NO341028B1 - Glukagonreseptorantagonister, farmasøytiske sammensetninger og terapeutiske anvendelser - Google Patents

Glukagonreseptorantagonister, farmasøytiske sammensetninger og terapeutiske anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO341028B1
NO341028B1 NO20070213A NO20070213A NO341028B1 NO 341028 B1 NO341028 B1 NO 341028B1 NO 20070213 A NO20070213 A NO 20070213A NO 20070213 A NO20070213 A NO 20070213A NO 341028 B1 NO341028 B1 NO 341028B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
benzoylamino
alkyl
propionic acid
biphenyl
Prior art date
Application number
NO20070213A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070213L (no
Inventor
Scott Eugene Conner
Guoxin Zhu
Jianke Li
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO20070213L publication Critical patent/NO20070213L/no
Publication of NO341028B1 publication Critical patent/NO341028B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er antagonister eller inverse agonister av glukagonreseptoren, og farmasøytiske sammensetninger derav, og anvendelser av disse forbindelsene og sammensetningene ved behandling av menneske- eller dyrekropper. Foreliggende forbindelser viser en høy affinitet og selektiv binding for glukagonreseptoren, og er så sådan anvendelig ved behandling av forstyrrelser som responderer på modulering av glukagonreseptorer, slike som diabetiske og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser, og lignende.
Glukagon er et nøkkelhormonelt middel som, i samvirke med insulin, medierer homeostatisk regulering av mengden av glukose i blodet. Glukagon virker primært ved å stimulere visse celler (viktig blant disse er leverceller) for å frigi glukose når blodglukosenivået faller. Virkningen til glukagon er motsatt til insulin, som stimulerer celler til å ta opp og lagre glukose når blodglukosenivået heves. Både glukagon og insulin er peptidhormoner. Glukagon produseres i alfa-øyceller til bukspyttkjertelen og insulin produseres i beta-øyceller. Glukagon fremviser dens virkning ved binding til og aktivering av dens reseptor, som er en medlem av glukagon-sekretin grenen til 7-transmembran G-proteinkoplet reseptorfamilien. Reseptoren fungerer ved å aktivere adenylylcyklase andre budbringersystem som resulterer i en økning i cAMP nivåer. Glukagonreseptoren, eller naturlig forekommende varianter av reseptoren, kan fremvise iboende konstitutiv aktivitet, in vitro, så vel som in vivo (dvs. aktivitet under fravær av en agonist). Forbindelser som virker som en inverse agonister kan inhibere denne aktiviteten.
Diabetes mellitus er en vanlig forstyrrelse ved glukosemetabolisme. Sykdommen er kjennetegnet ved hyperglykemi og kan klassifiseres som type 1 diabetes, en insulin-avhengig form, eller type 2 diabetes, som er ikke-insulin-avhengig i sin karakter. Subjekter med type 1 diabetes er hyperglykemiske eller hypoinsulinemiske, og den vanlige behandlingen for denne formen av sykdommen er å tilveiebringe insulin. Imidlertid, hos noen pasienter med type 1 eller type 2 diabetes, har absolutte eller relativt hevede glukagonnivåer vist seg å bidra til den hyperglykemiske tilstanden. Både hos friske kontrolldyr så vel som hos dyremodeller med type 1 og type 2 diabetes, har fjerning av sirkulerende glukagon med selektive og spesifikke antistoffer resultert i reduksjon av det glykemiske nivået. Mus med et homozygot underskudd av glukagonreseptor fremviser økt glukosetoleranse. I tillegg lindrer inhibering av glukagonreseptorekspresjon anvendelse av antisens-oligonukleotider diabetisk syndrom hos db/db mus. Disse studiene viser at glukagonsuppresjon eller en virkning som antagoniserer glukagon kan være et anvendelig hjelpemiddel for konvensjonell behandling av hyperglykemi hos diabetespasienter. Virkningen til glukagon kan undertrykkes ved å tilveiebringe en antagonist eller en invers antagonist, dvs. substanser som inhiberer eller hindrer konstitutive eller glukagoninduserte, glukagonreseptormedierte responser.
Flere publikasjoner beskriver peptider som angis å virke som glukagonantagonister. Peptidantagonister av peptidhormoner er ofte potente; imidlertid er de generelt kjent for ikke å være oralt tilgjengelige på grunn av nedbryting av fysiologiske enzymer og dårlig fordeling in vivo. Derfor er oralt tilgjengelige ikke-peptidantagonister av peptidhormoner generelt foretrukket.
Et antall publikasjoner har blitt fremlagt i de senere år som rapporterer ikke-peptidmidler som virker ved glukagonreseptoren.
WO 03/048109 og WO 2004/002480 beskriver nye klasser av forbindelser som antagoniserer virkningen av glukagonhormonet på glukagonreseptoren. På grunn av deres antagonistiske effekt av glukagonreseptoren kan forbindelsene være egnet for behandling og/eller forebygging av sykdommer og lidelser der en glukagonantagonistisk virkning er fordelaktig, slik som type 1 diabetes, type 2 diabetes, forstyrrelser i lipidmetabolismen og fedme.
Til tross for antallet behandlinger for sykdommer som involverer glukagon er gjeldende behandlinger ikke tilfredsstillende, på grunn av dårlig eller ikke fullstendig effektivitet, uakseptable bivirkninger og kontraindikasjoner for visse pasientpopulasjoner. Således er det et behov for en forbedret behandling ved anvendelse av alternative eller forbedrede farmasøytiske midler som modulerer glukagonreseptoraktivitet for å behandle sykdommer som kan ha fordel av glukagonreseptormodulering. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et slikt bidrag til litteraturen basert på funnet av at en klasse forbindelser har høy affinitet, selektivitet og potent inhiberingsaktivitet ved glukagonreseptoren. Foreliggende oppfinnelse er distinkt i de spesielle strukturene og deres aktiviteter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse strukturelt representert ved formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori:
Y er -O- eller -S-;
Q, D, X, og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri), eller nitrogen (eventuelt substituert med oksygen), forutsatt at ikke mer enn to av Q, D, X, og T er nitrogen;
RI er -H, -OH, eller -halogen;
R2 er -H eller -(C1-C3) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
R3 og R4 er uavhengig
- H, -halogen, -CN, -OH, -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), eller -(C2-C7) alkenyl;
R5 er valgt fra gruppen som består av
-H, -(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener),
-(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl,
-aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -aryl-(C2-<C>10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-<C>10)<a>lkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)c<y>kloalkynyl, -aryl-( C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-C10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-C10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-C12) cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkyl-COOR12, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2;
R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy, og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; hvori R6 og R7 eventuelt kan danne en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(d-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0(C2-C7)alkenyl, og -S(0)2N(R12)2; og hvori -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, og -0(C2-C7)alkenyl er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkyl-C(0)OR12, -(Ci-C7)alkoksyl, -(C3-C7)cykloalkyl, -heterocykloalkyl, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2;
RIO er valgt fra gruppen som består av
-H, halogen, -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl -(Ci-C7)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-Ci0)alkenyl, -heteroaryl-(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl;
RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen,
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen; forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til E, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori m er et heltall på 0, 1, 2, eller 3, og når m er 0, da er (CH2)m er en binding, og , hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til X; RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -aryl;
RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), fenyl, og -(C2-C7)alkenyl; og
RI 4 er uavhengig ved hver forekomst er
-H, halogen, eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er anvendelige som glukagonreseptorantagonister eller inverse agonister. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere forbindelser som er selektive antagonister eller inverse agonister glukagonreseptoren i forhold til GLP-1 reseptoren. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient.
På grunn av deres interaksjon med glukagonreseptoren, er foreliggende forbindelser anvendelige ved behandling av et bredt spekter av tilstander eller forstyrrelser hvori en interaksjon med glukagonreseptoren er fordelaktig. Disse forstyrrelsene og tilstandene er definert heri som "diabetiske og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser". Fagmannen er i stand til å identifisere "diabetiske og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser" ved involvering av glukagonreseptormediert signalisering enten i patofysiologien til forstyrrelsene eller i den homeostatiske responsen til forstyrrelsen. Således kan forbindelsene finne f. eks. anvendelse når det gjelder å hindre, behandle eller lindre sykdommer eller forstyrrelser eller assosierte symptomer eller følgesykdommer til det endokrinologiske systemet, sentralnervesystemet, det perifere nervesystemet, kardiovaskulære systemer, det pulmonære systemet og det gastrointestinale systemet, mens en eller flere av uønskede bivirkninger assosiert med kommersielle behandlinger reduseres eller elimineres.
"Diabetiske og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser" inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglykemi, hyperinsulinemi, beta-cellehvile, forbedret beta-cellefunksjon ved gjenoppretting av første fase respons, prandial hyperglykemi, hindring av apoptose, svekket fastende glukose (IFG), metabolitisk syndrom, hypoglykemi, hyper-/hypokalemi, normaliserende normaliserende glukagon nivåer, forbedret LDL/HDL forhold, redusert snacking, spiseforstyrrelser, vekttap, polycystisk ovarian syndrom (PCOS), fedme som en konsekvens av diabetes, latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA), insulititt, islet/øy- transplantasjon, pediatrisk diabetes, gestational diabetes, diabetiske senkomplikasjoner, mikro-/makroalbuminuri, nefropati, retinopati, neuropati, diabetisk fotulkere, redusert intestinal motilitet på grunn av glukagonadministrasjon, kort bowel syndrom, antidiarre, økende
gastrisk sekresjon, redusert blodstrøm, erektil dysfunksjon, glaukom, postkirurgisk stress, lindre organvevsskade forårsaket av reperfusjon av blodstrøm etter iskemi, iskemisk hjerteskade, hjerteutilstrekkelighet, kongestiv hjertesvikt, slag, myokardisk infarkt, arrytmi, prematurdød, anti-apoptose, sårhelbredning, svekket glukosetoleranse (IGT), insulinresistenssyndromer, syndrom X, hyperlipidemi, dyslipidemi, hypertriglyseridemi, hyperlipoproteinemi, hyperkolesterolemi, arteriosklerose som inkluderer aterosklerose, glukagonomer, akutt pankreatitt, kardiovaskulære sykdommer, hypertensjon, hjertehypertrofi, gastrointestinale forstyrrelser, fedme, diabetes som konsekvens av fedme, diabetisk dyslipidemi, etc.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient: for anvendelse ved inhibering av glukagonreseptoren; for anvendelse ved inhibering av en glukagonreseptor mediert cellulær respons i et pattedyr; for anvendelse ved redusering av det glykemiske nivået hos et pattedyr; for anvendelse ved behandling av en sykdom som oppstår av overskudd av glukagon; for anvendelse ved behandling av diabetes og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser hos et pattedyr; og for anvendelse ved behandling av diabetes, fedme, hyperglykemi, aterosklerose, iskemisk hjertesykdom, slag, neuropati og sårhelbredning. Således omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en profylaktisk eller terapeutisk administrasjon av en forbindelse med formel I.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere anvendelse av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk salt derav for fremstilling av et medikament for inhibering av glukagonreseptoren; for fremstilling av et medikament for inhibering av glukagonreseptormediert cellerespons hos et pattedyr; for fremstilling av et medikament for å redusere det glykemiske nivået hos et pattedyr; for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom som oppstår fra forhøyet glukagon; for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes og andre glukagonrelatert metabolske forstyrrelser hos et pattedyr; og for fremstilling av et medikament for å hindre eller behandle diabetes, fedme, hyperglykemi, aterosklerose, iskemisk hjertesvikt, slag, neuropati, og ikke-tilfredsstillende sårhelbredning.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient: tilpasset for anvendelse ved inhibering av glukagonreseptoren; tilpasset for anvendelse ved inhibering av glukagonreseptormedierte cellulære responser; tilpasset for anvendelse ved redusering av det glykemiske nivået hos et pattedyr; tilpasset for anvendelse ved behandling av diabetes og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser hos et pattedyr; og tilpasset for anvendelse ved hindring eller behandling av diabetes, fedme, hyperglykemi, aterosklerose, iskemisk hjertesvikt, slag, neuropati og sårhelbredning.
Forbindelsen eller saltet ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere et diagnostisk middel for å identifisere pasienter som har en defekt i glukagonreseptoren, som en behandling for å øke mavesyresekresjon, og for å reversere intestinal hypomobilitet på grunn av glukagonadministrasjon. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av et medikament for behandling av en hvilken som helst glukagon-mediert tilstand eller sykdom. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av et medikament for behandling av hyperglykemi. I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelse anvendt for fremstilling av et medikament for å redusere blodglukose hos et pattedyr. Foreliggende forbindelser er effektive når det gjelder å redusere blodglukose, både i fastende og den postprandiale tilstanden.
I ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av IGT. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av type 2 diabetes. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for å forsinke eller hindre progresjon av IGT til type 2 diabetes. I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for å forsinke eller hindre progresjon fra ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av type 1 diabetes. Slik behandling blir normalt ledsaget av insulinterapibehandling. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av fedme. I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av forstyrrelser i lipidmetabolismen. I ytterligere andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser anvendt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en appetittregulerende eller energiforberedende forstyrrelse.
Generelle begreper anvendt i beskrivelsen av forbindelser, sammensetninger og fremgangsmåter heri har deres vanlige betydning. Gjennom foreliggende søknad har følgende begreper de indikerte betydningene: "GLP-1" betyr glukagon-lignende peptid 1. Begrepet "glukagon reseptor " betyr en eller flere reseptorer som reagerer innbyrdes spesifikt med glukagon som gir et biologisk signal. Begrepet "GLP-1 reseptor " betyr en eller flere reseptorer som reagerer innbyrdes spesifikt med glukagon-lignende peptid 1 for å gi et biologisk signal.
Begrepet "glukagonreseptorantagonist" betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen med evne til å blokkere cAMP produksjon som respons på glukagon.
Begrepet "glukagonreseptor invers agonist" betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen med evne til å inhibere den konstitutive aktiviteten til glukagonreseptoren.
Begrepet "selektiv" antagonist eller invers agonist betyr en forbindelse som har større affinitet for glukagonreseptoren sammenlignet med affiniteten for GLP-1 reseptoren.
I de generelle formlene i foreliggende dokument har de generelle kjemiske begrepene deres vanlige betydninger. For eksempel;
"Halogen" eller "halo" betyr fluor, klor, brom og jod.
Begrepet "alkyl," med mindre annet er indikert, refererer til alkylgrupper med et gitt antall av karbonatomer med enten rett eller forgrenet mettet konfigurasjon. "(C1-C3) alkyl" har en til tre karbonatomer, slike som metyl, etyl, propyl, n-propyl, isopropyl, og lignende og forgrenede eller isomere former derav, og kan eventuelt være substituert med en til tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri, "(C1-C7) alkyl" omfatter en til syv karbonatomer slike som metyl, etyl, propyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, og lignende, og forgrenede eller isomere former derav, og kan eventuelt være substituert med en til tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri, og "(C1-C10) alkyl" omfatter en til ti karbonatomer, slike som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, nonyl, decyl, og lignende, og forgrenede eller isomere former derav, og kan eventuelt være substituert med en til tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri. "(C1-C12) alkyl" omfatter en til tolv karbonatomer, slike som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, nonyl, decyl, og lignende, og forgrenede eller isomere former derav, og kan eventuelt være substituert med en til tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "(C3-C12) cykloalkyl" refererer til et mettet eller delvis mettet karbocykel inneholdende en eller flere ringer med fra 3 til 12 karbonatomer, typisk 3 til 7 karbonatomer eventuelt substituert med opptil tre halogener. Eksempler på (C3-C12) cykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, og lignende. "(C3-C7) cykloalkyl" betyr en ring med tre til syv karbonatomer slike som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, cykloheptyl, og lignende, eventuelt substituert med opptil tre halogener.
Begrepet "(C1-C7) alkoksy" representerer en alkylgruppe med en til syv karbonatomer bundet gjennom en oksygenbro, slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert-butoksy, pentoksy, og lignende, og kan eventuelt være substituert med tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepene "(C2-C7) alkenyl", "(C2-C10) alkenyl", "(C2-C10) alkylenyl", "(C2-Ci2) alkenyl", eller "(C2-Ci2) alkylenyl" betyr hydrokarbonkjeder med det angitte antallet karbonatomer med enten rett eller forgrenet konfigurasjon som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding som kan opptre på et hvilket som helst punkt langs kjeden, slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, vinyl, alkyl, 2-butenyl og lignende, og kan eventuelt være substituert med en til tre halogener eller det angitte antallet av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "(C3-Ci2) cykloalkenyl" refererer til et delvis mettet karbocykel inneholdende en eller flere ringer med fra 3 til 12 karbonatomer, typisk 3 til 7 karbonatomer eventuelt substituert med opptil tre halogener.
Begrepet "(C2-Ci2) alkynyl" betyr en hydrokarbonkjede med to til tolv karbonatomer med enten rett eller forgrenet konfigurasjon og som har minst en karbon-karbon trippelbinding, som kan opptre på et hvilket som helst punkt langs kjeden. Eksempel på alkynyl er acetylen. Alkynyl slik det er definert ovenfor kan eventuelt være substituert med opptil tre halogener eller det angitte antallet substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "(C3-Ci2) cykloalkynyl" refererer til et karbocykel inneholdende en eller flere ringer med fra 3 til 12 karbonatomer, typisk 3 til 7 karbonatomer, som har minst en karbon-karbon trippelbinding som kan opptre på et hvilket som helst punkt langs kjeden eller ringen, eventuelt substituert med opptil tre halogener. Cykloalkynyl slik det er definert ovenfor kan eventuelt være substituert med det angitte antallet substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "aryl" inkluderer karbocykliske, aromatiske ringsystemer (f.eks. fenyl), sammensmeltede polycyklisk aromatiske ringsystemer (f.eks. naftyl og antracenyl), og aromatiske ringsystemer sammensmeltet til karbocykliske ikke-aromatiske ringsystemer (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl). "Aryl" slik det er definert ovenfor kan eventuelt være substituert med et gitt antall av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "aryloksy" refererer til en arylgruppe som er bundet til mormolekylet gjennom en oksygenbro.
Begrepet "heteroaryl" gruppe, slik det er anvendt heri, er et arylringsystem som har minst et heteroatom slik som nitrogen, svovel eller oksygen, og inkluderer monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske ringer med 5 til 14 karbonatomer inneholdende et eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som består av O, N, og S. "Heteroaryl" slik det er definert ovenfor kan eventuelt være substituert med et gitt antall av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri. Eksempler på heteroaryl er, men er ikke begrenset til, furanyl, indolyl, tienyl (også referert til heri som "tiofenyl") tiazolyl, imidazolyl, isoksazoyl, oksazoyl, pyrazoyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl og purinyl, cinnolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoksazolyl, quinolin, isoksazolyl, isoquinolin, og lignende.
Begrepet "arylalkyl" refererer til en arylgruppe som er bundet til mormolekylet gjennom en alkylbestanddel, og "arylalkyl" kan eventuelt ytterligere være substituert med et gitt antall av substituenter som fremsatt i utførelsesformene angitt heri.
Begrepet "heterocykloalkyl" refererer til en ikke-aromatisk ring som inneholder et eller flere oksygen, nitrogen eller svovel og inkluderer en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk ikke-aromatisk ring med 5 til 14 karbonatomer inneholdende et eller flere heteroatomer valgt fra O, N, eller S.
Begrepet "eventuelt substituert," eller "eventuelle substituenter," slik det er anvendt heri, betyr at gruppene det gjelder er enten usubstituterte eller substituert med en eller flere av de spesifiserte substituentene. Når gruppene det gjelder er substituert med mer enn en substituent, kan substituentene være like eller forskjellige. Videre, når det anvendes begrepene "uavhengig," "uavhengig er," og "uavhengig valgt fra" betyr at gruppene det gjelder kan være like eller forskjellige. Noen av de heri definerte begrepene kan opptre mer enn en gang i strukturformelen, og ved slik opptreden skal hvert begrep defineres uavhengig av de andre.
Begrepet "pasient" inkluderer menneske og ikke-menneskedyr slik som ledsagerdyr (hunder og katter og lignende) og buskapdyr. Buskapdyr er dyr som ales opp for matproduksjon. Drøvtyggere eller "drøvtyggende" dyr slik som kuer, okser, kviger, ungstuter, sauer, bøfler, bison, geiter og antiloper er eksempler på buskapdyr. Andre eksempler på buskapdyr inkluderer griser og avianer (fjærkre) slik som kylling, ender, kalkuner og gjess. Ytterligere eksempler på buskapdyr inkluderer fisker, skalldyr og akvakulturskalldyr. Også inkludert er eksotiske dyr anvendt i matproduksjon slike som alligatorer, vannbøfler og ratiter (f.eks. emu, rheas eller strutser). Pasienten som behandles er foretrukket et pattedyr, særlig et menneske.
Begrepet "en glukagonreseptormediert cellulær respons" inkluderer forskjellige responser av pattedyrceller på glukagonstimulering eller glukagonreseptoraktivitet. For eksempel inkluderer "glukagonreseptormedierte cellulærresponser", men er ikke begrenset til, begynnelse av glukose fra lever eller andre celler, som respons på glukagonstimulering eller glukagonreseptoraktivitet. Fagmannen kan lett identifisere andre cellulære responser mediert av glukagonreseptoraktivitet, for eksempel ved å observere en forandring i responderende cellulært sluttpunkt etter å bringe cellen i kontakt med effektiv dose av glukagon.
Begrepene "behandling", "behandle" og "behandle", slik det er anvendt heri, inkluderer deres generelt aksepterte betydning, dvs. håndtering og pleie av en pasient for formålet med å hindre, forhindre, stoppe opp, lindre, sette ned hastigheten på, stoppe, forsinke eller reversere progresjon eller alvorlighet av en sykdom, forstyrrelse eller patologisk tilstand, beskrevet heri, som inkluderer lindring eller frigiving av symptomene eller komplikasjonene, eller helbredning eller eliminering av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden.
"Sammensetning " betyr en farmasøytisk sammensetning og er tiltenkt å omfatte et farmasøytisk produkt som innbefatter de aktive ingrediensene som inkluderer forbindelsene med formel I, og de inerte ingrediensene som utgjøres av bæreren. Følgelig omfatter de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen en hvilken som helst sammensetning fremstilt ved sammenblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Begrepet "egnet løsemiddel" refererer til et hvilket som helst løsemiddel eller blanding av løsemidler som er inerte overfor den pågående reaksjonen som tilstrekkelig løser opp reaktantene for å gi et medium hvori den ønskede reaksjonen oppnås.
Begrepet "enhetsdoseringsform" betyr fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoseringer for menneskelige subjekter og andre ikke-mennesker, hvor hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekten, sammen med en egnet farmasøytisk bærer.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I slik det er beskrevet i detalj heri. Mens alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige, er visse av forbindelsene særlig interessante og foretrukket. Følgende liste fremsetter flere grupper av forbindelser. Det er å forstå at hver av listene kan kombineres med andre lister for å danne ytterligere grupper av foretrukne utførelsesformer.
1. hvori Y er -O-,
2. hvori Y er -S-,
3. hvori D, Q, X, og T er karbon(substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri),
4. hvori RI, R2, R3, R4 og RI 0 er hydrogen,
5. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X,
6. hvori D er karbon og RI 1 er bundet til D,
7. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen; 8. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen, og R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -N R12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2, 9. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen, og R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, og -(C3-C7)cykloalkyl, 10. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E er karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri), 11. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E er karbon(substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri), og R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, -C(0)R12, -C(0)0R12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02RI2, -SRI2, -S(0)R12, -S(0)2RI 2, og -S(0)2N(R12)2, 12. hvori X er karbon og RI 1 er bundet til X og RI 1 er
hvori
sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, og hvori A, G, og E er karbon(substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri), og R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt
substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, og -(C3-C7)cykloalkyl, 13. hvori en av D, X, Q eller T er nitrogen,
14. hvori D er nitrogen,
15. hvori X er nitrogen,
16. hvori Q er nitrogen,
17. hvori T er nitrogen,
18. hvori to av D, X, Q og T er nitrogen,
19. hvori D og T er nitrogen,
20. hvori Q og X er nitrogen,
21. hvori RI er hydrogen,
22. hvori RI er -OH,
23. hvori RI er halogen,
24. hvori R2 er hydrogen,
25. hvori R2 er -(C1-C3) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener),
26. hvori R3 er hydrogen,
27. hvori R3 er halogen,
28. hvori R4 er hydrogen,
29. hvori R4 er halogen,
30. hvori R3 er valgt fra gruppen som består av -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -(C2-C7) alkenyl, 31. hvori R4 er valgt fra gruppen som består av -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -(C2-C7) alkenyl, 32. R5 er valgt fra gruppen som består av -H, -(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -aryl-(C2-C10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-C10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-( C2-Ci2)alkynyl, 33. R5 er valgt fra gruppen som består av -H, -(Ci-Ci2) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener),
-(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkynyl, og -(C3-Ci2)cykloalkynyl, 34. R5 er valgt fra gruppen som består av -(Ci-Ci2) alkyl (eventuelt substituert med
1 til 3 halogener), og -(C3-Ci2)cykloalkyl,
35. hvori R6 og R7 er metyl,
36. hvori R6 og R7 danner en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener, 37. hvori R8 er bundet i paraposisjon og er tert-butyl eller trifluorometyl, 38. RIO er valgt fra gruppen som består av -H, halogen, -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl,
-aryl-(C2.Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl,
39. RIO er valgt fra gruppen som består av -H, halogen, eller -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener),
En annen utførelsesform er en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori: Y er -O- eller -S-;
Q, D, X, og T representerer uavhengig karbon eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av
Q, D, X, og T er nitrogen;
RI er -H, -OH, eller -halogen;
R2 er -H eller -(C1-C3) alkyl;
R3 og R4 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
- H, -halogen, -CN, -OH, -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl, -(C2-C7) alkenyl;
R5 er valgt fra gruppen som består av
-H, -(C1-C12) alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -aryl-(C2-<C>10)alkenyl,
-heteroaryl-(C2-<C>10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl,
-aryl-( C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-( C2-Ci2)alkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-( Ci-Ci2)alkyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-C10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-C10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2) cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkyl-COOR12, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryloksy, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl,-heterocykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NRI2SO2RI2, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2;
R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, og -(Ci-C7)alkyl, forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X;
hvori R6 og R7 eventuelt kan danne en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener;
R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2; og hvori -(d-C7)alkyl, -(d-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkyl-COOR12, -(Ci-C7)alkoksyl, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryloksy, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heterocykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2;
RIO er valgt fra gruppen som består av
-H, -(Ci-Ci2)alkyl, -cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-Ci0)alkenyl, -heteroaryl-(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl -(Ci-C7)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-Cio)alkenyl, -heteroaryl-(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkyl-COOR12, -(Ci-C7)alkoksyl, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryloksy, -aryl, -aryl-Ci-C7alkyl, -heteroaryl, -heterocykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02 R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2;
RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H,
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen; forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8 og R9 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8 og R9 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8 og R9 ikke bundet til E;
hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til
mormolekylet, hvori m er et heltall på 0,1, 2, eller 3, og når m er 0 er m en binding,
forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til X;
RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -(C1-C7) alkyl, og -aryl,
RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl, og -(C2-C7)alkenyl.
En annen foretrukket utførelsesform er en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Y er -O- eller -S-;
Q, D, X, og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av Q, D, X, og T er nitrogen;
RI er -H, -OH, eller -halogen;
R2 er -H eller -(C1-C3) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
R3 og R4 er uavhengig
- H, -halogen, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), eller -(C2-C7) alkenyl;
R5 er valgt fra gruppen som består av
-(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkynyl, og -(C3-Ci2)cykloalkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, og -(C3-Ci2)cykloalkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy, og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; hvori R6 og R7 eventuelt kan danne en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NRI2SO2R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0(C2-C7)alkenyl, og -S(0)2N(R12)2; og hvori -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, og -0(C2-C7)alkenyl er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, og -(Ci-C7)alkyl;
RIO er valgt fra gruppen som består av
-H, halogen, og -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen,
, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til
mormolekylet, hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon
(substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri)
eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G, og E er nitrogen;
forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til E,
, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori m er et heltall på 0, 1, 2, eller 3, og når m er 0 da er (CH2)m en binding, og
, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til
mormolekylet,
forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til X;
RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, og -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), fenyl, og -(C2-C7)alkenyl; og
RI 4 er uavhengig ved hver forekomst
-H, halogen, eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3
halogener).
En annen foretrukket utførelsesform er en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Y er -O- eller -S-;
Q, D, X, og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri);
RI er -H, -OH, eller -halogen;
R2er-H;
R3 og R4 er uavhengig -H, -halogen, eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
R5 er valgt fra gruppen som består av
-(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -(C3-Ci2)cykloalkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -halogen, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -SRI2, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -0(C2-C7)alkenyl;
RIO er -H;
RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-H, -halogen, og
, hvori sikk-sakk merket viser bindingspunktet til
mormolekylet, hvori A, G, og E uavhengig representerer karbon (substituert med hydrogen eller eventuelle substituenter som indikert heri),
forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8, R9, og RI 4 ikke bundet til E;
RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, og -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener);
RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av
-hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -(C2-C7)alkenyl; og
RI 4 er uavhengig ved hver forekomst
-H, halogen, eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener).
Slik det anvendes heri refererer begrepet "stereoisomer" til en forbindelse som utgjøres av samme atomer bundet med samme bindinger, men som har forskjellige tre-dimensjonale strukturer, kalt konfigurasjoner. Slik det anvendes heri refererer "enantiomer" til to stereoisomerer hvis molekyler er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre. Begrepet "chiralt senter" refererer til et karbonatom hvor fire forskjellige grupper er bundet. Slik det anvendes heri refererer begrepet "diastereomerer" til stereoisomerer som ikke er enantiomerer. I tillegg blir to diastereomerer som har en forskjellig konfigurasjon ved kun ett chiralt senter refererert til heri som "epimerer." Begrepene "racemat" "rasemisk blanding" eller "rasemisk modifikasjon" refererer til en blanding av like deler av enantiomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være chirale, og det er tiltenkt at hvilke som helst enantiomerer, om de er rene, delvis renset eller rasemiske blandinger, er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre, når en dobbeltbinding eller et fult eller delvis mettet ringsystem eller mer et asymmetrisk senter eller en binding med begrenset roterbarhet er tilstede i molekylet kan diastereomerer bli dannet. Det er tiltenkt at hvilke som helst diastereomerer, som separerte, rene eller delvis rensede diastereomerer eller blandinger derav er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen. Videre kan noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i forskjellige tautomere former og det er tiltenkt at hvilket som helst tautomere former, som forbindelsen er i stand til å danne, er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Således kan, som fagmannen er kjent med, visse aryler eksistere i tautomere former. Foreliggende oppfinnelse inkluderer tautomerer, enantiomerer og andre stereoisomerer av forbindelser med formel I. Slike variasjoner er tiltenkt å være innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Begrepene "R" og "S" blir anvendt heri slik det vanligvis anvendes innenfor organisk kjemi for å beregne spesifikk konfigurasjon av et chiralt senter. Begrepet "R" (rectus) refererer til den konfigurasjonen av et chiralt senter med relasjon av gruppeprioriteter med urviseren (høyest til nest lavest) når de ses langs bindingen mot den lavest prioriterte gruppen. Begrepet "S" (sinister) refererer til den konfigurasjonen av et chiralt senter med et forhold mot urviseren av gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når den ses langs linjen mot den lavest prioriterte gruppen. Prioriteten til gruppene er basert på deres atomtall (i rekkefølge reduserende atomtall). En delvis liste av prioriteter og en diskusjon når det gjelder stereokjemi er innbefattet i "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al, redaktører., 1974) på sidene 103-120.
Betegnelsen
refererer til en binding som strekker seg forover ut av planet til siden. Betegnelsen refererer til en binding som strekker seg bakover ut av planet til siden. Betegnelsen
refererer til en binding hvori stereokjemien ikke er
definert.
Forbindelsene med formel I, når de eksisterer som en diastereomer blanding, kan separeres i diastereomere par av enantiomerer for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon fra et egnet løsemiddel, for eksempel metanol eller etylacetat eller en blanding derav. Enantiomerpar således oppnådd kan separeres i individuelle stereoisomerer ved vanlige metoder, f.eks. ved anvendelse av en optisk aktiv syre eller et oppløsningsmiddel. Alternativt kan en hvilken som helst enantiomer av en forbindelse med formel I oppnås ved stereospesifikk syntese ved anvendelse av optisk rene utgangsmaterialer eller reagenser med kjent konfigurasjon eller ved enantioselektiv syntese.
Begrepet "enantiomerisk anrikning" slik det er anvendt heri refererer til økning i mengde av en enantiomer sammenlignet med den andre. En vanlig fremgangsmåte for å uttrykke den enantiomeriske anrikningen oppnås er konseptet med å enantiomerisk overskudd eller "ee," som blir funnet ved anvendelse av følgende ligning:
hvori E 1 er mengden av den første enantiomer og E 2er mengden av den andre enantiomeren. Således, hvis det initielle forholdet mellom to av enantiomerene er 50:50, slik det er i en rasemisk blanding, og en enantiomerisk anrikning tilstrekkelig til å gi et sluttforhold på 70:30 blir oppnådd er ee med hensyn til den første enantiomeren 40%. Imidlertid hvis det endelige forholdet er 90:10, er ee med hensyn til den første enantiomeren 80%. En ee på mer enn 90% er foretrukket, en ee på mer enn 95% er mest foretrukket og en ee på mer enn 99% er mest særlig foretrukket. Enantiomerisk anrikning blir lett bestemt av fagmannen ved anvendelse av standardteknikker og prosedyrer, slik som gass eller høyytelsesvæskekromatografi med en chiral kolonne. Valg av passende chiral kolonne, eluent og betingelser nødvendig for å gi separasjon av det enantiomere paret er kjent for fagmannen. I tillegg kan de spesifikke stereoisomerene og enantiomerene til forbindelsen med formel I fremstilles av fagmannen ved anvendelse av godt kjente teknikker og fremgangsmåter, slik det er beskrevet av J. Jacques, et al, " Enantiomers. Racemates. og Resolutions." John Wiley og Sons, Inc., 1981, og E.L. Eliel og S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience 1994), og europeisk patentsøknad nr. EP-A-838448, publisert april 29, 1998. Eksempler på oppløsninger inkluderer omkrystallisasjonsteknikker og chiral kromatografi. Med mindre annet er indikert, vil en forbindelse indikert til å være "isomer 1" være den første isomeren eluert fra den chirale separasjonskolonnen og "isomer 2" vil være den andre.
Generelt betyr begrepet "farmasøytisk" når det anvendes som en hjelpesubstans i det vesentlige ikke-toksisk overfor levende organismer. For eksempel refererer uttrykket "farmasøytisk salt" slik det er anvendt heri, til salter av forbindelser med formel I, som er i det vesentlige ikke-toksiske overfor levende organismer. Se for eksempel Berge, S.M, Bighley, L.D., og Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av foreliggende forbindelser. Slike salter inkluderer farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøytisk akseptable metallsalter, ammonium og alkylerte ammoniumsalter. Også tiltenkt som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er hvilke som helst hydrater som foreliggende forbindelser er i stand til å danne. Videre innbefatter de farmasøytisk akseptable saltene basiske aminosyresalter slike som lysin, arginin og ornitin. Typiske farmasøytisk salter inkluderer de saltene fremstilt ved reaksjon mellom forbindelsen med formel I og en uorganisk eller organisk syre eller base. Slike salter er kjente som syreaddisjons- eller baseaddisjonssalter, respektivt. Disse farmasøytiske saltene har ofte økte løselighetskarakteristikker sammenlignet med forbindelsen som de er avledet fra, og er således enklere å anvende ved formulering av væsker eller emulsjoner.
Begrepet "syreaddisjonssalt" refererer til et salt av en forbindelse med formel I, fremstilt ved reaksjon mellom en forbindelse med formel I og en mineral eller organisk syre. For eksemplifisering når det gjelder farmasøytiske syreaddisjonssalter, se f.eks. Berge, S.M, Bighley, L.D., og Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. Siden forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være basisk i natur, reagerer de følgelig med hvilke som helst av et antall uorganiske og organiske syrer for å danne farmasøytiske syreaddisjonssalter.
Syreaddisjonssaltene kan oppnås som de direkte produktene av forbindelsessyntesen. Alternativt kan den frie basen løses i et passende løsemiddel som inneholder passende syre, og saltet isoleres ved fordamping av løsemidlet eller på annen måte separering av saltet og løsemidlet.
Syrer som ofte anvendes for å danne syreaddisjonssalter er uorganiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, svovelsyre, fosforsyre, og lignende, og organiske syrer, slike som /?-toluensulfonsyre, etansulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre,/?-bromfenylsulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende. Foretrukne farmasøytiske syreaddisjonssalter er de som dannes med mineralsyres slike som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre, og de som dannes ved organiske syrer slike som maleinsyre, vinsyre, og metansulfonsyre. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter er således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, decanoat, caprylat, akrylat, format, isobutyrat, caproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-l,4-dioat, heksyn-l,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, P-hydroksybutyrat, glykollat, tartrat, metansulfonat, propanesulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat og lignende.
Fagmannen vil se at noen forbindelser med formel I kan være sure i sin natur og følgelig reagere med et hvilket som helst annet antall uorganiske og organiske baser for å danne farmasøytiske baseaddisjonssalter. Begrepet "baseaddisjonssalt" refererer til et salt av en forbindelse med formel I, fremstilt ved reaksjon mellom en forbindelse med formel I og en mineral eller organisk base. For eksemplifisering av farmasøytiske baseaddisjonssalter se f.eks. Berge, S.M, Bighley, L.D., og Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. Baser som vanligvis anvendes for å danne farmasøytiske baseaddisjonssalter er uorganiske baser, silke som ammonium eller alkali eller jordalkalimetallhydroksider, karbonater, bikarbonater og lignende. Slike baser anvendelig ved fremstilling av saltene ifølge oppfinnelsen inkluderer således natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumhydroksid, kalsiumkarbonat, og lignende. Eksempler på farmasøytiske baseaddisjonssalter er ammonium, litium, kalium, natrium, kalsium, magnesium, metylamino, dietylamino, etylendiamino, cykloheksylamino og etanolaminosalter, og lignende av en forbindelse med formel I. Kalium- og natriumsaltformene er særlig foretrukket. Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske baseaddisjonssalter av forbindelser med formel I.
De farmasøytiske saltene ifølge oppfinnelsen er typisk dannet ved omsetting av en forbindelse med formel I, med en ekvimolar eller overskuddsmengde av syre eller base. Reaktantene blir generelt kombinert i et felles løsemiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran, metanol, etanol, isopropanol, benzen, og lignende for syreaddisjonssalter, eller vann, en alkohol eller et klorinert løsemiddel slik som diklormetan for baseaddisjonssaltene. Saltene presipiteres normalt ut under løsning I løpet av ca. 1 time til ca. ti dager og kan isoleres ved filtrering eller andre passende metoder. Alle de farmasøytisk akseptable saltene er tiltenkt innenfor foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen eller saltet ifølge oppfinnelsen kan danne et solvat med lav molekylvektløsemidler. Slike solvater er også tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen omfatter også prodrug av foreliggende forbindelser, som etter administrasjon gjennomgår kjemisk omdanning ved metabolske prosesser før de blir farmakologisk aktive substanser. Generelt vil slike prodrug være funksjonelle derivater av foreliggende forbindelser, som lett omdannes in vivo til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Vanlige fremgangsmåter for seleksjon og fremstilling av egnede prodrug-derivater er f.eks. beskrevet i "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en eller flere ytterligere aktive substanser i et passende forhold. Slike ytterligere aktive substanser kan f.eks. velges fra antidiabetiske midler, antifedmemidler, antihypertensive midler, midler for behandling av komplikasjoner som resultat av eller assosiert med diabetes eller midler for behandling av komplikasjoner og forstyrrelser som resultat av eller assosiert med fedme. Følgende lister fremsetter flere grupper av kombinasjoner. Det er å forstå at hver av midlene som det angis kan kombineres med andre midler som er angitt for å danne ytterligere kombinasjoner.
Således, i en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen, kan forbindelser administreres i kombinasjon med et eller flere antidiabetiske midler.
Egnede antidiabetiske midler inkluderer insulin, insulinanaloger og derivater slik som de som er beskrevet i EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), for eksempel N<eB>29-tetr<a>decanoyl des (B30) humant insulin, EP 214 826 og EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), for eksempel Asp<B28>humant insulin, US 5,504,188 (Eli Lilly), for eksempel Lys<B28>ProB29 humant insulin, EP 368 187 (Aventis), for eksempel Lantus®, som alle er innbefattet heri med referanse, GLP-1 og GLP-1 derivativer slike som de som er beskrevet i WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), som er inkorporert heri med referanse, så vel som oralt aktive hypoglykemiske midler.
De oralt aktive hypoglykemiske midlene innbefatter foretrukket imidazoliner, sulfonylureaforbindelser, biguanider, meglitinider, oksadiazolidindioner, tiazolidindioner, insulinsensitiserere, insulinutskillende forbindelser, slik som glimepirid, a-glukosidase-inhibitorer, midler slik virker på den ATP-avhengige kaliumkanalen til P-cellene, for eksempel kaliumkanalåpnere slike som de som er beskrevet i WO 97/26265, WO 99/03861 og WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) som er innbefattet heri med referanse, eller mitiglinid, eller en kaliumkanalblokkerer, slik som BTS-67582, nateglinid, glukagonantagonister slike som de som er beskrevet i WO 99/01423 og WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S og Agouron Pharmaceuticals, Inc.), som er innbefattet heri med referanse, GLP-1 antagonister, DPP-IV (dipeptidylpeptidase-IV) inhibitorer, PTPase (proteintyrosinfosfatase) inhibitorer, inhibitorer av hepatiske enzymer involvert i stimulering av glukoneogenese og/eller glykogenolyse, glukose opptaksmodulatorer, aktivatorer av glukokinase (GK) slike som de som er beskrevet i WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, og WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) eller de som er beskrevet i WO 03/00262, WO 03/00267 og WO 03/15774 (AstraZeneca), som er innbefattet heri med referanse, GSK-3 (glykogen syntase kinase-3) inhibitorer, forbindelser som modifiserer lipidmetabolismen slike som antilipidemiske midler slike som HMG CoA inhibitorer (statiner), forbindelser som reduserer matinntak, PP AR (Peroxisome proliferator-aktivert reseptor) ligander som inkluderer PPAR-alfa, PPAR-gamma og PPAR-delta undertypene, og RXR (retinoid X reseptor) agonister, slik som ALRT-268, LG-1268 eller LG-1069.
I en annen utførelsesform blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med insulin eller insulinanalog eller derivat, slike som N<sB29->tetradekanoyl des (B30) humant insulin, Asp B28 humant insulin, Lys B28 Pro B29 humant insulin, Lantus®, eller et blandet preparat som innbefatter en eller flere av disse.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en sulfonylureaforbindelse slik som glibenclamid, glipizid, tolbautamid, klorpamidem, tolazamid, glimeprid, glicazid og glyburid.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med et biguanid for eksempel metormin.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med et meglitinid for eksempel repaglinid eller nateglinid.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en tiazolidinedioninsulinsensitiserer for eksempel troglitazon, ciglitazon, piolitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-01 l/CI-1037 eller T 174 eller forbindelsen beskrevet i WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 og WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), som er inkorporert heri med referanse.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en insulinsensitiserer for eksempel slik som GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 eller forbindelsen beskrevet i WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 slik som ragaglitazar (NN 622 eller (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) og WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 og WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), som er inkorporert heri med referanse.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en a-glukosidaseinhibitor for eksempel voglibose, emiglitat, miglitol eller acarbose.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med et middel som virker på ATP-avhengig kaliumkanalen til P-cellene for eksempel tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glicazid, BTS-67582 eller repaglinid.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan foreliggende forbindelser administreres i kombinasjon med nateglinid.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med et antilipidemisk middel eller antihyperlipidemisk middel for eksempel kolestyramin, kolestipol, klofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, probukol, dekstrotyroksin, fenofibrat eller atorvastin.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med forbindelser som reduserer matinntak.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med mer enn en av de ovenfor nevnte forbindelser, for eksempel i kombinasjon med metformin og en sulfonylureaforbindelse slik som glyburid; en sulfonylureaforbindelse og akarbose; nateglinid og metformin; repaglinid og metformin, akarbose og metformin; en sulfonylureaforbindelse, metformin og troglitazon; insulin og en sulfonylureaforbindelse; insulin og metformin; insulin, metformin og en sulfonylureaforbindelse; insulin og troglitazon; insulin og lovastatin; etc.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir foreliggende forbindelser administrert i kombinasjon med en eller flere antifedmemidler eller appetittregulerende midler.
Slike midler kan velges fra gruppen som består av CART (kokain amfetamin regulert transkript) agonister, NPY (neuropeptid Y) antagonister, MC4 (melanocortin 4) agonister, MC3 (melanocortin 3) agonister, orexinantagonister, TNF (tumor nekrosefaktor) agonister, CRF (kortikotropin frigivende faktor) agonister, CRF BP (kortikotropin frigivende faktor bindingsprotein) antagonister, urokortin agonister, 03 adrenergiske agonister slike som CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 eller AZ-40140 MSH (melanocyttstimulerende hormon) agonister, MCH (melanocytt-konsentrerende hormon) antagonister, CCK (kolecystokinin) agonister, serotonin gjenopptakninginhibitorer slike som fluoksetin, seroksat eller citalopram, serotonin og noradrenalin gjenopptakningsinhibitorer, blandede serotonin og noradrenergiske forbindelser, 5HT (serotonin) agonister, bombesinagonister, galaninantagonister, veksthormon, vekstfaktorer slike som prolaktin eller plasental laktogen, vekthormonfrigivende forbindelser, TRH (tyreotropin frigivende hormon) agonister, UCP 2 eller 3 (ikke-koplende protein 2 eller 3) modulatore, leptinagonister, DA agonister (bromkriptin, doprexin), lipase/amylase inhibitorer, PP AR (peroxisom proliferator-aktivert reseptor) modulatorer, RXR (retinoid X reseptor ) modulatorer, TR P agonister, AGRP (Agouti relatert protein) inhibitorer, H3 histamin antagonister, opioid antagonister (slik som naltrexon), exendin-4, GLP-1 og siliari neurotropisk faktor (slik som axokin), kannaboid reseptorantagonist for eksempel CB-1 (slik som rimonabant). I en annen utførelsesform er antifedmemidlet deksamfetamin eller amfetamin. I en annen utførelsesform er antifedmemidlet leptin. I en annen utførelsesform er antifedmemidlet fenfluramin eller exfenfluramin. I ytterligere annen utførelsesform er antifedmemidlet sibutramin. I en ytterligere utførelsesform er antifedmemidlet orlistat.
I en annen utførelsesform er antifedmemidlet mazindol eller fentermin. I en ytterligere annen utførelsesform er antifedmemidlet fendimetrazin, dietylpropion, fluoksetin, bupropion, topiramat eller ecopipam.
Videre kan foreliggende forbindelser administreres i kombinasjon med et eller flere antihypertensive midler. Eksempler på antihypertensive midler er P-blokkerere slike som alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol og metoprolol, SCE (angiotensin omdannende enzym) inhibitorer slike som benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril og ramipril, kalsiumkanalblokkere slike som nifedipin, felodipin, nicardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem og verapamil, og a-blokkere slike som doksazosin, urapidil, prazosin og terazosin. Ytterligere referanser kan gjøres til Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^ Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med FAS inhibitorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med kjemiske ikke-koplere, hormonsensitive lipaseinhibitor, imidazoliner, 11-P-hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer, lipoproteinlipaseaktivator, AMPK aktivatorer, immunosuppresive legemidler, nikotinamid, ASIS, anti-androgener eller karboksypeptidaseinhibitorer.
Det er å forstå at en hvilken som helst egnet kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med diett og/eller øvelse, eller flere av de ovenfor nevnte forbindelsene og eventuelt en eller flere av de andre aktive substansene anses for å være innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I kan fremstilles av fagmannen ved å følge et antall fremgangsmåter, hvor noen av disse er illustrert i fremgangsmåtene og skjemaene som er fremsatt nedenfor. Den spesielle rekkefølgen av trinnene som kreves for å fremstille forbindelsen med formel I er avhengig av den bestemte forbindelsen som syntetiseres, utgangsforbindelsen og den relative tilbøyeligheten for fremstilling av de substituerte bestanddelene. Reagensene eller utgangsmaterialene er kjente for fagmannen, og i den grad de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de lett syntetiseres ved å følge standardfremgangsmåter kjente i litteraturen, sammen med de forskjellige fremgangsmåtene og skjemaene fremsatt nedenfor.
Følgende skjemaer, fremstillinger, eksempler og fremgangsmåter er tilveiebrakt for bedre å avdekke utøvelse av foreliggende oppfinnelse og skal ikke tolkes på noen måte som begrensning av samme. Fagmannen vil se at forskjellige modifikasjoner kan gjøres uten å fjerne seg fra ånden og omfanget av oppfinnelsen. Alle publikasjoner nevnt i beskrivelsen er indikative for fagmannens nivå.
Den optimale tidsperioden for utføring av reaksjonene i skjemaene, fremstillingene, eksemplene og fremgangsmåtene kan bestemmes ved å overvåke fremskrittet i reaksjonen via vanlige kromatografiske teknikker. Videre er det foretrukket å utføre reaksjonene ifølge oppfinnelsen under en inert atmosfære, slik som f.eks. argon eller særlig nitrogen. Valg av løsemiddel er generelt ikke kritisk så lenge løsemidlet som anvendes er inert ovenfor den pågående reaksjonen og løser reaktantene tilstrekkelig for å gi den ønskede reaksjonen. Forbindelsene blir foretrukket isolert og renset før anvendelse i etterfølgende reaksjoner. Noen forbindelser kan krystallisere ut av reaksjonsløsningen i løpet av deres dannelse og deretter samles opp ved filtrering, eller reaksjonsløsemidlet kan fjernes ved ekstraksjon, fordamping eller dekantering. Intermediatene og sluttproduktene med formel I kan ytterligere renses, hvis ønskelig, ved vanlige teknikker slike som omkrystallisasjon eller kromatografi over et fast støttemateriale slik som silikagel eller alumina.
Fagmannen vil se at ikke alle substituenter er kompatible med alle reaksjonsbetingelsene. Disse forbindelsene kan beskyttes eller modifiseres på et passende punkt i syntesen ved fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Uttrykkene og forkortelsene som anvendes i foreliggende skjemaer, fremstillinger, eksempler og fremgangsmåter har deres normale betydninger med mindre annet er angitt. For eksempel slik det anvendes heri, har følgende begreper den indikerte betydningen: "eq" refererer til ekvivalenter; "N" refererer til normal eller normalitet, "M" refererer til molar eller molaritet, "g" refererer til gram, "mg" refererer til milligram; "L" refererer til liter; "mL" refererer til milliliter; "|xL" refererer til mikroliter; "mol" refererer til mol; "mmol" refererer til millimol; "psi" refererer til pund pr. kvadrattomme; "min" refererer til minutter; "h" eller "hr" refererer til timer; "°C" refererer til grader celsius; "TLC" refererer til tynnsjiktskromatografi; "HPLC" refererer til høyytelsesvæskekromatografi; "Rf" refererer til retensjonsfaktor; "Rt" refererer til retensjonstid; "8"refererer til del pr. million nedfelt fra tetrametylsilan; "MS" refererer til massespektrometri, observert masse indikerer [M+H] med mindre annet er indikert. "MS(FD)" refererer til felddesorpsjonsmassespektrometri, "MS(IS)" refererer til ionespraymassespektrometri, "MS(FIA)" refererer til strømningsinjeksjonsanalysemassespektrometri, "MS(FAB)" refererer til rask atombombardment-massespektrometri, "MS(EI)" refererer til elektron- støtmassespektrometri, "MS(ES)" refererer til elektronspraymassespektrometri, "UV" refererer til ultrafiolett spektrometri, 'aH NMR" refererer til protonkjernemagnetisk resonnansspektrometri. I tillegg refererer "IR" til infrarød spektrometri og absorpsjonsmaksima listet for IR-spektrene er kun de av interesse og ikke alle maksima observert. "RT" refererer til romtemperatur. "DEAD" refererer til dietylazodikarboksylat. "PPI13" refererer til trifenylfosfin. "ADDP" refererer til l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin. "PPBu3" refererer til tributylfosfin. "OTF" refererer til triflat. "LAH" refererer til litiumaluminumhydrid. "DIBAL-H" refererer til diisobutylaluminumhydrid. "KOtBu" refererer til kalium t-butoksid. "THF" refererer til tetrahydrofuran. "TBP" refererer til tributylfosfin. "EDO" refererer til l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiamid hydroklorid. "DMAP" refererer til dimetylaminopyridin. "HNMe(OMe)" refererer til N,N,dimetylhydroksyamin. "CDMT" refererer til 2-klor-4,6-dimetoksy-[l,3,5] triazin. "NMM" refererer til iV-metylmorfolin. "DCM" refererer til diklormetan. "DMSO" refererer til dimetylsulfoksid. "ET3N" refererer til trietylamin. "DMF" refererer til dimetylformamid. "Et" i en formel refererer til etyl, for eksempel Et20 refererer til dietyleter og EtOAc refererer til etylacetat. "PyBOP" refererer til brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorofosfat. "Me" refererer til metyl som i MeOH som er metanol. "Pd/C" refererer til 10% palladium på karbon med mindre annet er indikert, refererer isomer 1 til den første isomeren som elueres i en chiral separasjon og isomer 2 refererer til den andre isomeren som elueres i en chiral separasjon.
Infrarød spektra avleses på et Perkin Eimer 781 spektrometer. *H NMR spektra avleses på et Varian 400 MHz spektrometer ved omgivelsestemperatur. Data er rapportert som følger: kjemiske skift i ppm fra indre standard tetrametylsilan på 5 skala, multiplisitet (b = bred, s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qn = kvintett og m = multiplett), integrasjon, koplingskonstant (Hz) og tildeling.<13>C NMR avleses på et Varian 400 MHz spektrometer ved omgivelsestemperatur. Kjemiske skift er rapportert i ppm fra tetrametylsilan på 5 skala, med løsemiddelresonans anvendt som indre standard (CDCI3ved 77,0 ppm og DMSO-d6ved 39,5 ppm). Forbrenningsanalyser utføres av Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Høyoppløselig massespektra oppnås på VG ZAB 3F eller VG 70 SE spektrometere. Analytisk tynnsjiktskromatografi utføres på EM Reagent 0,25 mm silikagel 60-F plater. Visualisering utføres med UV lys. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har blitt dannet som spesifikt beskrevet i eksemplene. Videre blir mange forbindelser fremstilt med generelt ved anvendelse av a) alkylering av en alkohol, fenol eller tiofenol med et halid, b) en Mitsunobu protokoll (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, pl); c) og andre fremgangsmåter kjente for fagmannen. Alternative syntesefremgangsmåter kan også være effektive og er kjente for fagmannen. Med mindre annet er angitt er alle variabler, slike som Y', RI' til RI5', etc, som definert for analoge variabler (RI til RI 5, etc.) i sammendraget av oppfinnelsen, og ellers som definert heri. For eksempel blir et intermediat som A alkylert med et alkyleringsmiddel B under nærvær av en base (f.eks. NaH, K2CO3, CS2CO3etc). Hydrolyse under nærvær av vandig NaOH eller LiOH gir syreproduktet. ; Alternativt blir et intermediat som A koplet med en alkohol C under Mitsunobu reaksjonsbetingelser (DEAD/PPhj, ADDP/PBU3etc). Hydrolyse under nærvær av vandig NaOH eller LiOH gir syreproduktet: ; Under visse omstendigheter kan syntesesekvensen forandres, hvor et intermediat som D koples med en arylborsyre eller ester under Suzuki reaksjonsbetingelser (Pd katalysator, base). Hydrolyse under nærvær av vandig NaOH eller LiOH gir syreproduktet: Alkoholintermediatene A og C kan fremstilles ved A) reduksjon av ketonet med eller uten chiralt hjelpestoff eller B) alkylering av aldehydet med et organometallisk reagens, f.eks. Grignard reagens. ; Biarylfenolanalogene kan fremstilles ved en palladiumkatalysert tverrkoplingsreaksjon: ; De enantiomerisk rensede produktene fremstilles enten ved A) chiral kromatografi eller B) Mitsunobu kopling mellom et fenol eller tiofenol og en chiral alkohol som kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. ;FREMSTILLINGER OG EKSEMPLER ;Eksemplene tilveiebrakt heri er illustrative for oppfinnelsen slik den er angitt i kravene og er ikke begrensende for omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Navnet på fremstillingene og eksemplene er avledet ved anvendelse av ChewDraw. ;Infrarødt spektra ble avlest på en Perkin Eimer 781 spektrometer. 1H NMR spektra ble avlest på et Varian 400 MHz spektrometer ved omgivelsestemperatur. Dataene er rapportert som følger: kjemiske skift i ppm fra indre standard tetrametylsilan på skalaen, multiplisitet (b = bred, s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qn = kvintett og m = multiplett), integrasjon, koplingskonstant (Hz) og tildeling.<13>C NMR avleses på et Varian 400 MHz spektrometer ved omgivelsestemperatur. Kjemiske skift er rapportert i ppm fra tetrametylsilan på skalaen, med løsemiddelresonans anvendt som indre standard (CDCI3ved 77,0 ppm og DMSO-d6ved 39,5 ppm). Forbrenningsanalyser utføres av Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Høyoppløselig massespektra oppnås på VG ZAB 3F eller VG 70 SE spektrometere. Analytisk tynnsjiktskromatografi utføres på EM Reagent 0,25 mm silikagel 60-F plater. Visualisering utføres med UV lys. ;Fremstilling 1 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-propyl)-benzosyremetylester ; ; Til en løsning av 4-formyl-benzosyremetylester (3,0 g, 18,3 mmol) i THF (10 mL) ble ved 0°C tilsatt etylmagnesiumbromid (2M, 10 mL). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumklorid, og blandingen ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje: 2,2 g (62 %). ;Følgende forbindelser fremstilles på tilsvarende måte: Fremstilling 2 Rasemisk 4-(l-Hydroksy-butyl)-benzosyremetylester ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og n-propylmagnesiumklorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 3 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og isopropylmagnesium-klorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 4 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og n-butylmagnesiumklorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 5 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og isobutylmagnesiumklorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 6 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og n-pentylmagnesiumklorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 7 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og n-heksylmagnesiumklorid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 8 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og 4,4-dimetylpentylmagnesiumbromid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 9 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-butyl)-benzosyremetylester ; ; Trinn A. N-Metoksy-N-metyl-tereftalsyremetylester ;Til en løsning av tereftalsyremonometylester (5.4 g, 30 mmol) og 2-klor-4,6-dimetoksy-[l,3,5]triazin (7.9 g, 45 mmol) i THF (300 mL) ble det tilsatt N-metylmorfolin (4.95 mL, 45 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere N-metylmorfolin (4.95 mL, 45 mmol) ble tilsatt ved tilsetning av O, N-dimetyl-hydroksylamin HC1 salt (3,51 g, 45 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten, og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat) som ga tittelforbindelsen (6.8 g). ;Trinn B. 4-Butyryl-benzosyremetylester ;Til en løsning av N-metoksy-N-metyl-tereftalsyremetylester (4.56 g, 20,4 mmol) i THF (100 mL) ble det tilsatt PrMgCl (2,OM, 30,6 mmol) ved 0°C, reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, rørt over natten, reaksjonen stoppet med NH4C1 vandig løsning, og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel gir tittelforbindelsen (1 g, 23.7 %). ;Trinn C. Rasemisk 4-(l-Hydroksy-butyl)-benzosyremetylester ;Til en løsning av 4-butyryl-benzosyremetylester (400 mg, 1.94 mmol) i etanol (5 mL) og THF (4 mL) ble det tilsatt natriumborhydrid (110 mg, 2.9 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med eddiksyre (0,5 mL) og vann (10 mL), og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering og kolonnekromatografi på silikagel gir tittelforbindelsen (370 mg). ;Fremstilling 10 ;Rasemisk 3-[4-(l-Hydroksy-nonyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ; ; Trinn A. 3-(4-Formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester ;4-Formyl-benzosyre, CDMT og 4-metylmorfolin kombineres i vannfri DCM under nitrogen. Reaksjonsblandingen røres under nitrogen ved romtemperatur over natten. Aminet blir deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen røres ved romtemperatur. Noe vann (<10% volum) tilsettes for å hjelpe til med oppløseligheten. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig konsumpsjon av syren blir reaksjonsblandingen fortynnet med DCM. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og renses med IN HC1. Etter surgjøring presipiterer et hvitt faststoff fra tofaseblandingen. Det faste stoffet isoleres ved filtrering og tørkes under vakuum som gir tittelforbindelsen. ;Trinn B. Rasemisk 3-[4-(l-Hydroksy-nonyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ;Til en løsning av 3-(4-formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester (1,2 g, 5 mmol) i THF (10 mL) ble det ved 0°C tilsatt etylmagnesiumbromid (2M, 1,1 mL). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumklorid, og blandingen ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje: 270 mg (15 %). ;Følgende forbindelser på i det vesentlige samme måte: ;Fremstilling 11 ;Rasemisk 3-[4-(4,4,4-Trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av 3,3,3-trifluoropropylmagnesiumbromid. ;Fremstilling 12 ;Rasemisk 3 - [4-( 1 -Hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzoylamino] -propionsyremetylester ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av 2,2-dimetylbutylmagnesiumbromid. ;Fremstilling 13 ;Rasemisk 3-[4-(l-Hydroksy-butyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av n-propylmagnesiumbromid. ;Fremstilling 14 ;Rasemisk 3-[4-(l -Hydroksy-3-metyl-butyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av isobutylmagnesiumbromid som reagens. ;Fremstilling 15 ;Rasemisk 3-[4-(l-Hydroksy-heptyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av heksylmagnesiumbromid som reagens. ;Fremstilling 16 ;4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ol ; ; 4-Bromfenol (5 g, 28.9 mmol), 4-trifluorometylfenylborsyre (6,59 g, 34.7 mmol), kaliumkarbonat (12 g, 86.7 mmol) og palladiumacetat (0,324 g, 1,445 mmol) plasseres i vann (50 mL), og den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten under åpen luft. Blandingen filtreres gjennom celitt og ekstraheres med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann, IN HC1, vann, saltvann, tørket (MgS04), konsentreres og kromatograferes som gir tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,0 g, 87%). ;Følgende forbindelser på i det vesentlige samme måte: ;Fremstilling 17 ;4'-tert-Butyl-bifenyl-4-ol ; ; Denne forbindelsen fremstilles ved de generelle fremgangsmåtene eksemplifisert i fremstilling 16 ved anvendelse av 4-tert-butylfenylborsyre som reagens. ;Fremstilling 18 ;4-(5-Trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenol ; ; Trinn A. 2-(4-Benzyloksy-fenyl)-5-trifluorometyl-pyridin ;En blanding av 2-klor-5-trifluorometylpyridin (1,81 g, 10 mmol), 4-benzyloksyfenyl-borsyre (2.74 g, 12 mmol) og CsF (5.32 g, 35 mmol) i dioksan (40 mL) avgasses og fylles med nitrogen. PdCl2(dppf) (200 mg) ble tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen varmes opp til 105 °C over natten. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med etylacetat (100 mL) og filtreres gjennom en celittpute. Filtratet konsentreres og residuet renses med kolonnekromatografi på silikagel som ga tittelforbindelsen (2,55g, 77.4 %). ;Trinn B. 4-(5-Trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenol ;Til en løsning av 2-(4-Benzyloksy-fenyl)-5-trifluorometyl-pyridin (2,55g) i etanol (100 mL) og THF (25 mL) ble det tilsatt Pd/C (5%, 0,253 g) og blandingen røres under 60 psi hydrogen over natten. Katalysatoren filtreres fra og konsentrering av filtratet gir tittelforbindelsen (1,25 g, 67.5%). ;Fremstilling 19 ;Rasemisk 4-(l-Hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og 3,3-dimetyl-butanmagnesiumbromid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 20 ;Rasemisk 4-(Cyklopropyl-hydroksy-metyl)-benzosyremetylester ; Forbindelsen ble fremstilt fra 4-formyl-benzosyremetylester og ;cyklopropylmagnesiumbromid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 21 ;Rasemisk 3-fluoro-4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 3-fluoro-4-formyl-benzosyremetylester og isobutylmagnesiumbromid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 22 ;Rasemisk 3-fluoro-4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester ; ; Forbindelsen ble fremstilt fra 3-fluoro-4-formyl-benzosyremetylester og heksylmagnesiumbromid ved å følge den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 1. ;Fremstilling 23 ;4-Brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenol ; ; Til løsningen av 2-brom-5-metoksy-benzaldehyd (10 g, 46,5 mmol) ble det ved -78°C tilsatt BBr3(25g, 93.75 mmol) og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU, konsentrert og renset med kolonnekromatografi som ga 3.6g av 2-brom-5-hydroksy-benzaldehydet. Til løsningen av 2-brom-5-hydroksy-benzaldehyd (1,45 g, 7,2mmol i benzen (30ml) og THF (6ml) ble det tilsatt 1,3-propandiol (2.74g, 36mmol) og TsOH (37mg, 0,22mmol). Blandingen ble refluksert i 24 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet fordampet. Residuet ble tilsatt silika og renset med kolonnekromatografi som ga tittelforbindelsen (2,3g) som en brun olje. ;Fremstilling 24 ;6-Klor-5-metyl-pyridin-3-ol ; ; 2-Klor-3-metyl-5-nitro-pyridin (2g, 11,6 mmol) og SnCl2*(H20)2(7.86g, 34,8 mmol) ble refluksert i MeOH over natten. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC>4, konsentrert og renset med kolonnekromatografi som ga 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ylamin (l,7g). Til løsningen av 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ylamin (l,7g, 11,6 mmol) i IN HC1 ble det tilsatt en løsning av NaN02(960mg, 13.92mmol) i vann (lOml) sakte ved 0°C. Etter tilsettingen ble løsningen rørt i 20 minutter, og deretter varmet opp til 90°C i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt,
reaksjonen stoppet med K2CO3, og blandingen ekstrahert med eter, tørket over MgSC>4, og renset med kolonnekromatografi som gir tittelforbindelsen (560mg) som et gult faststoff.
Fremstilling 25
4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-ol
4-Brom-3-metylfenol (1,87 g, 10 mmol), 4-isopropylfenylborsyre (2,0 g, 12 mmol), kaliumkarbonat (4,1 g, 30 mmol) og palladiumacetat (0,112 g, 0,5 mmol) plasseres i vann (100 mL). Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur over natten under åpen luft. Blandingen filtreres gjennom celitt og ekstraheres med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann, IN HC1, vann, saltvann, tørket (MgSC>4), konsentreres og kromatograferes som gir tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.9g).
Fremstilling 26
2-Brom-5-hydroksy-benzaldehyd
Til 2-brom-5-metoksy-benzaldehyd (10g, 31,25mmol) i diklormetan (30ml) ble det ved -78°C tilsatt BBr3(25g, 93.75mmol) og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonen stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket og renset med kolonnekromatografi som ga 3.6g av tittelforbindelsen. Fremstilling 27 2-Brom-5-hydroksy-benzaldehyd O-tert-butyl-oksim
Til løsningen av 2-brom-5-hydroksy-benzaldehyd (402mg, 2mmol) i metanol (lOml) ble det tilsatt 0-tert-butyl-hydroksylaminhydroklorid(125mg, lOmmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over MgSC>4, og fordampet som ga tittelforbindelsen (360mg) som en fargeløs olje.
Fremstilling 28
4-Brom-3,5-dimetyl-benzentiol
Trinn A. Dimetyl-tiokarbaminsyre 0-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl) ester
4-Brom-3,5-dimetyl-fenol (10,0 g, 50,01 mmol) ble løst i tørr dioksan (200 mL) og kombinert med 4-dimetylaminopyridin (1,0 g, 5.2 mmol), trietylamin (12.77 mL, 100,1 mmol), og dimetylamino-tiokarbomoylklorid (7.69 g, 62,51 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Reaksjonsblandingen overvåkes med TLC til alt fenolet var forbrukt, ca. 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (200 mL). Vann (75 mL) ble tilsatt og de to sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (75mL) og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet og residuet renset med kolonnekromatografi, (6,4 g eller 55% utbytte).
Trinn B. Dimetyl-tiokarbaminsyre S-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl) ester
Dimetyl-tiokarbaminsyre 0-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl) ester (6,4 g, 22,3 mmol) ble fortynnet med 50 mL tetradekan og blandingen varmet til refluks under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med TLC til fullstendig omdanning, ca. 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til en silikagelkolonne og deretter renset ved anvendelse av flash kolonnekromatografi som ga 5.78 g eller 90% av målproduktet.
Trinn C. 4-Brom-3,5-dimetyl-benzentiol
Dimetyl-tiokarbaminsyre S-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl) ester (5.78 g, 20,14 mmol) ble fortynnet med metanol (50 mL) og natriummetoksid (4.75 mL av 4,25M i metanol, 20,14 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen og overvåket med TLC. Etter fullstendig omdanning, 20 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med IN saltsyre (7.5 mL) og fortynnet med etylacetat (150 mL). De to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket med vann (75 mL), og deretter saltvann (75 mL). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert og tilsatt til en silikagelkolonne. Tittelforbindelsen ble renset ved anvendelse av flash kolonnekromatografi som ga 4,Og, eller 92%.
Fremstilling 29
(R,S) 4-(5,5,5-Trifluoro-l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge de generelle fremgangsmåtene eksemplifisert i fremstilling 1 ved anvendelse av 4-formyl-benzosyremetylester og 1,1,1-trifluoro-butane-4-magnesiumbromid.
Fremstilling 30
(R,S) 3- [4-(Cykloheksyl-hydroksy-metyl)-benzoylamino] -propionsyremetylester
Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av 3-(4-formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester og cykloheksylmagnesiumbromid.
Fremstilling 31
(R,S) 3-[4-(l-Hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester
Denne forbindelsen fremstilles ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 10 ved anvendelse av 3-(4-formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester og 4-metylpentan-1 -magnesiumbromid.
Fremstilling 32
4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-og lignende
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 16 ved anvendelse av 4-brom-3,5-dimetyl-fenol og 4-tert-butylfenylborsyre som reagenser.
Fremstilling 33
2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-og lignende
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i fremstilling 16 ved anvendelse av 4-brom-3,5-dimetyl-fenol og 4-trifuorometylfenyl-borsyre som reagenser.
Fremstilling 34
5-Metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-og lignende
Trinn A. 3-Metyl-5-nitro-2-(4-trilfuorometyl-fenyl)-pyridin
Til en løsning av 2-klor-3-metyl-5-nitro-pyridin (5,0 g, 28,73 mmol) i toluen (50 mL) ble det tilsatt palladiumtetrakistrifenylfosfin (1,66 g, 1,44 mmol), 4-trifluorometylfenylborsyre (10.92 g, 57.46 mmol), og kaliumfluorid (3,34g, 57.46 mmol). Reaksjonsblandingen ble avstrømmet med nitrogen tre ganger og varmet til refluks under nitrogen. Ved refluks ble vann (25 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig reaksjon avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og celitt ble tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble helt over i en skilletrakt og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset med flash kolonnekromatografi (5.6 g, 19.71 mmol).
Trinn B. 5-Metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ylamin
Til en løsning av 3-metyl-5-nitro-2-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin(3,5 g, 10,56 mmol) i etanol (50 mL) ble det tilsatt palladium (10%) på karbon (0.700 g, 20 vekt-%). Reaksjonsblandingen ble utsatt for 15 psi under en hydrogenatmosfære og rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og celitt ble tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, tilsatt en skilletrakt og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble anvendt direkte i neste trinn (2.74 g, 10,87 mmol).
Trinn C. 5-Metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ol
5-Metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ylamin (2.74 g, 10,87 mmol) ble suspendert i saltsyre (21,74 mL, 5N) og løsningen avkjølt til -15°C på saltvann/isbad. Natriumnitrat (0.9 g, 13,04 mmol) i vann (10 mL) ble tilsatt sakte til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -15°C i ti minutter etter fullstendig tilsetting.
Heksafluorofosforsyre (5 mL, 21,74 mmol av en 60 vekt-% løsning i vann) ble tilsatt sakte til reaksjonsblandingen. Den resulterende slurryen ble filtrert, renset med kaldt vann, metanol, og dietyleter og tørket under vakuum. Dette faste stoffet ble tilsatt i små porsjoner til en rundkolbe inneholdende eddiksyre (10 mL) ved 105°C. Denne løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter behandlet med natriumhydroksid (25 mL, 5N) i 30 minutter. pH til denne løsningen ble justert til 6 med saltsyre, og blandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, og deretter filtrert og konsentrert som ga tittelproduktet (2,2 g, 8,69 mmol).
Fremstilling 35
6-(4-tert-Butyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-ol
Denne forbindelsen fremstilles ved de generelle fremgangsmåtene eksemplifisert i fremstilling 16 ved anvendelse av 2-klor-3-metyl-5-nitro-pyridin og 4-tbutylfenylborsyre.
Eksempel 1
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzosyre
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-propyl)-benzosyremetylester (300 mg, 1,55 mmol) i toluen (10 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 585 mg, 2,32 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsetting av tributylfosfin (0,58 mL, 2,32 mmol) og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol (442 mg, 1,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzosyremetylester. Esterproduktet ble tatt opp i etanol (2 mL), behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 1 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (1,1 mL), og blandingen ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzosyre (570 mg).
Trinn B. Rasemisk metyl 3-(4-{l-[6-(4-Trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yl]-heptyloksy}-benzoylamino)-propionoat
Til en blanding av 4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzosyre (270 mg, 0,68 mmol) i metylenklorid (7 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,28 mL, 2,03 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-amino-propionsyremetylester (141 mg, 1,01 mmol) og EDCI (389 mg, 2,03 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (215 mg).
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Til en blanding av 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyrem etyl ester (60 mg, 0,12 mmol) i metanol (2 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 0,5 mL) og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (0,5 mL), og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (54 mg). MS (ES): 472,2 [M+H]<+>.
Eksempel 2
Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metylbutyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 500,2 [M+H]<+>.
Eksempel 3
Rasemisk 3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metylbutyl)-benzosyremetylester og 4-tert-butyl-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 412,3 [M+H]<+>.
Eksempel 4
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4,4-trifluorobutyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 526,2 [M+H]<+>.
Eksempel 5
Rasemisk 3-{4-[4,4,4-Trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4,4-trifluorobutyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 538,3 [M+H]<+>.
Eksempel 6
Rasemisk 3-{4-[(4-Brom-fenyl)-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-l-(4-bromfenyl)-metyl)-benzosyremetylester og 4'-tbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 585,0.
Eksempel 7
Rasemisk 3-{4-[2-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 8
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-propyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 458,3 [M-H]".
Eksempel 9
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 10
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metylbutyl)-benzosyremetylester og 4'-tbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 11
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Cykloheksyl-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester og 4-cykloheksylfenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 452,3 [M+H]<+>.
Eksempel 12
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Benzyloksy-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester og 4-benzyloksyfenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 476,2 [M+H]<+>.
Eksempel 13
Rasemisk 3-[4-(l-Fenoksy-heksyl)-benzoylamino]-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester og fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 370,3 [M+H]<+>.
Eksempel 14
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 528.2 [M+H]<+>.
Eksempel 15
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-merkaptol som utgangsmaterialer. MS (ES): 542,2 [M-H]".
Eksempel 16
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 498.2 [M-H]".
Eksempel 17
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester og 4'-tbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,3 [M-H]".
Eksempel 18
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 19
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 4-tert-butyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 475.2 [M+H]<+>.
Eksempel 20
Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metylbutyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-merkaptol som utgangsmaterialer. MS (ES): 515.3 [M-H]".
Eksempel 21
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-nonyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-nonyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-merkaptol som utgangsmaterialer. MS (ES): 554,2 [M-H]".
Eksempel 22
Rasemisk 3-(4-{3-Metyl-l-[4-(6-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metylbutyl)-benzosyremetylester og 4-(6-Trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 500,3 [M-H]".
Eksempel 23
Rasemisk 3-(4-{2-Metyl-l-[4-(6-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenoksy]-propyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-benzosyremetylester og 4-(6-Trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 487,3 [M+H]<+>.
Eksempel 24
Rasemisk 3-(4-{l-[4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-ylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(4-Brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzosyre
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester (1240 mg, 5.59 mmol) i toluen (10 mL) ble det tilsatt l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 2114 mg, 8,38 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (2,09 mL, 8,38 mmol) og 4-brom-tiofenol (1267 mg, 6.7 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzosyremetylester. 393 mg av esterproduktet ble tatt opp i etanol (2 mL) og behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 1 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (1,1 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzosyre (379 mg).
Trinn B. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzosyre (379 mg, 1 mmol) i metylenklorid (10 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,42 mL, 3 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-amino-propionsyremetylester (209 mg, 1,5 mmol) og EDCI (577 mg, 3,0 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga 3 - {4- [ 1 -(4-Brom-fenylsulfanyl)-3 -metyl-butyl] -benzoylamino} - propionsyremetyl ester (350 mg).
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-ylsulfanyl)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
3-{4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (350 mg, 0.75 mmol), kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol), 4-triflourometoksylfenylborsyre (311 mg, 1,5 mmol) og tetrakis- (trifenylfosifn)palladium (87 mg, 0,075 mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer
ble THF/H20 (20ml/5ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan og etylacetat som ga 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-ylsulfanyl)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (294 mg) som et gult faststoff.
Trinn D. Rasemisk 3-(4-{l-[4'-(l-Fluoro-etoksy)-bifenyl-4-ylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Til en blanding av 3-{4-[3-Metyl-l-(4,-trilfuorometoksy-bifenyl-4-ylsulfanyl)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (20 mg) i metanol (2 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 0,5 mL) og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (0,5 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering ga tittelforbindelsen (18 mg). MS (ES): 531,2 [M-H]".
Følgende forbindelser ble fremstilt på en i det vesentlige tilsvarende måte:
Eksempel 25
Rasemisk 3-{4-[l-(3',4'-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 3,4-dimetylfenylborsyre som utgangsmateriale i trinn C. MS (ES): 477,2 [M+H]<+>.
Eksempel 26
Rasemisk 3-{4-[l-(4t-cyano-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-cyanofenylborsyre som utgangsmateriale i trinn C. MS (ES): 472,2 [M+H]<+>.
Eksempel 27
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isobutyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-isobutylfenylborsyre i trinn C. MS (ES): 505.2 [M+H]<+>.
Eksempel 28
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(6-Metoksy-pyridin-3-yl)-fenylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-metoksy-pyridin-3-yl borsyre som utgangsmateriale i trinn C. MS (ES): 480,2 [M+H]<+>.
Eksempel 29
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Etyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-bromfenol som reagenser i trinn A og 4-etylfenylborsyre i trinn C. MS (ES): 488,3
[M+H]<+>.
Eksempel 30
3-{4-[l-(4-Benzyloksy-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Chiral separasjon: Den rasemiske 3-{4-[l-(4-Benzyloksy-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester ble løst opp på en Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Eluering skjedde med isopropylalkohol/heptan (30/70) og blandingen ble konsentrert til fraksjoner for å gi en renset enantiomerester (isomer 1,100 % ee). Hydrolyse av den rensede enantiomeren av esteren ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (ES): 476,3 [M+H]<+>.
Følgende enantiomerisk rensede forbindelser ble oppnådd ved en i det vesentlige tilsvarende separasjon ved anvendelse av Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm) eller Chiralcel OJ kolonne (4,6 x 250 mm): Eksempel 31 3-{4-[l-(4-Benzyloksy-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4-Benzyloksy-fenoksy)-heksyl]- benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). MS (ES): 476,3 [M+H]<+>.
Eksempel 32
3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 33
3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[3-metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 500,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 500,3 [M+H]<+>.
Eksempel 34
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 35
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 470,2 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 470,2 [M-H]".
Eksempel 36
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 37
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 458,3 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 458,3 [M-H]".
Eksempel 38
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 39
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 40
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 41
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 42
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 43
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralcel OD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 543,2 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 543,2 [M-H]".
Eksempel 44
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 45
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 489.44 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 489.44 [M+H]<+>.
Eksempel 46
3-{4-[2-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 47
3-{4-[2-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[2-Metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 486,2 [M+H]<+>, Isomer 2 MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 48
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 49
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)- pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralcel OJ kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 501,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 501,2 [M+H]<+>.
Eksempel 50
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 51
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyrem etyl ester på Chiralcel OJ kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 486,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 52
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 53
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 475.2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 475.2 [M+H]<+>.
Eksempel 54
3-(4-{l-[4'-(l-Fluoro-l-metyl-eryl)-bifenyl-4-ylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 55
3-(4-{l-[4'-(l-Fluoro-l-metyl-etyl)-bifenyl-4-ylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[4'-(l-fluoro-l-metyl-etyl)-bifenyl-4-ylsulfanyl]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 517,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 517,3
[M+H]<+>.
Eksempel 56
3-(4-{3-Metyl-l-[4-(6-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 57
3-(4-{3-Metyl-l-[4-(6-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{3-metyl-l-[4-(6-trifluorometyl-pyridin-3-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 501,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 501,2 [M+H]<+>.
Eksempel 58
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-nonyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 59
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-nonyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-nonyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 554,2 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 554,2 [M-H]".
Eksempel 60
3-{4-[l-(4'-Etyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 61
3-{4-[l-(4'-Etyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-etyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]- benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 62
3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
Trinn A. 3-(4-Formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester
4-formyl-benzosyre (20 g, 133 mmol), CDMT (24 g, 137 mmol) og 4-metyl-morfolin (15.4 mL, 140 mmol) kombineres i vannfri diklormetan (DCM) (300 mL) under nitrogen. Reaksjonsblandingen røres under nitrogen ved romtemperatur over natten. Beta-alanin-metylesterhydroklorid (20,4 g, (147 mmol) blir deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av 4-metylmorfolin (15.4 mL, 140 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Noe vann (<10% volum) tilsettes for å hjelpe til med oppløseligheten. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig konsumpsjon av syren blir reaksjonsblandingen fortynnet med DCM. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstraheres med IN HC1. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, fulgt av tørking over vannfri natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og konsentrert og ytterligere renset ved anvendelse av flash kolonnekromatografi (30 g, 128 mmol).
Trinn B. 3-[4-(l-Hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester
En løsning av 3-(4-Formyl-benzoylamino)-propionsyremetylester (4,8 g, 20,43 mmol) ble løst i vannfri tetrahydrofuran (THF) (75 mL) og blandingen ble avkjølt til 0°C under nitrogen. 2,2-Dimetyl-butylmagnesiumbromid (16,3 mL, 1,5M løsning i THF, 24.5 mmol) ble deretter tilsatt sakte til løsningen med tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og isbadet ble fjernet. Reaksjonsblandingen overvåkes med TLC eller HPLC for å bestemme fullstendig omdanning av aldehydet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake til 0°C og 1,0N hydrogenkloridløsning ble tildryppet for å stoppe reaksjonen. De faste stoffene ble løst i nok vann og løsningen ble fortynnet med eter. De to fasene ble separert og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Alkoholen (1,6 g, 4.98 mmol) renses med kolonnekromatografi.
Trinn C. 3-{4-[l-(6-Klor-pyridin-3-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
3-[4-(l-Hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester (546 mg, 1,7 mmol) og 6-klor-pyridin-3-ol (270 mg, 2,09 mmol) kombineres i vannfri toluen (10 mL), avgasses, fylles med nitrogen 3 ganger og avkjøles på isbad. Tributylfosfin (TBP)
(630 uL, 2,55 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under nitrogen ved 0°C, fulgt av tilsetning av l,l'-(azodikarbonyl)-dipiperidin(ADDP) (643 mg, 2,55 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten, og blandingen ble tilsatt på silikagelkolonne. Kromatografi gir tittelforbindelsen (722 mg, 1,67 mmol).
Trinn D. 3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester
Til en løsning av 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (84 mg, 0,19 mmol) i toluen: vann (1:1) (2 mL) ble det tilsatt palladiumtetrakistrifenylfosfin (22.47 mg, 0,1 mol%), 4-tert-butylfenylborsyre (58 mg, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble avstrømmet med nitrogen og varmet til refluks og kaliumfluorid (23 mg, 0,39 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC og etter fullstendig reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og deretter ble celitt tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble separert i en skilletrakt og det organiske sjiktet vasket med 0,1N natriumhydroksid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. 5-(4- {1 -[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl} -fenyl)-5-okso-pentansyremetylester (80 mg, 0,15 mmol) ble renset med flash kolonnekromatografi.
Trinn E. chiral separasjon
Den rasemiske 3-(4- {1 -[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-fenyl)-5-okso-pentansyremetylesteren ble lost opp på en Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Eluering skjedde med isopropylalkohol/heptan (30/70) og fraksjonene konsentrert for å gi en renset enantiomerester (isomer 1, 98,6 % ee).
Trinn F. 3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
3-(4- {1 -[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy] -4,4-dimetyl-pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester (isomer 1, 80 mg, 0,15 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1 mL) og natriumhydroksidoppløsning (5 M, 1,0 mL, 5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC og etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 5N HC1, fortynnes med dietyleter og vann. Det to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (ES): 515.2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton
NMR.
Eksempel 63
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-Trilfuorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av pentylmagnesiumklorid i trinn B og 4-triflurometylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer, uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 527,3 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 64
Rasemisk 3-(4-{4,4,4-Trifluoro-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av 3,3,3-trifluropropylmagnesiumbromid i trinn B og 4-triflurometylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer, uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 539,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 65
Rasemisk 3-(4-{3-Metyl-l-[6-(4-trilfuorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av isobutylmagnesiumklorid i trinn B og 4-triflurometylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer, og uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 499.3 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 66
Rasemisk 3-(4-{4,4-Dimetyl-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av 3,3-dimetylbutylmagnesiumbromid i trinn B og 4-triflurometylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 527,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 67
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-Trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yl]-butoksy}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av pentylmagnesiumklorid i trinn B og 4-triflurometylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 485.2 [M-H]', strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 68
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4,4-trifluoro-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av 3,3,3-trifluropropylmagnesiumklorid i trinn B og 4-tert-butylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer. MS (ES): 527,3 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 69
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av isobutylmagnesiumklorid i trinn B og 4-tert-butylfenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer. MS (ES): 487,3 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 70
3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, enantiomer 2
Den rasemiske 3-(4- {1 -[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester (80 mg, 0,15 mmol) ble løst opp på en Chiralpak AD-H kolonne (0,46 x 15 cm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 260nm. Blandingen ble eluert med isopropylalkohol i heptan og konsentrert i fraksjoner for å gi en renset enantiomerester (isomer 2, 99,9% ee). Hydrolyse av enantiomeren av esteren ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (ES): 517,3 [M+H]<+>, 515,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 71
3-(4-{l-[6-(4-Trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 72
3-(4-{l-[6-(4-Trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 70 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på en Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 260nm. Blandingen ble eluert med acetonitril i 3A alkohol (isomer 2, 99,9% ee). Isomer IMS (ES): 527,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR; Isomer 2 MS (ES): 527,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 73
3-(4- {4,4,4-Trifluoro-1 - [6-(4-trifluorometyl-fenyl)-py rid in-3-yloksy] -butyl} -
benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 74
3-(4- {4,4,4-Trifluoro-1 - [6-(4-trifluorometyl-fenyl)-py rid in-3-yloksy] -butyl} -
benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 70 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3 -yloksy]-butyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester på en Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 260nm. Blandingen ble eluert med acetonitril i 3 A alkohol (isomer 2, 99,8% ee). Isomer IMS (ES): 539,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR; Isomer 2 MS (ES): 539,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 75
3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 76
3-(4-{l-[6-(4-tert-Butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 70 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på en Chiralpak AD-H kolonne (0,46 x 15 cm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 260nm. Blandingen ble eluert med isopropylalkohol i heptan (isomer 2, >99% ee). MS (ES): 473,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR; MS (ES): 473,2 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 77
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-Isobutyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 62 ved anvendelse av propylmagnesiumklorid i trinn B og 4-isobutyl fenylborsyre i trinn D som utgangsmaterialer, uten chiral separasjon i trinn E. MS (ES): 473,4 [M-H]", strukturene ble også bekreftet med proton NMR.
Eksempel 78
Rasemisk 3-{4-[l-(3'-Trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(4-Brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzosyre
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-3-metyl-heptyl)-benzosyremetylester (1760 mg, 7,04 mmol) i toluen (70 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 2664 mg, 10,56 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (2,63 mL, 8,38 mmol) og 4-brom-benzentiol (1597 mg, 8,45 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-heptyl]-benzosyremetylester. 1700 mg av esterproduktet ble tatt opp i etanol (5 mL), behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 2 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (2 mL) og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-heptyl]-benzosyre (1700 mg).
Trinn B. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-hepyl]-benzosyre (1700 mg, 4,18 mmol) i metylenklorid (42 mL) ble det tilsatt trietylamin (1,75 mL, 12,53 mmol), DMAP
(5,0 mg), 3-amino-propionsyremetylester (875 mg, 6,27 mmol) og EDCI (2408 mg, 12,53 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga 3-{4-[l-(4-brom-fenylsulfanyl)-3-metyl-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (1640 mg).
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
3- {4- [ 1 -(4-brom-fenylsulfanyl)-3 -metyl-heptyl] -benzoylamino} -propionsyremetyl ester (100 mg, 0,2 mmol), kaliumkarbonat (83 mg, 0,6 mmol), 3-triflourometoksylfenylborsyre (76 mg, 0,4 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,02 mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer ble THF/H2O (20 ml/ 5 ml). Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 1 N HC1 (0,6 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og renset med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (58 mg). MS (ES): 544,1 [M+H]<+>.
Eksempel 79
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Acetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 4-acetylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 518,3 [M+H]<+>.
Eksempel 80
Rasemisk 3-{4-[l-(3',4'-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 3,4-dimetylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 504,3 [M+H]<+>.
Eksempel 81
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-metylsulfonyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 4-metylsulfonylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 554,3
[M+H]<+>.
Eksempel 82
Rasemisk 3-{4-[l-(2',3'-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 2,3-dimetylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 83
Rasemisk 3-{4-[l-(2',6'-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 2,6-dimetylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 84
Rasemisk 3-{4-[l-(3'-isopropyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 3-isopropylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 518,3 [M+H]<+>.
Eksempel 85
Rasemisk 3-{4-[l-(3'-acetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 3-acetylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 518,3 [M+H]<+>.
Eksempel 86
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-pentyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 4-pentylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 546,3 [M+H]<+>.
Eksempel 87
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-cykloheksyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 78 ved anvendelse av 4-cykloheksylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 558,3 [M+H]<+>.
Eksempel 88
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Allyloksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-allyloksy-fenol som reagenser i trinn A. MS (ES): 438,3 [M-H]".
Eksempel 89
Rasemisk 3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-ol som reagenser i trinn A. MS (ES): 514,2 [M+H]<+>.
Eksempel 90
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-Trifluorometyl-fenoksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-(4-trifluorometyl-fenoksy)-fenol som reagenser i trinn A. MS (ES): 544,2 [M+H]<+>.
Eksempel 91
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Pentyl-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-pentylfenol som reagenser i trinn A. MS (ES): 454,2 [M+H]<+>.
Eksempel 92
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-tert-Butyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Trinn 1.
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Allyloksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
(1,59 g, 3,51 mmol) og trifenyl-fosfintetrakispalladium (203 mg, 0,18 mmol) kombineres med vannfri tetrahydrofuran (10 mL) i en rundkolbe under nitrogen. Dietylamin (712 uL, 7,02 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig omdanning ble
reaksjonsblandingen stoppet med vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og renset med IN HC1, vann og saltvann. Etersjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat
og konsentrert. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Allyloksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (1,47 g, 3,50 mmol) ble oppnådd ren etter kolonnekromatografi.
Trinn 2.
Til 3-{4-[l-(4-Hydroksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (70 mg, 0,17 mmol) i vannfri dimetylformamid (1,0 mL) ble det tilsatt cesiumkarbonat (110 mg, 0,34 mmol) i en porsjon. Blandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur og 4-tert-butyl-benzylbromid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i flere timer og ble overvåket med HPLC. Etter fullstendig konsumpsjon av utgangsmaterialet ble reaksjonsblandingen forsiktig stoppet med vann, og blandingen ekstrahert med etylacetat, vasket, tørket og konsentrert. 3-(4-{l-[4-(4-tert-Butyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester ble renset med kolonnekromatografi.
Trinn 3.
3-(4- {1 -[4-(4-tert-Butyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl} -benzoylamino)-propionsyremetylesteren ble løst i THF (1,0 mL) og 5N NaOH (1,0 mL) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks under nitrogen og overvåket med HPLC. Etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 5N HC1 (1,0 mL), fortynnet med dietyleter og vann. De to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (80 mg, 0,15 mmol). MS (ES): 544,2 [M-H]-.
Eksempel 93
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(3,5-bistrifluorometyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 3,5-bistrifluorometyl-benzylbromid. MS (ES): 624,2 [M-H]".
Eksempel 94
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-isopropyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-isopropylbenzylbromid. MS (ES): 530,2 [M-H]".
Eksempel 95
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-klor-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-klorbenzylbromid. MS (ES): 522,2 [M-H]".
Eksempel 96
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-etyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-etylbenzylbromid. MS (ES): 516,3 [M-H]".
Eksempel 97
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-brom-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-brombenzylbromid. MS (ES): 566,2 [M-H]".
Eksempel 98
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-fluoro-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-fluorobenzylbromid. MS (ES): 506,2 [M-H]".
Eksempel 99
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-trifluorometylbenzylbromid. MS (ES): 556,3 [M-H]".
Eksempel 100
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-fenyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-fenylbenzylbromid. MS (ES): 564,3 [M-H]".
Eksempel 101
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 3-klorbenzylbromid. MS (ES): 522,2 [M-H]".
Eksempel 102
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(3,4-dimetyl-benzyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 3,4-dimetylbenzylbromid som reagens. MS (ES): 516,3 [M-H]".
Eksempel 103
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-isopropoksyfenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 ved anvendelse av 4-isopropyljodid. MS (ES): 440,2 [M-H]".
Eksempel 104
Rasemisk 3-{4-[l-(3',5'-bistrilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-bromfenol som reagenser i trinn A og 3,5-bitrifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 594,2 [M-H]".
Eksempel 105
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol og 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester i trinn A som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 106
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol og 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester i trinn A som utgangsmaterialer. MS (ES): 526,2 Eksempel 107 Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol og 4-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-benzosyremetylester i trinn A som utgangsmaterialer. MS (ES): 474,2 [M+H]<+>.
Eksempel 108
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol og 4-(l-hydroksyheksyl)-benzosyremetylester i trinn A som utgangsmaterialer. MS (ES): 512,3 [M-H]".
Eksempel 109
3-{4-[l-(3',5'-bistrifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Chiral separasjon:
Den rasemiske 3- {4-[l-(4-benzyloksy-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester ble løst opp på en Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Blandingen ble eluert med isopropylalkohol/heptan (15/85 ) og konsentrert i fraksjoner for å gi en renset enantiomerester (isomer 1, >99 % ee). Hydrolyse av den rensede enantiomeren av esteren ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (ES): 594,2 [M-H]". Eksempel 110 3-{4-[l-(3',5'-bistrifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}- propionsyre, Isomer 2
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(3',5'-bistrifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eluert med isopropylalkohol/heptan (15 /85 ). MS (ES): 594,2 [M-H]".
Eksempel 111
3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 112
3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4-tert-butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eulert med Metanol (100% ). Isomer 1 MS (ES): 412,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 412,3
[M+H]<+>.
Eksempel 113
3-{4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
eller
Eksempel 114
3-{4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eluert med isopropylalkohol/heptan (50 /50 ). Isomer 1 MS (ES): 474,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 474,2 [M+H]<+>.
Eksempel 115
3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 116
3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetyl ester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eluert med propylalkohol (100% ). Isomer IMS (ES): 526,2 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 526,2 [M-H]".
Eksempel 117
3-{4-[l-(4'-Trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Trinn A. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester (1800 mg, 7,2 mmol) i toluen (72 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 2725 mg, 10,8 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (2,69 mL, 10,8 mmol) og 4-brom-fenol (1503 mg, 8,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzosyremetylester. 1900 mg av esterproduktet ble tatt opp i etanol (5 mL), behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 2 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (2 mL), og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre (1800 mg).
Trinn B. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre (1700 mg, 4,35 mmol) i metylenklorid (43 mL) ble det tilsatt trietylamin (1,82 mL, 13,4 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-amino-propionsyremetylester (910 mg, 6,52 mmol) og EDCI (2507 mg, 13,04 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (1660 mg).
Trinn C. 3-{4-[l-(4-Brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester, isomers 1 og 2
Den rasemiske 3-{4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylesteren ble løst opp på en Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Blandingen ble eluert med isopropylalkohol/heptan (50 /50 ) og fraksjonene konsentrert for å gi en renset enantiomerester (isomer 1, 99,5 % ee, isomer 2, 94,6 % ee).
Trinn D. 3-{4-[l-(4'-Trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester, isomer 1
3-{4-[l-(4-Brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (isomer 1, 100 mg, 0,21 mmol), kaliumkarbonat (85 mg, 0,63 mmol), 4-triflourometoksylfenylborsyre (86 mg, 0,42 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (24 mg, 0,021 mmol) ble
plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer ble THF/H20 (20 ml/5 ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, konsentrert og surgjort med 1 N HC1 (0,6 mL), og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, renset med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (40 mg). MS (ES): 526,2 [M-H]".
Eksempel 118
3-{4-[l-(4'-Trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 2 av 3-{4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester som utgangsmateriale i trinn D. MS (ES): 526,2 [M-H]".
Eksempel 119
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
eller
Eksempel 120
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 117 ved anvendelse av isomer 2 av 3-{4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og triflourometylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. Isomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 528,3
[M+H]<+>.
Eksempel 121
3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 122
3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,2,3,3-te1rafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eluert med propylalkohol/heptan (15 /85 ). Isomer 1 MS (ES): 512,3 [M-H]"; Isomer 2 MS (ES): 514,2 [M+H]<+>.
Eksempel 123
3-(4-{l-[4-(4-Trifluorometyl-fenoksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 124
3-(4-{l-[4-(4-Trifluorometyl-fenoksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometyl-fenoksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm) eluert med propylalkohol/heptan (15 /85 ). Isomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]".
Eksempel 125
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 126
3-{4-[l-(4'-Trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 109 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralcel OJ-H kolonne (4,6 x 150 mm) eulert med MeOH (100% ). Isomer 1 MS (ES): 512,3[M-H]". Isomer 2 MS (ES): 512,3 [M-H]".
Eksempel 127
3-(4-{l-[4'-isopropyl-bifenyl-4-ylsulfanyl]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester som utgangsmateriale i trinn A og 4-isopropyfenylborsyre som reagens i trinn D. MS (ES): 460,2 [M+H]<+>.
Eksempel 128
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester (1000 mg, 4,0 mmol) i toluen (40 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 1514mg, 6,0 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (1,49 mL, 6,0mmol) og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol (965 mg, 4,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4-brom-fenoksyl)-heptyl]-benzosyremetylester. Esterproduktet (1800 mg) ble tatt opp i etanol (5 mL) og behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 5 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (5 mL) og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre (1790 mg).
Trinn B. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Til en løsning av 4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl]-benzosyre (1790 mg, 4,27 mmol) i metylenklorid (43 mL) ble det tilsatt trietylamin (1,79 mL, 12,82 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-amino-propionsyremetylester (895 mg, 6,4 mmol) og EDCI (2463 mg, 12,8 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel og eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (945 mg).
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
3- {4- [ 1 -(4-Brom-3,5-dimetyl-fenoksyl)-heptyl] -benzoylamino} -propionsyremetylester (isomer 1, 100 mg, 0,2 mmol), kaliumflourid (35 mg, 0,6 mmol), 4-triflourometoksylfenylborsyre (83 mg, 0,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,02mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer ble toluenÆkO (20 ml/5 ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan og etylacetat som ga 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino} -propionsyre, (105 mg).
Trinn D. 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Til en blanding av 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (105 mg) i metanol (2 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 0,5 mL) og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (0,5 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (114 mg). MS (ES): 572,3 [M+H]<+>.
Eksempel 129
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 128 ved anvendelse av 4-trifluorometylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 554,2 [M-H]" Eksempel 130 Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 128 ved anvendelse av 4-tertbutylfenylborsyre som reagens i trinn C. MS (ES): 542,3 [M-H]".
Eksempel 131
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(R)-hydroksy-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-bu tyl]-benzosyre
Til en løsning av rasemisk 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester (300 mg, 1.35 mmol) i toluen (14 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 512 mg, 2,03 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsetting av tributylfosfin (0,5 mL, 2,03 mmol) og 4'-tert butyl-bifenyl-4-ol (367 mg, 1,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga 4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzosyremetylester. Esterproduktet ble tatt opp i etanol (5 mL) og behandlet med natriumhydroksid (5N vandig, 1 mL) i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, surgjort med 5 N HC1 (1 mL), ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og konsentrert som ga 4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzosyre (400 mg).
Trinn B. 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(R)-hydroksy-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(4'-tertbutyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzosyre (120 mg) i metylenklorid (3 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,12 mL, 0,87 mmol), DMAP (5 mg), 3-amino-2( R)-hydroksy-propionsyremetylester (67,3 mg, 0,43 mmol) og EDCI (166 mg, 0,87 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(R)-hydroksy-propionsyremetylester (60 mg).
Trinn C. 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(R)-hydroksy-propionsyre
Til en blanding av 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(R)-hydroksy-propionsyremetylester (60 mg, 0,12 mmol) i metanol (2 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 0,5 mL) og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (0,5 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (63 mg). MS (ES): 504,3 [M+H]<+>.
Eksempel 132
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2(S)-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 131 ved anvendelse av 3-amino-2( S)-hydroksy-propionsyremetylester som reagens i trinn B. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 133
3-{4-[l-(4'-Pentyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 av 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-pentylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 134
3-{4-[l-(4'-Isobutyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 av 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isobutylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 472,2 [M-H]".
Eksempel 135
Rasemisk 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyrem etyl ester. MS: 429,2 [M-H]".
Eksempel 136
3-{4-[l-(4'-Acetyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-acetylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 458,3 [M-H]".
Eksempel 137
3-{4-[l-(3', 5'-diklor-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 138
3-{4-[l-(3', 5'-diklor-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 3', 5'-diklorfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. Isomer 1 MS (ES): 484,2 [M-H]"; Isomer 2 MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 139
3-{4-[l-(2% 3', 4'-trifluoro-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 2', 3', 4'-trifluorofenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 472,2 [M+H]<+>.
Eksempel 140
3-{4-[l-(2% 4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 2', 4'-dimetoksyfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 478,3 [M+H]<+>.
Eksempel 141
3-{4-[l-(4'-t-butyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 142
3-{4-[l-(4'-t-butyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-t-butyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 143
3-{4-[l-(4'-pentylfenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 144
3-{4-[l-(4'-pentylfenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-pentylfenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer IMS (ES): 454,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 454,2 [M+H]<+>.
Eksempel 145
3-(4-{l-[4-(l-Metyl-l-fenyl-etyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 146
3-(4-{l-[4-(l-Metyl-l-fenyl-etyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[4-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 147
3-{4-[l-(2% 4', 6'-trimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 2', 4', 6'-trimetylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 148
3-{4-[l-(4'-Fluoro-2'-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-fluoro-2-metyl-fenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 492,3 [M+H]<+>.
Eksempel 149
3-{4-[l-(4'-Trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometoksy-fenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 150
3-{4-[l-(4'-Fluoro-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometoksy-fenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 476,2 [M-H]".
Eksempel 151
3-{4-[Cyklopropyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 152
3-{4-[Cyklopropyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[cyklopropyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 482,2 [M-H]"; Isomer 2 MS (ES): 482,2 [M-H]".
Eksempel 153
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 154
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 528,3 [M+H]<+>.
Eksempel 155
3- {4- [ l-(4'-Klor-bifenyl-4-yloksy)-heptyl] -benzoylaminoj-propionsy re,
Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-klorfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 492,3 [M-H]".
Eksempel 156
3-{4-[l-(4'-tert-Buryl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-buryl]-3-fluoro-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 157
3-{4-[l-(4'-tert-Buryl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-buryl]-3-fluoro-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-3-fluoro-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 520,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 520,2
[M+H]<+>.
Eksempel 158
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-3-lfuoro-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 159
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-3-lfuoro-benzoylammo}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-3-fluoro-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 534,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 534,2 [M+H]<+>.
Eksempel 160
3-{3-fluoro-4-[l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 161
3-{3-fluoro-4-[l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{3-fluoro-4-[l-(2-metyl-4'-trifluorometyl- bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 560,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 560,2
[M+H]<+>.
Eksempel 162
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-3-lfuoro-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 163
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-3-lfuoro-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-3-fluoro-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 506,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 506,2 [M+H]<+>.
Eksempel 164
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 165
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 544,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 544,2 [M+H]<+>.
Eksempel 166
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 167
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 530,5 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 530,5 [M+H]<+>.
Eksempel 168
3-{4-[l-(2-Metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 169
3-{4-[l-(2-Metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 540,3 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 540,3 [M-H]".
Eksempel 170
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 171
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 516,3
[M+H]<+>.
Eksempel 172
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 173
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 514,2 [M-H]". Isomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 174
3-{4-[l-(4'-Fluoro-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 175
3-{4-[l-(4'-Fluoro-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-fluoro-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 492,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 490,2 [M-H]".
Eksempel 176
3-{4-[l-(4'-Etyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 177
3-{4-[l-(4t<->Etyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-etyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 178
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 179
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl- butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralcel OJ kolonne (4,6 x 250 mm). Isomer 1 MS (ES): 458,3 [M-H]-; Isomer 2 MS (ES): 458,3 [M-H]-.
Eksempel 180
3-{4-[l-(4'-Etyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 181
3-{4-[l-(4'-Etyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-etyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralcel OJ kolonne (4,6 x 250 mm). Isomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 182
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 183
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 556,3
[M+H]<+>.
Eksempel 184
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 185
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 584,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 584,2 [M+H]<+>.
Eksempel 186
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 187
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>.
Eksempel 188
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 189
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 542,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 542,3
[M+H]<+>.
Eksempel 190
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 191
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 556,3
[M+H]<+>.
Eksempel 192
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 193
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 530,5 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 530,2
[M+H]<+>.
Eksempel 194
3-{4-[l-(2-Cyano-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 195
3-{4-[l-(2-Cyano-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2-cyano-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 499,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 499,2
[M+H]<+>.
Eksempel 196
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 197
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 488,3
[M+H]<+>.
Eksempel 198
3-{4-[l-(2-Etyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 199
3-{4-[l-(2-Etyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2-etyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 556,3 [M+H]<+>.
Eksempel 200
3-{4-[l-(4'-Klor-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 201
3-{4-[l-(4'-Klor-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-klor-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 522,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 522,2 [M+H]<+>.
Eksempel 202
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 203
3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). MS (ES): 502,2 [M+H]<+>. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 204
3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 205
3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[2-metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 516,3
[M+H]<+>.
Eksempel 206
3-{4-[l-(2-Klor-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 207
3-{4-[l-(2-Klor-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2-klor-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 508,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 508,3 [M+H]<+>.
Eksempel 208
3-{4-[l-(2-Klor-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 209
3-{4-[l-(2-Klor-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2-klor-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 534,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 534,2
[M+H]<+>.
Eksempel 210
3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 211
3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometyl- bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 500,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 500,3
[M+H]<+>.
Eksempel 212
3-(4-{3-Metyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 213
3-(4-{3-Metyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i
eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{3-metyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3 -yloksy]-butyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 515.2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 515.2
[M+H]<+>.
Eksempel 214
3-(4-{l-[6-(4-Isopropyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 215
3-(4-{l-[6-(4-Isopropyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 489,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 489,2
[M+H]<+>.
Eksempel 216
3-(3-flu o ro-4- {3-metyl-1- [6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy] -butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 217
3-(3-fluoro-4- {3-metyl-1- [6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy] -butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(3-fluoro-4-{3-metyl-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3 -yloksy]-butyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-
H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 519,2 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 519,2
[M+H]<+>.
Eksempel 218
3-(4-{3-Metyl-l-[4-(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 219
3-(4-{3-Metyl-l-[4-(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{3-metyl-l-[4-(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). MS (ES): 501,2 [M+H]<+>; MS (ES): 501,2 [M+H]<+>.
Eksempel 220
3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 221
3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4-tert-butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 412,3 [M+H]<+>. Isomer 2 MS (ES): 412,3 [M+H]<+>.
Eksempel 222
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 223
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 2-hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl- 4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]-; Isomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Eksempel 224
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 225
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]-; Isomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Eksempel 226
3-(4-{l-[4-(l,lj3,3-Tetrametyl-butyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 227
3-(4-{l-[4-(l,lj3j3-Tetrametyl-butyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre,
Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[4-(l,l,3,3-tetrametyl-butyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 496,5 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 496,5 [M+H]<+>.
Eksempel 228
3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 229
3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 514,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 514,2 [M+H]<+>.
Eksempel 230
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 231
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4,-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 540,3 [M-H]"; Isomer 2 MS (ES): 542,3
[M+H]<+>.
Eksempel 232
3- {4- [ l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 233
3- {4- [ l-(4,-tert-Buryl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 528,3 [M-H]"; Isomer 2 MS (ES): 528,3 [M-H]".
Eksempel 234
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 235
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 516,3
[M+H]<+>.
Eksempel 236
3-(4-{3,3-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 237
3-(4-{3,3-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{3,3-dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy] -butyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer IMS (ES): 529.3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 529.3 [M+H]<+>.
Eksempel 238
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metoksy-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 239
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metoksy-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-isopropyl-2-metoksy-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 504,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 504,2
[M+H]<+>.
Eksempel 240
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 241
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino} -propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 488,3
[M+H]<+>.
Eksempel 242
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 243
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 558,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 558,3 [M+H]<+>.
Eksempel 244
3-(4-{l-[2-(tert-Butoksyimino-metyl)-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 245
3-(4-{l-[2-(tert-Butoksyimino-metyl)-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-(4-{l-[2-(tert-butoksyimino-metyl)-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 599,2 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 599,2 [M+H]<+>.
Eksempel 246
3- {4- [ l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 247
3- {4- [ l-(4,-tert-Buryl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 546,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 546,3 [M+H]<+>.
Eksempel 248
3- {4- [ l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 249
3- {4- [ l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl] -
benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4- yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyreetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 546,3 [M+H]<+>; Isomer 2 MS (ES): 546,3 [M+H]<+>.
Eksempel 250
3-{4-[l-(4'-Fluoro-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-fluorofenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 476,2 [M-H]".
Eksempel 251
3-{4-[l-(4'-Fluoro-2,6,2'-trimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}- propionsyremetylester og 4-fluoro-2-metyl-fenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 520,2 [M+H]<+>.
Eksempel 252
3-{4-[l-(4'-Klor-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-klor-fenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 492,3 [M+H]<+>.
Eksempel 253
3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 117 ved anvendelse av isomer 1 til 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre som utgangsmaterialer i trinn D. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 254
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 255
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Disse forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 30 ved oppløsning av rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester på Chiralpak AD-H kolonne (4,6 x 150 mm). Isomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]<+>; Isomer 2MS (ES): 528,4
[M+H]<+>.
Eksempel 256
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester og 4'-tertbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 257
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-3-lfuoro-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 3-fluoro-4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-tertbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 534,2 [M+H]<+>.
Eksempel 258
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-3-fluoro-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 3-fluoro-4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)- benzosyremetylester og 4'-tertbutyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 504,2
[M-H]-.
Eksempel 259
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Cyano-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-hydroksy-4'-isopropyl-bifenyl-2-karbonitril som utgangsmaterialer. MS (ES): 499,2
[M+H]<+>.
Eksempel 260
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-isopropyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 570,2 [M+H]<+>.
Eksempel 261
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Etyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 2-etyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 556,3 [M+H]<+>.
Eksempel 262
3-[4-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-benzoylamino]-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-hydroksymetyl-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 460,2 [M+H]<+>.
Eksempel 263
3-[4-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-benzoylamino]-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 3-(4-hydroksymetyl-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 472,2 [M+H]<+>.
Eksempel 264
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-etyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-etyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 265
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-etyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-etyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 474,2 [M+H]<+>.
Eksempel 266
Rasemisk 3-(3-fluoro-4- {3-metyl-1- [6-(4-trilfuorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy] -
butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 3-fluoro-4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 519,2 [M+H]<+>.
Eksempel 267
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(l,lj3,3-Tetrametyl-butyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-(l,1,3,3-tetrametyl-butyl)-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 494,2 [M-H]<->.
Eksempel 268
Rasemisk 3-(4-{3-Metyl-l-[4-(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenoksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 499,2 [M-H]".
Eksempel 269
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 530,5 [M+H]<+>.
Eksempel 270
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 546,3 [M+H]<+>.
Eksempel 271
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 546,3 [M+H]<+>.
Eksempel 272
Chiral 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av chiral 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 544,2
[M+H]<+>.
Eksempel 273
Chiral 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av chiral 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 544,2
[M+H]<+>.
Eksempel 274
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 521.3 [M+H]<+>.
Eksempel 275
Rasemisk 3-{4-[l-(4-tert-Butyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-t-butyl-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 412,32 [M+H]<+>.
Eksempel 276
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tertbutyl-bifenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 277
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-2-hy droksy- prop ionsy re
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tertbutyl-bifenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 278
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Pentyl-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-pentylfenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 454,2 [M+H]<+>.
Eksempel 279
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(l-Metyl-l-fenyl-etyl)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 500,3 [M-H]".
Eksempel 280
Rasemisk 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-trifluorometyl-bifenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 542,3 [M-H]".
Eksempel 281
Rasemisk 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-trifluorometyl-bifenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Eksempel 282
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4'-isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 283
Rasemisk 3-{4-[l-(4-Klor-3-trifluorometyl-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-klor-3-trifluorometyl-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,2 [M+H]<+>.
Eksempel 284
Rasemisk 3-{4-[l-(3-Klor-4-metyl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-klor-4-metyl-fenol som utgangsmaterialer. MS (ES): 404,2 [M+H]<+>.
Eksempel 285
Rasemisk 3-{4-[l-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-6-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 514,2
[M+H]<+>.
Eksempel 286
Rasemisk 3-{4-[Cyklopropyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(cyklopropyl-hydroksy-metyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol som utgangsmaterialer. MS (ES): 482,2 [M-H]".
Eksempel 287
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3, 5-dimetylfenol som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 530,5 [M+H]<+>.
Eksempel 288
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Acetyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3, 5-dimetylfenol som reagenser i trinn A og 4-acetylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 289
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metylfenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 528,3 [M-H]-.
Eksempel 290
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metylfenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 540,3 [M-H]".
Eksempel 291
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-Isopropyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-yloksy]-4,4-dimetyl-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 517,3 [M+H]<+>.
Eksempel 292
Rasemisk 3-(4-{4,4-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trilfuorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 529.3 [M+H]<+>.
Eksempel 293
Rasemisk 3-(4-{4,4-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometoksyfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 545.3 [M+H]<+>.
Eksempel 294
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetylbutyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometoksyfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 558,3 [M+H]<+>.
Eksempel 295
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetylbutyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 558,3 [M+H]<+>.
Eksempel 296
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetylbutyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 558,3 [M+H]<+>.
Eksempel 297
Rasemisk 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 532,3 [M+H]<+>.
Eksempel 298
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metoksy-bifenyl-4-yloksy )-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metoksy-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 299
Rasemisk 3-{3-fluoro-4-[l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 3-fluoro-4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metylfenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 300
Rasemisk 3-{4-[l-(4t-tert-Butyl-2-klor-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-klor-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 548,3 [M-H]-.
Eksempel 301
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-trifluorometyl-2-klor-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-klor-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 560,2 [M-H]".
Eksempel 302
Rasemisk 3-{4-[l-(2', 4'-bistrifluorometyl-2-klor-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-klor-fenol som reagenser i trinn A og 2,4-bistrifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 628,3 [M-H]-.
Eksempel 303
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 526,2 [M-H]".
Eksempel 304
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-t-butylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 305
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Hydroksy-4t-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-benzen-l,3-diol som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 490,2 [M+H]<+>.
Eksempel 306
Rasemisk 3-{4-[l-(2-[l,3]Dioksan-2-yl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 560,2 [M+H]<+>.
Eksempel 307
Rasemisk 3-(4-{l-[2-(tert-Butoksyimino-metyl)-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 2-brom-5-hydroksy-benzaldehyd O-tert-butyl-oksim som reagenser i trinn A og 4-isopropylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 573,3 [M+H]<+>.
Eksempel 308
Rasemisk 3-(4-{l-[2-(tert-Butoksyimino-metyl)-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 2-brom-5-hydroksy-benzaldehyd O-tert-butyl-oksim som reagenser i trinn A og 4-trifluorometylfenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 599,2 [M+H]<+>.
Eksempel 309
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-bifenyl-4-yloksy )-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 460,2 [M+H]<+>.
Eksempel 310
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Eryl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-etyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 486,2 [M-H]-.
Eksempel 311
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Metyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometoksy-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 556,3 [M-H]".
Eksempel 312
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 313
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometoksy -fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 542,3 [M-H]<->.
Eksempel 314
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-etyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-etyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 315
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-acetyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-acetyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 514,2 [M-H]".
Eksempel 316
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-fluoro-2-metyl-bifenyl-4-yloksy )-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-fluoro-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 490,2 [M-H]-.
Eksempel 317
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-klor-3-trifluorometyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 582,2 [M-H]".
Eksempel 318
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester og 4-klor-3-trifluorometyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Eksempel 319
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-klor-3-trifluorometyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-t-butyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 540,3 [M-H]".
Eksempel 320
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-klor-3-trifluorometyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Eksempel 321
Rasemisk 3-{4-[l-(3,5-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 554,2 [M-H]".
Eksempel 322
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Klor-3,5-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-klor-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 522,2 [M+H]<+>.
Eksempel 323
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Klor-3-metyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-klor-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 506,2 [M-H]-.
Eksempel 324
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3,3-dimetylbutyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-fluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 540,3 [M-H]".
Eksempel 325
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-fluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 554,2 [M-H]<->.
Eksempel 326
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 327
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 328
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 514,2 [M+H]<+>.
Eksempel 329
Rasemisk 3-{4-[2-Metyl-l-(2-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 500,3 [M+H]<+>.
Eksempel 330
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-klor-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-klor-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 522,2 [M+H]<+>.
Eksempel 331
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 332
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-metyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 474,2 [M+H]<+>.
Eksempel 333
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Difluoro-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-difluoro-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 536,2 [M+H]<+>.
Eksempel 334
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Difluoro-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3,5-difluoro-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 510,2 [M+H]<+>.
Eksempel 335
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Klor-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-klor-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 508,3 [M+H]<+>.
Eksempel 336
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Klor-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 4-brom-3-klor-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 534,2 [M+H]<+>.
Eksempel 337
Rasemisk 3-(4-{3-Metyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol som reagenser i trinn A og 4-trifluoro-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 515.2 [M+H]<+>.
Eksempel 338
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-Isopropyl-fenyl)-5-metyl-pyridin-3-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 489,2 [M+H]<+>.
Eksempel 339
Rasemisk 3-{4-[l-(4t-tert-Butyl-bifenyl-3-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-fenol som reagenser i trinn A og 4-tertbutyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 488,3 [M+H]<+>.
Eksempel 340
Rasemisk 3- {4- [3-Metyl- l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-3-yloksy)-butyl] -
benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 500,3 [M+H]<+>.
Eksempel 341
Rasemisk 3-{4-[l-(4t-Isopropyl-bifenyl-3-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-fenol som reagenser i trinn A og 4-isopropyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 474,2 [M+H]<+>.
Eksempel 342
Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(4'-trifluorometoksy-bifenyl-3-yloksy)-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometoksy-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 516,3 [M+H]<+>.
Eksempel 343
Rasemisk 3-{4-[3-Metyl-l-(6-metyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-3-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-4-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-trifluorometyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 514,2 [M+H]<+>.
Eksempel 344
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-6-metyl-bifenyl-3-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten eksemplifisert i eksempel 24 ved anvendelse av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester og 3-brom-4-metyl-fenol som reagenser i trinn A og 4-t-butyl-fenylborsyre i trinn C som utgangsmaterialer. MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Eksempel 345
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Hydroksymetyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
og
Eksempel 346
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(4-Brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzosyremetylester
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzosyremetylester (1600 mg, 7,21
mmol) i toluen (72 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 2728 mg, 10,81 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (2,69 mL, 10,81 mmol) og 4-brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenol (2240 mg, 8,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (1000 mg).
Trinn B. 4-[l-(4-Brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzosyre
Til løsningen av 4-[l-(4-brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzosyremetylester (1000 mg) i metanol (20 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 2 mL) og blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (2 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (940 mg) som et hvitt faststoff.
Trinn C. 3-{4-[l-(4-Brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(4-brom-3-[l,3]dioksan-2-yl-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzosyre (940 mg, 2,09 mmol) i metylenklorid (21 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,88mL, 6,28 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-Amino-propionsyremetylesterhydroklorid (438 mg, 3,14 mmol) og EDCI (1207 mg, 6,28mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (670mg).
Trinn D. 3-{4-[l-(2-[l,3]Dioksan-2-yl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyremetylester
3- {4- [ 1 -(4-Brom-3 -[ 1,3 ] dioksan-2-yl-fenoksy)-3 -metyl-butyl]-benzoylamino} - propionsyremetylester (560 mg, 1,05 mmol), kaliumfluorid (183 mg, 3,15 mmol), 4-isopropylfenylborsyre (344 mg, 2.1 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (121 mg, 0,105 mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N21 flere timer ble THF/H2O (20ml/5ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan og etylacetat som ga tittelforbindelsen (570 mg).
Trinn E. Rasemisk 3-{4-[l-(2-Formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester,
og
Rasemisk 3-{4-[l-(2-Formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
3- {4- [ 1 -(2-[ 1,3 ]Dioksan-2-yl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3 -metyl-butyl] - benzoylamino}-propionsyremetylester (570mg) ble tatt opp i THF (lOml), behandlet med 5N HC1 i 5 timer, nøytralisert med 5N NaOH, og blandingen ekstrahert med etylactat, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet renses med kolonnekromatografi som ga 3-{4- [ 1 -(2-formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3 -metyl-butyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester (36mg) og 3-{4-[l-(2-formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre (228mg). MS (ES): 502,2 [M+H]<+>.
Trinn F. 3-{4-[l-(2-Hydroksymetyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Til løsningen av 3-{4-[l-(2-formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (36mg, 0,07mmol) i metanol (5ml) ble det tilsatt NaBH4(3mg, 0,07mmol). Etter 2 timer ble blandingen fortynnet med etylactat, vasket med IN HC1, vann, saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol (20 mL), fulgt av tilsetting av natriumhydroksid (5 N vandig, 1 mL), og blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (1 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (93 mg) som et hvitt faststoff. MS (ES): 502,2 [M-H]".
Eksempel 347
Rasemisk 3-(4-{l-[2-(Hydroksyimino-metyl)-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Til løsningen av 3-{4-[l-(2-formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre (75mg, 0,15mmol) i metanol (lOml) ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (104mg, l,5mmol). Etter 4 timer ble blandingen fortynnet med etylactat, vasket med IN HC1, vann, saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi som ga 38mg of 3-(4-{l-[2-(hydroksyimino-metyl)-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy]-3-metyl-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester, som ble hydrolysert med 5N NaOH som gir tittelforbindelsen (36mg). MS (ES): 517,2 [M+H]<+>.
Eksempel 348
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-Isopropyl-2-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Til løsningen av 3-{4-[l-(2-formyl-4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre (240mg, 0,48mmol) og morfolin (84 mg, 0,96mmol) i diklormetan (20ml) ble det tilsatt NaBH(OAc)3(143mg, 0,67mmol) og eddiksyre (58mg, 0,96mmol). Den resulterende blandingen ble rørt over natten, fortynnet med etylacetat, vasket med IN HO, vann, saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet renses med kolonnekromatografi som ga 80mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (ES): 573,5 [M+H]<+>.
Eksempel 349
3-(4-{3,3-Dimetyl-l-[5-metyl-l-oksy-6-(4-trifluorometoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Trinn A. 4-[l-(6-Klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzosyremetylester
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-3,3-dimetyl-butyl)-benzosyremetylester (450 mg, 1,91 mmol) i toluen (19 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 722 mg, 2,86 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (0,71 mL, 2,86 mmol) og 6-klor-5-metyl-pyridin-3-ol (327 mg, 2,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (440 mg).
Trinn B. 4-[l-(6-Klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzosyre
Til løsningen av 4-[l-(6-klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzosyremetylester (440 mg) i metanol (30 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 2 mL) og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (2 mL), og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering ga tittelforbindelsen (414 mg).
Trinn C. 3-{4-[l-(6-Klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Til en blanding av 4-[l-(6-klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzosyre (414 mg, 1,19 mmol) i metylenklorid (12 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,5mL, 3,6 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-Amino-propionsyremetylesterhydroklorid (250 mg, l,8mmol) og EDCI (688 mg, 3,6 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel og eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (400mg).
Trinn D. 3-(4-{3,3-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester
3-{4-[l-(6-Klor-5-metyl-pyridin-3-yloksy)-3,3-dimetyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (200 mg, 0,46 mmol), kaliumfluorid (80 mg, 1.38 mmol), 4-trifluorometoksyfenylborsyre (190 mg, 0,92 mmol) ogtetrakis(trifenylfosfin)palladium (53 mg, 0,046 mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer ble THF/H20 (20ml/5ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan og etylacetat som ga tittelforbindelsen (220 mg).
Trinn F. 3-(4- {3,3-Dimetyl-1- [5-metyl- l-oksy-6-(4-trilfuorometoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Til løsningen av 3-(4-{3,3-Dimetyl-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester (200 mg, 0,36mmol) i kloroform (20 mL) ble det tilsatt løsningen av mCPBA (247 mg, l,43mmol) i kloroform (lOml) dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt over natten. K2CO3(200mg) og MeOH (lml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter og filtrert. Det faste residuet ble vasket med diklormetan/MeOH(9/l). Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi som ga 3-(4-{3,3-dimetyl-l-[5-metyl-l-oksy-6-(4-trifluorometoksy- fenyl)-pyridin-3 -yloksy]-butyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester (80mg), som ble hydrolysert med natriumhydroksid (5 N vandig, 1 mL) som ga tittelforbindelsen (55 mg). MS (ES): 561,3 [M+H]<+>.
Eksempel 350
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
Trinn A. 4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-2-metyl-propyl]-benzosyremetylester
Til en løsning av 4-(l-hydroksy-2-metyl-propyl)-benzosyremetylester (5000 mg, 24,04 mmol) i toluen (240 mL) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 9098 mg, 36,06 mmol) ved 0°C, fulgt av tilsettinger av tributylfosfin (8,98 mL, 36,06 mmol) og 4-brom-3,5-dimetyl-fenol (5798 mg, 28,85 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 50 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (5540 mg).
Trinn B. 4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-2-metyl-propyl]-benzosyremetylester, isomerer 1 og 2
Den rasemiske 4-[l -(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-2-metyl-propyl]-benzosyremetylester ble løst opp på en Chiralcel OJ-H kolonne (4,6 x 150 mm). Blandingen ble eluert med metanol/DMEA (98/2) og fraksjonene konsentrert for å gi en renset enantiomerester (isomer 1, 98,4 % ee, isomer 2, >99% ee).
Trinn C. 4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzosyremetylester, isomer 1
Isomer 1 til 4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-2-metyl-propyl]-benzosyremetylester
(500 mg, 1,28 mmol), kaliumfluorid (223 mg, 3,84 mmol), 4-isopropylfenylborsyre (419 mg, 2,56 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (148 mg, 0,128 mmol) ble plassert i en kolbe. Etter overstrømming av reaksjonsblandingen med N2i flere timer ble THF/H20 (20ml/5ml) tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan og etylacetat som ga tittelforbindelsen (510 mg).
Trinn D. 4-[l-(4'-Isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzosyre, isomer 1
Til løsningen av isomer 1 til 4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metylpropyl]-benzosyremetylester (510 mg) i metanol (10 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 2 mL) og blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (2 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (450 mg) som et hvitt faststoff.
Trinn E. 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metylpropyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester, isomer 1
Til en blanding av 4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzosyre (150 mg, 0,36 mmol) i metylenklorid (4 mL) ble det tilsatt trietylamin (0,15mL, 1,08 mmol), DMAP (5,0 mg), 3-Amino-2-hydroksy-propionsyremetylester (83 mg, 0,54 mmol) og EDCI (208 mg, 1,08 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, tilsatt til silikagel, eluert med heksan med en gradient fra 0 % etylacetat til 100 % etylacetat som ga tittelforbindelsen (150mg).
Trinn F. 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metylpropyl]-benzoylamino}-propionsyre, isomer 1
Til løsningen av isomer 1 til 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (150 mg) i metanol (10 mL) ble det tilsatt natriumhydroksid (5 N vandig, 1 mL) og blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 5 N HC1 (1 mL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering gir tittelforbindelsen (93 mg) som et hvitt faststoff. MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 350 ved anvendelse av passende utgangsmaterialer: Eksempel 351 2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]- benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 352
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 353
2-Hydroksy-3-{4-[l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
MS (ES): 504,2 [M+H]<+>.
Eksempel 354
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 355 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 2
MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 356 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 1
MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 357 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-2-hydroksy-propionsyre, Isomer 2
MS (ES): 530,2 [M+H]<+>.
Eksempel 358
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester
En løsning av 4-brom-3,5-dimetyl-benzentiolet (0,572 g, 2,26 mmol) og (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro-l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylesteren (0,500 g, 1,81 mmol) i toluen(10 mL) ble avgasset og fylt med nitrogen tre ganger. Tributylfosfin (0,670 mL, 2,72 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under nitrogen ved 0 °C, fulgt av tilsetting av 1,1 '-(azodikarbonyl)-dipiperidin (0,685 g, 2,72 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten og blandingen ble konsentrert og renset med flash kolonnekromatografi (0,424 g, 0,89 mmol).
Trinn B. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyre
Rasemisk 4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester (0,424 g, 0,890 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2,5 mL) og natriumhydroksid (2,5 mL, 5N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med saltsyre (2,5 mL, 5N) og fortynnet med dietyleter og vann. Det to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen (0,380 g, 0,826 mmol) ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyreetylester
Rasemisk 4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyre(0,190 g, 0,410 mmol), 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin (0,0747 g, 0,430 mmol) og 4-metylmorfolin (0,050 mL, 0,430 mmol) ble kombinert i vannfri diklormetan(2,0 mL) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur over natten. Betaalaninetylesterhydrokloridet (0,0695 g, 0,450 mmol) og 4-metylmorfolin (0,100 mL, 0,860 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og rørt ved romtemperatur. Noe vann (<10% volum) ble tilsatt for å hjelpe til med oppløseligheten. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig konsumpsjon av syren ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og renset med IN saltsyre. Etter surgjøring ble de to sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Flash kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen (0,200 g, 0,360 mmol).
Trinn D. Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyreetylester
Til en løsning av rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyreetylester (0,200 g, 0,360 mmol) i toluen (2 mL) ble det tilsatt palladiumtetrakistrifenylfosfin (0,0267 g, 0,020 mmol), 4-trifluorometylfenylborsyre (0,135 g, 0,720 mmol) og kaliumfluorid (0,0416 g, 0,720 mmol). Reaksjonsblandingen ble avstrømmet med nitrogen tre ganger og varmet til refluks under nitrogen. Ved refluks ble vann (1,0 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC og etter fullstendig reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og celitt ble tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble helt over i en skilletrakt og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset med flash kolonnekromatografi (0,150 g, 0,240 mmol).
Trinn E. Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4Mrifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4,-trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyreetylester (0,150 g, 0,240 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1,0 mL) og natriumhydroksid (1,0 mL, 5N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC og etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med saltsyre (1,0 mL, 5N) og fortynnet med dietyleter og vann. Det to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (ES): 596,3 [M-H]-.
Eksempel 359
Rasemisk 3-{4-[l-(2,4,6-tri-t-butyl-fenoksy)-5,5,5-trilfuoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Trinn A. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester
En løsning av 4-brom-fenol (2,36 g, 13.61 mmol) og (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro-l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester (3,00 g, 10,89 mmol) i toluen (50 mL) ble avgasset og fyllet med nitrogen tre ganger. Tributylfosfin (4,03 mL, 16,34 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under nitrogen ved 0°C, fulgt av tilsetting av 1,1 '-(azodikarbonyl)- dipiperidin (4,12 g, 16,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten; og deretter ble blandingen konsentrert og renset med flash kolonnekromatografi (3,0 g, 6,96 mmol).
Trinn B. Rasemisk 4-[l-(4-Brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyre
Rasemisk 4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester (7,80 g, 18,1 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (75 mL) og natriumhydroksid (25 mL, 5N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med saltsyre (25 mL, 5N) og fortynnet med dietyleter og vann. Det to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen (7,46 g, 16,24 mmol) ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn C. Rasemisk 3-{4-[l-(4-Brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester
Rasemisk 4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyre (7,46 g, 17,89 mmol), 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin (3,23 g, 18,43 mmol) og 4-metylmorfolin (2,07 mL, 18,78 mmol) ble kombinert i vannfri diklormetan (100 mL) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur over natten. Betaalanin-metylesterhydroklorid (2,76 g, 19,68 mmol) og 4-metylmorfolin (4,14 mL, 37,56 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og rørt ved romtemperatur. Noe vann (<10% volum) ble tilsatt for å hjelpe til med oppløseligheten. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig konsumpsjon av syren ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og renses med IN saltsyre. Etter surgjøring ble de to sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Flash kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen (7,07 g, 14,1 mmol).
Trinn D. Rasemisk 3-(4-{5,5,5-Trifluoro-l-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester
Til en løsning av rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester (2,20 g, 4,38 mmol) i dimetylsulfoksid (15 mL) ble det tilsatt [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (0,178 g, 0,022 mmol), bis(pinnocalado)diboran (2,22 g, 8,76 mmol), og kaliumacetat (0,860 g, 8,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble avstrømmet med nitrogen tre ganger og varmet til refluks under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC og etter fullstendig reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og celitt ble tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble helt over i en skilletrakt og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset med flash kolonnekromatografi (1,78 g, 3,24 mmol).
Trinn E. Rasemisk 3-{4-[l-(2,4,6-tri-t-butyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyremetylester
Til en løsning av rasemisk 3-(4-{5,5,5-Trifluoro-l-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy] -pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester (0,300 g, 0,550 mmol) i toluen (3,0 mL) ble det tilsatt palladiumtetrakistri-fenylfosfin (0,0316 g, 0,030 mmol), 2-brom-l,3,5-tri-tert-butyl-benzen (0,353 g, 1,09 mmol) og kaliumfluorid (0,063 g, 1,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble avstrømmet med nitrogen tre ganger og varmet til refluks under nitrogen. Ved refluks ble vann (1,0 mL) tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig reaksjon ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og celitt ble tilsatt, fulgt av vann. Denne blandingen ble deretter filtrert gjennom en celittpute. Løsningen ble helt over i en skilletrakt og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset med flash kolonnekromatografi (0,333 g, 0,500 mmol).
Trinn F. Rasemisk 3-{4-[l-(2,4,6-tri-t-butyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Rasemisk 3 - {4-[ 1 -(2,4,6-tri-t-butyl-fenoksy)-5,5,5 -trifluoro-pentyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester (0,333 g, 0,500 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (3,0 mL) og natriumhydroksid (3,0 mL, 5N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble overvåket med HPLC, og etter fullstendig omdanning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med saltsyre (3,0 mL, 5N) og fortynnet med dietyleter og vann. Det to fasene ble separert og det organiske sjiktet vasket, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (ES): 652,2 [M-H]".
Eksempel 360
3-(4- {5,5,5-trifluoro-1- [5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-py ridin-3-yloksy] -pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 361
3-(4- {5,5,5-trifluoro-1- [5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-py ridin-3-yloksy] -pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(5,5,5-trifluoro-l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester og 5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ol (fremstilling 34). Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller fremgangsmåter kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 567,3 [M-H]-; Isomer 2 MS: 567,3 [M-H]".
Eksempel 362
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-trilfuorometyl-fenyl)-pyridin-3-yIoksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 499,2 [M-H]-.
Eksempel 363
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 584,2 [M-H]".
Eksempel 364
Rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. MS: 531,2 [M-H]-.
Eksempel 365
Rasemisk 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(5,5,5-trifluoro-l-hydroksy-pentyl)-benzosyremetylester og 5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ol (Fremstilling 34). MS: 567,3 [M-H]".
Eksempel 366
Rasemisk 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 3-[4-(4,4,4-trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzoylamino]-propionsyremetylester og 5-metyl-6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-ol (Fremstilling 34). MS: 553,3 [M-H]-.
Eksempel 367
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 368
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i enantiomerisk ren 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 542,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 542,2 [M-H]-.
Eksempel 369
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 370
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 367 med utgangspunkt i 3- {4-[ 1 -(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 530,2 [M-H]-; Isomer 2 MS: 530,2 [M-H]".
Eksempel 371
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 372
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 367 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 570,2 [M-H]-; Isomer 2 MS: 570,2 [M-H]".
Eksempel 373
3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 374
3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. Isomer 1 MS: 517,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 517,3
[M-H]".
Eksempel 375
3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 376
3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i enantiomerer av 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. Isomer 1 MS: 477,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 477,2 [M-H]".
Eksempel 377
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5- trifluoro-pentyl]-benzoyIamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 378
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5- trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(6,6,6-trifluoro-l-hydroksy-heksyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 580,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 580,2 [M-H]".
Eksempel 379
3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 380
3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i enantiomerer av 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-4,4,4-trifluoro butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 540,2 [M-H]-, Isomer 2 MS: 540,2 [M-H]-.
Eksempel 381
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-4,4,4-trifluorobutyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 582,3 [M-H]-.
Eksempel 382
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-4,4,4-trifluorobutyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 570,2 [M-H]-.
Eksempel 383
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3- {4-[ 1 -(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre.
MS: 542,2 [M-H]".
Eksempel 384
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3- {4-[ 1 -(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 530,2 [M-H]".
Eksempel 385
Rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. MS: 517,3 [M-H]".
Eksempel 386
Rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 358 med utgangspunkt i 3- {4-[ 1 -(4-brom-3,5-dimetyl-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. MS: 477,2 [M-H]".
Eksempel 387
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 388
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-heptyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 554,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 554,3 [M-H]".
Eksempel 389
3-{4-[3-metyl-l-(2,2',4'-triklor-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
Isomer 1
og
Eksempel 390
3-{4-[3-metyl-l-(2,2^4'-triklor-bifenyl-4-ylolwy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre,
isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 24 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3-klor-fenoksy)-3-metyl-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 2,4-diklorfenylborsyre. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 533,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 533,2 [M-H]".
Eksempel 391
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 392
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(4,4,4-trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 566,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 566,3 [M-H]".
Eksempel 393
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 394
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(4,4,4-trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 554,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 395
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 396
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 554,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 397
Rasemisk 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 398
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5-metyl-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 399
3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5-metyl-heksyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzosyremetylester og 2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS:554,2 [M-H]"; Isomer 2 MS:554,2[M-H]".
Eksempel 400
3-{4-[5-metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 401
3-{4-[5-metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 526,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 526,2 [M-H]".
Eksempel 402
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 403
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-heksyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 515.2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 515.2 [M-H]".
Eksempel 404
Rasemisk 3-(4-{5-metyl-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-heksyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 527,2[M-H]".
Eksempel 405
Rasemisk 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-heksyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester. MS: 417,3 [M-H]".
Eksempel 406
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5-metyl-heksyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzosyremetylester og 2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 407
Rasemisk 3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-5-metyl-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5-metyl-heksyl] -benzoylamino} - propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 515,2 [M-H]-.
Eksempel 408
Rasemisk 3-{4-[5-metyl-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-heksyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. MS: 526,2 [M-H]".
Eksempel 409
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-5-metyl-heksyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(l-hydroksy-5-metyl-heksyl)-benzosyremetylester og 4'-tert-butyl-bifenyl-4-ol. MS: 514,2 [M-H]".
Eksempel 410
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-5,5,5-trifluoro-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 411
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-5,5,5-trifluoro-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 541.3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 541.3 [M-H]".
Eksempel 412
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4,4-trifluoro-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 413
3-(4-{l-[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-4,4,4-trifluoro-butyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzosyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 527,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 527,2 [M-H]".
Eksempel 414
Rasemisk 3- {4- [(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-cykloheksyl-metyl] -
benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(cykloheksyl-hydroksy-metyl)-benzosyremetylester og 4-tert-butyl-bifenyl-4-ol. MS: 540,3 [M-H]".
Eksempel 415
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(4,4,4-trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 4-tert-butyl-bifenyl-4-ol. MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 416
3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 417
3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(4,4,4-trifluoro-l-hydroksy-butyl)-benzosyremetylester og 4'-trifluorometyl-bifenyl-4-ol. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 538,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 538,3 [M-H]".
Eksempel 418
Rasemisk 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-isopropyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-butyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzosyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 513,2 [M-H]".
Eksempel 419
Rasemisk 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 553,3 [M-H]".
Eksempel 420
Rasemisk 3-(4-{[6-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-cykloheksyl-metyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[(6-klor-pyridin-3-yloksy)-cykloheksyl-metyl]-benzosyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 513,2 [M-H]".
Eksempel 421
Rasemisk 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-isopropyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzosyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 527,2 [M-H]".
Eksempel 422
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluorobutyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 566,2 [M-H]-.
Eksempel 423
Rasemisk 3-(4-{cykloheksyl-[6-(4-isopropyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-metyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 4-[(6-klor-pyridin-3-yloksy)-cykloheksyl-metyl]-benzosyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 499,2 [M-H]".
Eksempel 424
Rasemisk 3-{4-[cykloheksyl-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-cykloheksyl-metyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 526,2 [M-H]".
Eksempel 425
Rasemisk 3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-butyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 540,3 [M-H]".
Eksempel 426
3-{4-[cykloheksyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 427
3-{4-[cykloheksyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[(4-brom-fenoksy)-cykloheksyl-metyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 524,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 524,3 [M-H]".
Eksempel 428
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 429
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. Isomerene ble oppløst ved fremgangsmåter beskrevet heri eller kjente for fagmannen. Isomer 1 MS: 526,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 526,2 [M-H]".
Eksempel 430
Rasemisk 3-{4-[(4'-tetr-butyl-bifenyl-4-yloksy)-cykloheksyl-metyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[(4-brom-fenoksy)-cykloheksyl-metyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 512,3 [M-H]".
Eksempel 431
Rasemisk 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(2'-3'-fluoro-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 359 med utgangspunkt i 3 -(4- {5,5,5-trifluoro-1 -[4-(4,4,5,5-tetramety 1-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester og l-brom-2,3-difluoro-4-trifluorometyl-benzen. MS: 588,3 [M-H]".
Eksempel 432
Rasemisk 3-{4-[cykloheksyl-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-metyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[(4-brom-fenoksy)-cykloheksyl-metyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 524,3 [M-H]".
Eksempel 433
Rasemisk 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-isopropylfenylborsyre. MS: 526,2 [M-H]".
Eksempel 434
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-etyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl] -benzoylamino } - propionsyremetylester og 4-etylfenylborsyre. MS: 572,3 [M-H]".
Eksempel 435
Rasemisk 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(3'-fluoro-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 359 med utgangspunkt i 3 -(4- { 5,5,5-trifluoro-1 -[4-(4,4,5,5-tetramety 1-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy] -pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester og 4-brom-2-fluoro-1 - trifluorometyl-benzen. MS: 570,2 [M-H]".
Eksempel 436
Rasemisk 3-{4-[l-(2,4,6-triisopropyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 359 med utgangspunkt i 3 -(4- {5,5,5-trifluoro-1 - [4-(4,4,5,5-tetramety 1-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyremetylester og 2-brom-l,3,5-triisopropyl-benzen. MS: 610,2 [M-H]".
Eksempel 437
Rasemisk 3-{4-[l-(2,3,4,5,6-pentametyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 359 med utgangspunkt i 3 -(4- { 5,5,5-trifluoro-1 -[4-(4,4,5,5-tetramety 1-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester og l-brom-2,3,4,5,6-pentametyl-benzen. MS: 554,2 [M-H]".
Eksempel 438
Rasemisk 3-{4-[l-(2,4,6-tri-t-butyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 359 med utgangspunkt i 3 -(4- { 5,5,5-trifluoro-1 -[4-(4,4,5,5-tetramety 1-[1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-pentyl} -benzoylamino)-propionsyremetylester og 2-brom-1,3,5-tri-tert-butyl-benzen. MS: 652,2 [M-H]".
Eksempel 439
Rasemisk 3-{4-[l-(3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trilfuoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3 - {4-[ 1 -(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl] -benzoylamino } - propionsyremetylester. MS: 436,2 [M-H]".
Eksempel 440
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 441
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre, isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 568.2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 568.2 [M-H]".
Eksempel 442
Rasemisk 3-{4-[l-(4-etyl-3, 5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og etyl borsyre. MS: 464,2 [M-H]".
Eksempel 443
Rasemisk 3-{4-[l-(2,6-dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 580,3 [M-H]".
Eksempel 444
Rasemisk 3-(4-{l-[4-(4-metyl-pentyloksy)-fenoksy]-heptyl}-benzoylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-hydroksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og l-brom-4-metyl-pentan. MS: 484,2 [M-H]".
Eksempel 445
Rasemisk 3-{4-[l-(4-pentyloksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-hydroksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 1-brom-pentan. MS: 468.2 [M-H]".
Eksempel 446
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 447
3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 552,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 552,2 [M-H]".
Eksempel 448
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 568.2 [M-H]".
Eksempel 449
Rasemisk 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-3,5-dimetyl-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. MS: 516 [M-H]".
Eksempel 450
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 451
3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5- trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 540,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 540,3 [M-H]".
Eksempel 452
3-(4-{l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 453
3-(4-{l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-heksyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-heksyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 513,3 [M-H]"; Isomer 2 MS: 513,3 [M-H]".
Eksempel 454
3-(4-{l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 1
og
Eksempel 455
3-(4-{l-[6-(4-trifluorometyl-fenyl)-pyridin-3-yloksy]-pentyl}-benzoylamino)-propionsyre, Isomer 2
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 62 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(6-klor-pyridin-3-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. Isomer 1 MS: 499,2 [M-H]"; Isomer 2 MS: 499,2 [M-H]".
Eksempel 456
Rasemisk 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-trifluorometylfenylborsyre. MS: 552,2[M-H]".
Eksempel 457
Rasemisk 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-bifenyl-4-yloksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylaminoj-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester og 4-tert-butylfenylborsyre. MS: 540,3[M-H]".
Eksempel 458
Rasemisk 3- {4- [l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl] -benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 128 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-brom-fenoksy)-5,5,5-trifluoro-pentyl]-benzoylamino}-propionsyremetylester. MS: 488 [M-H]".
Eksempel 459
Rasemisk 3-{4-[l-(4-hydroksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte i det vesentlige tilsvarende eksempel 92 med utgangspunkt i 3-{4-[l-(4-hydroksy-fenoksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyrem etyl ester. MS: 398,3 [M-H]".
Eksempel 460
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylaminoj-propionsyre, isomer 1
og
Eksempel 461
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, isomer 1
Den rasemiske 3- {4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trilfuorometyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyren ble løst opp på en Chiralpak OJ-H kolonne (0,46 x 15 cm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 250nm. Blandingen ble eluert med metanol og konsentrert i fraksjoner for å gi den rensede enantiomeresterisomeren 1 (100 % ee) og enantiomeresterisomeren 2 (99.3 % ee). Hydrolyse av den rensede enantiomeren av esteren ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Strukturen ble bekreftet med proton NMR.
Eksempel 462
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, isomer 1
og
Eksempel 463
3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyre, isomer 1
Den rasemiske 3- {4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometoksy-bifenyl-4-yloksy)-heptyl]-benzoylamino}-propionsyren ble løst opp på en Chiralpak OJ-H kolonne (0,46 x 15 cm) med en strømningshastighet på 0,6 mL/min. og deteksjon ved 250nm. Blandingen ble eluert med metanol og konsentrert i fraksjoner for å gi den rensede enantiomeresterisomeren 1 (100 % ee) og enantiomeresterisomeren 2 (99,2 % ee). Hydrolyse av den rensede enantiomeren av esteren ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Strukturen ble bekreftet med proton NMR.
Forbindelsen med forme I blir foretrukket formulert i en enhetsdoseringform før administrasjon. Derfor er en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
De foreliggende farmasøytiske sammensetningene fremstilles ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av godt kjente og lett tilgjengelige ingredienser. Ved fremstilling av formuleringene ifølge oppfinnelsen vil den aktive ingrediensen (formel I forbindelse) vanligvis blandes med en bærer, eller fortynnes med en bærer eller innelukkes i en bærer som kan være i form av en kapsel, saket, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel kan den være et faststoff, delvis faststoff eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive ingrediensen. Således kan sammensetningene være i form av tabletter, piller, pulvere, lozenger, saketter, kachetter, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosol (som et fast stoff eller i et flytende medium), myke og harde gelatinkapsler, stikkpiller, sterile injiserbare løsninger og sterilt pakkede pulvere.
Noen eksempler på egnede bærere, eksipienter og fortynningsmidler inkluderer laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vannsirup, metylcellulose, metyl og propylhydroksybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolje. Formuleringene kan i tillegg inkludere smøremidler, fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer og smaksstoffer. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive ingrediensen etter administrasjon til pasienten.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan formuleres i en vedvarende frigivelsesform for å gi hastighetskontrollert frigivelse av en hvilken som helst av en eller flere av komponentene eller de aktive ingrediensene for å optimalisere de terapeutiske effektene, det vil si antihistaminaktivitet og lignende. Egnede doseringsformer for vedvarende frigivelse inkluderer lagvise tabletter som inneholder lag med forskjellige desintegreringshastigheter eller kontrollert frigivelsespolymere matrikser impregnert med de aktive komponentene og formet i tablettform eller kapsler som inneholder slike impregnerte eller innkapslede porøse polymere matrikser.
Væskeformpreparater inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for parenterale injeksjoner eller tilsetting av søtningsstoffer og opasitetsgivende forbindelser for orale løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Væskeformpreparater kan også inkludere løsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater egnet for inhalasjon kan inkludere løsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer slik som en inert sammenpresset gass, for eksempel nitrogen.
For fremstilling av stikkpiller blir en lavsmeltende voks slik som en blanding av fettsyreglyserider slik som kakaosmør først smeltet og den aktive ingrediensen blir dispergert homogent deri ved røring eller tilsvarende sammenblanding. Den smeltede homogene blandingen blir deretter helt over i former av passende størrelse, avkjøles og størkner deretter.
Også inkludert er fastformpreparater som er tiltenkt å bli omdannet, kort før anvendelse, til væskeformpreparater for enten oral eller parenteral administrasjon. Slike væskeformer inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også leveres transdermalt. De transdermale sammensetningene kan ha form av kremer, lotioner, aerosoler og/eller emulsjoner og kan inkluderes i et transdermalt plaster av matriks eller reservoartype som er kjent i litteraturen for dette formål.
Foretrukket blir forbindelsene administrert oralt.
Foretrukket er det farmasøytiske preparatet i en enhetsdoseringsform. I slik form blir preparatet underoppdelt i enhetsdoser med passende størrelse som inneholder passende mengder av de aktive komponentene, for eksempel en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formålet.
Mengden av den aktive sammensetningen ifølge oppfinnelsen i en enhetsdose i et preparat kan generelt varieres eller justeres fra ca. 0,01 milligram til ca. 1000 milligram, foretrukket fra ca. 0,01 til ca. 950 milligram, mer foretrukket fra ca. 0,01 til ca. 500 milligram, typisk fra ca. 1 til ca. 250 milligram, i henhold til den bestemte anvendelsen. Den virkelige doseringen som anvendes kan varieres avhengig av pasientens alder, kjønn, vekt og alvorligheten til tilstanden som behandles. Slike teknikker er godt kjente i litteraturen.
Generelt kan menneskeorale doseringsformer som inneholder de aktive ingrediensene administreres en eller to ganger daglig.
Det er økende tegn på at glukagon spiller en viktig rolle i glukosehomeostase. Forbindelser med formel I er effektive som antagonister eller inverse antagonister av glukagonreseptoren og inhiberer således aktiviteten til glukagonreseptoren. Mer spesielt er disse forbindelsene selektive antagonister eller inverse agonister av glukagonreseptoren. Som selektive antagonister eller inverse antagonister er forbindelsene med formel I anvendelige ved behandling av sykdommer, forstyrrelser eller tilstander som responderer på inaktivering av glukagonreseptoren, som inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetiske og andre glukagonrelaterte forstyrrelser. Det postuleres at selektive antagonister eller inverse antagonister av glukagonreseptoren vil redusere plasmaglukosenivåer og således hindre eller behandle diabetiske og andre glukagonrelaterte metabolske forstyrrelser.
I det følgende vil bindingsundersøkelser så vel som funksjonelle undersøkelser anvendelige for å evaluere effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli beskrevet.
Binding av forbindelser til glukagonreseptoren kan bestemmes i en konkurrerende bindingsundersøkelse ved anvendelse av den klonede humane glukagonreseptoren, og selektivitet overfor hGlpl reseptoren. Antagonisme kan bestemmes som evnen til forbindelsene når det gjelder å inhibere mengden av cAMP dannet i undersøkelsen under nærvær av 5 nM glukagon.
Glukagonreseptor (hGlucR) bindingsundersøkelse
Reseptorbindingsundersøkelsen anvender klonet human glukagonreseptor (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al.Gene 140 (2), 203-209 (1994)) isolert fra 293HEK membraner. hGlucR cDNA ble underklonet over i ekspresjonsplasmidet phD (trans- aktivert ekspresjon av full gamma-karboksylert rekombinant human protein C, en antitrombotisk faktor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. og Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Dette plasmidet DNA ble transfektert over i 293 HEK celler og selektert med 200 ug/mL hygromycin.
Urene plasmamembraner ble fremstilt ved anvendelse av celler fra suspensjonskultur. Cellene ble lysert på is i hypotonisk buffer som inneholder 25 mM Tris HCL, pH 7,5, 1 mM MgC12, DNAsel, 20 u/mL, og Roche Complete Inhibitors-uten EDTA. Cellesuspensjonen ble homogenisert med en teflon morter med 25 slag. Homogenatet ble sentrifugert ved 4°C ved 1800 x g i 15 minutter, for 15 mins. Supernatanten ble samlet opp og pelletsen resuspendert i hypotonisk buffer og rehomogenisert. Blandingen ble sentrifugert ved 1800 x g i 15 minutter. Den andre supernatanten ble kombinert med den første supernatanten. De kombinerte supernatantene ble resentrifugert ved 1800 x g 115 minutter for klargjøring. Den klargjorte supernatanten ble overført til høyhastighetsrør og sentrifugert ved 25000 x g i 30 minutter ved 4°C. Membranpellets blir resuspendert i homogeniseringsbuffer og lagret i frosne aliquoter ved -80°C fryser til behov.
Glukagon ble radiojodert med I-125-laktoperoksidasefremgangsmåte og renset med omvendt fase HPLC med Perkin-Elmer/NEN (NEX207). Den spesifikke aktiviteten er 2200 Ci/mmol. Kd bestemmelse ble utført ved homolog konkurrering isteden for mettethetsbinding på grunn av det høye propanolinnholdet i 1-125 glukagonmaterialet. Kd estimeres til å være 3 nM og anvendes for å beregne Ki verdier for alle testede forbindelser.
Bindingsundersøkelsene ble utført ved anvendelse av en "Scintillation Proximity Assay"
(Amersham) med WGA perler på forhånd blokkert med 1% fettsyrefri BSA (ICN). Bindingsbufferen inneholder 25 mM Hepes, pH 7,4, 2,5 mM CaC12, 1 mM MgC12, 0,1% fettsyrefri BSA, (ICN), 0,003% tween-20 og Roche Complete Inhibitors uten EDTA. Glukagon ble løst i 0,01 N HC1 ved 1 mg/mL og umiddelbart frosset til -80°C i 30 ul aliquoter. Glukagonaliquoten ble fortynnet og anvendt i bindingsundersøkelsene i løpet av en time. Testforbindelser ble løst i DMSO og seriefortynnet i DMSO. 10 (xl fortynnede forbindelser eller DMSO ble overført til Corning 3632, opake klarbunnede
undersøkelsesplater som inneholder 90 ul undersøkelsesbindingsbuffer eller kald glukagon (NSB ved 1 um sluttkonsentrasjon). 50 ul 1-125 glukagon (0,15 nM sluttkonsentrasjon i reaksjon), 50 ul membraner (300 ug/brønn), og 40 ul WGA perler (150 ugr/brønn) ble tilsatt, knekket og blandet ende over ende. Platene ble avlest med en mikrobeta etter 14 timer ved romtemperatur.
Resultatene ble beregnet som prosent av spesifikk I-125-glukagonbinding under nærvær av forbindelse. Den absolutte EC50 dosen av forbindelsen ble avledet ved ikke-lineær regresjon av prosent spesifikk binding av I-125-glukagon ved dosen av tilsatt forbindelse. EC50 dosen ble omdannet til Ki ved anvendelse av Cheng-Prusoff ligning (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,1973).
Glukagonlignende peptid 1 (Glpl-R) reseptorbindingsundersøkelse Reseptorbindingsundersøkelsen anvendte klonet human glukagon-lignende peptid 1 reseptor (hGlpl-R). (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Okt. 15; 196(1): 141-6) isolert fra 293HEK membraner. hGlpl-R cDNA ble underklonet over i ekspresjonsplasmidet phD (trans-aktivert ekspresjon av full gamma-karboksylert rekombinant human protein C, en antitrombotisk faktor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. og Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Dette plasmidet DNA ble transfektert over i 293 HEK celler og selektert med 200 ug /ml hygromycin.
Uren plasmamembran fremstilles ved anvendelse av celler fra suspensjonskulturer. Cellene lyseres på is i hypotonisk buffer inneholdende 25 mM Tris HC1, pH 7,5, 1 mM MgCb, DNAse, 20 u/mL og Roche Complete Inhibitors med EDTA. Cellesuspensjonen homogeniseres med en glassdounce homogeniserer ved anvendelse av en teflonmorter med 25 slag. Homogenatet sentrifugeres ved 4°C ved 1800 x g i 15 minutter. Supernatanten er sammensatt og pelleten resuspenderes i hypotonisk buffer og rehomogeniseres. Blandingen sentrifugeres ved 1800 x g i 15 minutter. De andre supernatanten kombineres med den første supernatanten. De kombinerte supernatantene resentrifugeres ved 1800 x g i 15 minutter for klargjøring. Den klargjorte supernatanten overføres til høyhastighetsrør og sentrifugeres ved 25000 x g i 30 minutter ved 4°C. Membranpelleten resuspenderes i homogeniseringsbuffer og lagres som frosne aliquoter ved-80°C til anvendelse.
Glukagaon-lignende peptid 1 (Glp-1) blir radiojodert ved I-125-laktoperoksidase-prosedyre og renses med omvendt fase HPLC på Perkin-Elmer/NEN (NEX308). Den spesifikke aktiviteten er 2200 Ci/mmol. Kd bestemmelse utføres ved homolog konkurrering isteden for mettethetsbinding på grunn av for høyt propanolinnhold i 1-125 Glp-1 materiale. Kd blir estimert til å være 3 nM og anvendes for å beregne Ki verdier for alle testede forbindelser.
Bindingsundersøkelsen utføres ved anvendelse av en "Scintillation Proximity Assay"
(Amersham) med hvetefrøagglutinin (WGA) perler på forhånd blokkert med 1% fettsyrefri BSA (ICN). Bindingsbufferen inneholder 25 mM Hepes, pH 7.4, 2,5 mM CaC12, 1 mM MgCl2, 0,1% fettsyrefri BSA, (ICN), 0,003% tween-20 og Roche Complete Inhibitors uten EDTA. Glukagon-lignende peptid 1 løses i PBS ved 1 mg/mL og blir umiddelbart frosset ned til -80°C i 30 ul aliquoter. Den glukagon-lignende peptidaliquoten fortynnes og anvendes i bindingsundersøkelser i løpet av en time. Testforbindelsene løses i DMSO og seriefortynnes i DMSO. 10 ul fortynnede forbindelser eller DMSO blir overført til Corning 3632, opake klarbunnede undersøkelsesplater som inneholder 90 ul undersøkelsesbindingsbuffer eller kald glukagon-lignende peptid 1 (NSB ved 1 uM sluttkonsentrasjon). 50 ul i 1-125 glukagon-lignende peptid 1 (0,15 nM sluttkonsentrasjon i reaksjon), 50 ul membraner (600 ug/brønn), og 40 ul WGA perler (150 uger/brønn) tilsettes, dekkes og blandes ende over ende. Platene avleses med en mikrobeta etter 14 timer utfellingstid ved romtemperatur.
Resultatene beregnes som prosent spesifikk I-125-glukagon-lignende peptid 1 binding under nærvær av forbindelse. Den absolutte EC50 dosen av forbindelsene avleses ved ikke-lineær regresjon av prosent spesifikk binding av I-125-glukagon-lignende peptid 1 vs. dosen av forbindelsen tilsatt. EC50 dosen omdannes til Ki ved anvendelse av Cheng-Prusoff ligningen (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Glukagonstimulert cAMP funksjonell antagonistundersøkelse
cAMP funksjonell undersøkelse anvender samme klonede humane glukagonreseptorcelle-linje isolert fra hGlucR bindingsundersøkelsen beskrevet ovenfor. Cellene stimuleres ved en blanding av EC80 dose av glukagon under nærvær av forbindelse. cAMP generert i cellen kvantifiseres ved anvendelse av en Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay, Alpha Screen, fra Perkin Eimer (6760625R).
Kort fortalt konkurrerer cAMP i cellen for binding av biotinylert cAMP fra kittet til en belagt anti-cAMP antistoff akseptorperle og en strepavidin belagt donorperle. Idet cAMP nivået i cellene øker, skjer en forstyrrelse av akseptorperle-biotinylert cAMP - donorperle- komplekset og reduserer signalet.
Glukagon løses i 0,01 N HC1 ved 1 mg/mL og fryses umiddelbart ved -80°C i 30 ul aliquoter. Glukagonaliquoten fortynnes og anvendes i den funksjonelle undersøkelsen i løpet av en time. Cellene høstes fra underkonfluente vevsdyrkningsskåler med enzymfrie celledissosiasjonsløsning, (Specialty Media 5-004-B). Cellene pelletiseres ved lav hastighet og vaskes 3 ganger med undersøkelsesbuffer [25 mM Hepes i HBSS-med Mg og Ca (GIBCO, 14025-092) med 0,1% fettsyrefri BSA (ICN)] og fortynnes deretter til en sluttkonsentrasjon på 250000 celler per mL. Forbindelsene seriefortynnes i DMSO og fortynnes deretter i undersøkelsesbuffer med en 3X konsentrasjon av glukagon og 3% DMSO. EC80 av glukagon blir forhåndsbestemt fra en full glukagondoserespons og representerer dosen hvorved glukagoner gir en 80% av den maksimale glukagonresponsen. En blanding av biotinylert cAMP (1 enhet/brønn sluttkonsentrasjon) fra Alpha Screen Kit og 3XIBMX (1500 uM) fremstilles i undersøkelsesbuffer.
Den funksjonelle undersøkelsen utføres i 96 brønns lavvolum, hvite poylstyren Costar plater (3688). Den biotinylerte cAMP/EBMX blandingen, 0,02 mL løsninger, plasseres i hver brønn, fulgt av tilsetting av 0,02 mL løsninger av glukagondoserespons, cAMP standardkurve eller forbindelse/glukagonblandinger. Reaksjonsblandingen startes ved tilsetting av 0,02 mL løsninger av celler (5000/brønn sluttkonsentrasjon). Etter 60 minutter ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen stoppet ved tilsetting av 0,03 mL løsninger av Lysis buffer [10 mM Hepes, pH 7,4, 1% NP40, og 0,01% fettsyrefri BSA
(ICN) inneholdende 1 enhet hver/brønn av akseptor eller donorperler fra Alpha Screen Kit]. Lysisbuffertilsetting utføres under et grønt lys for å hindre bleking av deteksjonsperlene. Platene pakkes inn i folie og blir stående for likevektsinnstillingen over natten ved romtemperatur. Platene avleses på et Packard Fusion™-D instrument.
Alfascreenenheter omdannes til pmol cAMP generert pr. brønn basert på cAMP standardkurven. pmol cAMP produsert under nærvær av forbindelse omdannes til % av maksimalrespons med EC80 dose av glukagon alene. Med hvert eksperiment blir dosen av glukagon nødvendig for å gi en 50% respons av pmol cAMP bestemt. Denne EC50 dosen anvendes for å normalisere resultatene til en Kb ved anvendelse av en modifisert Cheng-Prusoff ligning (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), hvor Kb = (EC50 forbindelse)/ [1 + (pM glukagon anvendt/ EC50 i pM for glukagondoserespons)].
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har foretrukket en Ki verdi ikke mer enn 50 uM som bestemmes ved glukagonreseptoren (hGlucR) bindingsundersøkelsen beskrevet heri. Mer foretrukket har forbindelsen ifølge oppfinnelsen en Ki verdi på mindre enn 5uM, foretrukket på mindre enn 500 nM og enda mer foretrukket på mindre enn 100 nM som bestemmes ved glukagonreseptoren (hGlucR) bindingsundersøkelsen beskrevet heri. Generelt viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en høyere affinitet for glukagonreseptoren sammenlignet med GLP-1 reseptoren, og har foretrukket en høyere bindingsaffinitet til glukagonreseptoren enn til GLP-1 reseptoren.
Resultatene er gitt nedenfor for den indikerte forbindelsen.

Claims (18)

1. En forbindelse,karakterisert vedstrukturen representert ved formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori: Y er -O- eller -S-; Q, D, X og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri), eller nitrogen (eventuelt substituert med oksygen), forutsatt at ikke mer enn to av Q, D, X og T er nitrogen; RI er -H, -OH, eller -halogen; R2 er -H eller -(C1-C3) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R3 og R4 er uavhengig - H, -halogen, -CN, -OH, -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), eller -(C2-C7) alkenyl; R5 er valgt fra gruppen som består av -H, -(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -aryl-(C2-C10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-C10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -aryl, -aryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-Ci2)alkyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-C10)alkenyl, -heteroaryl-(C2-C10)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-C12) cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl, -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkyl-C(0)OR12, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SRI2, -S(0)R12, -S(0)2R12, og -S(0)2N(R12)2; R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; hvori R6 og R7 eventuelt kan danne en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02 R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0(C2-C7)alkenyl, og -S(0)2N(R12)2; og hvori -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -aryloksy, og -0(C2-C7)alkenyl er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkyl-C(0)OR12, -(Ci-C7)alkoksyl, -(C3-C7)cykloalkyl, -heterocykloalkyl, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12 og -S(0)2N(R12)2; RIO er valgt fra gruppen som består av -H, halogen, -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -cykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C7)alkyl, -heteroaryl, -heteroaryl-(Ci-C7)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -aryl-(C2-Ci0)alkenyl, -heteroaryl-(C2-Cio)alkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, -(C3-Ci2)cykloalkynyl, -aryl-(C2-Ci2)alkynyl og -heteroaryl-(C2-Ci2)alkynyl; RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen,
, hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori A, G og E representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G og E er nitrogen; forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8, R9 og RI 4 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8, R9 og R14 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8, R9 og RI 4 ikke bundet til E,
hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori m er et heltall på 0, 1, 2 eller 3, og når m er 0 da er (CH2)m en binding, og
, hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til X; RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), og -aryl; RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), fenyl og -(C2-C7)alkenyl; og RI 4 er uavhengig ved hver forekomst -H, halogen, eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener).
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat: Y er -O- eller -S-; Q, D, X, og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri), eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av Q, D, X og T er nitrogen; RI er -H, -OH, eller -halogen; R2 er -H eller -(C1-C3) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R3 og R4 er uavhengig - H, -halogen, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener) eller -(C2-C7)alkenyl; R5 er valgt fra gruppen som består av -(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkynyl, og -(C3-Ci2)cykloalkynyl, og hvori -(Ci-Ci2)alkyl, -(C3-Ci2)cykloalkyl, -fenyl, -fenyl-fenyl-(Ci-Ci2)alkyl, -heterocykloalkyl, -(C2-Ci2)alkenyl, -(C3-Ci2)cykloalkenyl, -(C2-Ci2)alkynyl, og -(C3-Ci2) cykloalkynyl, er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy, og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; hvori R6 og R7 eventuelt kan danne en seksleddet ring med atomene til hvilke de er bundet, og ringen således dannet kan eventuelt inneholde opptil to oksygener, og videre kan ringen således dannet eventuelt være substituert med opptil fire halogener; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NRI2SO2 R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0(C2-C7)alkenyl, og -S(0)2N(R12)2; og hvori -(Ci-C7)alkyl, -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, og -0(C2-C7)alkenyl er hver eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -hydroksy, -cyano, -nitro, -halo, -okso og -(Ci-C7)alkyl; RIO er valgt fra gruppen som består av -H, halogen og -(Ci-Ci2)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen,
hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori A, G og E representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri) eller nitrogen, forutsatt at ikke mer enn to av A, G og E er nitrogen; forutsatt imidlertid at hvori A er nitrogen, da er R8, R9 og RI 4 ikke bundet til A, og forutsatt at hvori G er nitrogen, da er R8, R9 og RI4 ikke bundet til G, og forutsatt at hvori E er nitrogen, da er R8, R9 og RI 4 ikke bundet til E,
, hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori m er et heltall på 0, 1, 2 eller 3, og når m er 0 da er (CH2)m en binding, og
hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er RI 1 ikke bundet til X; RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, og -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); RI 3 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -halogen, -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), fenyl og -(C2-C7)alkenyl; og RI 4 er uavhengig ved hver forekomst -H, halogen eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener).
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat: Y er -O- eller -S-; Q, D, X og T representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri); RI er -H, -OH eller -halogen; R2er-H; R3 og R4 er uavhengig -H, -halogen eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R5 er valgt fra gruppen som består av -(C1-C12) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener) og -(C3-Ci2)cykloalkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); R6 og R7 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen, -hydroksy, -CN, -(C1-C7) alkoksy, -(C2-C7)alkenyl, -(Ci-Cio)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(C3-Ci2)cykloalkyl, tert-butoksyiminometyl, l,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfylino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy og pentyloksy; forutsatt imidlertid at hvori D er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til D, og forutsatt at hvori T er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til T, og forutsatt at hvori Q er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til Q, og forutsatt at hvori X er nitrogen, da er R6 eller R7 ikke bundet til X; R8 og R9 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen, -halogen, -(Ci-C7)alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener), -(Ci-C7)alkoksy, -(C3-C7)cykloalkyl, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12 og -0(C2-C7)alkenyl; RIO er -H; RI 1 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -H, -halogen, og
, hvori sikk-sakk markeringen viser bindingspunktet til mormolekylet, hvori A, G og E representerer uavhengig karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri); RI 2 er uavhengig ved hver forekomst valgt fra gruppen som består av -hydrogen og -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener); og RI 4 er uavhengig ved hver forekomst -H, halogen eller -(C1-C7) alkyl (eventuelt substituert med 1 til 3 halogener).
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3,karakterisert vedat Y er -O- eller -S-; RI er hydrogen eller -OH; R2 er hydrogen; R3 og R4 er uavhengig hydrogen eller halogen; R5 er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-metylpropyl, 4-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-trifluoropropyl, 4-trifluorobutyl, cykloheksyl, eller 4-bromo- fenyl; R6 og R7 er uavhengig hydrogen, metyl, etyl, 1,1,3,3-tetrametylbutyl, tert-butyl, cykloheksyl, pentyl, isopropoksy, kloro, fluoro, bromo, hydroksy, trifluorometyl, -CN, metoksy, tertbutoksyiminometyl, 1,3-dioksan-2-yl, hydroksymetyl, formyl, hydroksyiminometyl, morfolino-4-yl-metyl, 4-metylpentyloksy og pentyloksy, og hvori R6 og R7 kombinerer for å danne, med fenylet til hvilke de er bundet, en sammensmeltet benzodioksinbestanddel; R8 og R9 er uavhengig hydrogen, fluoro, kloro, metyl, etyl, pentyl, isopropyl, tert-butyl, trifluorometyl, acetyl, 2-metylpropyl, metoksy, cykloheksyl, allyloksy eller trifluorometoksy; RIO er hydrogen; Ril er hydrogen, halogen, fenyl (substituert, uavhengig ved hver forekomst, en gang med R8, en gang med R9, og to ganger med RI 4), pyridinyl (substituert, uavhengig ved hver forekomst, en gang med R8, en gang med R9, og to ganger med RI4), eller benzoksy (substituert to ganger med RI 3); RI 3 er hydrogen, trifluorometyl, tert-butyl, isopropyl, kloro, fluoro, bromo, metyl, etyl eller fenyl, T er -CH-, -CR6- eller N; X er -CH- eller -CR11-; D er -CH-, -CR6-, -CR11- eller N; og Q er -CH-, -CR6- eller N; RI 4 er hydrogen, bromo, fluoro, metyl, tert-butyl eller isopropyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, 2, 3 eller 4,karakterisertv e d at Y er -0-.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 eller 4,karakterisert vedat Y er -S-.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6,karakterisert vedat RI, R2, R3, R4 og RI0 er -H.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7,karakterisert vedat D, X, Q og T er karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri).
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7,karakterisert vedat D er nitrogen, og T, Q og X er karbon (substituert med hydrogen eller de eventuelle substituentene indikert heri).
10. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Forbindelse med formel I eller et salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -9,karakterisert vedat den anvendes ved behandling av diabetisk eller annen glukagonrelatert metabolsk forstyrrelse.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av en diabetisk eller annen glukagonrelatert metabolsk forstyrrelse.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat den er 3-{4-[l-(4'-tert-butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4,4-trifluoro-butyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedat den er 3-{4-[l-(2,6-Dimetyl-4'-trifluorometyl-bifenyl-4-yloksy)-4,4-dimetyl-pentyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 17,karakterisert vedat den er 3-{4-[l-(4'-tert-Butyl-2,6-dimetyl-bifenyl-4-yloksy)-2-metyl-propyl]-benzoylamino}-propionsyre, Isomer 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20070213A 2004-06-14 2007-01-12 Glukagonreseptorantagonister, farmasøytiske sammensetninger og terapeutiske anvendelser NO341028B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57936204P 2004-06-14 2004-06-14
PCT/US2005/019901 WO2005123668A1 (en) 2004-06-14 2005-06-08 Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070213L NO20070213L (no) 2007-03-12
NO341028B1 true NO341028B1 (no) 2017-08-07

Family

ID=35219490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070213A NO341028B1 (no) 2004-06-14 2007-01-12 Glukagonreseptorantagonister, farmasøytiske sammensetninger og terapeutiske anvendelser

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7816557B2 (no)
EP (2) EP2159221A1 (no)
JP (1) JP5000492B2 (no)
KR (1) KR100835496B1 (no)
CN (1) CN1968921B (no)
AT (1) ATE455756T1 (no)
AU (2) AU2005254950B2 (no)
BR (1) BRPI0512058A (no)
CA (1) CA2569459C (no)
CY (1) CY1109787T1 (no)
DE (1) DE602005019043D1 (no)
DK (1) DK1758853T3 (no)
EA (1) EA013003B1 (no)
EC (1) ECSP067082A (no)
ES (1) ES2337596T3 (no)
HK (1) HK1104174A1 (no)
HR (1) HRP20100148T1 (no)
IL (1) IL179599A (no)
MA (1) MA28706B1 (no)
MX (1) MXPA06014426A (no)
NO (1) NO341028B1 (no)
NZ (1) NZ551015A (no)
PL (1) PL1758853T3 (no)
PT (1) PT1758853E (no)
RS (1) RS51202B (no)
SI (1) SI1758853T1 (no)
UA (1) UA86621C2 (no)
WO (1) WO2005123668A1 (no)
ZA (1) ZA200610298B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0512058A (pt) * 2004-06-14 2008-02-06 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
WO2006086488A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Eli Lilly And Company Substituted thiophene derivatives as glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CN101146762A (zh) 2005-03-21 2008-03-19 默克公司 取代的芳基和杂芳基衍生物
CA2629172C (en) * 2005-11-22 2014-05-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7935713B2 (en) 2006-05-16 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CN105566265A (zh) 2007-02-09 2016-05-11 症变治疗公司 新颖的胰高血糖素受体拮抗剂
ES2714207T3 (es) 2008-08-13 2019-05-27 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas de glucagón
WO2010098948A1 (en) * 2009-02-13 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containin such compounds and methods of use
US8039495B2 (en) * 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
AU2011346670B2 (en) * 2010-12-23 2015-05-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
DK2673260T3 (en) 2011-02-08 2016-10-10 Pfizer Glucagonreceptormodulator
BR112014000288A2 (pt) 2011-07-22 2017-01-10 Pfizer moduladores do receptor de glucagon de quinolinila
US9453073B2 (en) 2011-12-02 2016-09-27 Eli Lilly And Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
US20140210770A1 (en) * 2012-10-04 2014-07-31 Corning Incorporated Pressure sensing touch systems and methods
TW201427658A (zh) * 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
EP3065736B1 (en) 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
JP2017519000A (ja) 2014-06-12 2017-07-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グルカゴンアンタゴニスト
BR112018010140A8 (pt) 2015-12-01 2019-02-26 Basf Se compostos de fórmula, composição, utilização de um composto de fórmula, método para o combate de fungos fitopatogênicos e semente
BR112018010316A2 (pt) 2015-12-01 2018-12-04 Basf Se compostos de fórmula, composição, utilização de um composto de fórmula, método para o combate de fungos fitopatogênicos e semente
IL270873B2 (en) 2017-05-30 2023-04-01 Basf Se "The history of pyridine and pyrazine compounds, a preparation containing them and their use as fungicides
US20210121422A1 (en) 2018-02-13 2021-04-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
CN111184706B (zh) * 2020-03-05 2020-11-17 牡丹江医学院 一种防治胆囊炎的活性药物及其用途
KR102606541B1 (ko) * 2021-04-23 2023-11-29 가천대학교 산학협력단 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004002480A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973731A (en) 1987-04-23 1990-11-27 Riker Laboratories, Inc. Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
HUP0201033A3 (en) * 1999-05-17 2003-03-28 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use
CZ20024105A3 (cs) * 2000-06-23 2003-05-14 Novo Nordisk A/S Glukagonoví antagonisté/inverzní agonisté
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2004056763A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20080254182A1 (en) 2004-04-26 2008-10-16 Laurens Last Packaged Flowable Ice Product, Such as a Milk Shake
US7989457B2 (en) 2004-05-28 2011-08-02 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
BRPI0512058A (pt) * 2004-06-14 2008-02-06 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006086488A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Eli Lilly And Company Substituted thiophene derivatives as glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CN101146762A (zh) 2005-03-21 2008-03-19 默克公司 取代的芳基和杂芳基衍生物
CN101312940B (zh) 2005-11-17 2012-11-14 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
AU2006340002B2 (en) 2005-11-17 2011-12-22 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
DE602006015509D1 (de) 2005-11-18 2010-08-26 Lilly Co Eli Glucagonrezeptorantagonisten, deren herstellung und therapeutische verwendung
CA2629172C (en) 2005-11-22 2014-05-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1957484B1 (en) 2005-11-23 2010-03-03 Eli Lilly &amp; Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004002480A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2337596T3 (es) 2010-04-27
CY1109787T1 (el) 2014-09-10
US20110124648A1 (en) 2011-05-26
IL179599A0 (en) 2007-05-15
CN1968921A (zh) 2007-05-23
EA013003B1 (ru) 2010-02-26
PL1758853T3 (pl) 2010-06-30
US20100324140A1 (en) 2010-12-23
CA2569459A1 (en) 2005-12-29
DK1758853T3 (da) 2010-04-06
JP2008502683A (ja) 2008-01-31
EA200700027A1 (ru) 2007-06-29
HK1104174A1 (en) 2008-01-04
ATE455756T1 (de) 2010-02-15
UA86621C2 (ru) 2009-05-12
SI1758853T1 (sl) 2010-05-31
US8609892B2 (en) 2013-12-17
IL179599A (en) 2011-11-30
US20070249688A1 (en) 2007-10-25
NO20070213L (no) 2007-03-12
KR100835496B1 (ko) 2008-06-09
MXPA06014426A (es) 2007-03-01
ZA200610298B (en) 2008-02-27
BRPI0512058A (pt) 2008-02-06
CN1968921B (zh) 2011-11-23
HRP20100148T1 (hr) 2010-04-30
NZ551015A (en) 2010-07-30
AU2005254950A1 (en) 2005-12-29
JP5000492B2 (ja) 2012-08-15
EP1758853A1 (en) 2007-03-07
AU2005254950B2 (en) 2010-08-19
DE602005019043D1 (de) 2010-03-11
ECSP067082A (es) 2007-01-26
EP1758853B1 (en) 2010-01-20
EP2159221A1 (en) 2010-03-03
WO2005123668A1 (en) 2005-12-29
CA2569459C (en) 2013-01-29
MA28706B1 (fr) 2007-06-01
RS51202B (sr) 2010-12-31
KR20070026585A (ko) 2007-03-08
PT1758853E (pt) 2010-03-02
US7816557B2 (en) 2010-10-19
AU2010246329A1 (en) 2010-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341028B1 (no) Glukagonreseptorantagonister, farmasøytiske sammensetninger og terapeutiske anvendelser
EP1758859B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2597073C (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2629172C (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2629348C (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2629311C (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2006341392B2 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1951659B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees