CN115322172B - 一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 - Google Patents
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115322172B CN115322172B CN202211160444.2A CN202211160444A CN115322172B CN 115322172 B CN115322172 B CN 115322172B CN 202211160444 A CN202211160444 A CN 202211160444A CN 115322172 B CN115322172 B CN 115322172B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cooling
- stirring
- temperature
- synthesis process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 26
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 6
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- -1 (hexyloxy) carbonyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，属于药物制备技术领域。所述合成工艺反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺。
背景技术
达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学式为C34H41N7O5，是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
N-[[2-[[[4-(氨基亚胺甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-beta-丙氨酸乙酯是达比加群酯合成工艺中的一种重要的中间体。
N-[[2-[[[4-(氨基亚胺甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-beta-丙氨酸乙酯中的脒基碱性极强，稳定性较差，易水解生成酰胺或羧酸，与酸成盐后稳定性大大提高。目前所用酸有盐酸、对甲苯磺酸。但中间体盐酸盐和对甲苯磺酸盐具有吸湿性，对甲苯磺酸盐结晶性差，析出困难，以专利WO2008/095928为例，采用4摩尔HBr与10摩尔浓度氯化氢乙醇溶液反应，并加入对甲基苯磺酸进行醇解，后加入氨水氨解，再加入50％氢氧化钠水溶液50-60℃搅拌，过滤干燥得到5-PTSA。以50％氢氧化钠溶液50-60℃除去副产物氯化铵，会导致5-TSOH中酯键水解，且5-TSOH稳定性差，干燥时将生成杂质。
制备中间体盐酸盐是一个比较优选且目前较为常见的合成方法，但是现有技术中N-[[2-[[[4-(氨基亚胺甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-beta-丙氨酸乙酯盐酸盐的产率和纯度均有待进一步提高。
发明内容
本发明涉及一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，属于药物制备技术领域。所述合成工艺反应式如下：
包括以下步骤：
氮气保护下，化合物A和HCl气体反应得到化合物B，化合物B与氨气反应得到化合物C粗产品，之后通过一系列的纯化步骤得到化合物C。
本发明通过控制合成过程中HCl气体的加入量和加入速度，以及控制氨气的加入量，使最终制备得到的达比加群酯中间体C的纯度≥99.5％，收率92％～94％。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，搅拌后降温，然后通入干燥的HCl气体，直至原料全部溶清；
(2)继续降温，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为35-37％，升温后停止搅拌，静置反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入化合物B晶种，先后分两步降温后保温搅拌，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，降温后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先后两次升温并保温搅拌，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温后加入乙酸乙酯并搅拌；
(7)降温后继续搅拌，然后过滤，滤饼用乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空烘干，得到化合物C。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)所述通入干燥的HCl气体的时间控制为12-15h，步骤(2)通入干燥的HCl气体的时间控制为8-12h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)所述化合物A和无水乙醇加入质量比为1:3-1:5。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)所述降温是指降温至0-5℃，步骤(2)所述降温是指降温至-5-0℃。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(2)所述升温是指升温至19-25℃，所述静置时间控制为7-10h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)所述化合物B晶种加入量占步骤(1)中化合物A重量的0.5-0.8％，所述先后分两步降温后保温搅拌是指先降温至10～15℃，保温搅拌1小时，然后降温到-5～0℃，保温搅拌16小时。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(4)所述化合物B和无水乙醇加入质量比为1:2-1:4，所述降温是指降温至0-10℃，所述先后两次升温并保温搅拌是指先升温至35-40℃保温搅拌3-4h，然后再升温至75-78℃保温搅拌1.5-2h。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(5)所述降温是指降温至45-50℃。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(6)所述降温是指降温至30-35℃，所述搅拌时间控制为50-70min。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(7)所述降温是指降温至0-5℃，所述搅拌时间控制为6-8h，所述乙醇和乙酸乙酯混合液中乙醇和乙酸乙酯摩尔比为1:2-1:3，所述真空干燥温度65-70℃，所述真空干燥时间为12-15h，所述真空干燥的真空度≤-0.09MP。
本发明的有益效果：
(1)本发明与现有技术相比，本发明合成工艺控制HCl气体的加入量，即HCl在混合液中质量浓度为35-37％，同时控制HCl气体的加入时间，使最终制备得到的达比加群酯中间体C的纯度≥99.5％，收率92％～94％；
(2)本发明合成工艺进一步控制氨气的通入量，即控制通入氨气至溶液中pH值为9-10，使最终制备得到的达比加群酯中间体C的纯度≥99.5％，收率92％～94％。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为实现预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。
实施例1
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，控制化合物A和无水乙醇的重量比为1:3，搅拌后降温至5℃，然后通入干燥的HCl气体，控制HCl气体通入时间为12h，直至原料全部溶清；
(2)继续降温至0℃，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为35％，控制HCl气体通入时间为10h，升温至19℃后停止搅拌，静置8h反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入占化合物A重量0.5％的化合物B晶种，先降温至10℃，保温搅拌1小时，然后降温到-5℃，保温搅拌16小时，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，控制化合物B和无水乙醇的重量比为1:2，降温至5℃后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先升温至35℃保温搅拌3h，然后再升温至76℃保温搅拌1.5h，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温至45℃后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温至30℃后加入乙酸乙酯并搅拌60min；
