JP2017531685A - マンモグラフィ乳房密度及び／又は乳癌リスクを低下させる方法 - Google Patents

マンモグラフィ乳房密度及び／又は乳癌リスクを低下させる方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、全体として、その必要がある患者、例えば、閉経前、周閉経期、又は閉経後の患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を処置する方法及び/又は組成物であって、有効量のアンドロゲン剤及び有効量のアロマターゼ阻害剤の投与を含む、方法及び/又は組成物を対象とする。本開示は、乳房痛を軽減する方法及び/又は組成物も対象とする。本開示は、弾力性を低下させ及び/又は乳房細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法及び/又は組成物も対象とする。本開示は、乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる方法及び/又は組成物も対象とする。【選択図】なし

Description

(分野)
本開示は、全体として、温血動物、例えば、女性、例えば、閉経前、周閉経期、又は閉経後の女性におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させる方法であって、有効量のアンドロゲン剤及び有効量のアロマターゼ阻害剤の投与を含む、方法を対象とする。本開示は、乳房痛を軽減することも対象とする。本開示は、弾力性を低下させ及び/又は乳房細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法も対象とする。本開示は、有効量のアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を乳房組織に提供し、アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大をもたらすことも対象とする。本開示は、有効量のアンドロゲン剤及び有効量のアロマターゼ阻害剤を、許容できない乳房密度及び/又は乳房硬度を有する特定の温血動物に投与することにより、温血動物における乳癌のリスクを低下させることも対象とする。
(関連参考文献)
Boydらの文献、「乳房組織硬度が乳癌のリスクと関連するという証拠(Evidence that Breast Tissue Stiffness is Associated with Risk of Breast Cancer)」、PLoS One 2014 Jul10;9(7):e100937
D'Orsi CJ、Sickles EA、Mendelson EB、Morris EAらの文献(2013)。「ACR BI-RADS(登録商標)アトラス、乳房画像報告データシステム(ACR BI-RADS(Registered Trademark) Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System)」。Reston, VA: American College of Radiology.
Jeremy Bercoffの文献、「剪断波エラストグラフィ−白書(Sharewave Elastography - White Paper)」、SuperSonic Imagine, S.A. copyright 2008.
本出願は、2014年10月22日に出願された「マンモグラフィ乳房密度及び/又は乳癌リスクを低下させる方法(Methods of Reducing Mammographic Breast Density and/or Breast Cancer Risk)」という題の米国仮特許出願第62/067,297号の恩典を主張する。
これらの参考文献及び米国特許出願第62/067,297号は、全体として、引用により本明細書中に組み込まれている。
(背景)
米国の40〜75歳の女性の43％が、高い、すなわち、3及び4(又はc及びd)の乳房画像報告データシステム(BI-RADS(登録商標))スコアを有すると分類されるマンモグラフィ乳房密度(MBD)を有すると推定されている。米国癌財団(The American Cancer Foundation)は、この高い乳房密度が乳癌の発症の重大なリスク因子であると提唱している。MBDは、乳房が触診に対してどう感じるかということではなく;むしろ、それがマンモグラムでどう見えるかということに関連し得るものである。それゆえ、女性は、自分の乳房組織の密度がどのくらい高いかということ及びこれが乳癌の発症にとってどのくらい高いリスク因子であるかということに無関心である可能性がある。
伝統的に、周閉経移行期に対する治療的介入は、子宮を子宮内膜癌のリスクの増大と望ましくない子宮出血の両方から保護するための、低用量の組合せ経口避妊薬か又は連続的なエストラジオール及び合成プロゲスチン送達系かのいずれかである。本発明者らは、これらが既に不安定なテストステロンレベルを低下させ、かつ乳房密度及び/又は乳房硬度を増大させるので、これらは、大きい乳房密度及び/又は乳房硬度を有する女性にとって不適切な治療であると考えている。しかしながら、これらは、北米更年期学会(Menopause Society of North America)及び豪州更年期学会(Menopause Society of Australia)が現在推奨していることである。
ホルモン予防戦略研究により、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤などの抗エストロゲン薬、並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、乳癌の発生を低下させ得るということが示されているが、これらはいずれも、これらの治療法によって誘発される閉経期症状と関連する副作用のために普及していない。
乳房密度及び/又は乳房硬度が乳癌リスクに影響を及ぼすメカニズムは十分には理解されていないが、乳癌のかなりの割合が許容できないレベルの乳房密度及び/又は乳房硬度に起因すると推定されている。今日まで、マンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ、したがって、特定の女性におけるそのような状態と関連する乳癌の例を減らす、成功した所定の方法は存在しない。例えば、タモキシフェンは、マンモグラフィ乳房密度を低下させることが示されているが、その使用は、副作用による低いコンプライアンスによって制限されている。乳房硬度を低下させる方法は知られていない。
従来技術の別の問題は、乳房痛とその治療である。乳房痛は、女性の健康上の重大な問題である。30代の女性の45％が、乳房痛によって自分の生活の質が侵害されていることを示し、10％が、少なくとも自分の人生の半分の間、乳房痛を経験していることを示したと推定されている。治療方法はほとんどなく;タモキシフェンがこの疾患の認可外薬として使用されている。しかしながら、タモキシフェンは、患者におけるそのコンプライアンスに影響を与える重大な副作用を伴う。女性における乳房痛を軽減するためのより優れた治療が当技術分野で必要とされている。
従来技術の別の問題は、巨大乳房症として知られる急速な乳房肥大であり、これは、女性の人生のどの段階でも起こる可能性があり、強い不快感と疼痛とをもたらす。巨大乳房症は、この状態を有する若者の健康に関する生活の質、自尊心、身体症状、及び摂食行動に大きな負の影響を及ぼすことが知られている。今日まで、医学的処置は、一貫して効果があるものではなかった。医学的処置には、例えば、プロゲステロン、タモキシフェン、及びテストステロン、並びに外科的療法(すなわち、乳房縮小術及び乳房切除術)の使用が含まれている。外科的乳房縮小以外のより効果的な巨大乳房症の治療が必要とされている。
タモキシフェンは、乳癌を発症するリスクを低下させるために、閉経前女性で使用されている。閉経前女性におけるタモキシフェンの使用と関連する問題の一部は、それが下垂体に与える影響である。タモキシフェンは、閉経前女性におけるFSH及びLHのレベルを顕著に増大させる。下垂体機能に混乱を引き起こすというこの副作用は、高レベルのエストラジオールを生じさせ得、これは、とりわけ、心血管及び/又は中枢神経系の副作用をもたらし得る。乳癌のリスクを低下させ、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸に混乱を引き起こさないための閉経前及び/又は周閉経期の女性に対するより優れた治療法が当技術分野で必要とされている。
乳房組織の弾力性は、乳癌の形成の1つの要因として認識されている。乳房細胞の弾力性の増大が細胞のゲノムにわたるメカノトランスダクションの増大をもたらし、これがより大きな悪性形質転換をもたらし得ることが示されている。悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法が当技術分野で必要とされている。本開示は、弾力性を低下させ及び/又は乳房細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させることにより、そのような結果を達成する方法を対象とする。
従来技術の別の問題は、特定の患者の乳房で見られる嚢胞の数である。乳房嚢胞を有する女性は高い乳房密度及び/又は乳癌になるリスクが高いことが知られている。したがって、女性の乳房における乳房嚢胞の量及び/又は大きさを低下させることが望ましい。乳房で見られる嚢胞の大きさ及び量を低下させるための女性に対するより優れた治療法が当技術分野で必要とされている。
本明細書における考察から明らかになるように、本開示は、従来技術の不利な点の少なくとも1つ又は複数を克服及び/又は改善することを対象とする。本開示は、本明細書で考察されるような他の利点及び/又は改善も提供する。
(定義)
別途、以下で定義されない限り、用語は、本明細書において、当技術分野で一般に使用されている通りに使用される。
「乳房密度の絶対面積」(AABD)という用語は、平方センチメートル単位の対象のマンモグラム中の線維腺組織の表面積の測定値を意味するものと理解される。例えば、これは、CUMULUSソフトウェアアルゴリズム又はマンモグラムの目視検査を用いて測定することができる。AABDを測定するのに使用し得るいくつかの他の検査があり、これには、VOLPARA、QUANTRA、及びマンモグラム中の線維腺組織の表面積を考慮する方法が含まれるが、これらに限定されない。
「アジュバント療法」という用語は、アジュバント、ネオアジュバント、及び/又は緩和的療法を含み得る。
「アンドロゲン剤」という用語は、アンドロゲンの活性又は合成を増大させる化学物質を意味するものと理解される。通常、アンドロゲン剤は、高い親和性(pM又はnM範囲)及び特異性で、その細胞内メディエーターのアンドロゲン受容体に結合して、トランス活性化を刺激し、それにより、標的遺伝子の発現を調節する、ステロイドホルモン又は非ステロイドホルモンである。非限定的な例は、テストステロン、テストステロンの異性体、代謝体、誘導体、前駆体、もしくはこれらの組合せ;合成ホルモン及び/もしくは非合成ホルモン;並びに/又は選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)である。他の例は、本明細書に提供されている。
本明細書で使用される「面積乳房密度パーセンテージ」(ABD％)という用語は、マンモグラム上の乳房の全表面積に対する線維腺(高密度)組織の比率又はパーセンテージを意味する。例えば、これは、CUMULUSソフトウェアアルゴリズム又はマンモグラムの目視検査を用いる尺度であってもよい。ABD％を測定するのに使用し得るいくつかの他の検査があり、これには、VOLPARA、QUANTRA、及びマンモグラム中の線維腺組織の表面積を考慮する方法が含まれるが、これらに限定されない。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、アンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼの活性を遮断及び/又は阻害する化学的化合物、ホルモン、又はポリペプチドを意味するものと理解される。例は、本明細書に提供されている。
「乳癌」という用語は、乳房の導管又は小葉を裏打ちする上皮細胞の悪性増殖を意味するものと理解される。
「乳房の弾力性」という用語は、乳房又は乳房の一部の所与の部分的変形を達成するのに必要とされる圧力の測定値を意味するものと理解される。例えば、弾力性＝圧力/乳房の半径の部分変化であり、ここで、圧力は、例えば、キロパスカル単位で測定され、乳房の半径の部分変化＝(R1-R2)/R1(ここで、R1は非圧迫半径であり、R2は圧迫半径である)である。別の例は、例えば、SuperSonic Imagine's ShearWave(商標) Elastographyを用いるSuperSonic Imagine Aixplorer(商標)を用いて、剪断波を乳房組織に通すことにより、乳房組織の剪断弾力性を測定することである。
「乳房硬度」という用語は、その最も広い意味において、乳房の変形耐性の測定値を意味するものと理解される。乳房硬度の程度に影響を及ぼし得る因子としては、細胞と細胞の間の及び細胞と細胞外マトリックスの間の相互作用によって生まれる物理的力、乳房に存在する細胞の数及びコラーゲンの範囲、乳房内の体液保持の程度、並びにプロテオグリカン発現の程度が挙げられるが、これらに限定されない。乳房硬度を測定する1つの例は、力/変形(dN/cm)という式(ここで、dNはデカニュートンを表し、cmはセンチメートルを表す)の使用を含み、ここで、変形は、マンモグラフィ面積半円の半径と容積半球の半径の差として決定することができ、圧迫力は、デジタルマンモグラムなどのマンモグラムから記録される。例えば、Boydらの文献に従って、変形を、R1-R2の差(ここで、R1は非圧迫半径であり、R2は圧迫半径である)として決定することができる(Boydらの文献、「乳房組織硬度が乳癌のリスクと関連するという証拠(Evidence that Breast Tissue Stiffness is Associated with Risk of Breast Cancer) PLoS One 2014 Jul10;9(7):e100937)
「乳房組織」という用語は、乳房内及びその付近にある上皮細胞、間質細胞、細胞外マトリックス、及び/又は遊走細胞の集合体を意味するものと理解される。
本明細書に提供される薬剤又は化合物の「有効量」又は「医薬有効量」という用語は、所望の治療効果を提供するのに十分な薬剤又は化合物の量を意味するものと理解され、無毒であり、許容できる非毒性プロファイル及び/又は許容できる副作用プロファイルを有する。必要とされる量は、例えば、年齢、患者の全身状態、治療を受けている状態の重症度、投与される特定の薬剤又は化合物、これらの因子の1以上の組合せなどに応じて、患者毎に異なり得る。通常は個々の症例における、適切な「有効量」は、関連する文書及び文献を参照して、並びに/又はルーチンの実験を用いて、当業者によって決定され得る。
「マンモグラフィ乳房密度」又は「MBD」という用語は、放射線不透過性の比率又はパーセンテージの定性的推定値、又は全乳房面積(2-D測定による)又は容積(3-D測定による)に対する乳房の線維腺(「高密度」)要素/組織を意味するものと理解される。マンモグラフィ乳房密度(MBD)は、乳房内の線維腺組織(FGT)の量の定性的又は定量的推定値である。これは、非FGT(主に、脂肪(adipose)又は脂肪(fat))の量に対するFGTの絶対量又はFGTの相対量のいずれかであり得る。FGTの絶対量は、表面積(cm2)(すなわち、AABD)の関数としてか又は容積(cm3)(すなわち、AVBD)の関数としてかのいずれかで推定することができる。FGTの相対量は、非FGTに対するFGTの表面積の推定値(パーセンテージ(すなわち、ABD％)として)又は乳房の容積に対するFGTの容積の推定値(すなわち、VBD％)である。別の方法は、立方センチメートル単位の対象の乳房における線維腺組織の測定容積である絶対容積乳房密度(すなわち、AVBD)を決定することである。マンモグラフィ乳房密度は、限定されないが、マンモグラフィ、デジタルマンモグラフィ、磁気共鳴イメージング(MRI)、超音波、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)、バーチャルタッチ組織イメージング定量(VTIQ)、及びこれらの組合せを含む、様々な方法によって決定することができる。MBDは、2-D測定によって及び/又は1(もしくはa)が最も密度が小さく、4(もしくはd)が最も密度が大きいBI-RADS(登録商標)密度カテゴリーを用いて、定性的に評価することができる。MBDは、3-D測定によって並びに/又は乳房の容積測定、例えば、乳房の組織(例えば、乳房の線維腺(高密度)組織及び脂肪)の全容積に対する線維腺(高密度)組織の比率である容積乳房密度の決定を用いて、定性的に及び/又は定量的に評価することもできる。別の方法は、立方センチメートル単位の対象の乳房における線維腺組織の測定容積である絶対容積乳房密度(AVBD)を決定することである。3-D測定によるMBDの評価は、乳房内の高密度組織の不均一性を説明することもできる。MBDを測定するために使用し得るいくつかの検査があり、これには、VOLPARA、QUANTRA、CUMULUS、及び線維腺組織の容積(cm3)を考慮する方法が含まれるが、これらに限定されない。
「患者」という用語は、本開示の組成物、方法、及びキットで治療可能であるヒト種を含む動物である。「患者(patient)」又は「患者(patients)」という用語は、一方の性別が具体的に示されるか又は文脈から明確である場合を除き、男性と女性の両方を指すことが意図される。「患者(patient)」という用語は、女性から男性へのトランスジェンダーを指すこともできる。
「周閉経期」又は「閉経移行期」という用語は、女性の体が永久的不妊(閉経)に向かって自然に移行する閉経前後の時期を意味するものと理解される。女性は、様々な年齢で周閉経期を開始する可能性があり、40代で、又は早ければ30代半ばでも、月経不順などの、閉経への進行の兆候に気付く場合がある。周閉経期には、エストロゲンレベルが不規則に上下することがあり、月経周期が長くなったり、短くなったりすることがあり、卵巣が卵を放出(排卵)しない月経周期が始まることがある。周閉経期には、他の閉経様症状を経験することがあり、これには、限定されないが、顔面紅潮、睡眠障害、及び/又は膣の乾燥が含まれる。
「周閉経期症状」という用語は、限定されないが、月経不順;顔面紅潮及び睡眠障害;気分変化;気分変動;興奮性;鬱病;膣の乾燥;尿路もしくは膣の感染;尿失禁;生殖能力の減少;性的刺激もしくは性的願望の変化;骨量減少;脆い骨;骨粗鬆症;又はコレステロールレベルの変化、例えば、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの増加、もしくは高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの減少、並びにこれらの組合せを含むものと理解される。
「医薬として許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び/又は動物の組織と接触させるのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合う化合物、薬剤、材料、組成物、賦形剤、及び/又は剤形を意味するものと理解される。
「閉経後女性」という用語は、閉経期を過ぎた高齢の女性だけでなく、その卵巣が他の手段によって摘出もしくは破壊されたか、又は何らかの他の理由でエストロゲン産生が抑制されている女性、例えば、コルチコステロイドの長期投与を受けている女性、クッシング症候群に罹患している女性、もしくは性腺形成異常症を有する女性も含むものと理解される。
「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」又は「SARM」という用語は、アンドロゲン剤であり、乳房内で見られる細胞要素(例えば、間質、上皮、脂肪細胞、又は遊走要素として乳房に侵入し得る細胞要素、例えば、マクロファージもしくはリンパ球)の細胞壁、細胞質、又は核内のアンドロゲン受容体のアゴニスト、又は部分アゴニストを含むものと理解される。本明細書で使用されるように、SARMという用語は、限定されないが、骨、筋肉、及び/又は中枢神経系組織を含む、乳房組織以外の組織に対して組織選択的であるアンドロゲン剤として定義することもできる。
「対象」という用語は、本開示の組成物、方法、及びキットで治療可能であるヒト種を含む動物である。「対象(subject)」又は「対象(subjects)」という用語は、一方の性別が具体的に示されるか又は文脈から明確である場合を除き、男性と女性の両方を指すことが意図される。「対象(subject)」という用語は、女性から男性へのトランスジェンダーを指すこともできる。
本明細書で使用される「治療」又は「療法」という用語は、予防的(preventative)(例えば、予防的(prophylactic))治療及び/又は緩和的治療を含み、本明細書で使用される「治療する」とは、予防的(preventative)及び/又は緩和的治療を提供する行為を指す。
本明細書で使用される容積乳房密度パーセンテージ(VBD％)という用語は、乳房の組織の全容積に対する線維腺(高密度)組織の容積での比率又はパーセンテージを意味する。例えば、これは、Volpara Solution(商標)ソフトウェアアルゴリズムを用いて測定することができる。Volpara Solution(商標)ソフトウェアアルゴリズムでは、VBD％は、容積乳房密度パーセンテージと呼ばれる。VBD％を測定するために使用し得るいくつかの他の検査があり、これには、限定されないが、QUANTRA、CUMULUS、及び線維腺組織の容積を考慮する方法が含まれる。
以下の詳細な説明及びそれに付随する特許請求の範囲を考慮して、様々な置換及び/又は修飾を、特許請求された本発明の範囲を逸脱することなく、本開示に対して行い得ることが当業者には明かであろう。
(概要)
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を処置する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAVBD及び/又はVBD％によって測定されるマンモグラフィ乳房密度を処置する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAVBDを低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAVBD及びVBD％を低下させる方法であって該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAABD及び/又はABD％によって測定されるマンモグラフィ乳房密度を処置する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAABDを低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるAABD及びABD％を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、7.5％以上のVBD％を有する乳房を有する患者におけるVBD％を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、7.5％以上のABD％を有する乳房を有する患者におけるABD％を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を処置する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における乳房退縮を誘導する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者の乳房における細胞外マトリックスの発生を上回る正味の細胞外マトリックス分解を誘導する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、マンモグラフィで高密度の乳房組織及び乳房硬度を有する周閉経期及び/又は閉経前の女性の特定方法を対象とする。乳房硬度は、マンモグラフィ画像から生成される適切な数学アルゴリズムを用いて測定することができる(例えば、Boydの文献)。乳房硬度は、剪断波エラストグラフィ(例えば、SuperSonic Imagineによる剪断波エラストグラフィ)を用いて測定することができる。その後、これらの特定された女性に、予防薬並びに有効量のアンドロゲン剤及び/又は有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することができる。例えば、ある実施態様において、組成物は、皮下適用によって投与することができる。
ある実施態様は、閉経前及び/又は周閉経期の女性で使用し得る、乳癌のリスクを低下させ、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸、例えば、副腎及び/又は卵巣(ovary gland)に混乱を引き起こさない方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における乳房痛を軽減する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における乳房の弾力性を減少させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために、細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるCD36を増大させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における巨大乳房症を軽減及び/又は治療する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるGCDFP15を増大させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者においてマンモグラフィ画像を撮影することと関連する乳房痛を軽減する方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、患者におけるマンモグラフィ感度を増大させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、患者のMRI画像におけるBPEを低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる方法であって、該患者に:i)有効量のアンドロゲン剤;及びii)有効量のアロマターゼ阻害剤を投与することを含む、方法を対象とする。
本明細書に開示される実施態様は、任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体を含み得る。
この概要は、本明細書に開示される実施態様に関する限定であることを意図するものではなく、他の実施態様が本明細書で開示されている。さらに、ある実施態様の限定を他の実施態様の限定と組み合わせて、さらなる実施態様を形成させることができる。
(図面の簡単な説明)
本開示をより理解するために、及びそれを、その1以上の実施態様に従って、いかに実行に移し得るかを示すために、これより、添付の図面を例として参照することにする。
図1は、治療直前(すなわち、発症時)の患者の乳房のマンモグラムである。
図2は、ある実施態様による、1年での(すなわち、治療から1年後の)患者の乳房のマンモグラムである。
図3Aは、乳房容積の大きさから半径(R1)を推定するためのグラフ及び公式による表現である。
図3Bは、圧迫乳房面積の大きさから半径(R2)を推定するためのグラフ及び公式による表現である。
図3Cは、R1、R2、及び圧迫力からの乳房硬度の計算である。
図4は、多数の女性で乳房密度を検討している表である。
図5は、乳房密度と乳房病変の検出と偽陽性の低下との関係を示すグラフである。
図6は、マンモグラムから作成された例示的なVolpara Solution(商標)情報パネルである。
図7は、例示的な実施態様による、治療を受けた患者のAVBDの変化率のヒストグラムである。
図8は、例示的な実施態様による、対照患者のAVBDの変化率のヒストグラムである。
図9は、例示的な実施態様による、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療された各々の患者について、治療前AVBD(単位は立方センチメートル)に等しいx-座標と治療後AVBDであるy-座標を有する点をプロットしているチャートを提供する。
図10は、例示的な実施態様による、各々の対照群(未治療)患者について、ベースライン平均AVBD(単位は立方センチメートル)に等しいx-座標とベースラインから1年のAVBDであるy-座標を有する点をプロットしているチャートである。
図11は、例示的な実施態様による、治療を受けた患者のVBD％の平均の変化率のヒストグラムである。
図12は、例示的な実施態様による、対照患者の平均VBD％の変化率のヒストグラムである。
図13は、例示的な実施態様による、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療された各々の患者について、治療前VBD％を表すx-座標と治療後VBD％であるy-座標を有する点をプロットしているチャートである。
図14は、ベースラインVBD％に等しいx-座標と1年後のVBD％であるy-座標を有する対照群を図に記したプロットである。治療後VBD％＝0.975×治療前VBD％という式を有する原点を通る線形回帰線もプロットされている。
図15A、B、及びCは、例示的な実施態様による、患者の乳房のマンモグラフィ画像を示している: A、治療から約24カ月後(計8回の治療の後); B、治療から約12カ月後(4回の治療の後);C、治療前。
図16Aは、例示的な実施態様による、治療前の、周閉経期である45歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図16Bは、図16Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図17Aは、例示的な実施態様による、治療から約1年後の、図16Aに示された45歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図17Bは、図17Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図18Aは、例示的な実施態様による、治療前の、周閉経期である48歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図18Bは、図18Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図19Aは、例示的な実施態様による、治療から約1年後の、図18Aに示された48歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図19Bは、図19Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図20Aは、治療前の、周閉経期である49歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図20Bは、図20Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図21Aは、例示的な実施態様による、治療から約1年後の、図20Aに示された49歳女性のマンモグラフィ画像を示している。
図21Bは、図21Aの画像のVolpara Solution(商標)解析を示している。
図22は、例示的な実施態様による、ベースライン時及び培養24時間後の3つの外植片試料中のCD36タンパク質のウェスタンブロット解析の結果を示している。
図23Aは、例示的な実施態様による、未処理対照が患者1の内側の下の隅に見られる、処理前のスライド試料を示している。
図23Bは、例示的な実施態様による、未処理対照が患者1の内側の下の隅に見られる、処理後のスライド試料を示している。
図24Aは、例示的な実施態様による、タモキシフェン及び経口避妊薬療法が乳房の成長を止めるのに失敗した後の、巨大乳房症患者の炎症を起こした乳房を示している。
図24Bは、治療後の炎症を起こした乳房を示している。
図24Cは、外科的乳房縮小術を実施した後の乳房を示している。
図25Aは、治療前の46歳の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図25Bは、ある実施態様による、治療を開始した後の、図25Aの46歳の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図26Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図26Bは、ある実施態様による、治療後の図26Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図27Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図27Bは、ある実施態様による、治療後の図27Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図28Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図28Bは、ある実施態様による、治療後の図28Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図29Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図29Bは、ある実施態様による、治療後の図29Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図30Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図30Bは、ある実施態様による、治療後の図30Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図31Aは、治療前の閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図31Bは、ある実施態様による、治療後の図31Aの閉経前女性の乳房のMRI画像である。
図32Aは、治療前の周閉経期女性の乳房のマンモグラム画像である。
図32Bは、ある実施態様による、治療後の図32Aの周閉経期の女性の乳房のマンモグラム画像である。
図33Aは、治療前の図32Aの女性の乳房痛を測定するために使用されたスケールである。
図33Bは、ある実施態様による、治療から1カ月後の図32Aの女性の乳房痛を測定するために使用されたスケールである。
図34Aは、乳房嚢胞と関連する炎症に続発する重度の乳房痛を有する治療前の45歳女性のMRI画像である。
図34Bは、ある実施態様による、治療後の図34Aの45歳女性のMRI画像である。
図35Aは、治療前の患者の乳房のBPEを示すMRI画像である。
図35Bは、ある実施態様による、治療から約12カ月後の患者の乳房のBPEを示すMRI画像である。
図36は、ある実施態様による、患者の乳房のマンモグラム画像である。
(詳細な説明)
以下の説明は、共通の特徴及び特色を共有し得るいくつかの実施態様に関して提供される。ある実施態様の1以上の特色を他の実施態様の1以上の特色と組み合わせ得ることが理解されるべきである。さらに、該実施態様のうちのいくつかにおける単一の特色又は特色の組合せは、さらなる実施態様を構成し得る。本明細書に開示される具体的な構造及び機能の詳細は、限定としてではなく、単に当業者に、開示された実施態様及びそれらの実施態様のバリエーションを様々に利用するように教示するための代表的な基礎として解釈されるべきである。
詳細な説明で使用されるテーマの見出しは、単に読者が参照しやすいように含まれるのであって、本開示又は特許請求の範囲の全体を通して見られる主題を限定するために使用されるべきではない。テーマの見出しは、特許請求の範囲の範囲又は特許請求の範囲の限定を解釈する際に使用されるべきではない。
本発明者らは、大きい乳房密度及び/又は乳房硬度が正常ではなく、むしろ、それが病的であること;並びにそれが、閉経前、周閉経期、及び/又は閉経後の女性で成功していることが証明されていない生活習慣の改善(例えば、ダイエットエクササイズ)として処置されるものではなく、有効量のアンドロゲン剤及び/又は有効量のアロマターゼ阻害剤によって対処され得るものであることを発見した。ある実施態様は、閉経前、周閉経期、及び/又は閉経後の女性におけるマンモグラフィで高密度の乳房組織及び/又は乳房硬度を特定する方法、並びにこのマンモグラフィ密度及び/又は乳房硬度を低下させる介入組成物を提供する方法を対象とする。
本開示は、温血動物における有効量のアンドロゲン剤及び/又は有効量のアロマターゼ阻害剤の使用によってマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度に影響を及ぼすいくつかの方法を対象とする。
本開示は、温血動物における有効量のアンドロゲン剤及び/又は有効量のアロマターゼ阻害剤の使用によってVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度に影響を及ぼすいくつかの方法を対象とする。
本開示は、温血動物における有効量のアンドロゲン剤及び/又は有効量のアロマターゼ阻害剤の使用によってABD％及び/又はAABD及び/又は乳房硬度に影響を及ぼすいくつかの方法を対象とする。
開示された実施態様のいくつかを、例えば、閉経前、周閉経期、又は閉経後の女性で使用することができる。
本開示は、有効量のアンドロゲン剤及び有効量のアロマターゼ阻害剤を許容できない乳房密度及び/又は乳房硬度を有する特定の温血動物に投与することにより、温血動物における乳癌のリスクを低下させることも対象とする。
ある実施態様は、周閉経期副作用を誘導することなく、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法を対象とする。
ある実施態様は、閉経後副作用を誘導することなく、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度(例えば、VBD％及び/もしくはAVBDによって測定されるもの)並びに/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する乳癌の悪性度(virulence)をさらに減少させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する乳癌の進行をさらに低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する異型乳管もしくは小葉乳房細胞の異常増殖、乳管もしくは小葉上皮内癌、浸潤性乳癌、又はこれらの組合せの進行をさらに低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABD及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する異型乳管もしくは小葉乳房細胞の異常増殖、乳管もしくは小葉上皮内癌、浸潤性乳癌、又はこれらの組合せの進行をさらに低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該乳房密度を1〜5年の期間で少なくとも20％低下させるか、又は該乳房硬度を1〜5年の期間で少なくとも10％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBDを低下させる方法であって、該VBD％及び/又はAVBDを1〜5年の期間で少なくとも20％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該VBD％及び/又はAVBDを1〜5年の期間で少なくとも20％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該乳房硬度を1〜5年の期間で少なくとも20％低下させるか又は該乳房硬度を1〜5年の期間で少なくとも10％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該乳房密度を一定期間で少なくとも2％、5％、10％、20％、30％、40％、又は50％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBDを低下させる方法であって、該VBD％及び/又はAVBDを一定期間で少なくとも2％、5％、10％、20％、30％、40％、又は50％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該ABD％及び/又はAABDを一定期間で少なくとも2％、5％、10％、20％、30％、40％、又は50％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該乳房硬度を一定期間で少なくとも2％、5％、10％、20％、30％、40％、又は50％低下させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させる方法を対象とする。
ある実施態様は、Volpara Solution(商標)ソフトウェアによって測定したとき7.5％以上のVBD％を有する乳房を有する患者におけるVBD％を低下させる方法を対象とする。
ある実施態様は、Culumus Volpara Solution(商標)ソフトウェアによって測定したとき7.5％以上のABD％を有する乳房を有する患者におけるABD％を低下させる方法を対象とする。
ある実施態様は、3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させ及び/又は処置する方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者における乳房退縮を誘導する方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者の乳房における細胞外マトリックスの発生を上回る正味の細胞外マトリックス分解を誘導する方法を対象とする。
ある実施態様は、周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させる方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、マンモグラフィ、デジタルマンモグラフィ、磁気共鳴イメージング(MRI)、超音波、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)、バーチャルタッチ組織イメージング定量(VTIQ)、又はこれらの組合せによって乳房の可視化を増大させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度を低下させる方法であって、マンモグラフィ、デジタルマンモグラフィ、磁気共鳴イメージング(MRI)、超音波、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)、バーチャルタッチ組織イメージング定量(VTIQ)、又はこれらの組合せによって、乳房の可視化を増大させる、方法を対象とする。
乳房密度が増大すると、マンモグラフィで乳癌を検出する能力が低下することが以前に示されている。2015年3月の欧州放射線学会議(European Congress of Radiology)でのユトレヒト大学(University of Utrecht)による最近の発表は、Dutch Screeningサービスにおける乳房密度を考察したものであった(図4参照)。容積密度が69,874人の女性のスクリーニングのVolpara Solution(商標)解析とともに使用された。乳房密度の増大に伴って、マンモグラフィの感度が大きく低下し、女性における侵襲的評価についての偽陽性による要精検がほぼ3倍増となった。
ある実施態様は、AVBD及び/又はVBD％を低下させ、結果として、乳房病変の検出感度を増大させ、不要なさらなる後処理の必要性及び/又は乳房病変の要精検を低下させる。実施例10において、VBD％低下は17％であった。この17％の低下を図5のグラフに適用すると、マンモグラフィ感度の29％の向上が示される。図5は、上で論じた最近の発表からのものである。これは、ある実施態様による、乳房病変の検出における感度の大幅な向上及び偽陽性による要精検の低下をもたらす。実施例5においては、平均VBD％が24.7％から19.4％に低下した。この低下を図5のグラフに適用すると、マンモグラフィ感度の約17％の向上が示される。実際の問題として、これは、6つに約1つのマンモグラムが向上した感度を有することを意味する。これは、ある実施態様による、乳房病変の検出における感度の大幅な向上及び偽陽性による要精検の低下をもたらす。
ある実施態様は、その必要がある患者における個人に合わせたマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度の低下及び/又は処置を提供する方法であって、(i)該患者のMBD及び/又は乳房硬度を決定すること;(ii)任意に、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定すること;(iii)該患者の体重、全体脂肪、MBD、年齢、及び遊離アンドロゲン指数を考慮に入れて、アンドロゲン剤及び/又はアロマターゼ阻害剤の調整用量を決定すること;並びに(iv)該調整用量を該患者に投与することを含む、方法を対象とする。ある実施態様において、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定することは、血液試料を採取し、該患者の血清中の遊離アンドロゲン剤(又はテストステロン)の量を測定することを含み得る。
ある実施態様は、その必要がある患者における個人に合わせたVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度の低下を提供する方法であって、(i)該患者のVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度を決定すること;(ii)任意に、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定すること;(iii)該患者の体重、全体脂肪、VBD％及び/又はAVBD、年齢、並びに遊離アンドロゲン指数を考慮に入れて、アンドロゲン剤及び/又はアロマターゼ阻害剤の調整用量を決定すること;並びに(iv)該調整用量を該患者に投与することを含む、方法を対象とする。ある実施態様において、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定することは、血液試料を採取し、該患者の血清中の遊離アンドロゲン剤(又はテストステロン)の量を測定することを含み得る。
ある実施態様は、その必要がある患者における個人に合わせたABD％及び/又はAABD及び/又は乳房硬度の低下を提供する方法であって、(i)該患者のVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度を決定すること;(ii)任意に、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定すること;(iii)該患者の体重、全体脂肪、ABD％及び/又はAABD、年齢、並びに遊離アンドロゲン指数を考慮に入れて、アンドロゲン剤及び/又はアロマターゼ阻害剤の調整用量を決定すること;並びに(iv)該調整用量を該患者に投与することを含む、方法を対象とする。ある実施態様において、少なくとも1カ月の期間にわたって該患者の遊離アンドロゲン指数及び/又は該患者の遊離アンドロゲン指数の変化を測定することは、血液試料を採取し、該患者の血清中の遊離アンドロゲン剤(又はテストステロン)の量を測定することを含み得る。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、マンモグラフィ、デジタルマンモグラフィ、磁気共鳴イメージング(MRI)、超音波、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)、バーチャルタッチ組織イメージング定量(VTIQ)、又はこれらの組合せによる乳房イメージング検出の感度を増大させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する乳癌の検出を増大させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBD及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する乳癌の検出を増大させる、方法を対象とする。
ある実施態様は、その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABD及び/又は乳房硬度を低下させ及び/又は処置する方法であって、該患者で発症する乳癌の検出を増大させる、方法を対象とする。
本明細書に開示される方法を用いて、以下のうちの1つ又は複数を患者において達成することができる:マンモグラフィ乳房密度を低下させること;マンモグラフィ乳房密度を処置すること;乳房硬度を低下させること;乳房硬度を処置すること;7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させること;3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させること;患者における乳房退縮を誘導すること;患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導すること;患者の乳房における細胞外マトリックスの発生を上回る正味の細胞外マトリックス分解を誘導すること;周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す方法;並びに患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させること。これらの方法は、閉経前及び/又は周閉経期の女性において有用であり得る。これらの方法は、閉経後の女性においても有用であり得る。
例えば、周閉経期女性における高い乳房密度は、乳癌を発症するリスクとして知られている。周閉経期女性における高密度組織は、正常とはみなされず、病理学的な意味を有する。この乳房密度の増大は、低テストステロン環境の存在下での生涯にわたる高レベルのエストロゲン及びプロゲステロンへの曝露によるものであり得る。本発明者らは、とりわけ、有効量のアンドロゲン剤、例えば、テストステロン及び有効量のアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール)を受けている閉経前、周閉経期、及び/又は閉経後の女性が乳房密度及び/又は乳房硬度の低下を示し得るということを発見した。本発明者らは、有効量のテストステロン及び有効量のアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール)を受けている閉経前、周閉経期、及び/又は閉経後の女性が乳房退縮及び/又は増殖を上回る正味の細胞死の誘導を示し得るということも発見した。本発明者らは、乳房組織における有効量のアロマターゼ阻害剤を用いて、テストステロンからエストロゲンへの変換を停止させ、それにより、テストステロンが乳房細胞の退縮を引き起こすことを可能にし得るということも発見した。
以下の利点のうちの1つ又は複数が、開示された方法のうちの1つ又は複数で見出される。
A.マンモグラムが悪性腫瘍をより早い及び/又はより侵襲性の低い段階で可視化することを可能にするための乳房密度の低下によるマンモグラフィ検出の強化。
B.中間期乳癌、例えば、マンモグラフィスクリーニングラウンドの間に生じ得るもののリスクの低下。これらの癌は、高いMBDを有する乳房によく見られる。
C.乳房硬度の低下。
D.マンモグラフィによる乳房圧迫時の疼痛の軽減。
E.少なくとも部分的には疼痛の軽減によって、マンモグラフィによるより良好な圧迫を達成する能力。
F.マンモグラフィによるより良好な圧迫が達成され、しかも、乳房組織がより低密度となるので、マンモグラム上で画像を露光するのに必要とされるエネルギーの量を低下させ、したがって、乳房組織の放射線照射を低下させる。放射線誘導性乳癌のリスクを低下させる。
G.定期的マンモグラフィ検査を行う際により良好な患者コンプライアンスを達成する能力。
H.患者を治療し、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸に混乱を引き起こさない能力。
I.患者における乳房痛の軽減。
J.患者における乳房の弾力性の低下。
K.患者における悪性形質転換のリスクを低下させるための細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションの減少。
L.患者における線維腺と脂肪組織の比の増大。
M.患者におけるCD36の増大。
N.患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大。
O.患者における巨大乳房症の治療。
P.患者におけるGCDFP15の増大。
Q.患者のMRI画像におけるBPEの低下。
R.患者における嚢胞の大きさ及び/又は量の低下。
S.乳癌のリスクを低下させる。
患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度のタイプ及び/又は程度を特徴付けるために診断医及び医師によって使用されるいくつかのカテゴリーがある。
診断又は治療を行う医師は、乳房密度を評価し、特徴付け、及び/又は診断するために、1以上の試験/検査を使用することができ、これには、限定されないが、マンモグラフィ、デジタルマンモグラフィ、磁気共鳴像(MRI)、超音波、デジタル乳房トモシンセシス(DBT)、バーチャルタッチ組織イメージング定量(VTIQ)、又はこれらの組合せが含まれる。医師は、他の兆候、例えば、(乳房密度に対する遺伝的素因の主な原因となる)病歴もしくは家族歴、及び/又はMBDの定性的評価、例えば、BI-RADS(登録商標)(例えば、「a」(乳房はほぼ全体が脂肪質である)、「b」(線維腺の密度が高い部分が散在する)、「c」(乳房は不均一に高密度であり、これは、小さな塊を不明確にする場合がある)、及び「d」(乳房は極度に高密度であり、これは、マンモグラフィの感度を低下させる)という乳房組成カテゴリーを使用している、第5版(D’Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris EAらの文献(2013)。ACR BI-RADS(登録商標)アトラス、乳房画像報告データシステム(ACR BI-RADS(Registered Trademark) Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System)。Reston, VA: American College of Radiology)を使用することもできる。
乳房痛は、女性の健康上の重大な問題である。乳房痛は、VBD％及び/もしくはAVBD、乳房硬度、乳癌のリスクの増大、又はこれらの組合せとも関連している。ある実施態様は、患者における乳房痛を軽減するためのアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の使用を対象とする。
ある実施態様は、巨大乳房症患者における疼痛及び/又は乳房サイズを軽減するためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせたアンドロゲン剤の使用を対象とする。
ある実施態様は、Volpara Solution(商標)ソフトウェアを用いて少なくとも7.5％のVBD％を有する女性におけるGCDFP15のレベルを増大させるためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせたアンドロゲン剤の使用を対象とする。そのような女性におけるGCDFP15のレベルを増大させることにより、乳房組織の有利な免疫調節が見られる。この乳房組織の免疫調節は、そのような女性における乳癌のリスクを低下させることになる。GCDFP15のレベルを増大させるための及び/又はVBD％を低下させるための治療を、Volpara Solution(商標)ソフトウェアを用いて少なくとも7.5のVBD％を有する閉経前、周閉経期、閉経期、又は閉経後の女性で使用することができる。GCDFP15のレベルを増大させるための及び/又はVBD％を低下させるための治療を、BI-RADSスコアリング体系を用いて少なくとも中等度の乳房密度を有する閉経前、周閉経期、閉経期、又は閉経後の女性で使用することができる。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、0.5〜10mgのアナストロゾール((2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル)))というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、3、6、9、12、15、又は18mgのアリール(Arl)プロピオンアミドアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、3カ月〜約3年と様々であり得、約3カ月〜約3年、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、0.5〜20mgのレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、3、6、9、12、15、又は18mgのアリール(Arl)プロピオンアミドアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間と様々であり得、約3カ月〜約3年、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、3カ月、6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、10〜75mgのエキセメスタン(6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、3、6、9、12、15、又は18mgのアリール(Arl)プロピオンアミドアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間と様々であり得、約3カ月〜約3年、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、0.1、0.3、0.5、0.75、又は1mgのキノリノンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.05mg〜2mg、0.3mg〜0.9mg、0.2mg〜0.75mg、又は0.3mg〜1mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間と様々であり得、約3カ月〜約3年、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、2.5mgのレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、0.1、0.3、0.5、0.75、又は1mgのキノリノンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.05mg〜2mg、0.3mg〜0.9mg、0.2mg〜0.75mg、又は0.3mg〜1mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、25mgのエキセメスタン(6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、0.1、0.3、0.5、0.75、又は1mgのキノリノンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.05mg〜2mg、0.3mg〜0.9mg、0.2mg〜0.75mg、又は0.3mg〜1mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのヒダントインアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、2.5mgのレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのヒダントインアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、25mgのエキセメスタン(6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのヒダントインアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479))と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.05mg〜2mg、0.3mg〜0.9mg、0.2mg〜0.75mg、又は0.3mg〜1mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、2.5mgのレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479))と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、25mgのエキセメスタン(6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、5、10、15、又は20mgのテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479))と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、0.5mg〜20mg、3mg〜9mg、6mg〜15mg、又は6mg〜12mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、20、40、60、又は80mgのアニリンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、2-クロロ-4-({1-[5-(4-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(別名、RAD140)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、10mg〜100mg、20mg〜80mg、20mg〜60mg、又は40mg〜80mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、2.5mgのレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、20、40、60、又は80mgのアニリンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、2-クロロ-4-({1-[5-(4-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(別名、RAD140)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、10mg〜100mg、20mg〜80mg、20mg〜60mg、又は40mg〜80mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
例示的な実施態様において、患者に、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、25mgのエキセメスタン(6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン)というアロマターゼ阻害剤を、1日に1回の、錠剤又は他の適切な送達系としての、経口による、以下の量、20、40、60、又は80mgのアニリンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、2-クロロ-4-({1-[5-(4-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)-3-メチルベンゾニトリル(別名、RAD140)と組み合わせて提供する。例示的な実施態様において、1日に1回提供されるアンドロゲン剤は、10mg〜100mg、20mg〜80mg、20mg〜60mg、又は40mg〜80mgと様々であり得る。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約2週間〜約4週間、約6カ月〜約2年、約3カ月〜約5年、約1年〜約5年、及び約1年〜約2年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約2週間、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、又は約3年であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、少なくとも2週間、3カ月、6カ月、9カ月、1年、1.5年、2年、3年、又は4年であり得る。処置は、以下のうちの1つ又は複数に適用することができる;ABD％の低下、AABDの低下、VBD％の低下;AVBDの低下;乳房痛の軽減;乳房硬度の低下;乳房の弾力性の低下;巨大乳房症の軽減;乳房嚢胞の低下;マンモグラフィ診断感度の向上及び偽陽性の低下;線維腺と脂肪組織の比の増大;アンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大;並びにGCDFP15の増大。
アンドロゲン剤は、例えば:テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、ジヒドロテストステロン、5α-ジヒドロテストステロン、或いは、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール-3-アセテート、アンドロステンジオール-17-アセテート、アンドロステンジオール-3,17-ジアセテート、アンドロステンジオール-17-ベンゾエート、アンドロステンジオール-3-アセテート-17-ベンゾエート、アンドロステンジオン、アドレノステロン、アンドロステロンアセテート、アンドロステロンプロピオネート、アンドロステロンベンゾエート、デヒドロエピアンドロステロン、ナトリウムデヒドロエピアンドロステロンスルフェート、オキシメトロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、17α-メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、ドロモスタノロン、ドロモスタノロンプロピオネート、ナンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサンカルボキシレート、ダナゾール、オキシメトロン、アンドロステロン、スタノゾロール、エチルエストレノール、オキサンドロロン、ボラステロン、メステロロン、テストステロンシピオネート、テストステロンフェニルアセテート、テストステロンエナンテート、テストステロンアセテート、テストステロンブシクレート、テストステロンヘプタノエート、テストステロンデカノエート、テストステロンカプレート、テストステロンイソカプレート、及び前記化合物の異性体、代謝体、誘導体、前駆体、又はこれらの組合せからなる群から選択され得る。医薬として許容し得るテストステロンのエステルに加えて、ジヒドロテストステロンのエステルには、エナンテート、プロピオネート、シピオネート、フェニルアセテート、アセテート、イソブチレート、ブシクレート、ヘプタノエート、デカノエート、ウンデカノエート、カプレート、及び/又はイソカプレートエステルが含まれるが、これらに限定されない。
アンドロゲン剤は、例えば、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(「SARM」)であり得、かつ(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)、(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564,929)、4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、もしくはLigandrol)、4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル)-ナフタレン-1-カルボニトリル(別名、AC-262,356)、JNJ-28330835、6-(ビス-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン(別名、LGD-2226)、9-クロロ-2-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-7(6H)-オン(別名、LGD-3303)、2-[4-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル]-2-メチルプロパン-1-オール(別名、S-40503)、又は(2S)-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンアミド(別名、S-23)、或いはこれらの誘導体を含み得る。アロマターゼ阻害剤とアンドロゲン剤の組合せは、例えば、以下のもの:1日に1回の、錠剤としての、経口用のアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))を、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせたもの;1日に1回の、錠剤としての、経口用のレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)を、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせたもの; 1日に1回の、錠剤としての、経口用のエキセメスタン、6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンを、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせたもの;1日に1回の、錠剤としての、経口用のアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))を、以下の量のテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479)と組み合わせたもののうちの1つ又は複数であり得る。
アンドロゲン剤は、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、又はこれらの組合せからなる群から選択され得る。
アンドロゲン剤は、天然アンドロゲン、合成アンドロゲン、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、これらの代謝体、前駆体、誘導体、又はこれらの組合せからなる群から選択され得る。該薬剤は、本投薬量単位に組み込まれ、したがって、医薬として許容し得る誘導体、代謝体、前駆体、類似体、エステル、塩、もしくはアミドの形態で投与され得るか、又は該薬剤は、選択された生物学的特性、例えば、粘膜組織への透過を増強するための1以上の適切な官能基を付加することにより修飾され得る。一般に、アンドロゲン剤に関しては、エステルの使用が望ましい。
医薬品化学及び薬物送達の当業者に認識されるように、本明細書に記載されるエステルの調製は、存在し得るヒドロキシル及び/又はカルボキシル基の官能基化を伴う。例えば、テストステロンエステルを調製するために、テストステロン分子の17-ヒドロキシル基を、通常、好適な有機酸とエステル化条件下で反応させ、そのような条件は、典型的には、例えば、硫酸、塩酸などの強酸、及び反応が還流状態で進行するのを可能にするのに十分な温度の使用を含む。望ましい場合、従来の水素化分解又は加水分解手順を用いることにより、エステルを遊離酸に再変換することができる。
アンドロゲン剤は、例えば、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、デヒドロエピアンドロステロン、もしくはナトリウムデヒドロエピアンドロステロンスルフェート、又はこれらの代謝前駆体、代謝体、もしくは誘導体であり得る。ある実施態様において、アンドロゲン剤は、天然アンドロゲンテストステロンの脂肪酸エステルである経口活性テストステロン調製物のテストステロンウンデカノエートの形態で提供され得る。他の経口テストステロン調製物とな異なり、テストステロンウンデカノエートは、リンパ系を経由して肝臓を迂回することができ、したがって、経口的に生体利用することができる。ある実施態様において、アンドロゲン剤はSARMであり得る。
さらに、テストステロンは、腸から吸収されるとき、80〜90％が肝臓で分解されるので、経口送達することが困難である。したがって、別の送達機構が探求されており、例えば、Proctor & Gamble製のテストステロンパッチ(Intrinsa(登録商標))は、閉経後女性における性欲を向上させるのに使用される。
アンドロゲン剤の有効量は、アンドロゲン剤によって様々であり得る。さらに、テストステロンの1日当たりの有効量も様々であり得る。ある態様において、テストステロンの有効量は、バッカルシステムによって、1wt.％ゲルの形態で、皮下インプラントの形態で、注射剤の形態で、経皮システムの形態で、又は筋肉内投与によって送達され得る。ある実施態様において、テストステロンの有効量は、2〜300mg、例えば、2〜250mg、2〜200mg、2〜150mg、2〜100mg、2〜90mg、200〜300mg、150〜250mg、100〜200mg、50〜150mg、40〜120mg、50〜100mg、100〜300mg、40〜100mg、30〜80mg、5〜75mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、又は35〜45mgであり得る。例えば、ある実施態様において、テストステロンの有効量は、40〜120mg、例えば、約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、又は約120mgであり得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、バッカルシステムによって送達され得、2〜100mg、例えば、5〜90mg、5〜80mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、2〜50mg、40〜100mg、60〜100mg、25〜75mg、又は35〜45mgであり得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、2〜100mgのテストステロン、例えば、5〜90mg、5〜80mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、2〜50mg、40〜100mg、60〜100mg、25〜75mg、又は35〜45mgのテストステロンを含有する1wt.％ゲルの形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、2〜200mgのテストステロン、例えば、2〜150mg、2〜100mg、100〜200mg、50〜150mg、50〜100mg、40〜100mg、30〜80mg、2〜90mg、5〜90mg、5〜80mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、2〜50mg、40〜100mg、60〜100mg、25〜75mg、又は35〜45mgのテストステロンを含有する、皮下インプラント、例えば、皮下ペレットの形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、10mg/mL〜150mg/mL、例えば、20mg/mL〜130mg/mL、50mg/mL〜125mg/mL、75mg/mL〜110mg/mL、90mg/mL〜150mg/mL、100mg/mL〜150mg/mL、50mg/mL〜100mg/mL、又は10mg/mL〜50mg/mLの濃度のテストステロンを含有する、注射剤、例えば、水性懸濁液の注射剤の形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、0.1〜10mg/24時間の割合で、例えば、0.1〜8mg/24時間、0.1〜6mg/24時間、0.1〜5mg/24時間、0.15〜10mg/24時間、0.3〜10mg/24時間、0.5〜10mg/24時間、0.6〜10mg/24時間、0.8〜10mg/24時間、1〜10mg/24時間、0.5〜7.5mg/24時間、0.4〜7mg/24時間、2〜8mg/24時間、1.5〜6mg/24時間、0.25〜6mg/24時間、3〜7mg/24時間、4〜10mg/24時間、5〜10mg/24時間、又は1〜5mg/24時間の割合でテストステロンを提供する経皮システムの形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンの有効量は、筋肉内投与による、例えば、2〜3週間に1回、又は2〜4週間に1回の割合での、約5〜約25mgのテストステロンであり得る。
メチルテストステロンの1日当たりの有効量は様々であり得る。例示的な実施態様において、メチルテストステロンの有効量は、0.1mg〜10mg、例えば、0.5mg〜9mg、2mg〜8mg、3mg〜7mg、又は4mg〜5mgであり得る。例えば、メチルテストステロンの有効量は、約0.5mg、約1.25mg、又は約2.5mgであり得る。
テストステロンウンデカノエートの1日当たりの有効量は様々であり得る。例示的な実施態様において、テストステロンウンデカノエートの有効量は、10〜120mg、例えば、20〜110mg、30〜100mg、40〜90mg、50〜80mg、又は60〜70mgであり得る。例えば、テストステロンウンデカノエートの有効量は、約20mg、約40mg、又は約80mgであり得る。
テストステロンプロピオネートの1日当たりの有効量は様々であり得る。ある実施態様において、テストステロンプロピオネートの有効量は、10〜120mg、例えば、20〜110mg、30〜100mg、40〜90mg、50〜80mg、又は60〜70mgであり得る。例えば、テストステロンプロピオネートの有効量は、約20mg、約40mg、又は約80mgであり得る。
テストステロンシピオネートの1日当たりの有効量は様々であり得る。ある実施態様において、テストステロンシピオネートの有効量は、バッカルシステムによって、1wt.％ゲル、皮下インプラント、注射剤、経皮システムの形態で、筋肉内投与によって、又はこれらの組合せで送達され得る。ある実施態様において、テストステロンシピオネートの有効量は、2〜450mg、例えば、2〜400mg、2〜350mg、2〜300mg、2〜250mg、2〜200mg、2〜150mg、2〜100mg、2〜90mg、200〜450mg、200〜400mg、350〜450mg、300〜400mg、200〜300mg、150〜250mg、100〜200mg、50〜150mg、50〜100mg、100〜300mg、40〜100mg、30〜80mg、5〜75mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、又は35〜45mgであり得る。
例えば、テストステロンシピオネートの有効量は、2mg/mL〜200mg/mL、例えば、2mg/mL〜150mg/mL、2mg/mL〜100mg/mL、5mg/mL〜200mg/mL、5mg/mL〜150mg/mL、10mg/mL〜150mg/mL、20mg/mL〜130mg/mL、50mg/mL〜125mg/mL、75mg/mL〜110mg/mL、90mg/mL〜150mg/mL、100mg/mL〜150mg/mL、50mg/mL〜100mg/mL、100mg/mL〜200mg/mL、150mg/mL〜200mg/mL、75mg/mL〜150mg/mL、125mg/mL〜175mg/mL、又は10mg/mL〜50mg/mLの濃度のテストステロンシピオネートを含有する、注射剤、例えば、水性懸濁液の注射剤の形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンシピオネートの有効量は、筋肉内投与による、例えば、2〜3週間に1回、又は2〜4週間に1回の割合での、5〜25mgのテストステロンシピオネートであり得る。
テストステロンエナンテートの1日当たりの有効量は様々であり得る。ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、バッカルシステムによって、1wt.％ゲル、皮下インプラント、注射剤、経皮システムの形態で、筋肉内投与によって、又はこれらの組合せで送達され得る。ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、2〜500mg、例えば、2〜400mg、200〜500mg、200〜400mg、200〜350mg、300〜500mg、350〜450mg、400〜500mg、2〜275mg、2〜225mg、2〜175mg、2〜125mg、2〜90mg、200〜300mg、150〜250mg、100〜200mg、50〜450mg、50〜350mg、50〜200mg、50〜100mg、100〜300mg、40〜100mg、30〜80mg、5〜75mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、又は35〜45mgであり得る。
ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量はバッカルシステムによって送達され得、1日に1〜3回で、2〜100mg、例えば、1日に1〜3回で、5〜80mg、10〜70mg、20〜60mg、30〜50mg、60〜100mg、25〜75mg、25〜35mg、20〜30mg、又は35〜45mgであり得る。
ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、2〜500mgのテストステロンエナンテート、例えば、2〜400mg、200〜500mg、200〜400mg、約200〜約350mg、300〜500mg、2〜250mg、2〜200mg、2〜150mg、2〜100mg、200〜300mg、150〜250mg、50〜400mg、50〜300mg、50〜150mg、50〜100mg、40〜100mg、30〜80mg、10〜70mg、30〜50mg、又は35〜45mgのテストステロンエナンテートを含有する、皮下インプラント、例えば、皮下ペレットの形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、2mg/mL〜250mg/mL、例えば、2mg/mL〜200mg/mL、150mg/mL〜200mg/mL、150mg/mL〜250mg/mL、10mg/mL〜150mg/mL、50mg/mL〜125mg/mL、75mg/mL〜110mg/mL、90mg/mL〜150mg/mL、50mg/mL〜100mg/mL、又は10mg/mL〜50mg/mLの濃度のテストステロンエナンテートを含有する、注射剤、例えば、油性製剤の注射剤の形態で送達され得る。
ある態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、0.1〜10mg/24時間の割合で、例えば、0.1〜8mg/24時間、0.1〜6mg/24時間、0.1〜5mg/24時間、0.2〜10mg/24時間、0.4〜10mg/24時間、0.5〜10mg/24時間、0.7〜10mg/24時間、0.8〜10mg/24時間、1〜10mg/24時間、0.5〜7.5mg/24時間、1.5〜6mg/24時間、0.25〜6mg/24時間、3〜7mg/24時間、4〜10mg/24時間、5〜10mg/24時間の割合で、又は1〜5mg/24時間の割合でテストステロンエナンテートを提供する経皮システムの形態で送達され得る。
ある実施態様において、テストステロンエナンテートの有効量は、筋肉内投与による、例えば、2〜3週間に1回、又は2〜4週間に1回の割合での、50〜400mgのテストステロンエナンテート、例えば、2〜3週間に1回、又は2〜4週間に1回の割合での、60〜200mgのテストステロンエナンテートであり得る。
SARMの1日当たりの有効量は様々であり得る。ある実施態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの有効量は、10〜120mg、30〜100mg、50〜80mg、又は60〜70mgであり得る。例えば、ある態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの有効量は、約20mg、約40mg、又は約80mgであり得る。
例示的な実施態様において、キノリノンアンドロゲン剤、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)の1日当たりの有効量は様々であり得る。有効量は、0.1〜3mg、例えば、0.5〜2.5mg、又は1〜1.5mgであり得る。例えば、有効量は、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、又は約2mgであり得る。
例示的な実施態様において、テトラヒドロキノロンアンドロゲン剤、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479)の1日当たりの有効量は様々であり得る。有効量は、1〜30mg、例えば、5〜25mg、又は10〜15mgであり得る。例えば、有効量は、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、又は約20mgであり得る。
例示的な実施態様において、ヒダントインアンドロゲン剤、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)の1日当たりの有効量は様々であり得る。有効量は、1〜30mg、例えば、5〜25mg、又は10〜15mgであり得る。例えば、有効量は、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、又は約20mgであり得る。
アロマターゼ阻害剤とともに使用されるアンドロゲン剤の有効量は、アロマターゼ阻害剤によってもたらされ得る患者の血清中の性ホルモン結合グロブリンのレベルの低さのために、標準的な用量よりも比較的小さいものであり得る。
性ホルモン結合グロブリンはアンドロゲン剤(例えば、テストステロン)に結合し、それを体中に輸送する。その産生は、いくつかの機構によって調節されるが、そのレベルのエフェクターのうちの1つは血清中のエストロゲン量であり:エストロゲンが多ければ多いほど、性ホルモン結合グロブリンが多く、遊離アンドロゲン剤が少ない。逆に、エストロゲンが少なければ少ないほど、性ホルモン結合グロブリンが少なく、遊離アンドロゲン剤が多い。これは、アンドロゲン剤がより高いバイオアベイラビリティを有することを意味している。したがって、閉経後、エストロゲンレベルが低下するにつれて、性ホルモン結合グロブリンレベルが低下し、テストステロンなどの遊離アンドロゲン剤が増大する。この遊離アンドロゲン剤は、アンドロゲン受容体が体の全ての細胞で発現されるので、多様な機能を有する。
ある実施態様において、アンドロゲン剤の前記範囲の下限に満たない投薬量レベルが妥当な量を超える可能性もあり、一方、他の事例では、前記範囲の上限を超えるさらに大きな用量を、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、利用することができる。
ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、例えば、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、及び/又はこれらの異性体であり得る。今まで開発されたステロイド性アロマターゼ阻害剤は、基本的なアンドロステンジオン核に基づき、該ステロイドの様々な位置に化学置換基を取り込んでいる。ステロイド性アロマターゼ阻害剤の例としては、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))及びホルメスタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては、基質を模倣し、酵素によって反応性中間体に変換され、アロマターゼの不活性化をもたらす、機構をベースにしたステロイド性アロマターゼ阻害剤が挙げられる。ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンである。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、3つのクラス:アミノグルテチミド様分子、イミダゾール/トリアゾール誘導体、及びフラボノイド類似体に分類することができる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ボロゾール、及びファドロゾールが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール又はレトロゾールのいずれかである。ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾールである。
アロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、及びレトロゾール(Femara(登録商標))などの第3世代アロマターゼ阻害剤が含まれることが多い。これらの第3世代アロマターゼ阻害剤は、ホルモン感受性乳癌を有する患者に対する治療アプローチに変化をもたらした。そのようなアロマターゼ阻害剤は、それが、血清中のエストロゲンをほとんど除去し、それにより、性ホルモン結合グロブリンを低下させ、それにより、相乗効果の達成を可能にするという点において、その作用が特異的である。
ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾールからなる群から選択され得る。ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール又はレトロゾールのいずれかである。ある実施態様において、該アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾールである。
アロマターゼ阻害剤の有効量は、アロマターゼ阻害剤によって様々であり得る。ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤の有効量は、皮下インプラントもしくは経皮システム、又はこれらの組合せの形態で、経口送達され得る。アナストロゾール(Aromasin(登録商標))の1日当たりの有効量は様々であり得る。例えば、Aromasin(登録商標)の有効量は、0.1〜150mg、例えば、0.1〜50mg、0.1〜10mg、0.1〜8mg、0.1〜6mg、0.1〜5mg、0.1〜4mg、0.1〜2mg、0.1〜1mg、0.5〜5mg、1〜10mg、5〜100mg、10〜80mg、25〜150mg、30〜60mg、80〜150mg、又は40〜50mgであり得る。例えば、ある態様において、Aromasin(登録商標)の有効量は、約25mg、約10mg、約5mg、約3mg、約2mg、約1mg、又は約0.5mgであり得る。
Arimidex(登録商標)の1日当たりの有効量は様々であり得る。例えば、エキセメスタン(Arimidex(登録商標))の有効量は、0.1mg〜200mg、例えば、5mg〜200mg、20mg〜200mg、50mg〜200mg、80mg〜200mg、100mg〜200mg、150mg〜200mg、1mg〜100mg、50mg〜100mg、80mg〜100mg、50mg〜80mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜5mg、0.5mg〜1.5mg、1.5mg〜2.5mg、1.5mg〜5mg、1mg〜7.5mg、又は1mg〜20mgであり得る。例えば、ある実施態様において、エキセメスタン(Arimidex(登録商標))の有効量は、約1mgであり得る。ある実施態様において、エキセメスタン(Arimidex(登録商標))の有効量は、約100mg、約80mg、又は約60mgであり得る。
Femara(登録商標)の1日当たりの有効量は様々であり得る。例えば、レトロゾール(Femara(登録商標))の有効量は、0.1mg〜20mg、例えば、0.1mg〜10mg、5mg〜15mg、1mg〜5mg、2.5mg〜3mg、2.5mg〜5mg、2.5mg〜7.5mg、又は2.5mg〜10mgであり得る。ある実施態様において、レトロゾール(Femara(登録商標))の有効量は、約5mg、約2.5mg、又は約1mgであり得る。
ある実施態様において、患者が3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房; 7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房;マンモグラフィで高密度の乳房;脂肪と同じかもしくはそれよりも多い乳房組織を有する乳房;脂肪よりも多い乳房組織を有する乳房;乳癌、又はこれらの組合せを有するかどうかを決定する方法が提供される。
ある実施態様において、患者は、2〜4、例えば、2〜3、もしくは3〜4の範囲のBI-RADS(登録商標)スコア(1〜4のスケール)を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。ある実施態様において、患者は、2以上のBI-RADS(登録商標)スコア、例えば、3もしくは4のBI-RADS(登録商標)スコア、又は4のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有するか、或いは該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、b〜d、例えば、b〜c、もしくはc〜dの範囲のBI-RADS(登録商標)スコア(a〜dのスケール)を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。ある実施態様において、患者は、b以上のBI-RADS(登録商標)スコア、例えば、cもしくはdのBI-RADS(登録商標)スコア、又はdのBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有するか、或いは該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、50％以上、70％以上、もしくは95％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、7.5％以上のVBD％、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、50％以上、70％以上、もしくは95％以上のVBD％を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、7.5％以上のABD％、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、50％以上、70％以上、もしくは95％以上のABD％を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、3(又はc)のBI-RADS(登録商標)スコア及び7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、50％以上、70％以上、もしくは95％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。ある実施態様において、患者は、4(又はd)のBI-RADS(登録商標)スコア及び7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度、例えば、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、50％以上、もしくは95％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、1％〜100％の範囲のマンモグラフィ乳房密度、例えば、1％〜24％、5％〜100％、5％〜95％、5％〜90％、5％〜80％、5％〜70％、5％〜60％、5％〜50％、5％〜40％、5％〜30％、5％〜25％、5％〜20％、10％〜100％、10％〜95％、10％〜90％、10％〜80％、10％〜70％、10％〜60％、10％〜50％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜25％、10％〜20％、25％〜100％、25％〜75％、25％〜50％、25％〜49％、30％〜100％、30％〜95％、30％〜90％、30％〜80％、30％〜70％、30％〜60％、30％〜50％、30％〜40％、40％〜100％、40％〜95％、40％〜90％、40％〜80％、40％〜70％、40％〜60％、40％〜50％、50％〜100％、50％〜95％、50％〜90％、50％〜80％、50％〜75％、50％〜74％、50％〜70％、50％〜60％、75％〜100％、75％〜95％のマンモグラフィ乳房密度、もしくは75％〜90％のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、1％〜100％の範囲のVBD％、例えば、1％〜24％、5％〜100％、5％〜95％、5％〜90％、5％〜80％、5％〜70％、5％〜60％、5％〜50％、5％〜40％、5％〜30％、5％〜25％、5％〜20％、10％〜100％、10％〜95％、10％〜90％、10％〜80％、10％〜70％、10％〜60％、10％〜50％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜25％、10％〜20％、25％〜100％、25％〜75％、25％〜50％、25％〜49％、30％〜100％、30％〜95％、30％〜90％、30％〜80％、30％〜70％、30％〜60％、30％〜50％、30％〜40％、40％〜100％、40％〜95％、40％〜90％、40％〜80％、40％〜70％、40％〜60％、40％〜50％、50％〜100％、50％〜95％、50％〜90％、50％〜80％、50％〜75％、50％〜74％、50％〜70％、50％〜60％、75％〜100％、75％〜95％のVBD％、もしくは75％〜90％のVBD％を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、1％〜100％の範囲のABD％、例えば、1％〜24％、5％〜100％、5％〜95％、5％〜90％、5％〜80％、5％〜70％、5％〜60％、5％〜50％、5％〜40％、5％〜30％、5％〜25％、5％〜20％、10％〜100％、10％〜95％、10％〜90％、10％〜80％、10％〜70％、10％〜60％、10％〜50％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜25％、10％〜20％、25％〜100％、25％〜75％、25％〜50％、25％〜49％、30％〜100％、30％〜95％、30％〜90％、30％〜80％、30％〜70％、30％〜60％、30％〜50％、30％〜40％、40％〜100％、40％〜95％、40％〜90％、40％〜80％、40％〜70％、40％〜60％、40％〜50％、50％〜100％、50％〜95％、50％〜90％、50％〜80％、50％〜75％、50％〜74％、50％〜70％、50％〜60％、75％〜100％、75％〜95％のABD％、もしくは75％〜90％のABD％を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、マンモグラフィで高密度の乳房、例えば、脂肪とほぼ同じかもしくはそれよりも多い乳房組織を有する乳房を有するか、又は該乳房を有すると診断される。
ある実施態様において、患者は、周閉経期女性又は閉経後女性である。ある実施態様において、患者は、周閉経期女性である。
ある実施態様において、アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、又はこれらの医薬組成物もしくは組合せの投与のための処置の期間は、約1週間〜約20年、例えば、約1カ月〜約20年、約3カ月〜約10年、約4カ月〜約5年、及び約6カ月〜約4年と様々であり得る。ある実施態様において、処置の期間は、約3カ月、6カ月、約9カ月、約1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、7年、10年、13年、15年、又は20年であり得る。
ある実施態様において、本方法は、患者のBI-RADS(登録商標)スコアを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者のBI-RADS(登録商標)スコアを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1ポイント以上、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、2ポイント以上、3もしくは4、又は4ポイント低下又は減少させる。ある実施態様において、本方法は、患者のBI-RADS(登録商標)スコアを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1ポイント、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、2、3、又は4ポイント低下又は減少させる。ある実施態様において、本方法は、患者のBI-RADS(登録商標)スコアを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で維持し又は安定させる。
1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間の期間は、1〜20年、例えば、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、6年、10年、15年、又は20年であり得る。1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間の期間は、1年、2年、4年、5年、7年、10年、15年、又は20年であり得る。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる。ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のVBD％及び/又はAVBDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる。ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のABD％及び/又はAABDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜99％の範囲で、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜80％、1％〜50％、1％〜30％、1％〜20％、1％〜10％、3％〜40％、3％〜20％、5％〜60％、5％〜25％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜60％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のVBD％及び/又はAVBDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜99％の範囲で、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜80％、1％〜50％、1％〜30％、1％〜20％、1％〜10％、3％〜40％、3％〜20％、5％〜60％、5％〜25％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜60％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のABD％及び/又はAABDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜99％の範囲で、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜80％、1％〜50％、1％〜30％、1％〜20％、1％〜10％、3％〜40％、3％〜20％、5％〜60％、5％〜25％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜60％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも2％、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％、又は99％低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のVBD％及び/又はAVBDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも2％、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％、又は99％低下又は減少させる。例えば、本方法は、患者の乳房のABD％及び/又はAABDを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも2％、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％、又は99％低下又は減少させる。ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で維持し又は安定させる。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を、4時間の期間で、例えば、8時間、24時間、1日、3日、1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、又は1年の期間で、少なくとも2％、例えば、5％、10％、20％、又は30％低下又は減少させる。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度VBD％及び/又はAVBDを、4時間の期間で、例えば、8時間、24時間、1日、3日、1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、又は1年の期間で、少なくとも2％、例えば、5％、10％、20％、又は30％低下又は減少させる。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度ABD％及び/又はAABDを、4時間の期間で、例えば、8時間、24時間、1日、3日、1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、又は1年の期間で、少なくとも2％、例えば、5％、10％、20％、又は30％低下又は減少させる。
ある実施態様において、本方法は、乳癌を発症する患者のリスクを軽減し又は低下させる。例えば、ある実施態様において、本方法は、乳癌を発症する患者のリスクを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減し又は低下させる。ある実施態様において、本方法は、乳癌を発症する患者のリスクを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減し又は低下させ、1以上の周閉経期症状を回避し、軽減し、低下させ、又は元に戻す。例えば、軽減し、低下させ、又は回避し得る1以上の周閉経期症状には、月経不順;顔面紅潮及び睡眠障害;気分変化;気分変動;興奮性;鬱病;膣の乾燥;尿路又は膣の感染;尿失禁;生殖能力の減少;性的刺激もしくは性的願望の変化;骨量減少;脆い骨;骨粗鬆症;又はコレステロールレベルの変化、例えば、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの増大、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの減少;或いはこれらの組合せが含まれ得るが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本方法は、患者の脂肪対乳房組織の比を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大又は向上させる。例えば、本方法は、患者の脂肪対乳房組織の比を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1:19から19:1に増大又は向上させ、例えば、治療を受けた患者の脂肪対乳房組織の比を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1:15から19:1に、1:10から19:1に、1:5から19:1に、1:2から19:1に、2:3から19:1に、2:1から19:1に、4:1から19:1に、6:1から19:1に、8:1から19:1に、10:1から19:1に、1:19から10:1に、1:10から10:1に、1:4から10:1に、1:2から10:1に、3:2から10:1に、3:1から10:1に、5:1から10:1に、7:1から10:1に、9:1から10:1に、15:1から10:1に、1:15から5:1に、1:5から5:1に、1:3から5:1に、3:2から5:1に、3:1から5:1に、6:1から5:1に、8:1から5:1に、10:1から5:1に、1:19から3:1に、1:10から3:1に、1:4から3:1に、1:2から3:1に、2:1から3:1に、4:1から3:1に、6:1から3:1に、8:1から3:1に、10:1から3:1に、又は15:1から3:1に増大又は向上させる。
ある実施態様において、本方法は、患者の脂肪対乳房組織の比を、4時間の期間で、8時間の期間で、24時間の期間で、3日の期間で、1週間の期間で、2週間の期間で、1カ月の期間で、2カ月の期間で、3カ月の期間で、6カ月の期間で、9カ月の期間で、1年の期間で、又は5年の期間で、1:19から19:1に、例えば、1:10から19:1に、1:5から19:1に、1:2から19:1に、2:3から19:1に、2:1から19:1に増大又は向上させる。
ある実施態様において、本方法は、治療を受けた患者の乳房における脂肪のパーセンテージを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる。例えば、本方法は、治療を受けた患者の乳房における脂肪のパーセンテージを、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜99％の範囲で、例えば、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、1％〜90％、1％〜70％、1％〜50％、1％〜30％、1％〜20％、1％〜15％、1％〜10％、3％〜60％、3％〜20％、5％〜70％、5％〜50％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜50％、20％〜30％、30％〜60％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で増大させる。
ある実施態様において、本方法は、治療を受けた患者の乳房における脂肪のパーセンテージを、4時間の期間で、例えば、8時間の期間で、24時間の期間で、3日の期間で、1週間の期間で、2週間の期間で、1カ月の期間で、2カ月の期間で、3カ月の期間で、6カ月の期間で、9カ月の期間で、1年の期間で、又は5時間の期間で、少なくとも2％、例えば、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも25％、少なくとも40％、少なくとも75％、少なくとも95％、又は少なくとも99％増大させる。
ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増強し、増大させ、又は向上させる。例えば、本方法は、マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、5％〜70％、5％〜50％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜50％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜70％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で増強し、増大させ、又は向上させる。ある実施態様において、マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫の増強、増大、又は向上の結果として、本方法は、乳房圧迫時の患者の疼痛をさらに軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫の増強、増大、又は向上の結果として、乳房圧迫時の患者の疼痛を、5％〜80％、5％〜50％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜70％、20％〜50％、20％〜30％、30％〜70％、30％〜50％、又は30％〜40％低い疼痛の範囲でさらに軽減し、低下させ、又は最小化する。
ある実施態様において、本方法は、乳房圧迫時の患者の疼痛を軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、乳房圧迫時の患者の疼痛を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、5％〜80％、5％〜60％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜70％、20％〜50％、20％〜30％、30％〜90％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で軽減し又は低下させる。ある実施態様において、乳房圧迫時の患者の疼痛の軽減、低下、又は最小化の結果として、本方法は、マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間でさらに増強し、増大させ、又は向上させる。例えば、本方法は、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出時のマンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、5％〜80％、5％〜60％、5％〜40％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜80％、20％〜60％、20％〜30％、30％〜80％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲でさらに増強し、増大させ、又は向上させる。
ある実施態様において、本方法は、乳房圧迫時の視覚的アナログスケール(VAS)による患者の疼痛を軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、患者が、1回以上のマンモグラフィ検出時に又は1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出時に、50〜100mm、50〜80mm、50〜70mm、60〜100mm、70〜100mm、80〜100mm、又は90〜100mmの重大な疼痛に苦しまないように、乳房圧迫時のVASによる患者の疼痛を軽減し又は低下させる。
ある実施態様において、本方法は、定期的なマンモグラフィによる可視化又は検出を行うことに関する患者のコンプライアンス、例えば、6カ月毎、年1回、2年毎、3年毎、又は5年毎のマンモグラフィによる可視化又は検出のコンプライアンスを強化し、増大させ、又は向上させる。
ある実施態様において、本方法は、1回以上の後続のマンモグラフィ時の、例えば、1回以上の後続の年次マンモグラフィ時の患者の乳房を可視化又は検出するために必要とされる放射線曝露の量を軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、1回以上の後続のマンモグラフィ時の、例えば、1回以上の後続の年次マンモグラフィ時の患者の乳房を可視化又は検出するために必要とされる放射線曝露の量を、5％〜99％、5％〜80％、5％〜70％、5％〜50％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜80％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜80％、30％〜60％、30％〜50％、又は30％〜40％の範囲で軽減し又は低下させる。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における、例えば、周閉経期患者の乳房における乳房退縮を誘導する。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における、例えば、周閉経期患者の乳房における乳房細胞の退縮を誘導する。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における、例えば、周閉経期患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における、例えば、周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す。
ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における、例えば、周閉経期患者の乳房における乳房硬度を軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、患者の乳房における乳房硬度を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、5％〜80％、5％〜60％、5％〜40％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜40％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜80％、20％〜60％、20％〜40％、20％〜30％、30％〜80％、30％〜60％、又は30％〜40％の範囲で軽減し又は低下させる。例えば、本方法は、患者の乳房における乳房硬度を、1年につき少なくとも5％、例えば、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、又は少なくとも30％軽減し又は低下させる。ある実施態様において、本方法は、患者の乳房における乳房硬度を、4時間の期間で、例えば、8時間の期間で、24時間の期間で、3日の期間で、1週間の期間で、2週間の期間で、1カ月の期間で、2カ月の期間で、3カ月の期間で、6カ月の期間で、9カ月の期間で、1年の期間で、又は5時間の期間で、少なくとも5％、例えば、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、又は少なくとも30％軽減し又は低下させる。
ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィによる患者の乳房、例えば、周閉経期患者の乳房の可視化又は検出を強化し、増大させ、又は向上させる。例えば、本方法は、マンモグラフィによる患者の乳房の可視化又は検出を、1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で、5％〜80％、5％〜50％、5％〜30％、5％〜20％、5％〜15％、5％〜10％、10％〜80％、10％〜60％、10％〜30％、10％〜20％、10％〜15％、20％〜80％、20％〜60％、20％〜30％、30％〜80％、30％〜60％、又は30％〜40％の範囲で強化し、増大させ、又は向上させる。ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィによる患者の乳房の可視化又は検出を、4時間の期間で、又は他の期間で、例えば、8時間、24時間、3日、1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、1年、もしくは5年で、少なくとも5％、例えば、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも40％、少なくとも50％、又は少なくとも75％強化し、増大させ、又は向上させる。
ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を回避する。例えば、男性化させるアンドロゲン副作用としては、男性型脱毛、多毛、もしくは該患者が望まない部分での増毛、声の低音化、座瘡、又はこれらの組合せを挙げることができる。ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を除外する。ある実施態様において、本方法は、マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を最小化する。
ある実施態様において、本方法は、患者の身体機能、例えば、患者の中枢神経系、性欲、筋骨格系、心血管系、自己免疫疾患に罹るリスク、自己免疫疾患と関連する症状の重症度、又はこれらの組合せに関する身体機能を実質的に改善するか又は改善する。例えば、患者の中枢神経系に関して、本方法は、鬱病、不安症、記憶を含む全般的な認知機能障害を軽減するか、又は認知症及びパーキンソニズムのリスクを低下させることができる。例えば、患者の性欲に関して、本方法は、性的刺激に対する速度及びオルガスムに達する能力を含む、全体的な性欲の顕著な改善をもたらすことができる。例えば、患者の筋骨格系に関して、本方法は、炎症性及び変性性関節炎の軽減、骨ミネラル密度の改善、又は筋力の改善をもたらすことができる。例えば、患者の心血管系に関して、本方法は、動脈壁における泡沫状マクロファージ蓄積の低下、アテローム性動脈硬化症の軽減、コレステロールの改善につながる高密度リポタンパク質の増大、又は高密度リポタンパク質比の増大をもたらすことができる。例えば、自己免疫疾患に罹る患者のリスクに関して、本方法は、治療を受けた患者の自己免疫疾患、例えば、シェーグレン症候群、狼瘡、及び関節リウマチに罹るリスクを実質的に低下させるか又は低下させることができる。例えば、患者の自己免疫疾患と関連する症状の重症度に関して、本方法は、治療を受けた患者の自己免疫疾患、例えば、シェーグレン症候群、狼瘡、及び関節リウマチと関連する症状の重症度を実質的に低下させるか又は低下させることができる。ある実施態様において、本方法は、患者の身体機能、例えば、認知機能;認知症もしくはパーキンソニズムを含む変性性CNS疾患の軽減;筋力;性欲;気力;モノアミンオキシダーゼ誘導性の不安症及び鬱病の軽減;又はこれらの組合せを実質的に改善するか又は改善する。
ある実施態様において、本方法はさらに、以下のうちの1つ又は複数を提供する:i)マンモグラフィ乳房密度を低下させる;ii)テストステロンからエストロゲンへの変換を伴うことなく、患者の乳房に対する退縮効果を増大させる;iii)周閉経期症状を実質的に軽減するか、軽減するか、又は元に戻す;或いはiv)認知機能を含む患者の身体機能;認知症もしくはパーキンソニズムを含む変性性CNS疾患と関連する症状の軽減;筋力;性欲;気力;モノアミンオキシダーゼ誘導性の不安症及び鬱病の軽減;又はこれらの組合せを実質的に改善するか又は改善する。ある実施態様において、本方法はさらに、以下のうちの1つ又は複数を提供する:i)マンモグラフィ乳房密度を低下させる;ii)テストステロンからエストロゲンへの変換を伴うことなく、乳房を含む、ホルモンの影響を受ける末端器官に対する退縮効果を増大させる;iii)変動するエストロゲンレベルに関連する周閉経期症状を実質的に軽減するか、軽減するか、又は元に戻す;或いはiv)認知機能を含む患者の身体機能;認知症もしくはパーキンソニズムを含む変性性CNS疾患と関連する症状の軽減;筋力;性欲;気力;モノアミンオキシダーゼ誘導性の不安症及び鬱病の軽減;又はこれらの組合せを実質的に改善するか又は改善する。
ある実施態様において、患者は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与から4時間以内のその乳房において、例えば、30％以上の高い遊離アンドロゲン指数レベルを有する。ある実施態様において、患者は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与から4時間以内のその乳房において、超生理学的な遊離アンドロゲン指数レベルを有する。
ある実施態様において、本方法はさらに:a)治療から少なくとも1カ月後の患者から採取された血液試料から単離された血清中の遊離アンドロゲン指数レベル及び/又はアロマターゼ阻害剤レベルを測定すること;b)アンドロゲン剤の後続有効量及びアロマターゼ阻害剤の後続有効量を含む後続用量を決定すること;並びにc)該患者に該後続用量を投与することを含む。
ある実施態様において、本方法はさらに:a)患者の血液試料を遠心分離して、血清を単離することを含む、治療から少なくとも1カ月後の患者から採取された血液試料から単離された血清中の遊離アンドロゲン指数レベル及び/又はアロマターゼ阻害剤レベルを測定すること;b)アンドロゲン剤の後続有効量及びアロマターゼ阻害剤の後続有効量を含む後続用量を決定すること;並びにc)該患者に該後続用量を投与することを含む。
ある実施態様において、1カ月後の治療を受けた患者の測定される遊離アンドロゲン指数血清レベルは、10〜25％、例えば、10〜20％、10〜15％、15〜25％、15〜20％、12〜18％、8〜15％、又は11〜14％であり得る。
ある実施態様において、3カ月後の治療を受けた患者の測定される遊離アンドロゲン指数血清レベルは、2〜10％、例えば、2〜8％、2〜6％、2〜5％、2〜4％、4〜10％、5〜8％、3〜7％、4〜6％、3〜6％、4〜7％、5〜10％、又は2〜5％であり得る。
ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤の投与は、治療を受けた患者の皮下脂肪におけるテストステロンからエストロゲンへの芳香族化を低下させ、例えば、芳香族化を80〜95％、又は100％低下させる。例えば、投与されたアロマターゼ阻害剤は、患者の乳房の皮下脂肪、患者の骨盤の皮下脂肪、患者の殿部の皮下脂肪、患者の腹部の皮下脂肪、又はこれらの組合せにおけるテストステロンからエストロゲンへの芳香族化を低下させることができ、例えば、芳香族化を、80〜95％、又は100％低下させる。
ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤の投与は、治療を受けた患者の皮下脂肪における副腎アンドロゲン、例えば、アンドロステンジオンからエストロゲンへの芳香族化を低下させ、例えば、芳香族化を80〜95％、又は100％低下させる。例えば、投与されたアロマターゼ阻害剤は、患者の乳房の皮下脂肪、患者の骨盤の皮下脂肪、患者の殿部の皮下脂肪、患者の腹部の皮下脂肪、又はこれらの組合せにおけるテストステロンからエストロゲンへの芳香族化を低下させることができ、例えば、芳香族化を80〜95％、又は100％を低下させる。
ある実施態様において、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与は共投与である。例えば、共投与は、並行して、同時に、実質的に同じ時間に、又は順次であり得る。
(投与アルゴリズム)
ある実施態様は、発症前のマンモグラフィ画像から生成される適切な数学アルゴリズムによって記述されるようなマンモグラフィで高密度の乳房組織を有する周閉経期の女性の特定を含む。この女性は、その後、限定されないが、アナストロゾール又はレトロゾール(0.5〜20mg)などの第3世代Aiと組み合わされ、皮下適用によって投与される、テストステロン1mg〜200mgで治療される。
ある実施態様において、どちらもmg単位で測定される、アナストロゾール用量(AD)及びテストステロン用量(TD)は、以下の式の関数として与えられる。
AD＝F1(N、T、BW、TBF、MBD、BS、年齢、FAI(T)、AI(T)、TD) 式1
TD＝F2(N、T、BW、TBF、MBD、BS、年齢、SAL(T)、AI(T)) 式2
(式中:
Nは、投与回数であり(N＝1は1回目の投与である);
Tは、1回目の投与からの月単位の時間であり;
BWは、kg単位で測定された体重であり;
TBFは、生体インピーダンスによって測定されたBWの画分であり;
MBDは、全乳房容積に対する乳房線維腺組織のパーセンテージであるマンモグラフィ乳房密度であり、その場合、MBDは、例えば、Volpara乳房密度ソフトウェアによって測定された両方の乳房の平均であり;
年齢＝年であり;
AI(T)は、時間の関数としてのアンドロゲン作用指数であり、これは:
AI(T)＝F3(H、A、VD、SHL) 式3
(式中、これらのパラメータの各々は、時間Tで測定され、かつ
Hは、男性型多毛の大きさであり;
Aは、座瘡の大きさであり;
VDは、声の低音化の大きさであり;
SHLは、頭皮脱毛の大きさである);
により与えられ、
FAI(T)は、時間Tで測定された遊離アンドロゲン指数であり;一実施態様において、FAIは、
FAI(T)＝100×TT/SHBG 式4
(式中、変数は、時間Tで測定され、かつ
TTは、患者の全テストステロンレベルであり、かつ
SHBGは、患者の性ホルモン結合グロブリンレベルである);
により与えられ、
TDは、AD用量と同時に投与されているアンドロゲン剤の用量であり、
BSは、両方の乳房にわたって平均化された乳房硬度の大きさであり;かつ
SAL(T)は、時間Tでng/ml単位で測定された血清アロマターゼレベルであり;かつ
ここで、各々のパラメータは、投与回数Nに関連する指定の時間Tで計算されるFAI(T)、AI(T)、及びSAL(T)を除いて、投与回数Nの直前に測定される。
ある実施態様において、H、A、VD、及びSHLは、0〜100mmのベースライン視覚的アナログスケールで測定される。ある実施態様において、BSは、Boydらの文献(2014)のアルゴリズムを用いて、センチメートル当たりのニュートンで測定される。
F1は、以下の特徴を有する薬物特異的関数である:(1)F1は、以下のパラメータ:BW、TBF、年齢に関して非増加性であり(ここで、非増加性とは、例えば、他のパラメータが一定に保たれ、BWが増加するならば、F1を用いて計算される結果として得られるADが同じ状態のままであるか又は減少するかのいずれかであることを意味するものと理解される)、及び/又は(2)F1は、MBD、BSに関して非減少性である(ここで、非減少性とは、例えば、他のパラメータが一定に保たれ、BSが増加するならば、F1を用いて計算される結果として得られるADが同じ状態のままであるか又は減少するかのいずれかであることを意味するものと理解される)。
F2は、以下の特徴を有する薬物特異的関数である:(1)F2は、年齢の非増加関数であり;及び/又は(2)F2は、BW、TBF、MBD、BSの非減少関数である。
F3は、H、A、VD、及びSHLの増加関数である。
ある実施態様において、F1、F2、及びF3の1以上の関数形式は、具体的に選択されたアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の薬物動態及び他の特徴に対して較正したとき、許容し得る投薬量を提供し得る。
一実施態様において、以下の関数形式が有効であると証明されており、この場合、アンドロゲン剤は、テストステロン(T)であり、アロマターゼ阻害剤(Ai)は、アナストロゾールであり、用量は、4カ月の間隔で投与される:
F1:
AD＝V1(N)×(C1×1/BW×1/TBF×MBD＋C2×(C3/年齢)＋V2(N)) 式1A
(式中、MBDは、全乳房容積に対する乳房線維腺組織のパーセンテージの両方の乳房についての平均であり、C1、C2、及びC3は定数であり、V1(N)及びV2(N)は、以下で定義されている);
F2:
TD＝V1(N)×(C4×BW×TBF×MBD＋C5×(C3−年齢)＋V3(N)) 式2A
(式中、C4及びC5は定数であり、V3(N)は、以下に記載されている);並びに
F3:
AI＝(H＋A＋VD＋SHL)/4 式3A
(式中、H、A、VD、及びSHLは、0〜100mmのベースライン視覚的アナログスケールで測定され、その後、1年のMBD測定で再評価される)。
いくつかの実施態様において、上で提供された投与アルゴリズムを両方の乳房にわたって平均化されたVBD％とともに使用することもできる。言い換えると、両方の乳房にわたって平均化されたVBD％を、上で論じた投与アルゴリズムのMBDの代わりに用いることができる。
ある実施態様において、これらのパラメータのうちの1つ又は複数を個々の患者によって最適化して、以下の平均して最適な転帰:投与から1カ月後に15％及び投与から3カ月後に5％のFAI;並びに/又は投与から1カ月後に35ng/ml及び投与から3カ月後に25ng/mlのSALを達成する。
ある実施態様において、これらのパラメータのうちの1つ又は複数を個々の患者によって最適化して、以下の平均して最適な転帰:投与から1カ月後に15％及び投与から3カ月後に5％のFAI;並びに/又は投与から1カ月後に35ng/ml及び投与から3カ月後に25ng/mlのSALを達成し;ここで、1年につき少なくとも2％のMBDの低下は、AIの用量がその年に10％を超えて増大しないことに制約される。
ある実施態様において、これらのパラメータのうちの1つ又は複数を個々の患者によって最適化して、以下の平均して最適な転帰:投与から1カ月後に15％及び投与から3カ月後に5％のFAI;並びに/又は投与から1カ月後に35ng/ml及び投与から3カ月後に25ng/mlのSALを達成し;ここで、1年につき少なくとも2％のVBD％の低下は、AIの用量がその年に10％を超えて増大しないことに制約される。
出発点としての上記の投与関数形式と既知の薬物動態及び活性プロファイルの違いとを用いて、該関数形式における定数又は該関数形式を、異なるアロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤を使用したときに上で規定された最適な転帰を達成するための定数を調整するための出発点を提供するように調整することができる。
その後の投薬は、達成された以下の血清レベルを参照して変更される:
4カ月投薬量におけるTDの増減(上記のV3(N))は、TDのmg投薬量が10超又は10未満の各々のFAI％ポイントについて+/-4mgとなるような、最適な15％の1カ月FAI及び5％の3カ月FAI(すなわち、1カ月FAI−3カ月FAI)を達成することにより決定される。
4カ月投薬量におけるADの増減(上記のV2(N))は、ADが10超又は10未満の各々のng/mlについて0.1mg増減されるような、1カ月で35ng/ml及び3カ月で25ng/mlの最適な血清アナストロゾールレベル(すなわち、1カ月の血清アナストロゾールレベル−3カ月の血清アナストロゾールレベル)を達成することにより決定される。
密度の年次マンモグラフィスクリーニングを行って、線維腺組織の容積を全乳房容積(MBD)のパーセンテージとして測定する適当なマンモグラフィアルゴリズムを用いて、乳房密度の低下を決定することができる。目的は、MBDが両乳房密度の平均の関数である場合に10％未満のMBDを達成することである。乳房密度低下の割合は、1年につき少なくとも2％であるべきである。2％が1年目に達成されない場合、1年上昇係数(上記のV1(N))を投与の10％のTD及びADに導入することができる。この1年上昇係数は、通常、アンドロゲン作用指数(AI)の増加が10％未満となる場合にはじめて、1年ベースで導入される。
密度の年次マンモグラフィスクリーニングを行って、線維腺組織の容積を全乳房容積のパーセンテージ(VBD％)として測定する適当なマンモグラフィアルゴリズムを用いて、乳房密度の低下を決定することができる。目的は、VBD％が両乳房密度の平均の関数である場合に10％未満のVBD％を達成することである。乳房密度低下の割合(VBD％)は、1年につき少なくとも2％であるべきである。2％が1年目に達成されない場合、1年上昇係数(上記のV1(N))を投与の10％のTD及びADに導入することができる。この1年上昇係数は、通常、アンドロゲン作用指数(AI)の増加が10％未満となる場合にはじめて、1年ベースで導入される。
ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤の前記範囲の下限に満たない投薬量レベルが妥当な量を超える可能性もあり、一方、他の事例では、前記範囲の上限を超えるさらに大きな用量を、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、利用することができる。例えば、上限を超えるアロマターゼ阻害剤の投薬量を用いて、本明細書に記載されているような、アンドロゲン剤、例えば、テストステロン又はジヒドロテストステロンのバイオアベイラビリティを向上させることができる。
本来、テストステロンは、アロマターゼ及び他の代謝経路によって腸内で約85％分解されて、不活性なテストステロン及びジヒドロテストステロンなどの副産物になるので、あまり多く吸収されない。しかしながら、テストステロンと組み合わせたアロマターゼ阻害剤の投与は、吸収の増加をもたらし、その後、より大きいバイオアベイラビリティをもたらす。
ある実施態様において、テストステロンと組み合わせたアロマターゼ阻害剤の投与は、10％〜50％、20％〜40％、又は25％〜35％のテストステロンのバイオアベイラビリティの向上をもたらす。ある実施態様において、テストステロンのバイオアベイラビリティの増加量は、15％超、25％超、30％超、又は35％超である。
ある実施態様において、テストステロンと組み合わせたアロマターゼ阻害剤の投与は、25％〜75％、35％〜65％、又は45％〜55％のジヒドロテストステロンのバイオアベイラビリティの向上をもたらす。ある実施態様において、ジヒドロテストステロンのバイオアベイラビリティの増加量は、25％超、35％超、45％超、又は55％超である。
ある実施態様において、本方法は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含み得る。アンドロゲン剤は、例えば、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、又は選択的アンドロゲン受容体モジュレーターからなる群から選択され得る。ある実施態様において、アンドロゲン剤は、テストステロンウンデカノエート、例えば、約40mgのテストステロンウンデカノエートであり得る。アロマターゼ阻害剤は、例えば、エキセメスタン、ホルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、又はファドロゾールからなる群から選択され得る。ある態様において、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、例えば、約1mgのアナストロゾールであり得る。ある実施態様において、本方法は、約40mgのテストステロンウンデカノエート及び約1mgのアナストロゾールを含む医薬組成物を投与することを含む。
ある実施態様において、本方法は、例えば、エステル結合を介してアロマターゼ阻害剤に連結されたアンドロゲン剤、又はアンドロゲン剤/アロマターゼ阻害剤複合体(ここで、該複合体は、当技術分野の方法によって生成される)を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、又はアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物を投与する経路は、所望の転帰と適合する1以上の経路によるものであり得る。例えば、投与の経路としては、経口(例えば、摂取もしくは吸入)、腹腔内、皮内、経皮、経粘膜、皮下、舌下、静脈内、動脈内、腔内、頭蓋内、筋肉内、非経口、又は局所が挙げられる。ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤は、経口、経皮、又は皮下投与される。
医薬として許容し得る薬剤は、単独で又は医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて投与され、そのような投与は、単一又は複数用量で実施することができる。治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与することができる、すなわち、それらは、錠剤、カプセル、エマルジョン、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、ロリポップ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ、注射用デポ、インプラント、マイクロカプセル化送達系、油性懸濁液などの形態で、様々な医薬として許容し得る不活性な担体又は賦形剤と組み合わせることができる。
例えば、アンドロゲン剤は、前述の経路及び剤形によって投与することができる。一実施態様において、テストステロンエステルは、注射することができる。これらには、ゴマ油に懸濁されているテストステロンエナンテート(Delatestryl)、綿実油に懸濁されているテストステロンシピオネート(デポ-テストステロン)、テストステロンプロピオネート(Testovis; Virormone)、テストステロンフェニルプロピオネート(Testolent)、並びにテストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルプロピオネート、テストステロンイソカプロエート、及びテストステロンデカノエートを含む4種のテストステロンエステルのブレンド(Sustanon; Omnadren)が含まれ得る。
別の実施態様において、テストステロンは、水性懸濁液(Aquaviron)として注射することができる。別の実施態様において、テストステロンは、経皮パッチ(Androderm; Testoderm TTS)を介して投与することができる。別の実施態様において、テストステロンは、ゲル(Androgel; Testim)によって投与することができる。別の実施態様において、メチルテストステロンは、例えば、錠剤(Metesto、Methitest、Testred、Oreton Methyl、及びAndroid)で、経口投与することができる。別の実施態様において、テストステロンウンデカノエートは、例えば、錠剤(Androxon、Understor、Restandol、及びRestinsol)で、経口投与することができる。一実施態様において、テストステロンは、バッカル錠として(Striant)、投与することができる。別の実施態様において、テストステロンは、例えば、ペレット(Testopel)で、皮下投与することができる。
ある実施態様において、アンドロゲン剤と組み合わせたアロマターゼ阻害剤を含む医薬組合せは、両物質を含む単一の医薬投薬製剤の投与、及び各々の薬剤のそれ自体の別々の医薬投薬製剤中での投与を含む。
ある実施態様において、アンドロゲン剤(例えば、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、又は選択的アンドロゲン受容体モジュレーター)とアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾール)の両方を、例えば、錠剤又はカプセルで、経口投与する。例えば、テストステロンとアナストロゾールの両方を経口投与する。例えば、1日に1回の、錠剤としての、経口用のアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))を、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせたもの。例えば、1日に1回の、錠剤としての、経口用のレトロゾール(4,4'-((1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)メチレン)ジベンゾニトリル)を、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせたもの。例えば、1日に1回の、錠剤としての、経口用のエキセメスタン、6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンを、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせたもの。例えば、1日に1回の、錠剤としての、経口用のアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))を、以下の量のテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479)と組み合わせたもの。
いくつかの実施態様において、アンドロゲン剤(例えば、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、又は選択的アンドロゲン受容体モジュレーター)とアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾール)の両方を、例えば、パッチで経皮投与する。例えば、テストステロンとアナストロゾールの両方を経皮投与する。いくつかの実施態様において、アンドロゲン剤(例えば、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、又は選択的アンドロゲン受容体モジュレーター)とアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾール)の両方を、例えば、ペレットで皮下投与する。例えば、テストステロンとアナストロゾールの両方を皮下投与する。
患者コンプライアンスは、医学的処置の良好な結果を得る上での1つの要因である。低いコンプライアンスの原因としては、複雑な治療計画、針などの魅力のない及び/又は痛みを伴う製剤、並びに服薬を遵守する際の身体的困難を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、2つ又はもっと多くの異なる剤形の患者への投与は、最適な結果を達成するのに好都合でも、十分でもない場合がある。単一の剤形へと組み合わされたアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物は、患者コンプライアンスの向上をもたらすことができる。
別々の投薬製剤を使用する場合、アロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤を、本質的に同じ時間に(例えば、実質的に同じ時間に、並行して、もしくは同時に)、又は時間をずらして別々に(例えば、順次)投与することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、これらの治療計画のうちの1つ又は複数を含むものと理解される。アロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤の有利な薬学的効果が患者によって実現される限り、好適な治療計画を用いる本明細書に記載の経路による医薬組成物の投与を使用することができる。ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤は、1日1回の投与スケジュールで同時に投与することができるが;アロマターゼ阻害剤を1日1回及びアンドロゲン剤を1日1回、2回、もしくはそれより多くの回数、又はアンドロゲン剤を1日1回及びアロマターゼ阻害剤を1日1回、2回、もしくはそれより多くの回数などの様々な投与スケジュールも本明細書に包含される。ある実施態様において、アロマターゼ阻害剤とアンドロゲン剤の両方を含む単一の経口連日投薬製剤を投与することができる。単一の投薬製剤は、患者に便宜を図ることができる。
アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、又はアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物を用いる適切な投与計画、投与される各用量の量、並びに該化合物の投与間の間隔は、組み合わせて使用されている特定のアロマターゼ阻害剤及びアンドロゲン剤、使用されている医薬製剤のタイプ、治療されている生理的状態のタイプ、治療されている対象の特徴(例えば、種、年齢、体重、性別、医学的状態、摂食/絶食)、投与経路、並びに治療されている障害の重症度、又はこれらの組合せなどの様々な因子によって決まり得る。通常の技量の医師又は診断医は、特定の生理的状態を予防又は治療するための、アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、又は医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
そのような医薬組成物、又は個々のアンドロゲン剤及び/もしくはアロマターゼ阻害剤は、単一の1日用量で投与されてもよく、又は全1日投薬量は、1日に数回の分割用量で投与されてもよい。さらに、医薬組成物、又は個々のアンドロゲン剤及び/もしくはアロマターゼ阻害剤は、単一用量として又は一定期間にわたって投与されてもよい。さらに、医薬組成物、又は個々のアンドロゲン剤及び/もしくはアロマターゼ阻害剤は、連続的に又は間欠的に投与されてもよい。1日投薬量は、広範囲にわたって変動してもよく、アンドロゲン剤及び/又はアロマターゼ阻害剤から選択される活性化合物の量がその所望の効果をもたらすのに十分であるようなものであることができる。
投与されるべき医薬組成物又は製剤は、ある分量の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、治療されている対象の状態を治療するのに有効な量で含み得る。2つの異なる化合物を組合せ療法で一緒に使用することができるので、これらの化合物の各々の効力及びそれらを一緒に組み合わせることによって一般的に達成される相互作用的な効果も考慮に入れられる。これらの因子の検討は、副作用を改善するために必要とされる治療的に有効な又は予防的に有効な投薬量を決定する目的で、通常の技量の臨床医の能力の十分範囲内であろう。
アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、これらの組合せを含む医薬組成物の対象への投与は、自己投与と他人(例えば、医師、看護師、医療従事者、友人など)による対象への投与の両方を含む。
ある実施態様において、医薬組成物は、所望の転帰と適合する方法で製剤化することができる。医薬組成物は、好都合な製剤中で投与することができる。以下の製剤例は、例示的なものであるに過ぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
ある実施態様において、医薬組成物は、錠剤、例えば、直接圧縮によるか、湿式造粒によるか、又は乾式造粒によって調製される錠剤に製剤化することができる。例えば、錠剤の製剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに化合物を組み入れることができる。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、及び粉砂糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、並びにラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アラビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む、天然及び合成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結合剤としての役割を果たすことができる。滑沢剤は、金型中で錠剤及びパンチが固着するのを防ぐために錠剤の製剤で必要となる場合がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに水素化植物油のような滑りやすい固体から選択される。錠剤の崩壊剤は、湿らせた場合に膨張して錠剤をばらばらにして化合物を放出させる物質である。それらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、及びカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。また、限定されないが、Ac-Di-Sol(登録商標)(クロスカルメロースセルロースナトリウム)、Explotab(登録商標)(デンプングリコール酸ナトリウム)、VivaStar(登録商標)(デンプングリコール酸ナトリウム)、及びポリプラスドン崩壊剤を含む、スーパー崩壊剤を使用することができる。
錠剤は、着香料又は封止剤としての糖でコーティングされることが多い。現在では十分に確立された慣例であるが、製剤中でマンニトールなどの大量の味の良い物質を使用することにより、化合物をチュアブル錠剤として製剤化することもできる。患者が剤形を消費することを確実にするために、及び一部の患者を困らせる固形物の嚥下困難を回避するために、今日では即溶錠様製剤を使用することも多い。錠剤の大きさ及び形状は、当技術分野で公知の標準的な寸法及び形状に従って様々であり得る。
ある実施態様において、医薬組成物は、カプセル、例えば、化合物を好適な希釈剤と混合すること及び適量の該混合物をカプセルに充填することにより調製されるカプセルに製剤化することができる。通常の希釈剤としては、不活性の粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール、及びスクロースなどの糖、穀物粉及び類似の食用粉末が含まれる。カプセルの大きさ及び形状は、当技術分野で公知の標準的な寸法及び形状に従って様々であり得る。
さらに、カプセルは、液体入りであっても、液体入りでなくてもよい。カプセルは、硬質又は軟質カプセルであってもよい。さらに、それは、ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、又はセルロースカプセルであってもよい。カプセルに限定されないが、そのような剤形を、例えば、シールコーティング、腸溶性コーティング、延長放出コーティング、又は標的化遅延放出コーティングでさらにコーティングすることができる。さらに、液体入りカプセルは、エマルジョンであってもよく、及び/又はテストステロンなどの難溶性化合物に対する担体としてトコフェロールを含有していてもよい。
ある実施態様において、トコフェロールを、水不溶性、水難溶性の治療剤、水にあまり溶けないように修飾された水溶性薬剤、又はこれらの混合物を含有するエマルジョンの疎水性分散相として使用してもよい。好ましい態様において、α-トコフェロールを利用する。α-トコフェロールは、腸細胞によってリンパ管中に分泌され、類似の方法で他の形態のビタミンEに処理される。ビタミンEとも呼ばれるα-トコフェロールは、典型的な脂質油ではない。それは、ほとんどの脂質油、特に、トリグリセリドよりも大きな極性を有しており、鹸化することができない。それは、水にほとんど溶けない。
ある実施態様において、自己乳化系の形態のα-トコフェロールエマルジョンを使用してもよく、その場合、この系は、所望すれば、水不溶性薬物(又は水難溶性薬剤もしくは水にあまり溶けないように修飾された水溶性薬剤又はこれらの混合物)の経口投与に使用されることになる。そのような実施態様において、界面活性剤及び薬物又は薬物混合物を含む油相は、軟質又は硬質ゼラチンカプセル中に封入される。高分子量ポリエチレングリコール(MW＞1000)、及びグリセリド、例えば、Gelucire(Gattefose社、Saint Priest, France)の商標名で入手可能なグリセリドなどの、40〜60℃の範囲の融点を有する好適な固化剤を添加して、高温での硬質ゼラチンカプセル中への製剤の充填を可能にすることができる。半固体製剤は、室温での平衡化により形成される。胃及び十二指腸でのゼラチンの溶解により、オイルが放出され、約1〜約15ミクロン、約2〜約10ミクロン、又は約2〜約5ミクロンの平均液滴直径を有する微細エマルジョンを自発的に形成する。その後、エマルジョンは、腸の微絨毛によって取り込まれ、血流中に放出される。
ある実施態様において、トコフェロール、好ましくは、α-トコフェロールを含有するマイクロエマルジョンを使用してもよい。マイクロエマルジョンは、エマルジョン懸濁液が本質的に透明であり、かつその中に分散したオイル/薬物の微小凝集体のサイズが極端に小さいおかげで無限に安定である、エマルジョンのサブクラスを指す。
ある実施態様において、PEG化ビタミンE(TPGSと略記される、α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート)を、ビタミンEのエマルジョン中の主な界面活性剤として使用してもよい。TPGSは、ビタミンEのエマルジョン中の主な界面活性剤、安定剤として、さらには補助溶媒として利用される。TPGSは、d-α-トコフェリルスクシネートの水溶性誘導体である。それは、特定の水不溶性薬物(例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビル)及び脂溶性ビタミン、例えば、ビタミンDのための吸収及びバイオアベイラビリティ増強剤としても使用される。TPGSは、その両親媒性(親水性末端と親油性末端の両方を有する)のため、それ自体のミセルを形成し、そのため、ミセルを形成するのに胆汁塩を必要としない。これにより、TPGSが、腸への胆汁塩の分泌に問題を有する者(例えば、慢性小児胆汁鬱帯を有する者)のための優れたα-トコフェロール物質になっている。
TPGSは、親油性薬物と一緒に製剤化すると、親油性薬物の吸収を増強することができる。この理由のため、HIVプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビルは、TPGSとともに製剤化される。さらに、TPGSと共投与した場合のいくつかの薬物の経口バイオアベイラビリティの増強は、部分的には、腸内でのP-糖タンパク質の阻害のためである可能性がある。P-糖タンパク質は、多剤耐性輸送体であり、多剤耐性の媒介に関与する。
さらに、ポリエチレングリコール(PEG)は、本明細書に開示されるエマルジョン中の共溶媒としても有用である。特に有用なのは、ポリエチレングリコール200、300、400、又はこれらの混合物である。
エマルジョンのα-トコフェロール濃度は、約1〜約10％w/v、約2〜約5％w/v、又は約3〜約4％w/vであってもよい。α-トコフェロールとTPGSの比は、最適には、約1:1〜約10:1(w/w)、約1:1〜約5:1(w/w)、又は約1:1〜約15:1(w/w)である。
本明細書に開示されるエマルジョンは、6-パルミチン酸アスコルビル、ステアリルアミン、PEG化リン脂質、スクロース脂肪酸エステル、及びニコチン酸Q-トコフェロール、リン酸トコフェロールを含む様々なビタミンE誘導体などの界面活性剤、並びにポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレングリコール非イオン性ブロックコポリマーなどの非イオン性合成界面活性剤混合物をさらに含むことができる。
本明細書に開示されるエマルジョンは、水性媒体を含むことができる。水相は、通常、約300mOsmの浸透圧を有し、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、ポリペプ(polypep)、及びこれらの混合物を含むことができる。浸透圧は、約100〜約500mOsm及び約200〜約400mOsmの範囲であることもできる。この媒体は、エマルジョンを安定させるのを、又は製剤に生体適合性を付与するのを助けるために様々な添加剤を含むこともできる。許容し得る添加剤としては、酸性化剤、アルカリ化剤、抗微生物防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、懸濁剤及び/又は粘度増強剤、並びに等張化剤が挙げられる。好ましくは、pH、張性を制御し、粘度を増加させるための薬剤が含まれる。最適には、ソルビトール又はスクロースなどの、粘度も増加させる薬剤を用いて、少なくとも250mOsmの張性を達成する。張性はまた、少なくとも300mOsm、少なくとも400mOsm、又は少なくとも500mOsmのものであってもよい。
本明細書に開示される静脈内注射用エマルジョンは、約10〜約500nm、好ましくは、約10〜約200nm、及び最も好ましくは約10〜約100nmの粒径(平均液滴直径)を有する。静脈内用エマルジョンの場合、脾臓及び肝臓は典型的に、500nmを超える大きさの粒子をRESを通して排除する。
また、液体カプセルエマルジョン系内のテストステロンを使用してもよい。
水性懸濁液及び/又はエリキシルは、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な同様の組合せのような希釈剤と一緒に、活性成分を、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は染料、また、そのように所望される場合、さらに乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせることにより調製される。懸濁液の量は、当技術分野で公知の標準量に従って様々であり得る。
胃の強酸性内容物から活性成分を保護するために腸溶性製剤を使用することが多い。そのような製剤は、酸性環境で不溶性であり、塩基性環境で可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることにより生成される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。例えば、デュロキセチン及びデュロキセチン含有配合物を腸溶性組成物として製剤化すること。別の例は、それらを腸溶性ペレットとして製剤化することである。そのような製剤の大きさ及び形状は、当技術分野で公知の標準的な寸法及び形状に従って様々であり得る。
経皮パッチを使用することもできる。経皮投与は、週に1回又は2回の適用に好都合な剤形を提供して針及び他の剤形の不快感を軽減することにより、患者コンプライアンスを顕著に高める。そのような投与は、投与される薬物の血液レベルを維持するという利益も提供する。典型的には、パッチは、薬物が溶解、又は部分的に溶解し、組成物を保護するフィルムによって皮膚と接触した状態で保持される樹脂性組成物を含む。他のより複雑なパッチ組成物、特に、浸透作用によって薬物を汲み出す無数の細孔で貫通された膜を有する組成物も使用されている。パッチの大きさは、当技術分野で公知の大きさに従って様々であり得る。
組合せを坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を使用することができる。カカオバターは、その融点をわずかに上昇させるためにワックスを添加して改変することができる伝統的な坐剤基剤である。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤も広く使用されている。
非経口、皮内、筋内、又は皮下投与の場合、医薬組成物は、以下のもの:滅菌希釈剤、例えば、水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒;界面活性剤、例えば、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタン;アルコール;懸濁剤、例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;及び緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、もしくはリン酸塩、並びに張性調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムもしくはデキストロース、又はこれらの任意の組合せのうちの1つ又はこれらの任意の組合せを含むことができる。
ある実施態様において、投与される医薬組成物、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化された送達系を含む制御放出又は持続放出又は延長放出製剤は、急速な分解又は身体からの排泄に対して組成物を保護するための担体を含むこともできる。例えば、単独の又はワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルもしくはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。また、医薬組成物は、消化管の代謝を改変する賦形剤を含むことができる。
当業者にとって、ある量の各活性成分を用いる様々な医薬組成物のさらなる調製方法は、公知であるか、又は本開示に照らして明らかであろう。
ある実施態様において、本方法は、患者に、アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、又はこれらの組合せを含む医薬組成物を、流通用に包装された、本明細書に開示される活性成分又は好適な医薬組成物中の活性成分を含む、キットなどの製造物品の形態で投与することを含むこともできる。キットは、開示された方法のうちの1つ又は複数でキットの構成要素を使用するための説明書をさらに含むことができる。説明書は、開示された方法のうちの1つ又は複数を実施するための説明書を含むことができる。したがって、例えば、キットは、ヒト対象に投与するための説明書と一緒に、容器、箱、又はディスペンサー中の医薬製剤中に、アンドロゲン剤又はアロマターゼ阻害剤を含むことができる。説明書は、満足の行く臨床的エンドポイントもしくは起こり得る何らかの有害症状、又はヒトで使用するために食品医薬品局によって要求される何らかの追加情報の表示をさらに含むことができる。
説明書は、「印刷物」の上に、例えば、キット内部の紙もしくはボール紙の上に、或いはキットもしくは包装材料に貼り付けられた、又はキットの構成要素を含むバイアルもしくはチューブに貼り付けられたラベルの上にあることができる。説明書は、ディスク(フロッピーディスク又はハードディスク)、光学CD、例えば、CD-又はDVD-ROM/RAM、磁気テープ、電気的記憶媒体、例えば、RAM及びROM、並びにこれらの混成体、例えば、磁気/光学記憶媒体などのコンピュータ可読媒体上にさらに含めることができる。
キットは、緩衝剤、防腐剤、又は安定剤をさらに含むことができる。キットの各構成要素は、個別容器内に封入することができ、様々な容器は全て、単一の包装内にあることができる。
ある実施態様は、別々に投与し得る2つの活性成分の組合せを提供することに関するので、本開示は、別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。キットは2つの別々の医薬組成物:アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤を含む。キットは、分割されたボトル又は分割されたホイル小包などの別々の組成物を入れるための容器を含むが、別々の組成物を、単一の分割されていない容器内に入れることもできる。典型的には、キットは、別々の構成要素を投与するための指示書を含む。キットの形態は、別々の構成要素を、好ましくは、異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で投与し、異なる投薬間隔で投与する場合、又は処方する医師が、組合せの個々の構成要素の用量設定を所望する場合に特に有利である。
キットの例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬単位剤形(例えば、錠剤、カプセルなど)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装過程で、プラスチックホイルに凹所が形成される。凹所は、包装されることになる錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有する。次に、凹所に錠剤又はカプセルを入れ、比較的堅い材料のシートを凹所が形成された方向から反対側にあるホイル面でプラスチックホイルに向かい合わせて密閉する。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹所に密閉される。好ましくは、シートの強度は、凹所に手で圧力を加え、それによって、凹所の場所のシートに開口部を形成することにより、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。その後、錠剤又はカプセルを該開口部から取り出すことができる。
記憶補助具を、例えば、錠剤又はカプセルの隣に数字の形態で、カード挿入物上に提供することが望ましい場合があり、該数字は、そのように特定された錠剤又はカプセルが投与されるべき治療計画の日付と一致する。そのような記憶補助具の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助具の他のバリエーションは容易に明かであろう。
包装は、医薬品産業で利用されるいくつかの手段によって達成することができる。そのような包装の例は:箱又は容器中に添付文書と一緒に封入された液体組成物分配用の単位用量容器;本発明の活性成分を含み、かつ箱又は容器中に添付文書と一緒に封入される固体眼内挿入物を保持するプラスチック及び/又はホイル包装材である。他の包装様式は、医薬品包装技術の当業者に容易に理解できるであろう。
本開示は、本開示をより理解しやすくするために、ある例示的な実施態様に関して記載されているが、本明細書に開示されているものの原理を逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されるべきである。したがって、本発明は、そのような変更をその範囲内に含むものと理解されるべきである。
実施例
実施例1:投与アルゴリズム
高いマンモグラフィ乳房密度を有する50歳女性を、以下の投与アルゴリズムを用いて、有痛性の乳房嚢胞を含む閉経期症状のためのテストステロンとアナストロゾールの組合せを含む皮下ペレットで治療した。治療から1年後、MBDの改善がマンモグラフィで認められた(図1は、治療直前の患者の乳房のマンモグラムであり、図2は、1年での、すなわち、治療から1年後の患者の乳房のマンモグラムであった)。
FAIは、全テストステロン及び性ホルモン結合グロブリンの血清測定値を放射免疫アッセイによって計算する式から計算される。アロマターゼ阻害剤の血清レベルは、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析によって決定される。
投与スケジュール
初回投与
初回投与(アンドロゲン剤):TD＝BW×TBF×MBD＋(100−年齢)
テストステロン59mg＝75×0.4×0.3＋50
初回投与(アロマターゼ阻害剤):AD＝1/BW×1/TBF×MBD＋(100/年齢)
アナストロゾール2.75mg＝1/75×1/0.4×0.3＋100/50
ペレット1: FAI 15.5％、1カ月
FAI 2.5％、3カ月
血清アナストロゾール、1カ月、38ng/ml
血清アナストロゾール、3カ月、28ng/ml
4カ月での2回目の投与
テストステロン71mg＝(75×0.4×0.3＋50)＋((13−10)×4)
アナストロゾール2.75mg＝1/75×1/0.4×0.3＋100/50＋((10−10)×4)
ペレット2、FAI 16.5％、1カ月
FAI 6.5％ 3カ月
血清アナストロゾール、1カ月、35ng/ml
血清アナストロゾール、3カ月、25ng/ml
8カ月での3回目の投与
テストステロン71mg＝(75×0.4×0.3＋50)＋((10−10)×4)
アナストロゾール2.75mg＝1/75×1/0.4×0.3＋100/50＋((10−10)×4)
ペレット3、FAI 16.5％、1カ月
FAI 6.5％、3カ月
血清アナストロゾール、1カ月、38ng/ml
血清アナストロゾール、3カ月、28ng/ml
12カ月での4回目の投与、MBDの15％低下を伴う(下記参照)
ベースラインのAI＝(H＋A＋VD＋SHL)/4(21＋0＋0＋0)＝5.2
1年のAI＝(H＋A＋VD＋SHL)/4(20＋0＋0＋0)＝5
したがって、AIが10％を超えて増大しておらず、15％低下が2％の目標を優に上回っているので、投薬量の変更は必要ない。
テストステロン54.5mg＝(75×0.4×0.15＋50)＋((10−10)×4)
アナストロゾール2.05mg＝1/75×1/0.4×0.15＋100/50＋((10−10)×4)
実施例2:血清アナストロゾール
高いMDBを有する30人の女性を過去18カ月間にわたって治療し、20人が、ベースライン及び1年での評価のための2つのマンモグラムを有していた(表1)。表1は中央値を示している。遊離アンドロゲン指数を計算することができるように、30人全てが、血清テストステロン及び性ホルモン結合グロブリンについて、ベースライン及び1年で血清の採取を受けた(FAI＝パーセンテージを得るために、全テストステロンレベルを性ホルモン結合グロブリンレベルで割った比に、後から100を掛けたもの)。血清アナストラゾール(anastrazole)を液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析によって計算した。
Figure 2017531685
 表1
本実施例は、4カ月間隔での皮下投与によって与えられたテストステロンとアナストロゾールの組合せが、治療的範囲内の血清アナストロゾールの上昇及び(FAIによって測定される)高い生理的範囲内のテストステロンのトラフレベル(通常の範囲は、一般に、0.2〜7％である)をもたらしたことを示している。マンモグラフィを実施した20人の女性において、両側スチューデントt-検定によって測定したとき、MBDの有意な低下が見られた(p＜0.001)。
実施例3:マンモグラフィを用いた乳房硬度の低下の評価
マンモグラフィから得られた変数からの乳房組織硬度の推定を可能にする技法が開発されている。例えば、Boydの文献で及び本開示で設定されている方法。図3は、3つの仮定を行うことにより、乳房組織硬度を上記の容積及び面積の大きさからどのようにして推定したかということを示している。まず、この技法は、圧迫乳房の測定される乳房容積及び投影面積がこれらの実体の実質的に正確な大きさであると仮定する。圧迫されていない乳房の形状が半球によって表され、マンモグラフィ面積の形状が半円によって表され得ることも仮定される。測定される乳房の容積は、乳房が占めると仮定される形状に関わらず、実質的に不変である。圧迫されていない乳房の形状が半球であるという仮定により、半球の半径を計算して、マンモグラムから得られた圧迫乳房の半径と比較することが可能になる。圧迫が存在しないとき、マンモグラムにおける乳房の投影面積は、半球の部分の面積にほぼ等しいか又は実質的に等しいもの、及び同様の又は実質的に同じ半径を有するものとして扱われる。
マンモグラフィ面積半円の半径と容積半球の半径の差を変形と定義することができる。マンモグラムで記録された圧迫力とともに、変形の大きさを用いて、次式:力/変形(N/cm)(ここで、Nはデカニュートンを表し、cmはセンチメートルを表す)により、硬度を計算した。
実施例3では、8人の周閉経期女性を、乳房硬度及びその乳房痛軽減との関連について評価した。この8人の周閉経期女性は、皮下ペレット中で組み合わされ、下部腹壁又は上部殿部のいずれかに挿入される、テストステロン80mg及びアナストラゾール(anastrazole) 2mgで治療され、0カ月(ベースライン)、4カ月、及び8カ月でペレットの挿入を受け、視覚的アナログ疼痛スケール及びVBD％と乳房硬度の両方の評価のためのマンモグラフィが行われる1年で反復測定を行った。
100mmの視覚的アナログスケールにより、ベースライン及び1年経過観察マンモグラムで乳房痛を評価した(表2の中央値及び表3の平均)。実施例1で論じられた式を利用して、Boydの方法を用いて、及び本開示に記載されているように、乳房硬度を評価した。
Figure 2017531685
 表2
Figure 2017531685
 表3
事前及び事後に測定されたMBD(％)、VAS乳房痛、及び乳房硬度は、スチューデントの両側t-検定でp＜0.0001の有意性を有する。本実施例は、治療された8人の周閉経期女性が被験群の中央値と平均の両方においてMBD％の有意な低下を有していたことを示している。本実施例は、治療された女性における乳房硬度の有意な低下も示している。VAS乳房痛の有意な低下も認められた。
実施例4A 予言的MBD％
少なくとも7.5％のマンモグラフィ乳房密度を有する患者に、皮下ペレット中の初期用量のアンドロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の両方を投与する(ここで、該初期用量は、各々の特定の薬剤の標準用量に従って、治療医師により決定される)。各々mg単位で測定される皮下ペレット中のアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の後続用量は、3カ月毎に患者に提供され、次式の関数として決定される:
AD＝F1(N、T、BW、TBF、MBD、BS、年齢、FAI(T)、AI(T)、TD) 式1
TD＝F2(N、T、BW、TBF、MBD、BS、年齢、SAL(T)、AI(T)) 式2
(式中:
Nは、投与回数であり(N＝1は1回目の投与である);
Tは、1回目の投与からの月単位の時間であり;
BWは、kg単位で測定された体重であり;
TBFは、生体インピーダンスによって測定されたBWの画分であり;
MBDは、全乳房容積に対する乳房線維腺組織のパーセンテージであるマンモグラフィ乳房密度であり、その場合、MBDは、例えば、Volpara乳房密度ソフトウェアによって測定された両方の乳房の平均であり;
年齢＝年であり;
AI(T)は、時間の関数としてのアンドロゲン作用指数であり、これは:
AI(T)＝F3(H、A、VD、SHL) 式3
(式中、これらのパラメータの各々は、時間Tで測定され、
Hは、男性型多毛の大きさであり;
Aは、座瘡の大きさであり;
VDは、声の低音化の大きさであり;
SHLは、頭皮脱毛の大きさである);
により与えられ、
FAI(T)は、時間Tで測定された遊離アンドロゲン指数であり;本実施態様において、FAIは、
FAI(T)＝100×TT/SHBG 式4
(式中、変数は、時間Tで測定され、かつ
TTは、患者の全テストステロンレベルであり、かつ
SHBGは、患者の性ホルモン結合グロブリンレベルである);
により与えられ、
TDは、AD用量と同時に投与されているアンドロゲン剤の用量であり、
BSは、両方の乳房にわたって平均化された乳房硬度の大きさであり;かつ
SAL(T)は、時間Tでng/ml単位で測定された血清アロマターゼレベルであり;かつ
ここで、各々のパラメータは、投与回数Nに関連する指定の時間Tで計算されるFAI(T)、AI(T)、及びSAL(T)を除いて、投与回数Nの直前に測定される。
したがって、実施例1のデータとともに、式1A及び2Aを用いると、以下のパラメータは、個々の患者別に決定される可能な代用値を含む:
N＝1、2、3の場合、V1(N)＝1
n＝1、2、3 …の場合、V1(4×n)＝(1＋R(n))×V1(4×n−1)
m＝1、2、3、及びn＝1、2、3 …の場合、V1(4×n＋m)＝V1(4×n)
ここで、
AI(12×n)−AI(0)＞C6の場合、R(n)＝0
MBD(4×n−3)−MBD(4×n)＞C12の場合、R(n)＝0
1−BS(4×n)/BS(2×n−3)＞C13の場合、R(n)＝0
これら以外の場合、
R(n)＝C7。
V2(1)＝0
N＞1の場合、V2(N)＝C10×(SAL(4×(N−1)−3)−SAL(4×(N−1)−1)−C11)
V3(1)＝0
N＞1の場合、V3(N)＝C8×(FAI(4×(N−1)−3)−FAI(4×(N−1)−1)−C9)
C1〜C12は定数であり、一実施態様において、以下により与えられる:
C1＝C2＝C4＝C5＝1
C3＝100年
C6＝10％
C7＝0.1
C8＝4mg
C9＝10
C10＝0.1mg
C11＝10ng/ml
C12＝2％
C13＝20％。
その後、上記のパラメータを最適化して、以下の平均して最適な転帰を達成する:
投与から1カ月後に15％及び投与から3カ月後に5％のFAI;
投与から1カ月後に35ng/ml及び投与から3カ月後に25ng/mlのSAL;
1年につき2％のMBDの低下は、AIがその年に10％を超えて増大しないことに制約される。
実施例4A 予言的VBD％
少なくとも7.5％のマンモグラフィ乳房密度を有する患者に、皮下ペレット中の初期用量のアンドロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の両方を投与する(ここで、該初期用量は、各々の特定の薬剤の標準用量に従って、治療医師により決定される)。各々mg単位で測定される皮下ペレット中のアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の後続用量は、3カ月毎に患者に提供され、実施例4Aの式の関数として決定されるが、MBDを使用する代わりに、VBD％を計算で使用する。
実施例5:周閉経期女性におけるABVDの低下及び/又はVBD％の低下へのアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の影響を調べるために行われたコホート研究
74人の周閉経期女性をバーンサイド(Burnside)病院ブレストセンターの年次マンモグラフィスクリーニングプログラムから選択した。これらの女性は、乳癌の家族歴又は高いVBD％のいずれかに続発する乳癌の発症リスクの増大について年次乳房スクリーニングを受けていた。これらの女性は、周閉経期症状のために及び/又は高いVBD％の治療のためにアンドロゲン及びアロマターゼ阻害剤療法を受けている74人の女性の対照としての役割を果たした。投与量は、本明細書に開示される投与アルゴリズムに記載されている変数により様々であった。患者は、4カ月毎に下部腹壁又は上部殿部の皮下脂肪に挿入されるペレット中に配合された50〜120mgのテストステロン及び1〜3mgのアナストロゾールを受けた。Volpara Solution(商標)によって作成されたソフトウェアアルゴリズムを用いてVBD％を計算した。このプログラムを用いて、マンモグラムの図6に示した例示的な情報パネルを作成することができる。
両群の選択基準
1)妊娠していない;
2)Volpara Solution(商標)乳房密度ソフトウェアによって計算したとき、15.5パーセント以上の高いVBD％;
3)登録の3カ月前に外因性ホルモンを使用していないこと;及び
4)重大な併存疾患がないこと。
コホートの年齢統計を下の表4に提示する。コホートのAVBD統計を下の表5に提示する。
Figure 2017531685
 表4:年齢統計
Figure 2017531685
 表5:AVBD統計
図7には、治療を受けた患者のAVBDの変化率のヒストグラムを提供した。図8には、対照患者のAVBDの変化率のヒストグラムを提供した。
図9は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療された各々の患者について、治療前平均AVBD(単位は立方センチメートル)に等しいx-座標と治療後AVBDであるy-座標を有する点をプロットしているチャートを提供している。治療後＝0.8115×治療前AVBDという式を有する原点を通る線形回帰線もプロットされている。回帰のr-2乗は0.969であり、傾きの99％信頼区間は0.767〜0.856である。治療後AVBDが治療前AVBDを上回る上方領域と治療後AVBDが治療前AVBDを下回る下方領域との境界を示すy-座標＝x-座標の線もプロットされている。全ての点がこの図9の線の下方にある。
図10は、各々の対照群(未治療)患者について、ベースライン平均AVBD(単位は立方センチメートル)に等しいx-座標とベースラインから1年のAVBDであるy-座標を有する点をプロットしているチャートを提供している。1年のAVBD＝0.9722×ベースラインAVBDという式を有する原点を通る線形回帰線もプロットされている。回帰のr-2乗は0.997であり、傾きの99％信頼区間は0.957〜0.987である。1年のAVBDがベースラインAVBDを上回る上方領域と1年のAVBDがベースラインAVBDを下回る下方領域の境界を示すy-座標＝x-座標の線もプロットされている。
下の表6に、コホートのVBD％統計を提供した。図11は、治療を受けた患者のVBD％の平均の変化率のヒストグラムを提供している。図12は、対照患者の平均VBD％の変化率のヒストグラムを提供している。
Figure 2017531685
 表6: VBD％統計 *注:1人の患者は、治療の結果として、乳房容積が非常に大きく減少し、これにより、外れ値統計としてVBD％が異常に大きく増大した。
図13のチャートは、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療された各々の患者について、治療前VBD％を表すx-座標と治療後VBD％であるy-座標を有する点をプロットしている。治療後VBD％＝0.7657×治療前VBD％という式を有する原点を通る線形回帰線もプロットされている。回帰のr-2乗は0.873であり、傾きの99％信頼区間は0.676〜0.886である。治療後VBD％が治療前VBD％を上回る上方領域と治療後VBD％が治療前VBD％を下回る下方領域との境界を示すy-座標＝x-座標の線もプロットされている。このチャートでは、体重の大幅な減少のためにVBD％が大きく増加した1人の患者を除いて、点が線の上又は下方にある。
図14は、ベースラインVBD％に等しいx-座標と1年後のVBD％であるy-座標を有する対照群をプロットしている。治療後VBD％＝0.975×治療前VBD％という式を有する原点を通る線形回帰線もプロットされている。回帰のr-2乗は0.995であり、傾きの99％信頼区間は0.993〜0.998である。治療後VBD％が治療前VBD％を上回る上方領域と治療後VBD％が治療前VBD％を下回る下方領域との境界を示すy-座標＝x-座標の線もプロットされている。これは対照群であり、したがって、治療は施されない。
考察
AVBD及び/又はVBD％が閉経前後でわずかに低下することが認識される。5年間で、閉経期女性は5〜10％のAVBD及び/又はVBD％を失い、その後、これは、閉経後に安定し、通常、女性の残りの人生にわたってほとんど低下しないと推定されている。
対照群は、1年間でAVBD(3％)とVBD％(2％)の両方のわずかな低下を示している。アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療された群は、AVBDの14.7％低下及びVBD％の19.5％低下を示している。
本実施例に記載されているコホート研究は、閉経前女性でアンドロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の組合せを用いて、AVBD及びVBD％の低下を示した。本研究はまた、高いAVBD及びVBD％と閉経前状態とを有する女性を評価した。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、アロマターゼ阻害剤が、高乳房密度組織でより高い可能性があるアロマターゼ発現を阻止するので、AVBD及び/又はVBD％の高い女性におけるアロマターゼ阻害剤の使用が有用であることを示している。
実施例6: AVBD及びVBD％の低下
AVBD及びVBD％低下の影響を、非常に高い乳房密度を有するこの44歳女性の例で示す。密度の低下は、疼痛の軽減、乳房組織を病変について評価する能力の向上、及びマンモグラフィ時の乳房の圧迫に伴う疼痛の軽減と関連していた。図15Cは、治療前の患者の右乳房のマンモグラフィ画像である。図15Cは、非常に高いAVBD及びVBD％を示している。その後、この患者を下部腹壁に挿入される4.5mm皮下ペレットで治療した。このペレットは、テストステロン80mg及びアナストロゾール2mgを含有していた。その後、約4カ月毎に治療を繰り返した。図15Bは、4回の治療の後の約12カ月での同じ乳房のマンモグラフィ画像を示している。図15Bに示されるように、大幅なマンモグラフィ乳房密度の低下が見られた。追加のペレットを約4カ月毎にもう12カ月間挿入して、治療を継続した。図15Aは、治療から約24カ月後(計8回の治療の後)の患者の乳房のマンモグラフィ画像を示している。図15Bに示されるように、漸進的な及びさらなるマンモグラフィ乳房密度の低下が見られた。
本実施例は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤による治療が大幅かつ漸進的なマンモグラフィ乳房密度の低下をもたらしたことを示している。患者は、乳房痛の顕著な症状緩和を報告した。これらのマンモグラムは、乳房組織を病変について評価する能力に関して、12カ月と24カ月の両方における画像の診断感度の向上を示している。さらに、患者は、12カ月と24カ月の両方において、マンモグラフィ時の乳房の圧迫に伴う疼痛の漸進的低下を報告した。
実施例7: VBD％及びAVBDの低下
図16Aは、治療前の、周閉経期である45歳女性のマンモグラフィ画像を示している。図16Aから分かるように、この患者は、高いVBD％及び高いAVBDを有している。これは、図16BのVolpara Solution(商標)解析でも裏付けられる。治療前は、VBD％＝27.2％であり、AVBD＝95.6＋100.7＝196.3立方cmである。その後、この患者を、4回の治療の間、4カ月毎に、皮下ペレットとしてのテストステロン80mg及びアナストロゾール2mgで治療し、反復マンモグラムを約1年後に撮影した。
図17Aに示されるように、治療から約1年後、VBD％及びAVBDの大幅な低下が見られた。これは、図17B(VBD％＝15.4％及びAVBD＝68.7＋69.8＝138.5を示す)に見られるVolpara Solution(商標)解析でも示されている。この患者について、VBD％の相対的低下は43％であり、AVBDの相対的低下は30％である。大幅に改善された治療後の画像が存在することが分かり、これにより、診断感度が向上し、偽陽性の解釈が減る。
実施例8: VBD％及びAVBDの低下
図18Aは、治療前の、周閉経期である48歳女性のマンモグラフィ画像を示している。図18Aから分かるように、この患者は、高いVBD％及び高いAVBDを有している。これは、図18BのVolpara Solution(商標)解析でも裏付けられる。治療前は、VBD％＝19.9％であり、AVBD＝88.1＋74.5＝162.6立方cmである。その後、この患者を、4回の治療の間、4カ月毎に、皮下ペレットとしてのテストステロン80mg及びアナストロゾール2mgで治療し、反復マンモグラムを約1年後に撮影した。
図19Aに示されるように、治療から約1年後、画像は、VBD％及びAVBDの大幅な低下を示している。これは、図19B(VBD％＝15.8％及びAVBD＝68.7＋69.8＝138.5を示す)に見られるVolpara Solution(商標)解析でも示されている。この患者について、VBD％の相対的低下は25％であり、AVBDの相対的低下は15％である。大幅に改善された治療後の画像が存在することが分かり、これにより、診断感度が向上し、偽陽性の解釈が減る。
実施例9: VBD％及びAVBDの低下
図20Aは、治療前の、周閉経期である49歳女性のマンモグラフィ画像を示している。図20Aから分かるように、この患者は、高いVBD％及び高いAVBDを有している。これは、図20BのVolpara Solution(商標)解析でも裏付けられる。治療前は、VBD％＝20.0％であり、AVBD＝60＋84.6＝144.6立方cmである。その後、この患者を、4回の治療の間、4カ月毎に、皮下ペレットとしてのテストステロン80mg及びアナストロゾール2mgで治療し、反復マンモグラムを約1年後に撮影した。
図21Aに示されるように、治療から約1年後、VBD％及びAVBDの大幅な低下が見られた。これは、図21B(VBD％＝14.7％及びAVBD＝53.4＋72.3＝125.7を示す)に見られるVolpara Solution(商標)解析でも示されている。この患者について、VBD％の相対的低下は26％であり、AVBDの相対的低下は13％である。大幅に改善された治療後の画像が存在することが分かり、これにより、診断感度が向上し、偽陽性の解釈が減る。
実施例10:疼痛の軽減
20人の周閉経期女性を、乳房痛について、南オーストラリア州トゥーラックガーデンズ(Toorak Gardens South Australia)のWellend Health Clinic Burnside Hospitalで治療した。これらの患者を、4.5mmペレット中に配合され、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、アナストロゾール(1〜3mg)と組み合わせたテストステロン(50〜100mg)で治療した。投薬量は当初、少なくとも一部は、体重に基づいて決定した。患者は、50mg(40kg〜55kg)、60mg(55kg〜65kg)、80mg(65kg〜85kg)、又は100mg(85kg〜120kg)のテストステロンを受けた。アナストロゾール投薬量は、投与されるテストステロンの量を基にした(1mgアナストロルゾール(anastrolzole):50mgテストステロン; 1mg: 60mg; 2mg:80mg;及び3mg:100mg)。下の表7に、各々の患者に提供された用量及び本明細書に開示される視覚的アナログスケール(VAS)を用いた疼痛測定値が記載されている。各々の患者は、治療開始時及びその後、4カ月毎に、4.5mmペレットを受け入れ、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入した。受け入れる投与の回数は、患者が治療される月数に依存した。例えば、12カ月間治療される場合、患者は、4回の投与を受けることになった。表7は、治療前の平均疼痛VAS及び治療後の平均疼痛VAS並びに治療を受けた時間を示している。視覚的アナログスケール(VAS)を100mmスケール(ここで、0＝乳房痛なし、100＝より強い乳房痛である)で測定した。平均の分散についてのP＝0.00001の両側スチューデントt-検定。表7に示されるように、治療後の測定された疼痛の大幅かつ有意な全体的低下が見られる。
Figure 2017531685
 表7
実施例11:周閉経期女性の視床下部下垂体軸に対するアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の影響
実施例5で論じたコホート研究に関与した74人の女性から、治療前と実施例5に記載されたようなアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤(テストステロン及びアナストロゾールペレット)によるその1回目の治療の3カ月後に採血した。血清濾胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)を決定するために、放射免疫アッセイを行った。
Figure 2017531685
 表8
血清FSH及びLHによって示されるような視床下部下垂体機能に対するテストステロン及びアロマターゼ阻害剤の顕著な影響は示されなかった。
閉経前の女性におけるアロマターゼ阻害剤の使用は、視床下部下垂体機能に対する潜在的な作用のために、禁忌であると考えられている。子宮内膜症及び子宮内過剰増殖、例えば、子宮筋腫などの疾患の管理におけるアロマターゼ阻害剤の効力を示した研究が少数存在する。本実施例は、濾胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンの変化の欠如によって示されるように、下垂体機能に対する影響がわずかであったことを74人の閉経前女性のコホートで示している。本実施例は、アンドロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の組合せを、視床下部下垂体機能に影響を及ぼすことなく、閉経前女性に投与し得ること、したがって、顕著な測定可能な内分泌撹乱を伴うことなく、乳房組織におけるアロマターゼ作用の遮断を容易にし得ることを示している。
実施例12:治療前後の乳房の弾力性及び線維腺と脂肪組織の比の測定
4人の周閉経期女性が、皮下ペレット中で組み合わされ、下腹部又は上部殿部に挿入される、テストステロン80mg及びアナストロゾール2mgによる1回の治療を受けた。これら4人の女性は、治療前と皮下ペレットが挿入されてから3カ月後の両方に、剪断波エラストグラフィ(SWE)のための両側4つの四分円超音波(US)を受けた。SWEは、乳房硬度の測定である。細胞と細胞、及び細胞と細胞外マトリックスの間の相互作用によって生まれる物理的力は、組織硬度の増大と関連し得る。乳房硬度は、乳癌を発症するリスクの増大と関連している。大きいマンモグラフィ密度及び/又は乳房硬度は、細胞及び/又は細胞外マトリックスの数の増大と関連しており、これらの因子は、乳房組織硬度を増大させる。超音波エラストグラフィを用いて、乳房硬度を測定することができる。したがって、乳房硬度を低下させることは、乳癌を発症するリスクを低下させると考えられる。
超音波検査及び超音波画像を、15MHzの線形配列振動子を備えたAixplorerシステム(SuperSonic Imagine, Aix en Provence, France)を用いて取得した。各ピクセルにおけるキロパスカル(kPa)単位での弾性率を表す、製造元によって提供されている通りのカスタマイズされた剪断波エラストグラフィパラメータのプリセットを使用した。定量的弾力性値を、各々4つの四分円中の乳頭乳輪の端から2cmの所で獲得されるSWE画像に配置された対象となる2-mm大の円形の定量領域(Q-boxTM)を用いて測定した。下の表9は、80mgのテストステロン及び2mgのアナストラゾール(anastrazole)による治療から3カ月後のSWE測定値の変化を示している。
Figure 2017531685
 表9
kPa単位で測定された乳房の4つ全ての四分円をスキャンした結果としての両方の乳房の組合せエラストグラフィ。P＝0.003の両側スチューデントt-検定。
本実施例は、治療から3カ月後に超音波によって測定したときの弾性率の低下及び超音波エラストグラフィによって測定したときの付随する乳房硬度の低下を示している。
乳房は、2つの主な構成要素:脂肪(adipose)(又は脂肪(fat))組織及び線維腺組織から構成される。乳房の内側部は、脂肪と比較して最小量の線維腺組織を有する。胸骨(sternum)(胸骨(breast bone))に接する乳房は、線維腺組織よりも多くの脂肪を有し、それが第4肋間腔と同列に並んでいることにより特定し得る部位である。この領域の脂肪を超音波によって特定し、乳房エラストグラフィを、上記の技術を用いて上記の4人の女性で行い、以下のデータを取得した(表10)。
Figure 2017531685
 表10
治療を受けた4人の女性における乳房脂肪硬度が、p＝0.03の両側スチューデントT-検定で有意に低下した。さらに、治療前後の線維腺組織と脂肪組織の間で乳房硬度の比の変化が認められた。言い換えると、線維腺組織と比べて乳房脂肪組織における硬度のより顕著な低下が認められた。平均比は、前が1.44、後が2.4である。
実施例13:正常な女性乳房外植片におけるCD36の発現に対する効果
正常な乳房組織を他の乳房疾患の外科手術時に3人の周閉経期女性から切除した。組織試料を氷上で実験室に移し、切除から組織処理までの時間は最大1時間であった。乳房組織試料を、5mlの200mMグルタミン(SAFC biosciences, Kansas, USA)、5mlの100×抗生物質/抗真菌薬(Sigma, St Louis, MO, USA)、10μg/mlのインスリン(Sigma, St Louis, MO, USA)、及び10μg/mlのヒドロコルチゾン(Sigma, St Louis, MO, USA)を補充した培地(フェノールレッドを含まないRPMI; SAFC biosciences, Kansas, USA)で洗浄して、余分な血液を除去した。
代表的な各々の組織試料片をすぐに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4％ホルマリンで、4℃で一晩固定し、その後、自動組織処理装置(Sakura Tissue-Tek VIP, USA)を用いて脱水し、パラフィンワックスに包埋した。ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色切片を用いて、組織病理を評価した。残りの新鮮な組織を小(〜3×3×1mm)片に切り分け、3連のものとして、24ウェル組織培養プレート(BD Biosciences, NJ, USA)中の10％デキストランコート木炭除去済み胎仔ウシ血清(DCC-FCS)(SAFC biosciences, Kansas, USA)を含む処理培地に予め浸漬させ、その後、それに半分浸した1cm3ゼラチンスポンジ(Spongostan; Johnson & Johnson, Skipton, UK)上に置いた。その後、組織試料を、0.1％エタノール、5nMのテストステロン、及び25ng/mlのアナストラゾール(anastrazole)のビヒクル中で24時間培養した。
ウェスタンブロッティング。対照脂肪組織の全細胞ライセートを、溶解バッファー(1％Triton X-100、50mM KCl、25mM HEPES、pH 7.8、10mg/mlのロイペプチン、20mg/mlのアプロチニン、125mMのジチオスレイトール、及び1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル)中、48Cでの超音波処理によって調製し、同じウェスタンブロット上で解析した。全タンパク質のうちの50mgの試料を50mlのドデシル硫酸ナトリウム(SDS)-メルカプトエタノール試料バッファーと混合し、10分間煮沸し、その後、タンパク質を7.5％SDSゲルで分離し、フッ化ポリビニリデン膜に転写した。その後、この膜を、0.5％Tween-20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の5％スキムミルクを用いて、室温で1時間ブロッキングし、PBSに希釈したヒトCD36に対する抗体及びPBSに希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Immunoresearch)で免疫ブロットし、その後、化学発光試薬(Amersham Bioscience, Buckinghamshire, England)で検出した。バンド密度を、Image Master VDS及びImage Quant Analysis Software(Amersham Pharmacia Biotech, Hong Kong)を用いて、デンシトメトリーによって測定した。乳房調製物由来のもとの全タンパク質ライセートのCD36及びb-アクチンの相対的タンパク質レベルを得た。CD36タンパク質発現をβ-アクチンタンパク質発現に対して標準化した。ヒトCD36の配列に由来する合成ペプチドで宿主を免疫すると抗体が産生され、ペプチド親和性クロマトグラフィーによって精製し、対照ペプチドを用いて確認した。ベースライン時及び培養から24時間後の3つの外植片試料中のCD36タンパク質のウェスタンブロット解析の結果を図22に示す。細胞ライセートをCD36に対する抗体で免疫ブロットした。実験を2回行い、同様の結果になった。データは、アクチンとの比較で表されている。両側スチューデントt-検定により、p＝0.00757での有意性が明らかになった。結果を下の表11に示す。
Figure 2017531685
 表11
CD36が増大すると、線維芽細胞から脂肪細胞(脂肪)への変換が増大する。脂肪細胞(脂肪)は、半流動体であり、したがって、より大きい弾力性を有する。本実施例は、乳房硬度の低下と関連するCD36の有意な増大を示している。ある実施態様は、CD36を増大させ、乳房硬度を低下させるためのアンドロゲン剤とアロマターゼ阻害剤の組合せ療法の使用を対象とする。
実施例14:正常な周閉経期乳房組織及びアンドロゲン受容体安定化
正常な乳房組織におけるアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤に応答するアンドロゲン受容体のレベルを試験するために、正常な乳房組織の試料を非悪性乳房処置のための外科手術を受けている4人の周閉経期女性から採取した。組織を氷上で実験室に移し、切除から組織処理までの時間は最大1時間であった。乳房組織試料を、5mlの200mMグルタミン(SAFC biosciences, Kansas, USA)、5mlの100×抗生物質/抗真菌薬(Sigma, St Louis, MO, USA)、10μg/mlのインスリン(Sigma, St Louis, MO, USA)、及び10μg/mlのヒドロコルチゾン(Sigma, St Louis, MO, USA)を補充した培地(フェノールレッドを含まないRPMI; SAFC biosciences, Kansas, USA)で洗浄して、余分な血液を除去した。代表的な各々の組織試料片をすぐに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4％ホルマリンで、4℃で一晩固定し、その後、自動組織処理装置(Sakura Tissue-Tek VIP, USA)を用いて脱水し、パラフィンワックスに包埋した。ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色切片を用いて、組織病理を評価した。免疫組織化学(IHC)によってアンドロゲン受容体レベルを評価するために、さらなる連続切片を抗原賦活化に供した。残りの新鮮な組織を小(〜3×3×1mm)片に切り分け、3連のものとして、24ウェル組織培養プレート(BD Biosciences, NJ, USA)中の10％デキストランコート木炭除去済み胎仔ウシ血清(DCC-FCS)(SAFC biosciences, Kansas, USA)を含む処理培地に予め浸漬させ、その後、それに半分浸した1cm3ゼラチンスポンジ(Spongostan; Johnson & Johnson, Skipton, UK)上に置いた。組織試料を、0.1％エタノール、5nMのテストステロン、及び25ng/mlのアナストロゾールのビヒクル中で24時間培養した。5％CO2濃縮雰囲気下、37℃で24時間培養した後、処理した組織試料を以下で示したようなIHC解析のために処理した。
免疫組織化学:確立されたIHCプロトコルを用いて、培養前の4つの組織試料でホルモン受容体であるアンドロゲン受容体の状況を決定した。1Mクエン酸塩バッファー(pH6.5)中でのマイクロ波による抗原賦活化の後、組織切片を、1:300の比のアンドロゲン受容体に対する一次抗体とともに、4℃で一晩インキュベートした。未培養組織の免疫反応物におけるアンドロゲン受容体の可視化をビオチン化ヤギ抗ウサギ(AR 1:400、Santa Cruz Biotechnology)を利用する標準的な免疫ペルオキシダーゼ反応で実現した。一次抗体をPBSと交換して、陰性対照を作製した。組織をエタノール及びキシレン中で脱水し、DPX(VWR International Ltd, England, UK)を用いて標本化した。
画像解析:染色後、NanoZoomerスキャナー(Hamamatsu, Japan)を用いて、染色切片のデジタル画像を作成し、Visual Image Analysisソフトウェア(Video Pro 32, Leading Edge社、South Australia)を用いた、未処理組織のAR％陽性の解析を可能にした。未処理対照が患者1の内側の下の隅に見られる、処理前のスライド試料の写真を図23Aに示す。未処理対照が患者1の内側の下の隅に見られる、処理前のスライド試料の写真を図23Bに示す。下の表12は、正常なヒト外植片組織試料において、アンドロゲン受容体に関する平均陽性率が、処理後に、31.25から57.25になったことを示している。
Figure 2017531685
 p＝0.001の両側スチューデントt-検定
表12
本実施例は、正常な乳房組織へのアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の適用がアンドロゲン受容体発現のレベルの安定化及び/又は増大をもたらすことを示している。アンドロゲン受容体発現を増大及び/又は安定させることの利益には、少なくとも部分的に、以下のうちの1つ又は複数が含まれる:
1.エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陰性、かつアンドロゲン受容体陽性の乳癌の化学予防;
2.エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陽性、かつアンドロゲン受容体陽性の乳癌の化学予防;
3.エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、かつアンドロゲン受容体陽性の乳癌の化学予防;
4.エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、かつアンドロゲン受容体陰性の乳癌の化学予防;
5.エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性、かつアンドロゲン受容体陽性の乳癌の化学予防;及び
6.アンドロゲン受容体のアミノ末端におけるCAG多型反復数の増加の存在に続発してアンドロゲンシグナル伝達の効力が低下している患者の乳房組織におけるアンドロゲン作用の増強。
実施例15:巨大乳房症
24歳女性は、表在性炎症とともに、痛みを伴う急速な乳房の膨張を示した。巨大乳房症になる前、この女性は、Bカップのブラジャーを着けていたが、2カ月で、ブラジャーのサイズがダブルEになった。図24Aは、タモキシフェン及び経口避妊薬療法が乳房の成長を止めるのに失敗した後の、炎症を起こした乳房を示している。
治療は、4.5mmペレット中に配合されたテストステロン100mg及びアナストラゾール(anastrazole) 3mgからなっていた。このペレットを下部腹壁の皮下脂肪に挿入した。患者の疼痛スケールは、治療前には(100mmが最も強い疼痛であり、0が疼痛なしである、0〜100mmの視覚的アナログ疼痛スケールで)100mmであった。治療から1カ月後、患者の疼痛スケールは50mmであった。
治療の前(治療前)に、左右の乳房を別々に目盛り付きバケツに入れ、各々の乳房の置換容積を測定した。これは、乳房が完全に浸るまで各々の乳房を浸すが、水が胸壁に触れないようにして達成された。治療から1カ月後、同じ水置換法を用いて、容積測定を繰り返した。流体置換をml単位で測定した。図24Bは、治療後の炎症を起こした乳房を示している。乳房容積の低下は、下の表13に示されている。
Figure 2017531685
 表13
表13から分かるように、治療から1カ月後、乳房容積(乳房重量で1kgに近い約1リットル)、疼痛、炎症、及び図24Bに示すような左乳首の臍への下垂(垂れ下がり)によって示されるような乳房の弾力性の大幅な低下が見られた。その後、外科的乳房縮小術を行った。治療及び乳房縮小術から3カ月後の結果を図24Cに示す。
本実施例は、患者における重度の巨大乳房症の顕著な軽減を示している。
実施例16: GCDFP15
本実施例は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤で治療した女性の血漿がGCDFP15の有利な増加をもらたすことを示している。中等度以上の乳房密度分類を有する4人の周閉経期女性を、南オーストラリア州トゥーラックガーデンズ(Toorak Gardens South Australia)のWellendhealth Clinic Burnside Hospitalにて、4.5mmペレット中に配合され、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、アナストロゾール(2mg)と組み合わせたテストステロン(80mg)で治療した。3カ月間の治療(1つのペレット)の前後のGCDFP15の血清レベル及び12カ月間の治療の前後の乳房密度容積のパーセンテージ(VBD％)を下の表14に示す。
4人の女性の治療前及び治療後の放射免疫アッセイを、GCDFP15について、ベースライン及び3カ月で解析した。その後、さらに2つのペレットが4カ月及び8カ月で同じ投与量で挿入されるように、アッセイを続けた。見て分かるように、3カ月後の平均GCDFP15は、ベースライン時の約4倍の倍率で上昇し(表15)、平均乳房密度は低下した(表16)。
Figure 2017531685
 表14
Figure 2017531685
 p＝0.002、平均の分散についての両側スチューデントt-検定。
表15
Figure 2017531685
 p＝0.002、平均の分散についての両側スチューデントt-検定。
表16
本実施例は、中等度以上の乳房密度分類を有する女性を治療すると、GCDFP15の有利な増加及びVBD％の有利な低下がもたらされることを示している。
実施例17:予言的VBD％
高いマンモグラフィ乳房密度を有し、かつ30％のVBD％を有する48歳の周閉経期女性に、1日に1回の、錠剤としての、経口用の0.5〜10mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、3、6、9、12、15、又は18mgのアリール(Arl)プロピオンアミドアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせて受けさせる。1年での反復マンモグラフィ及び反復乳房密度解析において、VBD％は25％であり、マンモグラフィ乳房密度の低下は約17％である。
実施例18:予言的VBD％
高いマンモグラフィ乳房密度を有し、かつ15.5％のVBD％を有する43歳の周閉経期女性に、1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、0.1、0.3、0.5、0.75、又は1mgのキノリノンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせて受けさせる。1年での反復マンモグラフィ及び反復乳房密度解析において、VBD％は12.5％であり、マンモグラフィ乳房密度の低下は約19％である。
実施例19:予言的疼痛
重度の乳房痛(100mmが最も強い疼痛である、0〜100mmの視覚的アナログ疼痛スケール(VAS)で100mm)を有する35歳女性に、1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、5、10、15、又は20mgのテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479))と組み合わせて、3カ月間受けさせる。治療の開始から3カ月で、反復VASにより、45mmという疼痛スコアの低下が明らかになった。
実施例20:予言的硬度
28％VBD％という高いマンモグラフィ乳房密度を有する45歳の周閉経期女性を、乳房硬度を低下させる治療を受けるように選択し、1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、5、10、15、又は20mgのヒダントインアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせて受けさせる。ベースラインマンモグラムで、乳房硬度は、Boydの方程式(本特許の中で完全に引用されている)によって測定したとき、46(N/cm)と測定され、1年で23(N/cm)であり、50％の低下であった。
実施例21:予言的GCDFP15
高いマンモグラフィ乳房密度を有し、かつ24％のVBD％を有する42歳の周閉経期女性に、その血清GCDFP15を増大させるために、1日に1回の、錠剤としての、経口用の0.5〜10mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、3、6、9、12、15、又は18mgのアリール(Arl)プロピオンアミドアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(別名、Enobosarm、Ostarine、GTx-024、及びMK-2866)と組み合わせて受けさせる。ベースライン時に、この女性の血清GCDFP15は23(ng/ml)であり、治療から3カ月後、反復血清GCDFP15は98(ng/ml)であった。
実施例22:予言的脂肪対線維腺比
高いマンモグラフィ乳房密度を有し、かつ35％のVBD％の39歳女性に、その乳房組織の弾力性を低下させることの一部として、その脂肪対線維腺比を増大させる療法を受けさせる。1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、0.1、0.3、0.5、0.75、又は1mgのキノリノンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(別名、LGD-4033、又はLigandrol)と組み合わせたもの。ベースライン時に(本明細書に記載されている)剪断波エラストグラフィを使用すると、脂肪の弾力性は93.1(kPa)であり、3カ月の治療の終了時には、43.4(kPa)であった。線維腺の測定値は、ベースライン時に124.4(kPa)であり、治療から3カ月後に81.7(kPa)であった。したがって、脂肪:線維腺比は、治療前は1.34であり、治療後は1.88に増大した。
実施例23:予言的巨大乳房症
重度の巨大乳房症を有する28歳女性に、1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、5、10、15、又は20mgのテトラヒドロキノロンアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(3aS,4S,9bS)-N-[2-(8-シアノ-1-ホルミル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-イル)-2-メチルプロピル]-4,6-ジフルオロベンゾフラン-2-カルボキシアミド(別名、S-101479))と組み合わせて、3カ月間受けさせる。ベースライン時に、水置換によって測定したとき、両方の乳房の容積は3991mlであり、治療後、両方の乳房の容積は2132mlにまで低下した。
実施例24:予言的FSH及びLHレベル
30％VBD％という高いマンモグラフィ乳房密度を有する38歳の周閉経期女性を、VBD％を低下させる治療を受けるように選択し、1日に1回の、錠剤としての、経口用の1mgのアナストロゾール(2,2'-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]ビス(2-メチルプロパンニトリル))によるアロマターゼ阻害剤療法を、1日に1回の、錠剤としての、経口用の以下の量、5、10、15、又は20mgのヒダントインアンドロゲン剤のうちの少なくとも1つ、例えば、(4-[(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル(別名、BMS-564929)と組み合わせて受けさせる。ベースライン時に、この女性のFSH及びLHレベルは、それぞれ、12(U/L)及び8(U/L)であった。3カ月後、この女性のFSH及びLHレベルは、その月経周期の同じ時期に、それぞれ、8(U/L)及び11(U/L)であり;どちらのホルモンのレベルも変化しなかったことを示している。
実施例25 MRI上での背景実質増強
磁気共鳴イメージング(MRI)では、正常な乳房組織と異常な乳房組織はどちらも、造影剤投与後に増強される。正常な乳房組織と比べた病的な乳房組織の形態及び経時的な増強度は、乳房疾患の検出及び診断におけるMRイメージングの診断精度の基礎を形成する。乳房MRIにおける正常実質増強を背景実質増強(BPE)と呼ぶことがある。BPEは、異なる患者で及び同じ患者で経時的に程度及び分布が様々であり得る。通常、BPEは、全体としての程度が最小又は軽度であり、両側性、対称性、びまん性の分布、並びに低速早期型及び持続性遅延型の動力学的特徴を伴う。しかしながら、BPEは、程度が中等度又は顕著で、非対称的又は非びまん性の分布、並びに急速早期型及びプラトー又はウォッシュアウト遅延型の動力学的特徴を伴う場合もある。これらの特徴は悪性腫瘍で見られるので、これらのパターンは診断が難しい原因となる。BPEは、測定が難しい場合がある。主観的量子化は、BPEの量を軽度、中等度、重度、又は非常に重度のいずれかとして測定するために開発された。半自動的技術が利用可能であるが、広く使用されているわけでもなく、正当性が立証されているわけでもない。
以下の実施例は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の使用並びにMRIによって決定されるBPEに対するその影響を対象とする。実施例25Aは、BPEとVBD％との相関を示している。本実施例におけるVBD％は、Volpara Solution(商標)乳房密度解析ソフトウェアを用いて測定された。実施例25Aは、5％〜15％の遊離アンドロゲン指数の治療域内に収まるテストステロンレベルの上昇が存在する間の(LH及びFSHによって決定される)下垂体機能に対する治療の効果の欠如も示している。後続の実施例(実施例25B〜E)は、10〜14カ月のアンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤療法を受けた閉経前女性である。BPEは、通常、その値を軽度、中等度、重度、又は非常に重度(顕著とも呼ばれる)に評価する放射線科医による主観解析とみなすことができる。実施例25B〜Eは、非常に重度のBPEを有する患者の症例であり、そのうちの4人は、治療後、中等度BPEに低下し、1人は、治療後、軽度BPEに低下した。
実施例25A: 46歳の閉経前患者に対するBPE
MRI画像を46歳の閉経前女性の乳房の治療前に撮影した。この患者は、濃厚な乳癌の家族歴及び顕著な周閉経期症状を有していた。治療前の患者の乳房の画像(図25A)が放射線科医によって評価され、患者は、両方の乳房に非常に重度のBPEを有すると分類された。その後、患者を、4.5mmペレット中に配合され、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、2mgのアナストロゾールと組み合わせた60mgのテストステロンで治療した。
治療を開始してから約5日後、患者の乳房の第2のセットのMRI画像(図25B)が撮影され、放射線科医によって評価された。患者は、両方の乳房に中等度のBPEを有すると分類された。このように、治療を開始してから間もなく、患者のBPEは非常に重度から中等度に低下した。このBPEの低下は、この患者の乳房疾患の検出及び/又は診断におけるMRIイメージングの診断精度の向上をもたらす。
約3カ月後、患者を、2mgのアナストロゾールと組み合わされ、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に再び挿入される、80mgのテストステロンのもう1つの4.5mmペレットで治療した。2mgのアナストロゾールと組み合わせた80mgのテストステロンの3つ目の4.5mmペレットを約6カ月で患者の下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入した。全体で、患者は、組み合わされたテストステロンとアナストロゾールの注射を3回受けた。
治療を開始してから約7週間後、血液を患者から採取し、図26Aに示した通りにFSH及びLHレベルを決定した。図26Aは、6U/LのLH及び7.9のFSHを示している。治療を開始してから約24週間後、血液を患者から再び採取し、図26Bに示した通りにLH及びFSHレベルを決定した。図26Bは、9.7U/LのLH及び7.5のFSHを示している。これらのLH及びFSHは、治療を開始した後でも、閉経前の範囲に留まった。手短に言うと、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤による治療は、血清FSH及びLHレベルによって示されるように、視床下部下垂体機能に対する顕著な影響を有しなかった。
治療前と治療後(約14カ月後)の両方の患者の乳房のマンモグラムを撮影した。データに対してVolpara Solution(商標)解析を行った。結果を図27A(治療前)及び図27B(治療後)に示す。データは、線維腺容積(AVBD)の約13％低下及び線維腺組織容積対全乳房容積のパーセンテージ(VBD％)の26.5％低下を示している。
実施例25B: 42歳の閉経前患者におけるBPEに対する治療の効果
MRI画像を42歳の閉経前女性の乳房の治療前に撮影した。この患者は、濃厚な乳癌の家族歴及び顕著な周閉経期症状を有していた。治療前の患者の乳房の画像(図28A)が放射線科医によって評価され、患者は、両方の乳房に非常に重度のBPEを有すると分類された。その後、患者を、4.5mmペレット中に配合され、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、2mgのアナストロゾールと組み合わせた80mgのテストステロンで、4カ月間隔で、4回治療した。
約14カ月後、患者の乳房の第2のセットのMRI画像(図28B)が治療後に撮影され、放射線科医によって評価された。患者は、両方の乳房に中等度のBPEを有すると分類された。このように、治療から14カ月後、患者のBPEは非常に重度から中等度に低下した。このBPEの低下は、この患者の乳房疾患の検出及び/又は診断におけるMRIイメージングの診断精度の向上をもたらす。
実施例25C: 45歳の閉経前患者におけるBPEに対する治療の効果
MRI画像を45歳の閉経前女性の乳房の治療前に撮影した。この患者は、濃厚な乳癌の家族歴及び顕著な周閉経期症状を有していた。治療前の患者の乳房の画像(図29A)が放射線科医によって評価され、患者は、両方の乳房に量と大きさの両方において多数の嚢胞を有する非常に重度のBPEを有すると分類された。その後、患者を、4.5mmペレット中に配合され、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、2mgのアナストロゾールと組み合わせた80mgのテストステロンで、4カ月間隔で、4回治療した。
約14カ月後、患者の乳房の第2のセットのMRI画像(図29B)が治療後に撮影され、放射線科医によって評価された。患者は、両方の乳房に量と大きさの両方においてはるかにより少ない数の嚢胞を有する中等度のBPEを有すると分類された。このように、治療から14カ月後、患者のBPEは非常に重度から中等度に低下し、嚢胞の数は両方の乳房で量と大きさの両方において低下した。このBPEの低下は、この患者の乳房疾患の検出及び/又は診断におけるMRIイメージングの診断精度の向上をもたらす。
実施例25D: 48歳の周閉経期患者に対するBPE
MRI画像を48歳の周閉経期女性の乳房の治療前に撮影した。この患者は、顕著な周閉経期症状を有していた。治療前の患者の乳房の画像(図30A)が放射線科医によって評価され、患者は、両方の乳房に非常に重度のBPEを有すると分類された。その後、患者を、4.5mmペレット中に配合され、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、2mgのアナストロゾールと組み合わせた80mgのテストステロンで、4カ月間隔で、4回治療した。
約11カ月後、患者の乳房の第2のセットのMRI画像(図30B)が治療時に撮影され、放射線科医によって評価された。患者は、両方の乳房に軽度のBPEを有すると分類された。このように、治療から11カ月後、患者のBPEは非常に重度から中等度に低下し、嚢胞の数は両方の乳房で量と大きさの両方において低下した。このBPEの低下は、この患者の乳房疾患の検出及び/又は診断におけるMRIイメージングの診断精度の向上をもたらす。
実施例25E: 48歳の周閉経期患者に対するBPE
MRI画像を48歳の周閉経期女性の乳房の治療前に撮影した。この患者は、濃厚な乳癌の家族歴及び顕著な周閉経期症状を有していた。治療前の患者の乳房の画像(図31A)が放射線科医によって評価され、患者は、両方の乳房に非常に重度のBPEを有すると分類された。その後、患者を、4.5mmペレット中に配合され、本明細書に提供される投与アルゴリズムの通りに、下部前腹壁又は上部外殿部のいずれかの皮下脂肪に挿入される、2mgのアナストロゾールと組み合わせた80mgのテストステロンで、4カ月間隔で、4回治療した。
約13カ月後、患者の乳房の第2のセットのMRI画像(図31B)が治療後に撮影され、放射線科医によって評価された。患者は、両方の乳房に中等度のBPEを有すると分類された。このように、治療から13カ月後、患者のBPEは非常に重度から中等度に低下し、嚢胞の数は両方の乳房で量と大きさの両方において低下した。このBPEの低下は、この患者の乳房疾患の検出及び/又は診断におけるMRIイメージングの診断精度の向上をもたらす。
実施例26:乳房嚢胞形成及び乳房痛の低下
図32Aは、治療の12カ月前の49歳の周閉経期女性の左尾頭方向のマンモグラムを示している。このマンモグラムは、周閉経期ホルモン機能障害と一致する中等度から重度までの乳房嚢胞を示している。
患者を、10カ月の期間(マンモグラム間の時間)にわたって、4.5mmペレット中に配合された4用量のテストステロン80mg及びアナストロゾール2mgで治療した。各々の治療について、ペレットを患者の下部腹壁の皮下脂肪に挿入した。最初のペレットを治療の1日目に下部腹壁に挿入した。4カ月後、同じ投薬量の2つ目のペレットを患者の下部腹壁に挿入した。初回治療から10カ月後、患者の左尾頭方向のマンモグラムを図32Bに示すように撮影した。図32Bのマンモグラムは、嚢胞の大きさ及び量の有意な低下を示している。患者は、0〜100mmの視覚的アナログスケールで、治療前の90mm(図33A)から治療開始後の20mm(図33B)への乳房痛の大幅な低下を報告した。このスケールで、100mmは最も強い疼痛であり、0mmは疼痛なしである。患者には、その疼痛を示す線の上に印を付けるように要求する。0mmの印と100mmの印が位置する場所から離れた線の上に印はなく、0mmは疼痛なしであり、100mmはより強い疼痛である。この疼痛の軽減は、治療から最初の1カ月で起こった。本実施例は、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤による治療が嚢胞の大きさ及び量を大幅に低下させるだけでなく、乳房痛を大幅に軽減することもできることを示している。
実施例27:乳房嚢胞形成の低下
乳房嚢胞と関連する炎症に続発する重度の乳房痛を有する45歳女性を15カ月にわたって4回の投与で治療した。この女性は、重度の乳房痛及び好発する炎症性乳腺炎を有しており、乳房は、赤くかつ激痛を伴うようになり、嚢胞吸引及び非ステロイド性抗炎症薬にしか応答しなかった。この女性のベースライン時の疼痛スケールは、0〜100mmのVAS疼痛スケールで100mmであり、治療から6週間後に10mmにまで低下した。投与を、4カ月毎に、すなわち、1日目、4カ月目、8カ月目、及び12カ月目に与えた。投薬量は、4.5mmペレット中に一緒に配合される100mgのテストステロン及び3mgのアナストラゾール(anastrazole)であり、各々のペレットを患者の殿部の上外側4分の1の皮下脂肪に挿入した。
造影剤による患者乳房のMRIイメージングを図34Aに示すように治療前の患者から取った。図34Aは、(両方の乳房にわたって凝集している)12個の巨大嚢胞を示している。図34Bは、治療から15カ月後の患者の乳房のMRIを示している。図34Bは、嚢胞が3つにまで大幅に低下していることを示している。
実施例28: 45歳女性に対するBPE
高いマンモグラフィ乳房密度及び濃厚な乳癌の家族歴を有する45歳女性は、マンモグラフィ乳房密度及び乳癌を発症するそのリスクを低下させるために、テストステロン及びアロマターゼ阻害剤治療を開始した。
図35Aは、この女性の治療前の矢状断面の左乳房のBPEを示すMRI画像である。BPEは、乳房の上半分に関して非常に重度と分類され、図35Aの画像上で印を付けた長方形に含まれる乳房の下半分と同様のBPEを示した。患者は、4.5mmピロー(pillow)中に組み合わされ、下部腹壁皮下脂肪に挿入される、テストステロン80mg及びアナストロゾール2mgを受けた。約4カ月毎に治療を行う約12カ月の期間にわたる同じ投薬量のペレットの4回の反復投与の後、反復MRIにより、乳房の上部と下部のBPEのかなりの違いが図35Bの画像に重ね合わされた黒い長方形によって示されることが明らかになった。図35Bは、治療から約12カ月後に撮影されたMRI画像である。この領域のマンモグラフィ及び超音波では何ら異常が示されず、異型乳管過形成を示す領域のMRIガイド下生検を行った。この病変は広範にわたっており、おそらく、治療前のMRI画像(図35A)中に存在していたが、非常に高いBPEによって見えなくなっていた。図36は、生検後の、生検の位置にクリップを示している対応するマンモグラムを示している。マンモグラフィによる疾患の兆候は見られない。
本実施例は、それがなければ位置が特定されなかったであろうMRI画像内の前悪性状態の顕示を助ける上での治療の有効性を示している。
以下では、後続の実施例を援用して、さらなる実施態様を説明する。
実施例A1.その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を処置する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A2.その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を処置する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A3. 3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を処置する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A4. 3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を処置する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A5. 7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A6. 7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する乳房を有する患者におけるマンモグラフィ乳房密度を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A7.その必要がある患者における乳房退縮を誘導する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A8.その必要がある患者における乳房退縮を誘導する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A9.その必要がある患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A10.その必要がある患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A11.周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A12.周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A13.その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A14.その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び周閉経期症状を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A15.その必要がある患者における乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例A16.その必要がある患者における乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤;並びに
iii)任意に、医薬として許容し得る賦形剤及び/又は担体
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施例A17.該アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、実施例A1〜16のいずれか1つの方法。
実施例A18.以下をさらに含む、実施例A1〜17のいずれか1つの方法:
a)治療から少なくとも1カ月後の患者から採取された血液試料から単離された血清中の遊離アンドロゲン指数レベル及び/又はアロマターゼ阻害剤レベルを測定すること;
b)アンドロゲン剤の後続有効量及びアロマターゼ阻害剤の後続有効量を含む後続用量を投与すること;並びに
c)該患者に該後続用量を投与すること。
実施例A19.以下をさらに含む、実施例A1〜18のいずれか1つの方法:
a)患者の血液試料を遠心分離して、血清を単離することを含む、治療から少なくとも1カ月後の患者から採取された血液試料から単離された血清中の遊離アンドロゲン指数レベル及び/又はアロマターゼ阻害剤レベルを測定すること;
b)アンドロゲン剤の後続有効量及びアロマターゼ阻害剤の後続有効量を含む後続用量を決定すること;並びに
c)該患者に該後続用量を投与すること。
実施例A20.患者の乳房が3もしくは4(又はcもしくはd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する、実施例A1〜19のいずれか1つの方法。
実施例A21.患者の乳房が4(又はd)のBI-RADS(登録商標)スコアを有する、実施例A1〜20のいずれか1つの方法。
実施例A22.患者の乳房が7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する、実施例A1〜21のいずれか1つの方法。
実施例A23.患者の乳房が25％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する、実施例A1〜22のいずれか1つの方法。
実施例A24.患者の乳房が50％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する、実施例A1〜23のいずれか1つの方法。
実施例A25.患者の乳房がマンモグラフィで高密度の乳房である、実施例A1〜24のいずれか1つの方法。
実施例A26.患者の乳房が脂肪と同じか又はそれよりも多くの乳房組織を有する、実施例A1〜25のいずれか1つの方法。
実施例A27.患者の乳房が脂肪よりも多くの乳房組織を有する、実施例A1〜26のいずれか1つの方法。
実施例A28.患者のBI-RADS(登録商標)スコアを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる、実施例A1〜27のいずれか1つの方法。
実施例A29.患者のBI-RADS(登録商標)スコアを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で維持し又は安定させる、実施例A1〜28のいずれか1つの方法。
実施例A30.患者のBI-RADS(登録商標)スコアが2以上低下又は減少する、実施例A1〜29のいずれか1つの方法。
実施例A31.患者のBI-RADS(登録商標)スコアが3又は4低下又は減少する、実施例A1〜30のいずれか1つの方法。
実施例A32.患者のBI-RADS(登録商標)スコアが4低下又は減少する、実施例A1〜31のいずれか1つの方法。
実施例A33.患者が周閉経期である、実施例A1〜32のいずれか1つの方法。
実施例A34.患者が閉経後である、実施例A1〜33のいずれか1つの方法。
実施例A35.患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる、実施例A1〜34のいずれか1つの方法。
実施例A36.マンモグラフィ乳房密度が1年につき少なくとも2％低下する、実施例A1〜35のいずれか1つの方法。
実施例A37.マンモグラフィ乳房密度が1年につき少なくとも8％低下する、実施例A1〜36のいずれか1つの方法。
実施例A38.マンモグラフィ乳房密度が1年につき少なくとも30％低下する、実施例A1〜37のいずれか1つの方法。
実施例A39.マンモグラフィ乳房密度が1年につき20〜40％低下又は減少する、実施例A1〜38のいずれか1つの方法。
実施例A40.マンモグラフィ乳房密度の低下又は減少が1％〜99％の範囲である、実施例A1〜39のいずれか1つの方法。
実施例A41.マンモグラフィ乳房密度の低下又は減少が10％〜90％の範囲である、実施例A1〜40のいずれか1つの方法。
実施例A42.マンモグラフィ乳房密度の低下又は減少が1％〜50％の範囲である、実施例A1〜41のいずれか1つの方法。
実施例A43.患者の乳房のマンモグラフィ乳房密度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で維持し又は安定させる、実施例A1〜42のいずれか1つの方法。
実施例A44.患者の乳房の乳房硬度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下又は減少させる、実施例A1〜43のいずれか1つの方法。
実施例A45.乳房硬度が1年につき少なくとも5％低下する、実施例A1〜44のいずれか1つの方法。
実施例A46.乳房硬度が1年につき少なくとも10％低下する、実施例A1〜45のいずれか1つの方法。
実施例A47.乳房硬度が1年につき少なくとも25％低下する、実施例A1〜46のいずれか1つの方法。
実施例A48.乳房硬度が1年につき少なくとも50％低下する、実施例A1〜47のいずれか1つの方法。
実施例A49.乳房硬度が1年につき20〜40％低下又は減少する、実施例A1〜48のいずれか1つの方法。
実施例A50.乳房硬度の低下又は減少が1％〜99％の範囲である、実施例A1〜49のいずれか1つの方法。
実施例A51.乳房硬度の低下又は減少が10％〜90％の範囲である、実施例A1〜50のいずれか1つの方法。
実施例A52.乳房硬度の低下又は減少が1％〜50％の範囲である、実施例A1〜51のいずれか1つの方法。
実施例A53.患者の乳房の乳房硬度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で維持し又は安定させる、実施例A1〜52のいずれか1つの方法。
実施例A54.マンモグラフィ乳房密度が1年につき少なくとも2％低下し、乳房硬度が1年につき少なくとも10％低下する、実施例A1〜53のいずれか1つの方法。
実施例A55.治療を受けた患者が乳癌を発症するリスクを軽減し、低下させ、又は減少させる、実施例A1〜54のいずれか1つの方法。
実施例A56.治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスク軽減し、低下させ、又は減少させる、実施例A1〜55のいずれか1つの方法。
実施例A57.治療を受けた患者が乳癌を発症するリスクを軽減し、低下させ、又は減少させ、かつ1以上の周閉経期症状を回避し、軽減し、低下させ、又は元に戻す、実施例A1〜56のいずれか1つの方法。
実施例A58.マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出を強化し、増大させ、又は向上させる、実施例A1〜57のいずれか1つの方法。
実施例A59.治療を受けた患者の脂肪対乳房組織比を増強させ、増大させ、又は向上させる、実施例A1〜58のいずれか1つの方法。
実施例A60.患者の脂肪対乳房組織比が1％〜99％の範囲で増大する、実施例A1〜59のいずれか1つの方法。
実施例A61.患者の脂肪対乳房組織比が1％〜50％の範囲で増大する、実施例A1〜60のいずれか1つの方法。
実施例A62.患者の脂肪対乳房組織比が3％〜20％の範囲で増大する、実施例A1〜61のいずれか1つの方法。
実施例A63.治療を受けた患者の乳房における脂肪のパーセンテージを増大させる、実施例A1〜62のいずれか1つの方法。
実施例A64.マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の乳房圧迫を増強し、増大させ、又は向上させる、実施例A1〜63のいずれか1つの方法。
実施例A65.乳房圧迫時の疼痛を軽減し、低下させ、又は減少させる、実施例A64の方法。
実施例A66.マンモグラフィによる乳房の可視化又は検出時の治療を受けた患者の疼痛を軽減し、低下させ、又は減少させる、実施例A1〜65のいずれか1つの方法。
実施例A67.乳房圧迫時の乳房圧迫を増強し、増大させ、又は向上させる、実施例A66の方法。
実施例A68.定期的なマンモグラフィによる可視化又は検出を受けることに関する治療を受けた患者のコンプライアンスを強化し、増大させ、又は向上させる、実施例A1〜67のいずれか1つの方法。
実施例A69. 1回以上の後続のマンモグラフィの間に治療を受けた患者の乳房を可視化又は検出するのに必要とされる放射線曝露の量を軽減し、低下させ、又は減少させる、実施例A1〜68のいずれか1つの方法。
実施例A70.乳房退縮を誘導する、実施例A1〜69のいずれか1つの方法。
実施例A71.患者における乳房細胞の退縮を誘導する、実施例A1〜70のいずれか1つの方法。
実施例A72.患者の乳房における増殖を上回る正味の細胞死を誘導する、実施例A1〜71のいずれか1つの方法。
実施例A73.周閉経期患者の乳房における細胞数及びマンモグラフィ乳房密度を元に戻す、実施例A1〜72のいずれか1つの方法。
実施例A74.治療を受けた患者が、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与から4時間以内のその乳房において、30％以上の遊離アンドロゲン指数レベルを有する、実施例A1〜73のいずれか1つの方法。
実施例A75.治療を受けた患者が、アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与から4時間以内のその乳房において、超生理学的な遊離アンドロゲン指数レベルを有する、実施例A1〜74のいずれか1つの方法。
実施例A76.アロマターゼ阻害剤の投与が、患者の乳房の皮下脂肪におけるテストステロンからエストロゲンへの芳香族化を少なくとも80％低下させる、実施例A1〜75のいずれか1つの方法。
実施例A77.アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤の投与が共投与である、実施例A1〜76のいずれか1つの方法。
実施例A78.共投与が、並行して、同時に、実質的に同じ時間に、又は順次を含む、実施例A1〜77のいずれか1つの方法。
実施例A79.マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を回避する、実施例A1〜78のいずれか1つの方法。
実施例A80.マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を除外する、実施例A1〜79のいずれか1つの方法。
実施例A81.マンモグラフィ乳房密度を低下させ、男性化させるアンドロゲン副作用の誘導又は高アンドロゲン状態の誘導を最小化する、実施例A1〜80のいずれか1つの方法。
実施例A82.以下のうちの1つ又は複数を提供する、実施例A1〜81のいずれか1つの方法:
i)マンモグラフィ乳房密度を低下させる;
ii)テストステロンからエストロゲンへの変換を伴うことなく、治療を受けた患者の乳房に対する退縮効果を増大させる;
iii)周閉経期症状を軽減するか、又は元に戻す;或いは
iv)認知機能を含む治療を受けた患者の身体機能;認知症もしくはパーキンソニズムを含む変性性CNS疾患の症状の軽減;筋力;性欲;気力;モノアミンオキシダーゼ誘導性の不安症及び鬱病の軽減;又はこれらの組合せを改善する。
実施例A83.以下のうちの1つ又は複数を提供する、実施例A1〜82のいずれか1つの方法:
i)マンモグラフィ乳房密度を低下させる;
ii)テストステロンからエストロゲンへの変換を伴うことなく、乳房を含む、ホルモンの影響を受ける末端器官に対する退縮効果を増大させる;
iii)変動するエストロゲンレベルに関連する周閉経期症状を軽減するか、又は元に戻す;或いは
iv)認知機能を含む治療を受けた患者の身体機能;認知症もしくはパーキンソニズムを含む変性性CNS疾患の症状の軽減;筋力;性欲;気力;モノアミンオキシダーゼ誘導性の不安症及び鬱病の軽減;又はこれらの組合せを改善する。
実施例A84.周閉経期症状を実質的に軽減するか、又は元に戻す、実施例A1〜83のいずれか1つの方法。
実施例A85.治療を受けた患者の身体機能を実質的に改善する、実施例A1〜84のいずれか1つの方法。
実施例A86.変動するエストロゲンレベルに関連する周閉経期症状を実質的に軽減するか、又は元に戻す、実施例A1〜85のいずれか1つの方法。
実施例B1.その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBDを低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B2.その必要がある患者における乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B3.その必要がある患者における乳房痛を軽減する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B4.その必要がある患者における乳房の弾力性を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B5.その必要がある患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために、細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B6.その必要がある患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B7.その必要がある患者におけるCD36を増大させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B8.その必要がある患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B9.その必要がある患者における巨大乳房症を軽減及び/又は治療する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B10.その必要がある患者におけるGCDFP15を増大させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B11.その必要がある患者においてマンモグラフィ画像を撮影することと関連する乳房痛を軽減する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B12.患者におけるマンモグラフィ感度を増大させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B13.その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B14.患者のMRI画像におけるBPEを低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B15.その必要がある患者における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B16.その必要がある患者における乳癌を軽減する方法であって、該患者に:
i)有効量のアンドロゲン剤;及び
ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
を投与することを含む、方法。
実施例B17.患者における乳房痛の軽減が見られる、実施例B1〜B16のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B18.患者のMRI画像からの診断精度が向上する、実施例B1〜B17のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B19.患者のMRI画像からの乳房疾患の診断が向上する、実施例B1〜B18のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B20.患者の視床下部下垂体機能に対する実質的な影響がない、実施例B1〜B19のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B21.患者の血清FSHレベル及び血清LHレベルに対する実質的な影響がない、実施例B1〜B20のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B22.アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、実施例B1〜B21のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B23.選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、以下のもの:(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル、4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル)-ナフタレン-1-カルボニトリル、JNJ-28330835、6-(ビス-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン、9-クロロ-2-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-7(6H)-オン、2-[4-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル]-2-メチルプロパン-1-オール、及び(2S)-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンアミドのうちの1つもしくは複数、又はそれらの誘導体である、実施例B22の方法。
実施例B24.アンドロゲン剤が、以下のもの:テストステロン、テストステロンウンデカノエート、又はメチルテストステロンのうちの1つ又は複数である、実施例B1〜B23のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B25.患者の乳房の少なくとも一方が7.5％以上のVBD％を有する、実施例B1〜B24のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B27.患者が、閉経前、周閉経期、又は閉経後である、実施例B1〜B26のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B28.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％及び/又はAVBDを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例B1〜B27のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B29.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例B1〜B28のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B30.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減する、実施例B1〜B29のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B31.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例B1〜B30のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B32.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で減少させる、実施例B1〜B31のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B33.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例B1〜B32のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B34.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例B1〜B33のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B35.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で安定及び/又は増大させる、実施例B1〜B34のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B36.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減及び/又は治療する、実施例B1〜B35のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B37.患者の乳房におけるGCDFP15を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例B1〜B36のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B38.患者の乳房の少なくとも一方においてマンモグラフィ画像を撮影することと関連する乳房痛を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減する、実施例B1〜B39のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B39.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例B1〜B38のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B40.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、2％〜100％、2％〜5％、5％〜25％、又は25％〜100％低下させる、実施例B1〜B39のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B41.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも2％、5％、15％、又は20％低下させる、実施例B1〜B40のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B42.患者の乳房の少なくとも一方におけるAVBDを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、2％〜100％、2％〜5％、5％〜25％、又は25％〜100％低下させる、実施例B1〜B41のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B43.患者の乳房の少なくとも一方におけるAVBDを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも2％、5％、15％、又は20％低下させる、実施例B1〜B42のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B44.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、5％〜20％、又は20％〜50％低下させる、実施例B1〜B43のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B45.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも5％、20％、30％、又は50％低下させる、実施例B1〜B44のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B46.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、20％〜40％、又は40％〜80％軽減する、実施例B1〜B45のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B47.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、40％、50％、60％、又は70％軽減する、実施例B1〜B46のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B48.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％低下させる、実施例B1〜B47のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B49.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％低下させる、実施例B1〜B48のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B50.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％減少させる、実施例B1〜B49のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B51.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％減少させる、実施例B1〜B50のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B52.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例B1〜B51のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B53.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％増大させる、実施例B1〜B52のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B54.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例B1〜B43のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B55.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、40％、又は60％増大させる、実施例B1〜B54のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B56.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％安定及び/又は増大させる、実施例B1〜B55のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B57.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、40％、又は60％安定及び/又は増大させる、実施例B1〜B56のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B58.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％軽減する、実施例B1〜B57のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B59.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％軽減する、実施例B1〜B58のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B60.患者の乳房におけるGCDFP15を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例B1〜B59のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B61.患者の乳房におけるGCDFP15を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、50％、又は60％増大させる、実施例B1〜B60のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B62.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例B1〜B61のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B63.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、50％、又は60％増大させる、実施例B1〜B62のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B64.治療を受けた患者が乳癌を発症するリスクを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％低下させる、実施例B1〜B63のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B65.治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスクを1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％低下させる、実施例B1〜B64のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B66.マンモグラフィによる乳房の可視化時の乳房圧迫を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％改善する、実施例B1〜B65のうちの1つ又は複数の方法。
実施例B67.マンモグラフィによる乳房の可視化時の疼痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％減少させる、実施例B66の方法。
実施例C1.その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBDを低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C2.その必要がある患者における乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C3.その必要がある患者における乳房痛を軽減する方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C4.その必要がある患者における乳房の弾力性を低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C5.その必要がある患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C6.その必要がある患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C7.その必要がある患者におけるCD36を増大させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C8.その必要がある患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C9.その必要がある患者における巨大乳房症を軽減及び/又は治療する方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C10.その必要がある患者におけるGCDFP15を増大させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C11.その必要がある患者においてマンモグラフィ画像を撮影することと関連する乳房痛を軽減する方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C12.患者におけるマンモグラフィ感度を増大させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C13.その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C14.患者のMRI画像におけるBPEを低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C15.その必要がある患者における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C16.その必要がある患者における乳癌を軽減する方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例C17.患者における乳房痛の軽減が見られる、実施例C1〜C16のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C18.患者のMRI画像からの診断精度が向上する、実施例C1〜C17のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C19.患者のMRI画像からの乳房疾患の診断が向上する、実施例C1〜C18のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C20.患者の視床下部下垂体機能に対する実質的な影響がない、実施例C1〜C19のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C21.患者の血清FSHレベル及び血清LHレベルに対する実質的な影響がない、実施例C1〜C20のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C22.アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、実施例C1〜C21のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C23.選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、以下のもの:(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル、4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル)-ナフタレン-1-カルボニトリル、JNJ-28330835、6-(ビス-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン、9-クロロ-2-エチル-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[3,2-f]キノリン-7(6H)-オン、2-[4-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル]-2-メチルプロパン-1-オール、及び(2S)-N-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンアミドのうちの1つもしくは複数、又はそれらの誘導体である、実施例C22のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C24.アンドロゲン剤が、以下のもの:テストステロン、テストステロンウンデカノエート、又はメチルテストステロンのうちの1つ又は複数である、実施例C1〜C23のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C25.患者の乳房の少なくとも一方が7.5％以上のVBD％を有する、実施例C1〜C24のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C27.患者が、閉経前、周閉経期、又は閉経後である、実施例C1〜C26のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C28.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％及び/又はAVBDを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例C1〜C27のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C29.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例C1〜C28のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C30.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減する、実施例C1〜C29のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C31.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で低下させる、実施例C1〜C30のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C32.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で減少させる、実施例C1〜C31のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C33.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例C1〜C32のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C34.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例C1〜C33のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C35.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で安定及び/又は増大させる、実施例C1〜C34のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C36.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減及び/又は治療する、実施例C1〜C35のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C37.患者の乳房におけるGCDFP15を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例C1〜C36のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C38.患者の乳房の少なくとも一方においてマンモグラフィ画像を撮影することと関連する乳房痛を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で軽減する、実施例C1〜C39のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C39.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で増大させる、実施例C1〜C38のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C40.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、2％〜100％、2％〜5％、5％〜25％、又は25％〜100％低下させる、実施例C1〜C39のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C41.患者の乳房の少なくとも一方におけるVBD％を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも2％、5％、15％、又は20％低下させる、実施例C1〜C40のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C42.患者の乳房の少なくとも一方におけるAVBDを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、2％〜100％、2％〜5％、5％〜25％、又は25％〜100％低下させる、実施例C1〜C41のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C43.患者の乳房の少なくとも一方におけるAVBDを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも2％、5％、15％、又は20％低下させる、実施例C1〜C42のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C44.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、5％〜20％、又は20％〜50％低下させる、実施例C1〜C43のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C45.患者の乳房の少なくとも一方における乳房硬度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも5％、20％、30％、又は50％低下させる、実施例C1〜C44のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C46.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、20％〜40％、又は40％〜80％軽減する、実施例C1〜C45のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C47.患者の乳房の少なくとも一方における乳房痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、40％、50％、60％、又は70％軽減する、実施例C1〜C46のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C48.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％低下させる、実施例C1〜C47のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C49.患者の乳房の少なくとも一方における乳房の弾力性を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％低下させる、実施例C1〜C48のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C50.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％減少させる、実施例C1〜C49のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C51.患者の乳房の少なくとも一方における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％減少させる、実施例C1〜C50のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C52.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例C1〜C51のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C53.患者の乳房の少なくとも一方における線維腺と脂肪組織の比を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％増大させる、実施例C1〜C52のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C54.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例C1〜C43のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C55.患者の乳房の少なくとも一方におけるCD36を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、40％、又は60％増大させる、実施例C1〜C54のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C56.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、5％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％安定及び/又は増大させる、実施例C1〜C55のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C57.患者の乳房の少なくとも一方の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、40％、又は60％安定及び/又は増大させる、実施例C1〜C56のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C58.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％軽減する、実施例C1〜C57のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C59.患者の乳房の少なくとも一方における巨大乳房症を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも20％、30％、又は50％軽減する、実施例C1〜C58のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C60.患者の乳房におけるGCDFP15を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、20％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例C1〜C59のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C61.患者の乳房におけるGCDFP15を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、50％、又は60％増大させる、実施例C1〜C60のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C62.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、10％〜100％、10％〜30％、又は30％〜60％増大させる、実施例C1〜C61のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C63.患者の乳房の少なくとも一方におけるマンモグラフィ感度を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、50％、又は60％増大させる、実施例C1〜C62のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C64.治療を受けた患者が乳癌を発症するリスクを、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％低下させる、実施例C1〜C63のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C65.治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスクを、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％低下させる、実施例C1〜C64のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C66.マンモグラフィによる乳房の可視化時の乳房圧迫を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％改善する、実施例C1〜C65のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C67.マンモグラフィによる乳房の可視化時の疼痛を、2週間、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、又は5年の治療期間で、少なくとも10％、30％、又は50％減少させる、実施例C66のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例C68.患者における乳癌を発症するリスクを低下させる、実施例C1〜C67のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D1.その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に有効量のアンドロゲン剤と有効量のアロマターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法で使用するための、該組合せ。
実施例D2.患者が7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する、1つの実施例D1の組合せ。
実施例D3.アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、実施例D1〜D2のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D4.患者が、閉経前、周閉経期、又は閉経後である、実施例D1〜D3のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D5.マンモグラフィ乳房密度の低下が、治療から1年、2年、3年、4年、又は5年後に、10％〜25％の範囲である、実施例D1〜D4のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D6.乳房硬度が、治療から1年、2年、3年、4年、又は5年後に、少なくとも10％低下する、実施例D1〜D5のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D7.アンドロゲン剤が、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、又はこれらの組合せからなる群から選択される、実施例D1〜D6のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D8.治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスクを低下させる、実施例D1〜D7のうちの1つ又は複数の組合せ。
実施例D9.以下のうちの1つ又は複数を提供する、実施例D1〜D8のうちの1つ又は複数の組合せ:
i)乳房密度の低下によってマンモグラフィ検出を強化して、マンモグラムが悪性腫瘍をより早い及び/又はより侵襲性の低い段階で可視化することを可能にする;
ii)少なくとも部分的には疼痛の軽減によって、マンモグラフィによるより良好な圧迫を達成する能力を強化する;
iii)定期的マンモグラフィ検査を行う際により良好な患者コンプライアンスを達成する能力を強化する;
iv)患者を治療し、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸に混乱を引き起こさない能力を強化する;
v)患者における乳房痛を軽減する;
vi)患者における乳房の弾力性を低下させる;
vii)患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる;
viii)患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる;
ix)患者におけるCD36を増大させる;
x)患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる;
xi)患者におけるGCDFP15のレベルを増大させる;
xii)患者のMRI画像におけるBPEを低下させる;並びに
xiii)患者の乳房における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる。
特定の実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様が単なる例として提供されていることが当業者には明白であろう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、並びにこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造並びにそれらの等価物がそれにより網羅されることが意図される。

Claims (23)

  1. その必要がある患者におけるマンモグラフィ乳房密度及び/又は乳房硬度を低下させる方法であって、該患者に:
    i)有効量のアンドロゲン剤;及び
    ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
    を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記患者が7.5％以上のマンモグラフィ乳房密度を有する、請求項1記載の方法。
  3. 前記アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
  4. 前記患者が閉経前である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
  5. 前記患者が周閉経期である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
  6. 前記患者が閉経後である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
  7. 前記マンモグラフィ乳房密度の低下が、治療から1年、2年、3年、4年、又は5年後に、10％〜25％の範囲にある、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
  8. 前記乳房硬度が、治療から1年、2年、3年、4年、又は5年後に、少なくとも10％低下する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
  9. 前記アンドロゲン剤が、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
  10. 治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスクを低下させる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
  11. 以下のうちの1つ又は複数を提供する、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法:
    i)乳房密度の低下によってマンモグラフィ検出を強化して、マンモグラムが悪性腫瘍をより早い及び/又はより侵襲性の低い段階で可視化することを可能にする;
    ii)少なくとも部分的には疼痛の軽減によって、マンモグラフィによるより良好な圧迫を達成する能力を強化する;
    iii)定期的マンモグラフィ検査を行う際により良好な患者コンプライアンスを達成する能力を強化する;
    iv)患者を治療し、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸に混乱を引き起こさない能力を強化する;
    v)患者における乳房痛を軽減する;
    vi)患者における乳房の弾力性を低下させる;
    vii)患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる;
    viii)患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる;
    ix)患者におけるCD36を増大させる;
    x)患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる;
    xi)患者におけるGCDFP15のレベルを増大させる;
    xii)患者のMRI画像におけるBPEを低下させる;並びに
    xiii)患者の乳房における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる。
  12. その必要がある患者におけるVBD％及び/又はAVBDを低下させる方法であって、該患者に:
    i)有効量のアンドロゲン剤;及び
    ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
    を投与することを含む、前記方法。
  13. その必要がある患者におけるABD％及び/又はAABDを低下させる方法であって、該患者に:
    i)有効量のアンドロゲン剤;及び
    ii)有効量のアロマターゼ阻害剤
    を投与することを含む、前記方法。
  14. 前記患者が7.5％以上のVBD％及び/又はAVBDを有する、請求項12記載の方法。
  15. 前記患者が7.5％以上のABD％及び/又はAABDを有する、請求項13記載の方法。
  16. 前記アンドロゲン剤が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、請求項12〜13のいずれか一項記載の方法。
  17. 前記患者が、閉経前、周閉経期、又は閉経後である、請求項12〜16のいずれか一項記載の方法。
  18. 前記VBD％又はABD％の低下が、治療から1年、2年、3年、4年、又は5年後に、10％〜25％の範囲にある、請求項12〜17のいずれか一項記載の方法。
  19. 前記乳房硬度が、1年、2年、3年、4年、又は5年後に、少なくとも10％低下する、請求項12〜18のいずれか一項記載の方法。
  20. 前記アンドロゲン剤が、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項12〜19のいずれか一項記載の方法。
  21. 治療を受けた患者が1回以上の年次介入的マンモグラフィ検出間で乳癌を発症するリスクを軽減し又は低下させる、請求項12〜20のいずれか一項記載の方法。
  22. 以下のうちの1つ又は複数を提供する、請求項12〜21のいずれか一項記載の方法:
    i)乳房密度の低下によってマンモグラフィ検出を強化して、マンモグラムが悪性腫瘍をより早い及び/又はより侵襲性の低い段階で可視化することを可能にする;
    ii)少なくとも部分的には疼痛の軽減によって、マンモグラフィによるより良好な圧迫を達成する能力を強化する;
    iii)定期的マンモグラフィ検査を行う際により良好な患者コンプライアンスを達成する能力を強化する;
    iv)患者を治療し、同時に、視床下部下垂体軸及び/又は他の内分泌軸に混乱を引き起こさない能力を強化する;
    v)患者における乳房痛を軽減する;
    vi)患者における乳房の弾力性を低下させる;
    vii)患者における悪性形質転換のリスクを低下させるために細胞のゲノム上でのメカノトランスダクションを減少させる;
    viii)患者における線維腺と脂肪組織の比を増大させる;
    ix)患者におけるCD36を増大させる;
    x)患者の乳房組織におけるアンドロゲン受容体発現のレベルを安定及び/又は増大させる;
    xi)患者におけるGCDFP15のレベルを増大させる;
    xii)患者のMRI画像におけるBPEを低下させる;並びに
    xiii)患者の乳房における嚢胞の大きさ及び/又は量を低下させる。
  23. 患者における乳癌を発症するリスクを低下させる、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
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