(7)降温0℃后继续搅拌6h，然后过滤，滤饼用摩尔比为1:2的乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空度≤-0.09MP且温度65℃条件下干燥12h，得到化合物C，收率达到92.5％，HPLC纯度达到99.6％。
实施例2
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，控制化合物A和无水乙醇的重量比为1:4，搅拌后降温至2℃，然后通入干燥的HCl气体，控制HCl气体通入时间为13h，直至原料全部溶清；
(2)继续降温至-2℃，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为36％，控制HCl气体通入时间为12h，升温至20℃后停止搅拌，静置8h反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入占化合物A重量0.8％的化合物B晶种，先降温至12℃，保温搅拌1小时，然后降温到-2℃，保温搅拌16小时，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，控制化合物B和无水乙醇的重量比为1:3，降温至6℃后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先升温至38℃保温搅拌4h，然后再升温至78℃保温搅拌1.8h，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温至48℃后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温至32℃后加入乙酸乙酯并搅拌50min；
(7)降温2℃后继续搅拌8h，然后过滤，滤饼用摩尔比为1:2的乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空度≤-0.09MP且温度68℃条件下干燥15h，得到化合物C，收率达到92.9％，HPLC纯度达到99.5％。
实施例3
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，控制化合物A和无水乙醇的重量比为1:5，搅拌后降温至5℃，然后通入干燥的HCl气体，控制HCl气体通入时间为14h，直至原料全部溶清；
(2)继续降温至-5℃，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为37％，控制HCl气体通入时间为10h，升温至19℃后停止搅拌，静置8h反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入占化合物A重量0.5％的化合物B晶种，先降温至10℃，保温搅拌1小时，然后降温到-2℃，保温搅拌16小时，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，控制化合物B和无水乙醇的重量比为1:3，降温至5℃后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先升温至35℃保温搅拌3h，然后再升温至78℃保温搅拌1.5h，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温至50℃后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温至30℃后加入乙酸乙酯并搅拌60min；
(7)降温0℃后继续搅拌6h，然后过滤，滤饼用摩尔比为1:2的乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空度≤-0.09MP且温度68℃条件下干燥12h，得到化合物C，收率达到93.6％，HPLC纯度达到99.7％。
实施例4
一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，控制化合物A和无水乙醇的重量比为1:3，搅拌后降温至0℃，然后通入干燥的HCl气体，控制HCl气体通入时间为13h，直至原料全部溶清；
(2)继续降温至0℃，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为36％，控制HCl气体通入时间为10h，升温至19℃后停止搅拌，静置7h反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入占化合物A重量0.6％的化合物B晶种，先降温至10℃，保温搅拌1小时，然后降温到-3℃，保温搅拌16小时，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，控制化合物B和无水乙醇的重量比为1:3，降温至5℃后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先升温至35℃保温搅拌4h，然后再升温至78℃保温搅拌1.5h，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温至48℃后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温至35℃后加入乙酸乙酯并搅拌60min；
(7)降温0℃后继续搅拌8h，然后过滤，滤饼用摩尔比为1:2的乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空度≤-0.09MP且温度66℃条件下干燥12h，得到化合物C，收率达到93.1％，HPLC纯度达到99.6％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简介修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，所述合成工艺的反应式如下：
其特征在于，所述合成工艺包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物A，搅拌后降温，然后通入干燥的HCl气体，直至原料全部溶清；
(2)继续降温，继续通入干燥HCl气体直至HCl在混合液中质量浓度为35-37％，升温后停止搅拌，静置反应至反应液中化合物A质量含量<0.5％；
(3)加入化合物B晶种，先后分两步降温后保温搅拌，过滤得到化合物B；
(4)氮气保护下，在反应瓶中加入无水乙醇和化合物B，降温后通入氨气至溶液中pH值为9-10，先后两次升温并保温搅拌，至反应液中化合物B质量含量<0.5％；
(5)降温后过滤，无水乙醇淋洗滤饼，滤饼弃去；
(6)滤液降温后加入乙酸乙酯并搅拌；
(7)降温后继续搅拌，然后过滤，滤饼用乙醇和乙酸乙酯混合液淋洗，真空烘干，得到化合物C；
步骤(1)所述通入干燥的HCl气体的时间控制为12-15h，步骤(2)通入干燥的HCl气体的时间控制为8-12h；
步骤(1)所述化合物A和无水乙醇加入质量比为1:3-1:5；
步骤(3)所述化合物B晶种加入量占步骤(1)中化合物A重量的0.5-0.8％，所述先后分两步降温后保温搅拌是指先降温至10～15℃，保温搅拌1小时，然后降温到-5～0℃，保温搅拌16小时；
步骤(4)所述化合物B和无水乙醇加入质量比为1:2-1:4，所述降温是指降温至0-10℃，所述先后两次升温并保温搅拌是指先升温至35-40℃保温搅拌3-4h，然后再升温至75-78℃保温搅拌1.5-2h。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述降温是指降温至0-5℃，步骤(2)所述降温是指降温至-5-0℃。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述升温是指升温至19-25℃，所述静置时间控制为7-10h。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，其特征在于，步骤(5)所述降温是指降温至45-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，其特征在于，步骤(6)所述降温是指降温至30-35℃，所述搅拌时间控制为50-70min。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺，其特征在于，步骤(7)所述降温是指降温至0-5℃，所述搅拌时间控制为6-8h，所述乙醇和乙酸乙酯混合液中乙醇和乙酸乙酯摩尔比为1:2-1:3，所述真空干燥温度65-70℃，所述真空干燥时间为12-15h，所述真空干燥的真空度≤-0.09MPa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211160444.2A CN115322172B (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211160444.2A CN115322172B (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115322172A CN115322172A (zh) | 2022-11-11 |
| CN115322172B true CN115322172B (zh) | 2024-01-26 |
Family
ID=83914437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211160444.2A Active CN115322172B (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115322172B (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013144903A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of dabigatran etexilate |
| WO2014049585A2 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN103804354A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 一种达比加群酯的制备方法 |
| CN104177337A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 达比加群酯的一种新中间体及其制备方法 |
| CN104650037A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
| CN105153118A (zh) * | 2015-09-24 | 2015-12-16 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种甲磺酸达比加群酯制备过程中中间体的中控方法 |
| CN105218519A (zh) * | 2014-06-04 | 2016-01-06 | 天津药物研究院 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
| CN105294651A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-02-03 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法 |
| WO2016027077A1 (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Cipla Limited | Processes for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
| WO2016132296A1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-08-25 | Piramal Enterprises Limited | A process for the preparation of an intermediate of dabigatran etexilate |
| CN105906607A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-08-31 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
-
2022
- 2022-09-22 CN CN202211160444.2A patent/CN115322172B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013144903A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of dabigatran etexilate |
| WO2014049585A2 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN103804354A (zh) * | 2012-11-08 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 一种达比加群酯的制备方法 |
| CN104177337A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 达比加群酯的一种新中间体及其制备方法 |
| CN105218519A (zh) * | 2014-06-04 | 2016-01-06 | 天津药物研究院 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
| WO2016027077A1 (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Cipla Limited | Processes for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
| CN104650037A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
| WO2016132296A1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-08-25 | Piramal Enterprises Limited | A process for the preparation of an intermediate of dabigatran etexilate |
| CN105294651A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-02-03 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法 |
| CN105153118A (zh) * | 2015-09-24 | 2015-12-16 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种甲磺酸达比加群酯制备过程中中间体的中控方法 |
| CN105906607A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-08-31 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种达比加群酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115322172A (zh) | 2022-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108997198B (zh) | 一种盐酸替罗非班的制备方法 | |
| WO2017096772A1 (zh) | 一种抗心衰药lcz696的制备方法 | |
| CN115322172B (zh) | 一种达比加群酯中间体的高收率合成工艺 | |
| CN114702431A (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 | |
| CN114736218A (zh) | 一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法 | |
| CN112552167B (zh) | 葡萄糖酸钙的制备方法 | |
| CN110511156B (zh) | 一种赖氨匹林的制备方法 | |
| CN112028862A (zh) | 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法 | |
| CN114028346B (zh) | 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 | |
| CN114989091A (zh) | 一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法 | |
| CN112279817A (zh) | 一种高纯度盐酸普拉克索的制备方法 | |
| CN110143959B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN114105945A (zh) | 硫辛酸衍生物的制备方法 | |
| CN111471045A (zh) | 一种托法替布杂质的制备方法 | |
| CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN115745818B (zh) | 一种左旋肉碱盐酸盐的制备方法 | |
| CN112321676B (zh) | 一种纽甜的成盐方法 | |
| CN111454333A (zh) | 一种高纯度缩宫素的制备方法 | |
| CN115417855A (zh) | 一种达比加群酯甲磺酸盐的合成工艺 | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
| CN111100113A (zh) | 一种右旋硫辛酸钠盐的制备方法 | |
| CN113980020B (zh) | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 | |
| EP3992173A1 (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| CN115583940A (zh) | 一种制备洛沙坦钾关键中间体的方法 | |
| CN115417854A (zh) | 一种抗凝血药物关键中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |