JP2002512234A - ２環式化合物、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

２環式化合物、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用

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ノルベルト ハウエル
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ヴォルフガンク ヴィーネン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) Ra-Het-A-Ar-Rb（式中、Ra、Rb、Ａ、Ar及びHetは請求の範囲第１項に示された意味を有する）の新規な６員２環式化合物、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩並びに特に有益な性質を有する、無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上適合性の塩に関する。Rbがシアノ基を表す上記一般式(I)の化合物は上記一般式(I)のその他の化合物を生成するための有益な中間体生成物に相当し、またRbが下記のアミジノ基の一つを表す上記一般式(I)の化合物並びにそれらの互変異性体及び立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の開示） 本発明は一般式 Ra Het A Ar Rb (I) の２環式化合物、それらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物並びに無機
又は有機の酸又は塩基とのこれらの塩、特に生理学上許される塩（これらは有益
な性質を有する）に関する。 Rbがシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製
するのに有益な中間体であり、またRbが下記のアミジノ基の一つを表す上記一般
式Ｉの化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体は有益な薬理学的性質、特
に抗血栓活性を有する。 こうして、本件出願は上記一般式Ｉの新規化合物及びその調製、その薬理学的
活性化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用に関する。
【０００２】 上記一般式において、 Ａは酸素原子もしくは硫黄原子、ジフルオロメチレン基、カルボニル基、スル
フィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されてい
てもよいイミノ基、必要によりカルボキシ-C1-3-アルキル基により一置換又は二
置換されていてもよいメチレン基を表し、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
又はピリダジニレン基を表し、
【０００３】 Hetは1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ〔2,3-b〕-ピラジニ
ル基、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環、フタラジニレン環
、シノリニレン環又はキノキサゾリニレン環（これらは芳香族複素環部分中でC1 -3 -アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミ
ノ基により置換されていてもよい）、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環又はキノキサゾリニ
レン環（これらは複素環部分中で２水素化又は４水素化されており、上記２水素
化環の一つ（これは更にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）中で、
窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基又はチオカルボニル基により置換
されており、又は上記４水素化環の一つ（これは更に１個又は２個のC1-3-アル
キル基により置換されていてもよい）中で、窒素原子に隣接する二つのメチレン
基が夫々カルボニル基により置換されており、かつ上記２環式環（更にメチン基
が窒素原子により置換されていてもよい）のフェニル部分が基Raに結合されてい
る） を表し、
【０００４】 Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニ
ル基（これらはヒドロキシメチル基又はカルボキシ基により置換されていてもよ
い）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-ア
ルキルカルボニルアミノ基により置換されている）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
置換されていてもよい）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキ
シ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-n-C2-4-
アルキル基により置換されていてもよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子
を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分に更に縮合されていてもよい）
、
【０００５】 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチ
ル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（６員ヘテロアリール基は
１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必要により
C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄
原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸
素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、また前記アル
キル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-
アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基に
より置換されていてもよい）である）、 C1-4-アルキル基（これは１個又は２個のカルボキシ基により置換されている
）、
【０００６】 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2-基、R2NR3-基又はR2NR3-C1-3-アルキル基
により、また カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-
(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC5-7-シクロアルキレンイミノカルボ
ニル基（前記基中のC5-7-シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個のC1-3-ア
ルキル基により置換されていてもよく、更に同時に前記C1-3-アルキルアミノカ
ルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC5-7-シクロアルキレ
ンイミノカルボニル基の一つのアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基
により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ素
原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）により 置換されている）、
【０００７】 （式中、 R2は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、かつ R3はC1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-アルキル-Y1-C 1-3 -アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を
表し、又は R2及びR3は結合された窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1-3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-
シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素−炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素−窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基もしくは-NH-CO-基を表
し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR2NR3基の窒素原子に結合されており、また
基Y1及びY2の定義に記載されたイミノ基は更にC1-3-アルキル基又はカルボキシ-
C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【０００８】 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基もしくはカルボキシ-C1-4-アル
キル基により置換されていてもよいアミノ基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基により置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、ニ
トロ基又はアミノ基により置換されていてもよく、そのアミノ基は更にC1-3-ア
ルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
ニル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていて
もよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基又はカルボキ
シ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、
【０００９】 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基又はテトラ
ゾリル-C1-3-アルキル基により置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、
ナフチルスルホニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスル
ホンアミド基（アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、アミノ-C 1-3 -アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル
)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホ
ニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカルボニル基又はカルボキシ-C1-3-アルキ
ルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、
【００１０】 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは
更にC1-5-アルキル基により置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換
されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
により置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC4-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい） を表し、かつ Rbはシアノ基又はアミジノ基を表す。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） これらの基の定義に上記されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し
得る基又は生理条件下で負に荷電された基に変換し得る基により置換されてもよ
く、またこれらの基の定義に上記されたアミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し
得る基により置換されてもよい。 生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アル
コールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-
アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-
シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されてい
てもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位の１個のメチレン基が酸
素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-
C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換されてい
てもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更
に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロ
アルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール又はフェニル-
C3-5-アルキノール基（但し、炭素原子から酸素原子への結合が存在せず、二重
結合又は三重結合がその炭素原子に結合されていることを条件とする）、合計８
〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキ
ル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3
-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラニル基又は式
【００１２】 RcCO-O-(RdCRe)-OH （式中、 RcはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-
アルキル基を表し、 Rdは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し
、かつ Reは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアルコールであることが好ましい。
【００１３】 生理条件下で負に荷電された基に変換し得る基はテトラゾール-5-イル基、フ
ェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカ
ルボニル基、C1-6-アルキルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基
、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカ
ルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミ
ノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基
の如き基を意味し、また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例
えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基
又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基
、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル
基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキ
シルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボ
ニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオ
キシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボ
ニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカル
ボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基
、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
-C2-4-アルコキシカルボニル基、カルボニル基を介して結合されたステロイドア
ルコール基、例えば、17-(1,5-ジメチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,
9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナン
トレン-3-イル〕-オキシカルボニル基又はRcCO-O-(RdCRe)-O-CO基（式中、Rc〜R e は先に定義されたとおりである）を意味する。
【００１４】 更に、定義に上記された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及び飽
和アルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.
ブチル基、イソブチル基等を含む。 上記一般式Ｉの好ましい化合物は、 Ａが酸素原子もしくは硫黄原子、ジフルオロメチレン基、カルボニル基、スル
フィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されてい
てもよいイミノ基、必要によりカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキ
シ-カルボニル-C1-3-アルキル基により一置換又は二置換されていてもよいメチ
レン基を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
又はピリダジニレン基を表し、
【００１５】 Hetが1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ〔2,3-b〕-ピラジニ
ル基、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環、フタラジニレン環
、シノリニレン環又はキノキサゾリニレン環（これらは芳香族複素環部分中でC1 -3 -アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミ
ノ基により置換されていてもよい）、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環又はキノキサゾリニ
レン環（これらは複素環部分中で２水素化又は４水素化されており、上記２水素
化環の一つ（これは更にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）中で、
窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基又はチオカルボニル基により置換
されており、又は上記４水素化環の一つ（これは更に１個又は２個のC1-3-アル
キル基により置換されていてもよい）中で、窒素原子に隣接する二つのメチレン
基が夫々カルボニル基により置換されており、かつ上記２環式環（更にメチン基
が窒素原子により置換されていてもよい）のフェニル部分が基Raに結合されてい
る） を表し、
【００１６】 Raが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニ
ル基（これらはヒドロキシメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボ
ニル基により置換されていてもよい）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これは１個又は２個のカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキ
シカルボニル基又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００１７】 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-4-アルキル基
もしくはC1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル基により置換されていてもよいアミノ
基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
れていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
ニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００１８】 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
置換されている）、
【００１９】 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル-C1-3-アルキル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-
アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されて
いてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、
【００２０】 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換
されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい
）、
【００２１】 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC4-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
置換されていてもよい）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アル
コキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニ
ル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C 1-3 -アルキル)-アミノ-n-C2-4-アルキル基により置換されていてもよく、またフ
ェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
に更に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
） を表し、かつ Rbがシアノ基又は必要によりヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3-アルキ
ル基又はC1-16-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基
を表す化合物、
【００２２】 特に、 Ａが酸素原子もしくは硫黄原子、ジフルオロメチレン基、カルボニル基、スル
フィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されてい
てもよいイミノ基、必要によりカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキ
シ-カルボニル-C1-3-アルキル基により一置換又は二置換されていてもよいメチ
レン基を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
又はピリダジニレン基を表し、 Hetが1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ〔2,3-b〕-ピラジニ
ル基、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環、フタラジニレン環
、シノリニレン環又はキノキサゾリニレン環（これらは芳香族複素環部分中でC1 -3 -アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミ
ノ基により置換されていてもよい）、
【００２３】 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環又はキノキサゾリニ
レン環（これらは複素環部分中で２水素化又は４水素化されており、上記２水素
化環の一つ（これは更にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）中で、
窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基又はチオカルボニル基により置換
されており、又は上記４水素化環の一つ（これは更に１個又は２個のC1-3-アル
キル基により置換されていてもよい）中で、窒素原子に隣接する二つのメチレン
基が夫々カルボニル基により置換されており、かつ上記２環式環（更にメチン基
が窒素原子により置換されていてもよい）のフェニル部分が基Raに結合されてい
る） を表し、
【００２４】 Raが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基（これらはヒド
ロキシメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換さ
れていてもよい）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
ニルアミノ基により置換されている）、 C1-3-アルキル基（これは１個又は２個のカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキ
シカルボニル基又はピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、また
カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカル
ボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニルアミ
ノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分は更に１個
又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-4-アルキル基
もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル基により置換されていても
よいアミノ基、
【００２５】 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
れていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
ニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００２６】 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル-C1-3-アルキル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-
アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されて
いてもよい）、
【００２７】 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキ
シ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
置換されていてもよい）、
【００２８】 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換
されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい
）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC4-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００２９】 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で２個のC1-3-アルキル基により置換され
ている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アル
コキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニ
ル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により
置換されていてもよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロ
リジノ部分及びピペリジノ部分に更に縮合されていてもよい）である） を表し、かつ
【００３０】 Rbがシアノ基又はアミジノ基（これはヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3 -アルキル基又はC1-16-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）
を表し、 好ましくはHetが1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル基、1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル基、キノリン-2-イル基、1,4-ジヒ
ドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル基、4H-キナゾリン-4-オン-3-イル基、4
-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノキサ
リン-3-イル基、2-チオ-1,2-ジヒドロ-キノキサリン-3-イル基、1,8-ナフチリジ
ン-2-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン-2-イル基又は2
-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン-3-イル基を表す化合物、これ
らの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００３１】 一般式Ｉの特に好ましい化合物は Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
又はピリダジニレン基を表し、
【００３２】 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4,4-ジ-(C1-3-アルキル)-1,
3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-2-イル基、4-(C1-3-アルキル)-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-2-イル基、4-(C1-3-アルキル)-キノリ
ニル-2-イル基、4-アミノ-キナゾリン-2-イル基、4-(C1-3-アルキルアミノ)-キ
ナゾリン-2-イル基、4-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-キナゾリン-2-イル基、
4-(C1-3-アルキル)-キナゾリン-2-イル基、3-(C1-3-アルキル)-4H-キナゾリン-4
-オン-2-イル基、3-(C1-3-アルキル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イ
ル基、1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基、1-(C1 -3 -アルキル)-2-チオ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基、1-(C1-3-アルキル)-
1,8-ナフチリジン-2-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン
-2-イル基又は2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕-ピラジン-3-イル基を表
し、 Raが水素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基（これらはヒド
ロキシメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換さ
れていてもよい）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
ニルアミノ基により置換されている）、
【００３３】 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-4-アルキル基
もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル基により置換されていても
よいアミノ基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
れていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、
【００３４】 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
ニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
置換されている）、
【００３５】 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル-C1-3-アルキル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-
アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されて
いてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
されている）、
【００３６】 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい
）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００３７】 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アル
コキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニ
ル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により
置換されていてもよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロ
リジノ部分及びピペリジノ部分に更に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
） を表し、かつ Rbがシアノ基又は必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基も
しくは17-(1,5-ジメチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,
14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕
-オキシ-カルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す化合物、こ
れらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００３８】 一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arがフェニレン基、好ましくは1,4-フェニレン基を表し、 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4-(C1-3-アルキル)-キノリ
ニル-2-イル基又は1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イ
ル基を表し、 Raが水素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
ニルアミノ基により置換されている）、
【００３９】 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ
基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基は
更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニ
ル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-
アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていて
もよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及び
ピペリジノ部分に更に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
）
【００４０】 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
れていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ
カルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル
基により置換されていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
置換されている）、
【００４１】 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により
置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、
【００４２】 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 を表し、かつ Rbが必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基又は17-(1,5-ジ
メチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テト
ラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕-オキシカルボニ
ル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す化合物、
【００４３】 特に、 Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arが1,4-フェニレン基を表し、 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4-メチル-キノリニル-2-イ
ル基又は1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基を表し、
【００４４】 Raが水素原子、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
は更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基（上記アミノ
基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基は更にC1-3-アルキ
ル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカル
ボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよく、またフ
ェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
に更に縮合されていてもよい）、又は 1-(C1-3-アルキル)-ピラゾール-5-イル基である）
【００４５】 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
れていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基又はアミノ基により置換されていてもよく、そのア
ミノ基は更にカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-
アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキ
シカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）
、 フェニル基（これはメチル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキ
シカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
置換されている）、
【００４６】 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により
置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、
【００４７】 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 を表し、かつ Rbが必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基又は17-(1,5-ジ
メチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テト
ラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕-オキシカルボニ
ル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す化合物、これらの互変異性体
、立体異性体及び塩である。
【００４８】 下記の化合物は特に好ましい化合物の例である。 (a) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (b) 4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シク
ロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-
ベンゾアミジン、 (c) 4-{〔7-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル-エチルアミノ)-4-メチル-
キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン、 (d) 4-{〔7-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(2-カルボキシエチル)-アミノカルボニル
)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン、 (e) 4-{〔6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル
-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (f) 4-{〔6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-
2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (g) 4-{〔6-(1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-(ピ
ロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
イル〕-メチル}-ベンゾアミジン 及びこれらの塩。
【００４９】 本発明によれば、一般式Ｉの化合物は既知の方法、例えば、下記の方法により
得られる。 a)Ａがメチレン基を表し、Hetが1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イ
ル基を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００５０】
【化７】
【００５１】 （式中、 Ar及びRaは先に定義されたとおりである） の化合物を炭酸ジエステル誘導体の存在下で環化する。 その環化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、氷酢酸、ベンゼン、クロロベンゼ
ン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールモノメチルエーテル、ピリジ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミ
ド又はテトラリン中で炭酸ジエステル誘導体、例えば、ホスゲン又はチオホスゲ
ンの存在下で０〜250℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で都合よく行
われる。 b)Ａがメチレン基を表し、Hetが4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基を
表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００５２】
【化８】
【００５３】 （式中、 Ar及びRaは先に定義されたとおりであり、かつ Z1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基又
はフェノキシ基、例えば、メトキシ基又はエトキシ基を表す） の化合物をアンモニウム塩の存在下で環化する。 その反応は塩化アンモニウムの如きアンモニウム塩の存在下で、また縮合剤、
例えば、五酸化リンの存在下で、また三級有機塩基、例えば、N,N-ジメチルシク
ロヘキシルアミンの存在下で高温、例えば、150〜250℃の温度、好ましくは190
℃で行われることが好ましい。 c)Ａがメチレン基を表し、Hetが2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノキサリン-3-イル基
を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００５４】
【化９】
【００５５】 （式中、 Raは先に定義されたとおりであり、かつ R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のジアミンを一般式 HOCO-CO-CH2-Ar-CN (V) （式中、 Arは先に定義されたとおりである） のケトン、又はその反応性誘導体と反応させる。 その反応は式Ｖのケトンの反応性誘導体、例えば、エチルエステル又はフェニ
ルエステルを用いて、都合よくはエタノールの如き溶媒中で高温、例えば、使用
される溶媒の沸騰温度で行われることが好ましい。 d)Ａがメチレン基を表し、Hetが4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基を
表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００５６】
【化１０】
【００５７】 （式中、 Ar及びRaは先に定義されたとおりである） の化合物を塩基性縮合剤の存在下で環化する。 その環化はアルコキシドの如き塩基性縮合剤、例えば、ナトリウムエトキシド
の存在下で、好ましくはエタノールの如き溶媒中で高温、好ましくは使用される
溶媒の沸騰温度で行われる。 e)Hetが窒素原子を介してＡに結合され、かつＡがメチレン基を表し、かつRbが
シアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 Ra Het H (VII) （式中、 Raは先に定義されたとおりであり、かつ Hetは環窒素原子に結合された水素原子を含む） の化合物を一般式 Z2-A-Ar-CN (VIII) （式中、 Ａ及びArは先に定義されたとおりであり、かつ Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子を表す） の化合物と反応させる。 その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、
必要により無機又は有機の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン又はピリジン（最後の二つは同時に溶媒として作用し得る）の存
在下で、-25〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００５８】 f)HetがC1-3-アルキルイミノ基、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を介してＡに
結合され、かつＡがメチレン基を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合
物を調製するために、 一般式 Ra Het Z3 (IX) （式中、 Ra及びHetは先に定義されたとおりであり、但し、Z3がHet基の炭素原子に結合
され、脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子を表すことを条件とする） の化合物を一般式 H-A'-Ar-CN (X) （式中、 Arは先に定義されたとおりであり、かつ A'はイミノ基又はC1-3-アルキルイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子を表す
） の化合物と反応させる。 その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、
必要により無機又は有機の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン又はピリジン（最後の二つは同時に溶媒として作用し得る）の存
在下で、-25〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００５９】 g)Raが先にRaについて記載された必要により置換されていてもよい-CONH-基及び
-SO2NH-基の一つ（これは窒素原子又はカルボニル基もしくはスルホニル基を介
してHet基に結合されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 U-Het-A-Ar-CN (XI) の化合物を一般式 V Ra' (XII) （式中、 Ａ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、 基Ｕ又はＶの一つはHOCO-基もしくはHOSO2基又はこれらの反応性誘導体を表し
、かつ 基Ｕ又はＶのその他の一つは先にRaについて記載された必要により置換されて
いてもよいアミノ基の一つ（これは窒素原子又はカルボニル基もしくはスルホニ
ル基を介してHet基に結合されている）を表す） の化合物と反応させる。
【００６０】 酸とアミンの反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン
、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、又は使用される過
剰のアミン中で都合よくは脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメ
ート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジ
メトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシ
ラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾ
トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレー
ト、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テト
ラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイ
ミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、また必要によ
り塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン
又はトリエチルアミンを添加して、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０
〜100℃の温度で行われる。 一般式Ｘ又はXIの相当する反応性化合物、例えば、エステル、イミダゾリド又
はハライドと相当するアミンの反応は溶媒としての相当するアミン中で、必要に
より別の溶媒、例えば、塩化メチレン又はエーテルの存在下で、また好ましくは
三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又
はN-メチル-モルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温
度で行われることが好ましい。
【００６１】 h)Raが先にRaについて記載された必要により置換されていてもよいフェニル基及
びアルケニル基の一つを表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製
するために、一般式 Z4-Het-A-Ar-CN (XIII) （式中、 Ａ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、かつ Z4はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子又はヨウ素原子を表す
） の化合物を一般式 R6 Z5 (XIV) （式中、 R6は先にRaについて記載された必要により置換されていてもよいフェニル基及
びアルケニル基の一つを表し、かつ Z5はホウ酸基又はトリ-(C1-4-アルキル)-スズ基を表す） の化合物と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、トルエン／水、ジメトキシエタン又はジメチルホル
ムアミド中で金属触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム-
(II)クロリド又はテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)の存在
下で塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下で20〜100℃の温
度、好ましくは40〜80℃の温度で行われることが好ましい。 i)Rbがアミジノ基（これはヒドロキシ基、１個又は２個のC1-3-アルキル基によ
り置換されていてもよい）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００６２】
【化１１】
【００６３】 （式中、 Ａ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりであり、かつ Z6はアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソ
プロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチオ基もしくはアラルキル
チオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基もしくはベン
ジルチオ基を表す） の化合物を一般式 R6NH R7 (XVI) （式中、 R6は水素原子、C1-3-アルキル基又はヒドロキシ基を表し、かつ R7は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアミンと反応させる。
【００６４】 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メ
タノール／水、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ま
しくは20〜120℃の温度で一般式XVIの化合物又は相当する酸付加塩、例えば、炭
酸アンモニウムを用いて都合よく行われる。 一般式XVの化合物は、例えば、一般式Ｉの相当するシアノ化合物を塩酸の如き
酸の存在下で０〜50℃の温度、好ましくは20℃で相当するアルコール、例えば、
メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアル
コールと反応させ、又は相当するニトリルを都合よくは溶媒、例えば、ピリジン
又はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で硫化
水素と反応させ、続いて生成したチオアミドを相当するアルキルハライド又はア
ラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。 こうして得られたヒドロキシアミジノ化合物は、続いて所望により、還元、好
ましくは触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金の存在下の溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド／アセトン又は氷酢酸中の必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温
度、好ましくは周囲温度で１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧の水
素による接触水素化により相当するアミジノ化合物に変換されてもよい。
【００６５】 j)Rbがプロドラッグ基により置換されたアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調
製するために、 一般式
【００６６】
【化１２】
【００６７】 （式中、 Ａ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりである） の化合物を一般式 Z7 R8 (XVIII) （式中、 R8は上記プロドラッグ基の一つを表し、かつ Z7は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、又
はp-ニトロ-フェニル基を表す）の化合物と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム
、ジメチルホルムアミド、水又はこれらの溶媒の混合物中で、必要により塩基、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下
で、又は有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミ
ン、N-メチル-モルホリンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として利用し
得る）の存在下で、-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜60℃の温度で都合よく
行われる。
【００６８】 本発明に従って、エステル化カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる
場合、これを加水分解により相当するカルボキシ化合物に変換してもよく、又は ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを還元により相当する
アミノ化合物に変換してもよく、又は Het部分中にイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキ
ル化により相当するアルキル化化合物に変換してもよく、又は 一級又は二級アミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアルキ
ル化又は還元アルキル化により相当するアルキル化合物又はジアルキル化合物に
変換してもよく、又は
【００６９】 一級又は二級アミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアシル
化により相当するアシル化合物に変換してもよく、又は Het部分中にカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを硫
化剤により相当するチオカルボニル化合物に変換してもよく、又は Het部分中にカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをハ
ロゲン導入剤とその後のアミンとの反応により相当するアミノ化合物に変換して
もよく、又は アルケニル官能基又はアルキニル官能基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場
合、これを接触水素化により相当する飽和化合物に変換してもよく、又は アルケニル官能基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを酸化により
相当するカルボン酸に変換してもよく、又は エノールエーテル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを加水分解
により相当するカルボニル化合物に変換してもよく、又は 脂肪族カルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをヒドロキ
シルアミンと反応させることにより相当するオキシムに変換してもよい。
【００７０】 その後の加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば
、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、
エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で-10〜120℃の温度
、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合よく行われる。 ニトロ基のその後の還元は溶媒、例えば、水、水／エタノール、メタノール、
氷酢酸、酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、都合よくは水素化触媒、例
えば、ラネーニッケル、白金又はパラジウム／木炭の存在下で水素を用いて、ま
た酸の存在下で金属、例えば、鉄、スズ又は亜鉛を用いて、また硫酸鉄(II)、塩
化スズ(II)、硫化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又はナトリウムジチオニト
の如き塩を用いて、又はラネーニッケルの存在下でヒドラジンを用いて０〜80℃
の温度、好ましくは20〜40℃の温度で行われることが好ましい。
【００７１】 その後のアルキル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必
要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で
、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、又は
三級塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリ
ン（これらは同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は必要により炭酸銀
もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で都
合よく行われる。 その後の還元アルキル化は好適な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水
、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、必要により塩酸の如き酸を添加して
触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウ
ム／木炭の存在下で水素を用いて、又は金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナト
リウム、ホウ水素化リチウムもしくは水素化リチウムアルミニウムの存在下で０
〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
【００７２】 その後のアシル化は酸塩化物又は酸無水物を用いて溶媒又は溶媒の混合物、例
えば、水、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又はジメチルホルムアミド中で、必要により無機又は有機の塩基、例えば
、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン（最後の二
つは同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、-25〜100℃の温度、好ましくは
-10〜80℃の温度で都合よく行われる。しかしながら、相当する酸を用いると、
これは酸活性剤又は脱水剤の存在下で、例えば、エチルクロロホルメート、塩化
チオニル、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N
,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシ-スクシンイミド、N,N'-カ
ルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルイミダゾール又はトリフェニル
ホスフィン／四塩化炭素の存在下で、また必要により無機塩基、例えば、炭酸ナ
トリウム又は有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはピリジン（これは同
時に溶媒として利用し得る）の存在下で、-25〜150℃の温度、好ましくは-10℃
〜使用した溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。
【００７３】 カルボニル基から相当するチオカルボニル基へのその後の変換は硫化剤、例え
ば、五硫化リン又は2,4-ビス(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジ-チア-2,4-ジホスフ
ェタン-2,4-ジスルフィドを用いて、都合よくは溶媒、例えば、トルエン又はキ
シレン中で50〜150℃の温度、例えば、反応混合物の沸騰温度で行われる。 Het部分中のカルボニル基からハロメチル基へのその後の変換はハロゲン導入
剤、例えば、オキシハロゲン化リン又はペンタハロゲン化リンを用いて高温、例
えば、使用したオキシ塩化リンの沸騰温度で行われることが好ましく、また相当
するアミンとのその後の反応は溶媒、例えば、エタノール又はイソプロパノール
中で０〜50℃の温度で行われる。
【００７４】 その後の接触水素化は水素を用いて触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金
の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の
如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ま
しくは３〜５バールの水素圧で行われる。 アルケニル化合物から相当するカルボン酸へのその後の変換は酸化剤、例えば
、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて触媒、例えば、三塩化ルテニウムの存在下で溶
媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又は塩化メチレン／アセトニトリル
塩酸中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で都合よく行われる。 その後のオキシム生成は溶媒、例えば、メタノール、トルエン又はメタノール
／トルエン中で、必要により三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下
で、また水排除剤の存在下で、例えば、モレキュラーシーブの存在下で、高温、
好ましくは使用した溶媒の沸騰温度で行われることが好ましい。
【００７５】 前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反
応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイ
ル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基で
あってもよく、 カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブ
チル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジ
メトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であって
もよい。
【００７６】 使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソ
プロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で
加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂
により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。 しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシ
カルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在
下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３
〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。 また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存
在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中
で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００７７】 しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオ
ロ酢酸中で開裂されることが好ましい。 tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば
、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩
酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。 フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂され
ることが好ましい。
【００７８】 アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で
、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜
100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキ
ス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性
エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの
如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィ
ン)-ロジウム(I)-クロリドで処理することにより開裂される。 出発物質として使用される一般式II〜XVIIの化合物（これらの幾つかが文献に
より知られている）は文献により知られている方法により得られ、更にそれらの
調製が実施例に記載される。
【００７９】 一般式IIの化合物の調製が、例えば、J. Org. Chem. 8, 168-171 (1943)に記
載され、また一般式IIIの化合物がArzneim. Forsch. 26, 516-517 (1976)に記載
され、また一般式Ｖの化合物がLiebigs Ann. Chem. 1980, 611-621に記載されて
いる。 更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマ
ーに分割されてもよい。 こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自
体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereoche
mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学
鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式
Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジ
アステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場
合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００８０】 鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により
、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ
（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する
）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それら
の溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、
遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から
放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒
石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性ア
ルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、また
アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニ
ル基であってもよい。
【００８１】 更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸
、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシル基を含む場合、それらは続いて、所望
により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、そ
れらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。 既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する
。こうして、Rbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物
を調製するのに有益な中間体生成物であり、またRbが上記アミジノ基の一つを表
す一般式Ｉの化合物並びにその互変異性体、立体異性体及び生理学上許される塩
は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又はXa因子影
響効果、例えば、トロンビン抑制効果又はXa因子抑制効果、aPTT時間を延長する
効果並びにい関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ因子
VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
【００８２】 例えば、下記の化合物： Ａ＝4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸
塩、 Ｂ＝4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シクロ
プロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベ
ンゾアミジン塩酸塩、 Ｃ＝4-{〔7-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル-エチルアミノ)-4-メチル-キ
ノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩、 Ｄ＝4-{〔7-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(2-カルボキシエチル)-アミノカルボニル)
-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩、 Ｅ＝4-{〔6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩、
Ｆ＝4-{〔6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩及
び Ｇ＝4-{〔6-(1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-(ピロ
リジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イ
ル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 をaPTT時間を延長するそれらの効果について以下のようにして調べた。
【００８３】 物質：ヒトのクエン酸処理血液からの血漿 PTT試薬、ベーリンガー・マンハイム(524298) カルシウム溶液(0.025モル/l)、ベーリング・ベルケ、マーブルグ (ORH 056/57)、 ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(O
RWH 60/61) バイオマチックB10コアグロメーター、デサガ、ビーズロッチ 方法： デサガ社製のバイオマチックB10コアグロメーターを使用して、aPTT時間を測
定した。 試験物質をヒトのクエン酸処理血漿0.1ml及びPTT試薬0.1mlとともに製造業者
により規定された試験容器に入れた。その混合物を37℃で３分間インキュベート
した。凝固反応をカルシウム溶液0.1mlの添加により開始した。その装置を使用
してカルシウム溶液の添加から混合物の凝固までの時間を測定する。DBA緩衝液0
.1mlを添加した混合物を対照として使用した。 定義に従って、投薬量−活性曲線を使用して物質の有効濃度、即ち、aPTT時間
が対照と較べて２倍になる濃度を測定した。 下記の表は実測された結果を含む。
【００８４】
【表１】
【００８５】 毒性副作用が治療投薬量で観察されなかったので、これらの化合物は良く寛容
される。 新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、
静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、
バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺
塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの
閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、rt-PA又はスト
レプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭
窄の予防、クロット依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロ
セスの予防に適している。
【００８６】 このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当
に0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口経路によれば、0.1〜50m
g/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、必要によりその他の活性物質と一緒に、本発明に従って調製
された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、
トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノー
ル、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
もしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化され
て通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸
濁液又は座薬を製造し得る。 下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００８７】 （実施例）実施例１ 4-〔(7-ベンゾールスルホニルアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ -1H-イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 4,4-ジメチル-2H-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1,3-ジオン 氷酢酸100mlに、炭酸アンモニウム38.5g（0.4モル）次いでジメチルホモフタ
ル酸無水物38g（0.2モル）を数回に分けて添加する。次いで混合物を130℃に３
分間加熱し、180℃に２時間加熱する。冷却した後、反応溶液を氷に注ぎ、沈殿
した生成物を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：31.5g（理論値の83.5％）、 Rf値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン）b. 4,4-ジメチル-7-ニトロ-2H-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1,3-ジオン 発煙硝酸60mlに、15℃で4,4-ジメチル-2H-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1,3-ジ
オン18.9g（0.1モル）を数回に分けて添加する。溶液を15℃で60分間撹拌し、氷
水に注ぐ。沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：22.1g（理論値の95.4％）、 Rf値：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【００８８】c. 4-〔(4,4-ジメチル-7-ニトロ-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン -2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 4,4-ジメチル-7-ニトロ-2H-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1,3-ジオン4.7g（0.0
2モル）をジメチルスルホキシド40mlに溶解し、カリウム-tert.-ブトキシド2.2g
（0.02モル）の添加後に周囲温度で15分間撹拌する。4-ブロモメチルベンゾニト
リル4.3g（0.022モル）の添加後に、反応混合物を60分間撹拌し、続いて水に注
ぐ。沈殿した生成物を吸引濾過し、残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、活性
炭で濾過する。溶媒の蒸発後に、生成物をエーテルで蒸解し、吸引濾過し、乾燥
させる。 収量：6.0g（理論値の86％）、 Rf値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1） 融点：172-174℃d. 4-〔(7-アミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリ
ン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 4-〔(4,4-ジメチル-7-ニトロ-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2
-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル3.5g（0.01モル）をメタノール100ml及びエタ
ノール100ml中で懸濁させ、パラジウム／活性炭1.0gの添加後に、混合物を水素
で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。 収量：1.7g（理論値の54.7％）、 Rf値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1）
【００８９】e. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒ
ドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 4-〔(7-アミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2
-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル638mg（２ミリモル）をピリジン30mlに溶解し
、ベンゼンスルホン酸クロリド0.26ml（２ミリモル）の添加後に混合物を30分間
にわたってスチーム浴の上で加熱する。次いで混合物を真空で蒸留し、残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(99:1)で溶離
する。所望の画分を蒸発させ、エーテル及びアセトンですり砕き、吸引濾過し、
乾燥させる。 収量：610mg（理論値の66.5％）、 Rf値：0.11（シリカゲル；塩化メチレン）f. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒ
ドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ
-1H-イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル550mg（1.2ミリモル）を飽
和エタノール性塩酸50mlに溶解し、周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を蒸留して
除き、残渣を無水エタノール60mlに溶解し、炭酸アンモニウム1.0g（12ミリモル
）と混合する。周囲温度で60時間後に、混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール(90:10及び85:1
5)で溶離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、エーテルですり砕き、吸引濾過
する。 収量：500mg（理論値の81.5％）、 C25H24N4O4S x HCl (476.57/513.03) 質量スペクトル：(M+H)+=477
【００９０】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔7-(ナフタリン-1-イル-スルホニルアミノ)-4,4-ジメチル-1,3-ジオキ
ソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の69％、 C29H26N4O4S x HCl (526.63/563.09) 質量スペクトル：(M+H)+=527
【００９１】実施例２ 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキ ノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. N-アリル-2-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾアミド テトラヒドロフラン70ml中の2-ブロモ-5-ニトロ-安息香酸2.5g（0.01モル）の
溶液に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-
テトラフルオロボレート3.2g（0.01モル）、トリエチルアミン5ml及びテトラヒ
ドロフラン5ml中のアリルアミン570mg（0.01モル）の溶液を滴下して添加する。
周囲温度で60分後に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗
し、乾燥させる。 収量：1.6g（理論値の54.4％）、 Rf値：0.57（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル）b. 4-メチル-7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オン N-アリル-2-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾアミド1.4g（５ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド2.5ml中で窒素雰囲気下でパラジウム(II)-アセテート160mg、トリフ
ェニルホスフィン160mg及びトリエチルアミン1.2mlとともに110℃に２時間加熱
する。次いで混合物を氷水中で撹拌し、氷酢酸でpH5に調節する。触媒を含む結
晶性生成物を吸引濾過し、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン／エタノール50:1及び25:1で溶離する。所望の画分を合わ
せ、蒸発させる。 収量：95mg（理論値の9.3％）、4-メチル-7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オン Rf値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【００９２】c. 4-〔(7-ニトロ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル) -メチル〕-ベンゾニトリル 4-メチル-7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オン505mg（2.5ミリモル）をジメチル
スルホキシド50mlに溶解し、炭酸カリウム1gの添加後に窒素雰囲気下で15分間撹
拌する。4-(ブロモメチル)-ベンゾニトリル588mg（３ミリモル）の添加後に、反
応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、続いて氷水中で撹拌する。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量：505mg（理論値の63.6％）、 Rf値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）d. 4-〔(7-アミノ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル )-メチル〕-ベンゾニトリル 4-〔(7-ニトロ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-
メチル〕-ベンゾニトリル500mg（1.5ミリモル）を塩化メチレン20ml及びエタノ
ール80mlに溶解し、パラジウム／活性炭(10％)0.5gの添加後に１時間にわたって
水素で水素化する。次いで混合物を触媒から濾過し、蒸発させる。残渣をエーテ
ルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量：395mg（理論値の91％）、 Rf値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【００９３】e. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-
イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 4-〔(7-アミノ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-
メチル〕-ベンゾニトリル375mg（1.3ミリモル）、ベンゼンスルホン酸クロリド2
64mg（1.5ミリモル）及びジメチルアミノピリジン50mgを窒素雰囲気下で18時間
にわたって周囲温度でピリジン25ml中で撹拌する。次いで混合物を氷水に注ぎ、
酢酸でpH4に調節する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量：360mg（理論値の64.9％）、 Rf値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）f. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-
イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-4-
メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニト
リル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の57.4％、 C24H23N4O3S x HCl (446.5/492.97) 質量スペクトル： (M+H)+=447
【００９４】実施例３ 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン- 2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 2-アミノ-N-(4-シアノ-ベンジル)-4-ニトロ-ベンゾアミド 4-ニトロ-アントラニル酸31.7g（0.17モル）をジメチルホルムアミド350mlに
溶解し、N,N'-カルボニルジイミダゾール45.4g（0.28モル）の添加後に50℃で30
分間撹拌する。次いでジメチルホルムアミド100ml中の4-アミノメチルベンゾニ
トリル23g（0.17モル）の溶液を滴下して添加し、50℃で２時間撹拌する。溶液
を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。合わせ
た有機抽出液を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン／エタノール(97:3)で溶離する。 収量：33.8g（理論値の66％）、 Rf値：0.65（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル-1:1）b. 4-〔(7-ニトロ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕 -ベンゾニトリル 2-アミノ-N-(4-シアノ-ベンジル)-4-ニトロ-ベンゾアミド33.5g（0.11モル）
をピリジン275mlに溶解し、トリホスゲン33.6g（0.11モル）を数回に分けて添加
し、その間に温度が50℃に上昇する。70℃で２時間後に、ピリジンを真空で蒸留
して除き、残渣を水ですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量：35.8g（理論値の98％）、 Rf値：0.5（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=9:1）
【００９５】c. 4-〔(7-ニトロ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3- イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例1cと同様にして、ジメチルスルホキシド中で4-〔(7-ニトロ-1,4-ジヒド
ロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル、ヨウ化プロ
ピル及び炭酸カリウムから調製した。 収率：理論値の86％、 Rf値：0.76（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=2:1）d. 4-〔(7-アミノ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3- イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 4-〔(7-ニトロ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イ
ル)-メチル〕-ベンゾニトリル5.0g（0.014モル）をメタノール150ml及び塩化メ
チレン150mlに溶解し、ラネーニッケル4gの添加後に７時間にわたって水素で水
素化する。触媒を濾別し、溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレン／酢酸エチル／アンモニア(97:3:0.3)で溶離する
。所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：1.9g（理論値の40％）、 Rf値：0.5（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル／アンモニア=9:1:0.1）
【００９６】e. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾ リン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例1eと同様にして、ピリジン中で4-〔(7-アミノ-1-n-プロピル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル、ベンゼン
スルホン酸クロリド及びジメチルアミノピリジンから調製した。 収率：理論値の89％、 Rf値：0.88（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1）f. 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾ リン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-1-
n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾ
ニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の50％、 C25H25N5O4S x HCl (491.57/528.03) 質量スペクトル：(M+H)+=492
【００９７】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔7-(キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ
-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の66％、 C28H27N6O4S x HCl (542.63/579.10) 質量スペクトル：(M+H)+=543 (M+Na)+=565 (M+2Na)++=294 (2) 4-{〔7-(ナフタリン-1-イル-スルホニルアミノ)-1-n-プロピル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の80％、 C29H27N5O4S x HCl (541.64/578.11) 質量スペクトル：(M+H)+=542 (M+Na)+=564
【００９８】 (3) 4-{〔7-(ナフタリン-2-イル-スルホニルアミノ)-1-n-プロピル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の98％、 C29H27N5O4S x HCl (541.64/578.11) 質量スペクトル：(M+H)+=542 (4) 4-{〔7-(ベンゼンスルホニルアミノ-1-エトキシカルボニルメチル-1,4-ジ
ヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の59％、 C26H25N5O6S x HCl (535.59/572.06) 質量スペクトル：(M+H)+=536
【００９９】実施例４ 4-{〔7-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-n -プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕メチル}-ベンゾア ミジン二塩酸塩 a. 4-{〔7-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ )-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕メチル}-ベ
ンゾニトリル 4-{〔7-(キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H
-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル800mg（1.52ミリモ
ル）、ジメチルアミノエチルクロリド260mg（1.8ミリモル）、1,8-ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン350mg（2.3ミリモル）及び炭酸カリウム1.5gをアセ
トン120ml中で30時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、水と混合する。結晶性
生成物を吸引濾過し、水洗する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレン／エタノール(97.5:2.5)で溶離する。 収量：500mg（理論値の55％）、 Rf値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9.5:0.5）b. 4-{〔7-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ )-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル〕メチル}-ベ
ンゾアミジン二塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔7-(N-(2-ジメチルアミノエチル)
-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-n-プロピル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリ
ン-2,4-ジオン-3-イル〕メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムか
ら調製した。 収率：理論値の92％、 C32H35N7O4S x 2 HCl (613.75/686.67) 質量スペクトル：(M+H)+=614 (M+2H)++=307.6
【０１００】実施例５ 4-〔(7-ベンゼンスルホニルアミノ-2-メチル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イル)-メ チル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 2-メチル-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン 2-アミノ-4-ニトロ-安息香酸18.2g（0.1モル）をエチレングリコールモノエチ
ルエーテル100mlに溶解し、エチルアセトイミデート18.6g（0.15モル）及びトリ
エチルアミン24ml（0.17モル）の添加後に９時間還流させる。冷却後に、沈殿を
吸引濾過し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エ
タノール(97:3)で溶離する。 収量：7.3g（理論値の35.8％）、 Rf値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9:1）b. 4-〔(2-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-メチル〕-ベン
ゾニトリル 2-メチル-7-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン8.0g（0.04モル）をアセトン100ml
中で撹拌し、炭酸カリウム5.5g（0.04モル）及びp-シアノベンジルブロミド7.8g
（0.04モル）の添加後に周囲温度で４時間撹拌し、50℃で４時間撹拌する。濾過
後に、母液を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン／エタノール（99:1及び98:2）で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発さ
せる。 収量：4.2g（理論値の34％）、 Rf値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9.5:0.5）
【０１０１】c. 〔4-(7-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-メチル〕-ベン
ゾニトリル 実施例3dと同様にして、塩化メチレン／メタノール中で4-〔(2-メチル-7-ニト
ロ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及びラネーニッ
ケル／水素から調製した。 収率：理論値の72％、 Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9.5:0.5）d. 〔4-(7-ベンゼンスルホニルアミノ-2-メチル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イ
ル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例1eと同様にして、ピリジン中で〔4-(7-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-
キナゾリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸クロリド及
びジメチルアミノピリジンから調製した。 収率：理論値の90％、 Rf値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9:1）e. 〔4-(7-ベンゼンスルホニルアミノ-2-メチル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イ
ル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で〔4-(7-ベンゼンスルホニルアミノ-2-
メチル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及び塩酸／炭
酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の91％、 C23H21N5O3S x HCl (447.53/484.00) 質量スペクトル：(M+H)+=448
【０１０２】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔7-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-メチ
ル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン二塩酸塩 収率：理論値の65％、 C27H30N6O3S x HCl (518.65/555.12) 質量スペクトル：(M+H)+=519 (M+2H)++=260 (2) 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-2-メチル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イ
ル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の100％、 C23H21N5O3S x HCl (447.53/484.00) 質量スペクトル：(M+H)+=448 (3) 4-{〔6-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-メチ
ル-4H-キナゾリン-4-オン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン二塩酸塩 収率：理論値の93％、 C27H30N6O3S x HCl (518.65/555.12) 質量スペクトル：(M+H)+=519 (M+2H)++=260
【０１０３】実施例６ 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)- メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. メチル(4-シアノ-フェニル)-アセテート 4-ブロモメチル-ベンゾニトリル30.0g（0.15モル）、ペンタカルボニル鉄2.0m
l（0.12モル）、炭酸カリウム29.0g、メシチレン10.0ml及び無水メタノール250m
lを加圧容器に入れ、一酸化炭素ガス約3.5リットルを導入する。反応混合物を周
囲温度で16時間振とうし、水と混合し、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる
。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（
9:1、8:2及び7:3）で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：18.3g（理論値の69.4％）、 C10H9NO2 (175.2) 質量スペクトル： M+=175b. (4-シアノ-フェニル)-酢酸 メチル(4-シアノ-フェニル)-アセテート14.2g（0.081モル）をエタノール100m
lに溶解し、2Nの水酸化ナトリウム溶液20mlの添加後に周囲温度で１時間撹拌す
る。溶媒を蒸留して除き、残渣を氷水及び氷酢酸と混合する。沈殿した物質を吸
引濾過し、乾燥させる。 収量：10.3g（理論値の78％）
【０１０４】c. メチル2-〔2-(4-シアノ-フェニル)-アセチルアミノ〕-5-ニトロ-ベンゾエー ト (4-シアノ-フェニル)-酢酸4.8g（３ミリモル）を塩化メチレン25ml中で懸濁さ
せ、塩化チオニル5mlの添加後に15分間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣
をクロロベンゼン100mlに溶解し、メチル2-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエート4.9g
（2.5ミリモル）の添加後に２時間還流させる。クロロベンゼンの容積の3/4を蒸
留して除き、残渣をエーテル／石油エーテルと合わせる。結晶性生成物を吸引濾
過し、乾燥させる。収量：5.7g（理論値の69.4％）d. 4-〔(6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベン ゾニトリル メチル2-〔2-(4-シアノ-フェニル)-アセチルアミノ〕-5-ニトロ-ベンゾエート
1.6g（５ミリモル）、塩化アンモニウム1.1g（20ミリモル）、五酸化リン3.0g（
21ミリモル）及びN,N-ジメチルシクロヘキシルアミン2.5g（20ミリモル）を190
℃で30分間撹拌する。次いで混合物を100℃に冷却し、2Nの水酸化ナトリウム溶
液でpH8に調節し、80℃で１時間撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し
、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、最初に石油エー
テル／酢酸エチル(1:1)、次いで酢酸エチル／エタノール(9:1)で溶離する。所望
の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：365mg（理論値の23.8％）、 Rf値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１０５】e. 4-〔(6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベ
ンゾニトリル 実施例1dと同様にして、塩化メチレン／エタノール中で4-〔(6-ニトロ-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及びパラジウム
／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の71％、 Rf値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）f. 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2- イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例1eと同様にして、ピリジン中で4-〔(6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-
キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸クロリド及
びジメチルアミノピリジンから調製した。 収率：理論値の80.5％、 融点：235-237℃g. 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-
イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及び塩酸／
炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の48.3％、 C22H19N5O3S x HCl (433.49/469.95) 質量スペクトル：(M+H)+=434
【０１０６】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-〔(6-(キノリン-8-イル-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-キナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の28.7％、 C25H20N6O3S x HCl (484.54/521.00) 質量スペクトル：(M+H)+=485 (2) 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キ
ナゾリン-2-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の20.9％、 C23H21N5O3S x HCl (447.51/483.97) 質量スペクトル：(M+H)+=448
【０１０７】実施例７ 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリ ン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 2-メチルアミノ-5-ニトロ-アニリン 2-フルオロ-5-ニトロ-アニリン3.3g（20ミリモル）をメチルアミン溶液（40％
）50mlに溶解し、周囲温度で３日撹拌する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：3.3g（理論値の98.8％）、 Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル）b. ジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-シアノ-ベンジル)-マロネート ナトリウム3.0gをエタノール100mlに溶解し、続いてジオキサン200ml中のジエ
チルアセトアミドマロネート27.7g（0.127モル）及びヨウ化カリウム6.4g（0.04
モル）の溶液と合わせる。次いでジオキサン200ml中の4-シアノベンジルブロミ
ド25g（0.127モル）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を３時間還流させる。
周囲温度で12時間後に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を石油エーテル
で結晶化し、吸引濾過する。 収量：41.1g（理論値の97％）、 Rf値：0.62（シリカゲル；メチルエチルケトン／キシレン=1:1） 融点：177-78℃
【０１０８】 c. 2-アミノ-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸 ジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-シアノ-ベンジル)-マロネート40g（0.12モル
）を氷酢酸110ml、濃塩酸50ml及び水135mlに溶解し、８時間還流させる。溶液を
真空で蒸発させ、残渣をイソプロパノール／エーテルで結晶化し、吸引濾過し、
乾燥させる。 収量：18.6g（理論値の68％）、 Rf値：0.37（シリカゲル；メチルエチルケトン／キシレン=1:1）d. 4-〔(5-オキソ-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-4-イル) -メチル〕-ベンゾニトリル 2-アミノ-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸5.7g（2.5ミリモル）を無水ト
リフルオロ酢酸26.3g（12.5ミリモル）に溶解し、24時間還流させる。次いで溶
液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチ
レンで溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：3.6g（理論値の53％）、 Rf値：0.71（シリカゲル；メチルエチルケトン／キシレン=1:1）
【０１０９】e. 3-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸 4-(5-オキソ-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-4-イル)-メ
チル-ベンゾニトリル3.5g（0.013モル）を70％のトリフルオロ酢酸20mlに溶解し
、周囲温度で24時間撹拌する。生成した固体を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる
。 収量：1.8g（理論値の75％）、 Rf値：0.2（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9:1）f. 4-〔(6-ニトロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メ
チル〕-ベンゾニトリル 2-メチルアミノ-5-ニトロ-アニリン1.0g（6.3ミリモル）及び3-(4-シアノ-フ
ェニル)-2-オキソ-プロピオン酸1.2g（6.3ミリモル）をエタノール15ml中で15時
間還流させる。次いで混合物を冷却し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる
。 収量：1.3g（理論値の64.3％）、 Rf値：0.76（シリカゲル；酢酸エチル）
【０１１０】g. 4-〔(6-アミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メ チル〕-ベンゾニトリル 実施例3dと同様にして、塩化メチレン／メタノール中で4-〔(6-ニトロ-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及び
パラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.3（シリカゲル；酢酸エチル）h. 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノ
キサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例1eと同様にして、ピリジン中で4-〔(6-アミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-
ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及びベンゼンスルホン
酸クロリドから調製した。 収率：理論値の90.9％、 Rf値：0.71（シリカゲル；酢酸エチル）i. 4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノ
キサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-〔(6-ベンゼンスルホニルアミノ-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル
及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の49.5％、 C23H21N5O3S x HCl (447.51/483.97) 質量スペクトル：(M+H)+=448
【０１１１】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-〔(6-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ
ヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の47.7％、 C26H22N6O3S x HCl (498.56/535.02) 質量スペクトル：(M+H)+=499 (2) 4-〔(6-tert.ブチルカルボニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサ
リン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の37％、 C22H24N4O2 x HCl (376.5/412.9) 質量スペクトル：(M+H)+=377 (3) 4-〔(6-(1-メチル-シクロペンタン-1-イル-カルボニル) -1-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の47％、 C24H26N4O2 x HCl (402.5/439.0) 質量スペクトル：(M+H)+=403
【０１１２】 (4) 4-〔(6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メ
チル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の80％、 C17H15BrN4O x HCl (371.26/407.72) 質量スペクトル：M+=370/2 (Br) (5) 4-〔(6-(2-メチル-プロピオニル) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノ
キサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の74.9％、 C21H22N4O2 x HCl (362.44/398.9) 質量スペクトル：(M+H)+=363 (6) 4-〔(6-(1-エトキシカルボニルメチルオキシイミノ-エチリデン) -1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸
塩 収率：理論値の98％、 C23H25N5O4 x HCl (435.49/471.96) 質量スペクトル：(M+H)+=436 (7) 4-〔(6-プロピオニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イ
ル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の100％、 C20H20N4O2 x HCl (348.40/384.88) 質量スペクトル：M+=348
【０１１３】実施例８ 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン 塩酸塩 a. 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニト リル 4-{〔6-(キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒド
ロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル2.0g（4.15ミリモル）をテト
ラヒドロフラン150mlに溶解し、水素化ナトリウム（油中50％）0.2g（4.15ミリ
モル）の添加後に周囲温度で２時間撹拌する。エチルブロモアセテート0.47ml（
4.15ミリモル）の添加後に、反応混合物を５時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、
母液を蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、最初に石油エーテル
、次いで石油エーテル／酢酸エチル(55:45)で溶離する。所望の画分を合わせ、
蒸発させる。収量：1.7g（理論値の59.1％）、 Rf値：0.4（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル=3:1）b. 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミ ジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル
-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ
サリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製
した。 収率：理論値の62.5％、 C29H26N6O5S x HCl (570.61/607.08) 質量スペクトル：(M+H)+=571
【０１１４】実施例９ 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-エトキシカ
ルボニル-ベンゾアミジン 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩450mg（0.74ミリモル）をテトラヒドロフラン30ml及び水5mlに溶解し、
炭酸カリウム0.3g（2.2ミリモル）の添加後に周囲温度で10分間撹拌する。次い
でエチルクロロホルメート0.07ml（0.74ミリモル）を添加し、更に１時間撹拌す
る。水相を分離し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。 収量：430mg（理論値の89.6％）、 C32H30N6O5S (642.68) 質量スペクトル：(M+H)+=643 (M+Na)+=665
【０１１５】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(N-メトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-シク
ロヘキシルオキシカルボニル-ベンゾアミジン 収率：理論値の63.7％、 C36H36N6O7S (696.78) 質量スペクトル：(M+H)+=697 (2) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-メト
キシカルボニル-ベンゾアミジン 収率：理論値の23.2％、 C32H30N6O7S x HCl (642.69) 質量スペクトル：(M+H)+=643 (3) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-ベン
ジルオキシカルボニル-ベンゾアミジン 収率：理論値の20.7％、 C38H34N6O7S (718.78) 質量スペクトル：(M+H)+=719 (M+Na)+=741
【０１１６】 (4) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-〔17-
(1,5-ジメチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,
17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕-オキシカ
ルボニル-ベンゾアミジン 収率：理論値の31％、 C58H72N6O7S (997.32) 質量スペクトル：(M+H)+=997 (M+Na)+=1019 (5) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-n-オ
クチルオキシカルボニル-ベンゾアミジン 収率：理論値の81.8％、 C39H44N6O7S (740.78) 質量スペクトル：(M+H)+=741 (M+2H)++=371 (6) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N-(n-ヘ
キシルオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 収率：理論値の73.4％、 C37H40N6O7S (712.82) 質量スペクトル：(M+H)+=713
【０１１７】 (7) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N-(n-ヘ
プチルオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 収率：理論値の72％、 C38H42N6O7S (726.85) 質量スペクトル：(M+H)+=727 (8) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N-(n-ヘ
キサデシルオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 収率：理論値の87.4％、 C47H60N6O7S (853.10) 質量スペクトル：(M+H)+=853 (M+Na)+=875 (9) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N-(2-メ
トキシエチルオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 収率：理論値の68.5％、 C34H34N6O8S (686.75) 質量スペクトル：(M+H)+=687
【０１１８】実施例10 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチル-2- オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩300mg（0.49ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液4.9mlの添加後に周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣
を塩酸で酸性にし、５時間撹拌する。次いで混合物を蒸発させ、水と混合し、一
夜撹拌する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：220mg（理論値の75.9％）、 C28H24N6O5S x HCl (556.60/593.06) 質量スペクトル：(M+H)+=557 (M+Na)+=579
【０１１９】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(N-(2-カルボキシエチル)-N-イソブチル-アミノカルボニル)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩
酸塩 収率：理論値の43％、 C25H29N5O4 x HCl (463.5/500.0) 質量スペクトル：(M+H)+=464 (2) 4-{〔6-(N-(2-カルボキシエチル)-N-フェニル-アミノカルボニル)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸
塩 収率：理論値の44％、 C27H25N5O4 x HCl (483.54/520.01) 質量スペクトル：(M+H)+=484 (M+Na)+=506 (3) 4-{〔6-(1-カルボキシメチル-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩
酸塩 収率：理論値の51％、 C26H28N6O3 x HCl (472.56/509.02) 質量スペクトル：(M+H)+=473 (M+2H)++=237
【０１２０】 (4) 4-{〔6-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルスルホニルアミノ)-1-メチル
-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩
収率：理論値の28.8％、 C24H27N5O5S x HCl (497.59/534.05) 質量スペクトル：(M+H)+=498 (M+Na)+=520 (5) 4-{〔6-(1-カルボキシメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸
塩 収率：理論値の69.8％、 C23H25N5O4 x HCl (435.9/472.36) 質量スペクトル：(M+H)+=436 (6) 4-{〔6-(1-カルボキシメチルアミノカルボニル-シクロプロピル)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸
塩 収率：理論値の65.7％、 C23H23N5O4 x HCl (433.48/469.94) 質量スペクトル：(M+H)+=434
【０１２１】 (7) 4-{〔6-(1-カルボキシメチルカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メ
チル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の97％、 C27H36N6O5 x HCl (518.58/555.05) 質量スペクトル：(M+H)+=519 (M+Na)+=541 (8) 4-{〔6-(1-(N-メチル-カルボキシメチルアミノカルボニル)-1-メチル-エ
チル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾ
アミジン塩酸塩 収率：理論値の58％、 C24H27N5O4 x HCl (449.52/485.99) 質量スペクトル：(M+H)+=450 (9) 4-{〔6-(1-カルボキシメチルオキシイミノ-エチリデン)-1-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の56％、 C21H21N5O4 x HCl (407.44/443.9) 質量スペクトル：(M+H)+=408
【０１２２】 (10) 4-{〔6-(1-(N-メチル-N-(2-カルボキシエチル)-アミノカルボニル)-シク
ロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-
ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の95％、 C25H27N5O4 x HCl (461.53/498.0) 質量スペクトル：(M+H)+=462 (M+Na)+=484 (11) 4-{〔6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-カルボキシメチル-エチ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾア
ミジン塩酸塩 収率：理論値の65.2％、 C25H27N5O4 x HCl (461.50/497.99) 質量スペクトル：(M+H)+=462 (M+Na)+=484 (12) 4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル
}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の54％、 C28H31N5O4 x HCl (501.59/538.06) 質量スペクトル：(M+H)+=502 (M+Na)+=524
【０１２３】 (13) 4-{〔7-(2-カルボキシエチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-
オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の79％、 C26H23N3O3 x HCl (425.49/461.95) 質量スペクトル：(M+H)+=426 (M+Na)+=448 (14) 4-{〔7-(2-(E)-カルボキシエテニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の33％、 C26H21N3O3 x HCl (423.47/459.94) 質量スペクトル：(M+H)+=424 (M+Na)+=446 (15) 4-{〔7-(3-カルボキシメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の79％、 C25H22N4O3 x HCl (426.48/462.94) 質量スペクトル：(M+H)+=427 (M+Na)+=449 (M+2Na)++=236
【０１２４】 (16) 4-{〔7-(2-カルボキシ-2-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-
オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の96％、 C21H21N3O3 x HCl (363.42/399.88) 質量スペクトル：(M+H)+=364 (M+Na)+=386 (17) 4-{〔7-(4-カルボキシメチルアミノカルボニル-フェニル)-4-メチル-キ
ノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の92％、 C26H22N4O4 x HCl (454.49/490.96) 質量スペクトル：(M+H)+=455 (18) 4-〔(7-カルボキシメチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ〕-ベンゾ
アミジン塩酸塩 収率：理論値の75％、 C19H17N3O3 x HCl (335.37/371.83) 質量スペクトル：(M+H)+=336 (M+Na)+=358
【０１２５】 (19) 4-{〔7-(2-メチル-5-カルボキシメチルアミノカルボニル-フェニル)-4-
メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の66％、 C27H24N4O4 x HCl (468.57/505.03) 質量スペクトル：(M+H)+=469 (M+Na)+=491 (20) 4-{〔7-((E)-2-カルボキシ-1-メチル-エテニル)-4-メチル-キノリン-2-
イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の75％、 C21H19N3O3 x HCl (361.41/397.87) 質量スペクトル：(M+H)+=362 (21) 4-{〔7-(2-カルボキシ-1-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-
オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の59％、 C21H21N3O3 x HCl (363.42/399.88) 質量スペクトル：(M+H)+=364 (M+Na)+=386
【０１２６】 (22) 4-{〔(7-(2-カルボキシメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル)-4-メ
チル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の91％、 C23H24N4O4 x HCl (420.48/456.94) 質量スペクトル：(M+H)+=421 (M+Na)+=443 (23) 4-{〔7-(1-カルボキシメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル)-4-メ
チル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の96％、 C23H24N4O4 x HCl (420.47/456.94) 質量スペクトル：(M+H)+=421 (M+Na)+=443 (24) 4-{〔7-(3-カルボキシメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-イル
)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の52.7％、 C22H21N5O4 x HCl (419.4/479.5) 質量スペクトル：(M+H)+=420 (M+Na)+=442
【０１２７】 (25) 4-{〔7-(N-エチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-4-メチル-キノ
リン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の11.3％、 C22H22N4O4 x HCl (406.4/442.87) 質量スペクトル：(M+H)+=407 (M+Na)+=429 (26) 4-{〔7-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル-エチルアミノ)-4-メチル
-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の39.6％、 C22H23N5O4 x HCl (421.5/461.6) 質量スペクトル：(M+H)+=422 (M+Na)+=444 (27) 4-{〔7-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(2-カルボキシ-エチル)-アミノカルボ
ニル)-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の79％、 C26H23N5O4 x HCl (469.51/505.98) 質量スペクトル：(M+H)+=470 (M+Na)+=492 (M-H+2Na)+=514
【０１２８】 (28) 4-{〔7-(1-カルボキシメチルオキシイミノ-エチリデン)-4-メチル-キノ
リン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の98％、 C21H21N5O3 x HCl (391.44/427.9) 質量スペクトル：(M+H)+=392 (M+Na)+=414 (M-H)-=390 (29) 4-〔(6-カルボキシメチルオキシ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ〕-
ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の59％、 C19H17N3O4 x HCl (351.37/387.83) 質量スペクトル：(M+H)+=352 (M+Na)+=374 (30) 4-{〔7-(1-(2-カルボキシエチル)-カルボニルアミノ)-1-メチル-エチル
〕-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の85％、 C24H26N4O4 x HCl (434.5/470.97) 質量スペクトル：(M+H)+=435 (M+Na)+=457 (M+K)+=473
【０１２９】 (31) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-ジフルオロメチル}-ベンゾ
アミジン塩酸塩 (32) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-チオフェン-5-イ
ル-アミジン塩酸塩 (33) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-チアゾール-5-イ
ル-アミジン塩酸塩 (34) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ピリジン-2-イル-
アミジン塩酸塩 (35) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ピリジン-5-イル-
アミジン塩酸塩
【０１３０】 (36) 4-{〔6-(N-(2-カルボキシエチル)-N-(2-ピリジル)-アミノカルボニル)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩 (37) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシエチル)-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル)-
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩 (38) 4-{〔6-(N-シクロペンチル-2-カルボキシエチルスルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩
酸塩 (39) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシエチルアミノ)-1-メチル-1-(ピロリジン-1-イ
ル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル
〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 (40) 4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-ジフル
オロメチル}-ベンゾアミジン塩酸塩
【０１３１】 (41) 2-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル
}-チオフェン-5-イル-アミジン塩酸塩 (42) 2-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル
}-チアゾール-5-イル-アミジン塩酸塩 (43) 5-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル
}-ピリジン-2-イル-アミジン塩酸塩 (44) 2-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル
}-ピリジン-5-イル-アミジン塩酸塩 (45) 5-{〔6-(1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-(ピ
ロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の87％、 C29H34N6O5 x HCl (546.63/583.09) 質量スペクトル：(M+H)+=547 (M-H)+=545 (M+Na)+=569 (46) 5-{〔6-(1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニ
ル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-
ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の90％、 C26H30N6O4 x HCl (490.57/527.02) 質量スペクトル：(M+H)+=491
【０１３２】実施例11 4-{〔6-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒド
ロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン二塩酸塩 a. 〔2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-エチル〕-ジメチル-アミン ジメチルアミン50mlを50℃で加圧容器に入れ、2-クロロエチル-(4-クロロフェ
ニル)-スルホン23g（0.1モル）を数回に分けて添加する。80℃で５時間後に、反
応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンに吸収させ、水洗し、乾燥させ、蒸
発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタ
ノール(99:1及び98:1)で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：17g（理論値の71.5％）、 Rf値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）b. 〔4-(2-ジメチルアミノ-エタンスルホニル)-2-ニトロ-フェニル〕-メチルア ミン 濃硫酸16mlを〔2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-エチル〕-ジメチル-アミン8
.0g（32.4ミリモル）に添加し、その反応は強い発熱性である。次いで混合物を
周囲温度に冷却し、濃硝酸6mlを滴下して添加する。反応混合物を５時間にわた
って53℃に、そして３時間にわたって105℃に加熱し、続いて氷水に注ぐ。冷却
しながらメチルアミン溶液150mlを添加した後に、反応混合物を週末にわたって
周囲温度で撹拌する。結晶性生成物を吸引濾過し、乾燥させる。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(99:1)で溶離する。
所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：3.5g（理論値の37.6％）、 Rf値：0.28（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１３３】c. 〔4-(2-ジメチルアミノ-エタンスルホニル)-2-アミノ-フェニル〕-メチル
アミン 実施例1dと同様にして、塩化メチレン／メタノール中で〔4-(2-ジメチルアミ
ノ-エタンスルホニル)-2-ニトロ-フェニル〕-メチルアミン及びパラジウム／活
性炭／水素から調製した。 収率：理論値の92.5％、 Rf値：0.1（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１３４】d. 4-{〔6-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ ヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中で〔4-(2-ジメチルアミノ-エタンスルホ
ニル)-2-アミノ-フェニル〕-メチルアミン及び4-(2-オキソ-プロピオン酸)-ベン
ゾニトリルから調製した。 収率：理論値の52％、 Rf値：0.65（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）e. 4-{〔6-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ ヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(2-ジメチルアミノエチルスル
ホニル) -1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベ
ンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。収率：理論値の39％、
C21H25N5O3S x HCl (427.54/500.47) 質量スペクトル：(M+H)+=428 (M+2H)+=214.6 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-〔(6-ベンゼンスルホニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリ
ン-3-イル)-メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の89.8％、 C23H20N4O3S x HCl (432.50/468.96) 質量スペクトル：(M+H)+=433
【０１３５】実施例12 4-{〔6-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ サリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 4-フルオロ-3-ニトロ-N-(5-ブロモブチルオキシ)-アニリン テトラヒドロフラン100ml中の4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン3.7g（0.024モル
）の溶液に、5-ブロモ吉草酸クロリド4.8g（0.024モル）を周囲温度でトリエチ
ルアミン3mlの添加後に滴下して添加する。次いで混合物を周囲温度で２時間撹
拌し、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンで溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発により濃縮する。 収量：7.0g（理論値の92％）、 Rf値：0.6（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=3:7）b. 4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-ニトロ-フルオロベンゼン テトラヒドロフラン200ml中の水素化ナトリウム（油中50％）1.0g（21.9ミリ
モル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン50ml中の4-フルオロ-3-ニトロ-N-(5-ブ
ロモブチルオキシ)-アニリン7.0g（21.9ミリモル）の溶液を周囲温度で滴下して
添加する。30分後に、混合物を氷水に注ぎ、テトラヒドロフランを蒸留して除き
、水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発により
濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸
エチル(7:3)で溶離する。 収量：4.1g（理論値の79％）、 Rf値：0.4（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=3:7）
【０１３６】c. 4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン 4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-ニトロ-フルオロベンゼン4.1g（0.017モ
ル）を周囲温度で１時間にわたってシールした容器中でメチルアミン溶液（水中
40％）50ml中で撹拌する。次いで混合物を水で希釈し、吸引濾過し、乾燥させる
。 収量：3.9g（理論値の92％）、 Rf値：0.35（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:9）d. 4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-N-メチル-アニリン 実施例1dと同様にして、メタノール中で4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-
ニトロ-N-メチル-アニリン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の97％、 Rf値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１３７】e. 4-{〔6-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ
キノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中で4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2-
アミノ-N-メチル-アニリン及び4-(2-オキソ-プロピオン酸)-ベンゾニトリルから
調製した。 収率：理論値の50％、 Rf値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）f. 4-{〔6-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ
キノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル
)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニト
リル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の60％、 C22H23N5O2 x HCl (389.5/425.9) 質量スペクトル：(M+H)+=390 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(n-ブタンスルタム-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキ
ノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の46％、 C21H23N5O3S x HCl (425.5/462.0) 質量スペクトル：(M+H)+=426
【０１３８】実施例13 4-{〔6-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ キノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 4-クロロ-3-ニトロ-安息香酸-イソブチルアミド テトラヒドロフラン60ml中のイソブチルアミン6ml（0.06モル）をテトラヒド
ロフラン150ml中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリド13.2g（0.06モル）及
びトリエチルアミン6g（0.06モル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を１時
間撹拌する。溶液を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、水洗する。合わせた有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレン／エタノール(98:2)で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させ
る。 収量：13.5g（理論値の88％）b. 4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-2-ニトロ-クロロベンゼン 4-クロロ-3-ニトロ-安息香酸-イソブチルアミド10.3g（0.04モル）を塩化メチ
レン200mlに溶解し、アジ化ナトリウム2.6g（0.04モル）と混合する。次いで０
℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸6.7ml（0.04モル）を滴下して添加す
る。次いで反応混合物を周囲温度で40時間撹拌し、５％の炭酸ナトリウム溶液と
合わせる。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン＋0-1％のエタノールで溶離する。
所望の画分を合わせ、蒸発により濃縮する。 収量：3.6g（理論値の32％）、 C11H12ClN5O2 (281.7) 質量スペクトル：M+=281
【０１３９】c. 4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン 実施例12cと同様にして、4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-2-ニ
トロ-クロロベンゼン及びメチルアミン溶液から調製した。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1）d. 4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-2-アミノ-N-メチル-アニリ
ン 実施例1dと同様にして、メタノール中で4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-
5-イル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン及びパラジウム／活性炭／水素から調製し
た。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.3（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１４０】e. 4-{〔6-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ
ヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中で4-〔(5-(1-イソブチル-テトラゾール-
5-イル)-2-アミノ-N-メチル-アニリン及び4-(2-オキソ-プロピオン酸)-ベンゾニ
トリルから調製した。 収率：理論値の31％、 Rf値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）f. 4-{〔6-(1-イソブチル-テトラゾール-5-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ
ヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(1-イソブチル-テトラゾール-
5-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン
ゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の24％、 C22H24N8O x HCl (416.5/452.96) 質量スペクトル：(M+H)+=417
【０１４１】実施例14 4-〔(6-フェニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチ
ル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 a. 2-ニトロ-4-フェニル-N-メチル-アセトアニリド 2-ニトロ-4-フェニルアセトアニリド3.0g（11.7ミリモル）をジメチルホルム
アミド70mlに溶解し、周囲温度で水素化ナトリウム（油中50％）576mg（12ミリ
モル）と数回に分けて合わせる。65℃で30分後に、反応混合物を周囲温度に冷却
し、ヨウ化メチル3mlと合わせ、30分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液中で撹拌し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水洗し、乾
燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレン＋0-5％のエタノールで溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発によ
り濃縮する。 収量：3.2g（理論値の100％）、 Rf値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）b. 2-ニトロ-4-フェニル-N-メチル-アニリン 2-ニトロ-4-フェニル-N-メチル-アセトアニリド3.2g（11.7ミリモル）を半濃
塩酸99ml中で７時間還流させる。溶液を冷却し、塩化メチレンで抽出する。有機
相を水洗し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンで溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発により濃縮する。 収量：2.0g（理論値の75％）、 Rf値：0.8（シリカゲル；塩化メチレン）
【０１４２】c. 2-アミノ-4-フェニル-N-メチル-アニリン 実施例1dと同様にして、メタノール中で2-ニトロ-4-フェニル-N-メチル-アニ
リン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の91％、 Rf値：0.4（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）d. 4-〔(6-フェニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)- メチル〕-ベンゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中で2-アミノ-4-フェニル-N-メチル-アニ
リン及び4-(2-オキソ-プロピオン酸)-ベンゾニトリルから調製した。 収率：理論値の44％、 Rf値：0.76（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）
【０１４３】e. 4-〔(6-フェニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)- メチル〕-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、4-〔(6-フェニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキ
ノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから
調製した。 収率：理論値の63％、 C23H20N4O x HCl (368.4/404.9) 質量スペクトル：(M+H)+=369 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(2-メチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサ
リン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の80％、 C24H22N4O x HCl (382.47/418.94) 質量スペクトル：(M+H)+=383
【０１４４】実施例15 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-イソブチル-アミノカルボニル)-1- メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン 塩酸塩 a. エチル3-イソブチルアミノ-プロピオネート β-アラニンエチルエステル塩酸塩7.7g（0.05モル）、イソブチルアルデヒド3
.6g（0.05モル）、トリエチルアミン5.1g（0.05モル）及びパラジウム／活性炭3
gをエタノール200mlに溶解し、水素圧のもとに水素化する。触媒を吸引濾過し、
濾液を蒸発させる。残渣をエーテルで蒸解し、吸引濾過し、乾燥させる。 収量：9.3g（理論値の100％）、トリエチルアミン塩酸塩で汚染されていた。b. エチル3-N-〔イソブチル-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾイル)-アミノ〕 -プロピオネート エチル3-イソブチルアミノ-プロピオネート4.5g（25.9ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン100ml及びトリエチルアミン5ml中で懸濁させ、4-アミノ-3-ニトロ-ベ
ンゾイルクロリド3.3g（15.3ミリモル）の添加後に、周囲温度で一夜撹拌する。
テトラヒドロフランを真空で蒸留して除き、残渣を塩化メチレンに溶解し、水で
抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン＋1-5％のエタノールで溶離する。 収量：4.7g（理論値の87％）、 Rf値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1）
【０１４５】c. エチル3-N-〔イソブチル-(4-メチルアミノ-3-アミノ-ベンゾイル)-アミノ〕 -プロピオネート 実施例1dと同様にして、エタノール／塩化メチレン中でエチル3-N-〔イソブチ
ル-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾイル)-アミノ〕-プロピオネート及びパラ
ジウム／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.78（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=19:1）d. 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-イソブチル-アミノカルボニ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニ トリル 実施例7fと同様にして、エタノール中でエチル3-N-〔イソブチル-(4-メチルア
ミノ-3-アミノ-ベンゾイル)-アミノ〕-プロピオネート及び4-(2-オキソ-プロピ
オン酸)-ベンゾニトリルから調製した。 収率：理論値の34％e. 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-イソブチル-アミノカルボニ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾア ミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエ
チル)-N-イソブチル-アミノカルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノ
キサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調
製した。 収率：理論値の71％、 C27H35N5O4 x HCl (491.6/528.07) 質量スペクトル：(M+H)+=492 (M+H+Na)+=257.7
【０１４６】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-フェニル-アミノカルボニル
)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミ
ジン塩酸塩 収率：理論値の85％、 C29H29N5O4 x HCl (511.59/548.06) 質量スペクトル：(M+H)+=512 (M+H+Na)++=267.8 (2) 4-{〔6-(N-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-N-フェニル-アミノカル
ボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン
ゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の37％、 C27H25N9O2 x HCl (507.6/544.0) 質量スペクトル：(M+H)+=508 (3) 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-N-(ピリジン-2-イル)-アミノカル
ボニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン
ゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の84％、 C27H26N6O4 x HCl (498.55/535.02) 質量スペクトル：(M+H)+=499 (4) 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-(ピリジン-2-イル) -アミノ
カルボニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-
ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の50％、 C28H28N6O4 x HCl (512.58/549.04) 質量スペクトル：(M+H)+=513
【０１４７】実施例16 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-(2-メチルス ルホニル-エチルオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩0.5g（0.77ミリモル）、炭酸カリウム0.32g（2.3ミリモル）及び2-(メ
チルスルホニル)-エチル-4-ニトロフェニルカーボネート0.39g（1.4ミリモル）
をテトラヒドロフラン40ml中で54時間にわたって周囲温度で撹拌する。溶媒を蒸
留して除き、残渣を塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させる。合
わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させる。残渣を酸化アルミニウムでクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレン＋1-5％のエタノールで溶離する。 収量：180mg（理論値の31.8％）、 C34H34N6O9S2 (734.80) 質量スペクトル：(M+H)+=735 (M+Na)+=757
【０１４８】実施例17 4-{〔6-(N-シクロペンチル-3-カルボキシプロピオニルアミノ)-1-メチル-2-オキ ソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 4-{〔6-(N-シクロペンチル-3-エトキシカルボニル-プロピオニルアミノ)-1-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩
酸塩400mg（0.74ミリモル）を周囲温度で６時間にわたって半濃塩酸15ml中で撹
拌する。次いで混合物を真空で蒸発させ、高真空で五酸化リンで乾燥させる。 収量：400mg（理論値の98.5％）、 C26H29N5O4 x HCl (475.56/512.02) 質量スペクトル：（M+H）+=476 (M+Na)+=498
【０１４９】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾア
ミジン塩酸塩 収率：理論値の70.2％、 C27H29N5O4 x HCl (487.56/524.03) 質量スペクトル：(M+H)+=488 (M+Na)+=510 (2) 4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-3-カルボキシプロピオニルアミノ)-シクロ
プロピル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベ
ンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の100％、 C29H34N5O4 x HCl (515.62/552.08) 質量スペクトル：(M+H)+=516 (M+Na)+=538 (3) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシメチルアミノカルボニル-ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の91.8％、 C28H30N6O5 x HCl (530.59/567.05) 質量スペクトル：(M+H)+=531 (M+Na)+=553
【０１５０】 (4) 4-{〔6-(1-(2-(2-カルボキシエチル)アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イ
ル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリ
ン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の99.2％、 C29H32N6O5 x HCl (544.62/581.09) 質量スペクトル：(M+H)+=545 (M+Na)+=567 (5) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-シクロ
プロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベ
ンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の88.4％、 C28H31N5O4 x HCl (501.59/538.05) 質量スペクトル：(M+H)+=502 (M+Na)+=524 (6) 4-{〔6-(1-(2-カルボキシメチルアミノカルボニル-ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
イル〕-カルボニル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の75.9％、 C28H28N6O6 x HCl (544.57/581.04) 質量スペクトル：(M+H)+=545 (M+Na)+=567 (7) 4-{〔6-(4-(1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-
シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチ
ル}-ベンゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の80.1％、 C29H33N5O4 x HCl (515.62/552.09) 質量スペクトル：(M+H)+=516
【０１５１】実施例18 4-{〔6-(1-エトキシカルボニルメチル-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン 塩酸塩 a. 1-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン-1-オン クロロベンゼン20ml中のイソカプロン酸クロリド56g（0.42モル）の溶液をク
ロロベンゼン300ml中の塩化アルミニウム66.7g（0.5モル）の懸濁液に滴下して
添加する。その溶液を50℃で３時間撹拌し、続いて蒸発させる。残渣を氷水に慎
重に注ぎ、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ
、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エー
テル／塩化メチレン(2:8)で溶離する。 収量：72.5g（理論値の83％）、 Rf値：0.6（シリカゲル；塩化メチレン）b. 2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-ペンタン-1-オン 臭素55g（0.344モル）をジオキサン300ml及び塩化メチレン300ml中の1-(4-ク
ロロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン-1-オン72.5g（0.344モル）の溶液に、変色
が直ちに始まるような方法で滴下して添加する。周囲温度で10分後に、溶媒を蒸
発させる。 収量：99g（理論値の100％）、 Rf値：0.76（シリカゲル；塩化メチレン）
【０１５２】c. 5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-1H-イミダゾール 2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-ペンタン-1-オン38g（0.43モル）
をホルムアミド400ml中で10時間にわたって160℃に加熱する。周囲温度で12時間
後に、混合物を水で希釈し、アンモニアと合わせる。生成した沈殿を濾別し、次
いで水及びエーテルで洗浄する。 収量：19g（理論値の66％）、 Rf値：0.5（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）d. エチル〔5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-イミダゾール-1-イル〕-アセ テート 5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-1H-イミダゾール19g（0.085モル）をア
セトン500mlに溶解し、炭酸カリウム41.5g（0.3モル）及びエチルブロモアセテ
ート16.7g（0.13モル）の添加後に混合物を16時間還流させる。次いで不溶物を
濾別し、母液を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン／メタノール(80:1)で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させる。
収量：5.4g（理論値の20％）、 Rf値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）
【０１５３】e. 〔5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-イミダゾール-1-イル〕-酢酸 エチル〔5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-イミダゾール-1-イル〕-アセテ
ート4.8g（0.015モル）をエタノール15ml及び水40mllに溶解し、水酸化ナトリウ
ム2.0g（0.05モル）の添加後に周囲温度で２時間撹拌する。そのアルコールを蒸
留して除き、残渣を水で希釈し、塩酸でpH5に調節する。生成した沈殿を濾別し
、水洗し、乾燥させる。 収量：3.9g（理論値の89％）、 Rf値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=5:1）f. 〔5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-4-イソブチル-イミダゾール-1-イル〕- 酢酸 実施例1bと同様にして、-15℃で〔5-(4-クロロフェニル)-4-イソブチル-イミ
ダゾール-1-イル〕-酢酸及び発煙硝酸から調製した。 収率：理論値の75％、 Rf値：0.4（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=5:1）
【０１５４】g. 〔4-イソブチル-5-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-
イル〕-酢酸 実施例7aと同様にして、110℃で〔5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-4-イソブ
チル-イミダゾール-1-イル〕-酢酸及びメチルアミン溶液（40％）から調製した
。 収率：理論値の99％、 Rf値：0.42（逆相RP18；メタノール／５％食塩溶液=6:4）h. エチル〔4-イソブチル-5-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾー ル-1-イル〕-アセテート 無水エタノール100mlを塩化水素で飽和し、〔4-イソブチル-5-(4-メチルアミ
ノ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル〕-酢酸3.6g（0.011モル）の添加
後に周囲温度で３時間撹拌する。溶液を真空で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ア
ンモニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ
、蒸発させる。 収量：2.9g（理論値の73％）、 Rf値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）
【０１５５】i. エチル〔4-イソブチル-5-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-イミダゾ
ール-1-イル〕-アセテート 実施例1dと同様にして、メタノール中でエチル〔4-イソブチル-5-(4-メチルア
ミノ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル〕-アセテート及びパラジウム／
活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の79％、 Rf値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）k. 4-{〔6-(1-エトキシカルボニルメチル-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニト リル 実施例7fと同様にして、エタノール中でエチル〔4-イソブチル-5-(4-メチルア
ミノ-3-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル〕-アセテート及び4-(2-オキソ-
プロピオン酸)-ベンゾニトリルから調製した。 収率：理論値の59％、 Rf値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=9:1）l. 4-{〔6-(1-エトキシカルボニルメチル-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミ ジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(1-エトキシカルボニルメチル
-4-イソブチル-イミダゾール-5-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ
サリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製
した。 収率：理論値の68％、 C28H32N6O3 x HCl (500.61/537.07) 質量スペクトル：(M+H)+=501
【０１５６】実施例19 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-(メチルカル ボニルオキシ（メチル）メチレンオキシカルボニル)-ベンゾアミジン a. (1-クロロエチル-4-ニトロフェニル)カーボネート 塩化メチレン300ml及びピリジン7.2g（91ミリモル）中のp-ニトロフェノール1
2.6g（90ミリモル）の溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート14.2g（99ミリ
モル）を-10℃で滴下して添加する。その溶液を周囲温度で72時間撹拌し、続い
て水及び0.5％の水酸化ナトリウム溶液で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥
させ、蒸発させる。残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレンで溶離する。合わせた画分を蒸発させ、石油エーテルですり砕き、吸引
濾過する。 収量：7.3g（理論値の33％）、 Rf値：0.58（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル=3:7）b. 1-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルオキシ)-エチルアセテート (1-クロロエチル-4-ニトロフェニル)-カーボネート7.2g（29.3ミリモル）及び
酢酸水銀(II)10.9g（34.2ミリモル）を16時間にわたって周囲温度で氷酢酸200ml
l中で撹拌する。次いで混合物を蒸発、乾燥させ、残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離する。 収量：4.2g（理論値の53％）、 Rf値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン）
【０１５７】c. 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-N'-(メチル カルボニルオキシ（メチル）メチレンオキシカルボニル)-ベンゾアミジン 4-{〔6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジ
ン塩酸塩360mg（0.56ミリモル）、1-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルオキシ)-
エチルアセテート270mg（1.0ミリモル）、N-エチル-ジイソプロピルアミン0.17m
l（1.0ミリモル）及び塩化メチレン25mlを周囲温度で５時間撹拌する。溶媒を蒸
留して除き、残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン＋0-2％のエタノールで溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発させる。 収量：260mg（理論値の65％）、 C35H34N6O9S (714.76) 質量スペクトル：(M+H)+=715 (M+Na)+=737
【０１５８】実施例20 4-{〔6-(N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエチルスルホニル)-アミノ )-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミ ジン塩酸塩 a. シクロペンチル-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-アミン シクロペンタノン6.7g（0.08モル）、4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン12.5g（0
.08モル）及びチタン(IV)イソプロポキシド30ml（0.1モル）を40℃で30分間そし
て周囲温度で１時間撹拌する。エタノール150mlの添加後に、反応混合物を30分
間撹拌し、続いてホウ水素化ナトリウム2.4g（0.066モル）と数回に分けて合わ
せる。４時間後に、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルと合わせる。濾過後に
、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1)で溶離する。所望の画分を合わせ
、蒸発させる。 収量：8.8g（理論値の49％）、 Rf値：0.68（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=4:1）b. N-シクロペンチル-(4-N-メチルアミノ-2-ニトロフェニル)-アミン 実施例7aと同様にして、シクロペンチル-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ア
ミン及びメチルアミン溶液から調製した。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン）
【０１５９】c. メチル3-〔シクロペンチル-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-スルファ モイル〕-プロピオネート 実施例1eと同様にして、ピリジン中でシクロペンチル-(4-N-メチル-2-ニトロ-
フェニル)-アミン及びメチル3-クロロ-スルホニル-プロピオネートから調製した
。 収率：理論値の36％、 Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1）d. メチル3-〔シクロペンチル-(3-アミノ-4-メチルアミノ-フェニル)-スルファ モイル〕-プロピオネート 実施例1dと同様にして、塩化メチレン／メタノール中でメチル3-〔シクロペン
チル-(4-メチル-アミノ-3-ニトロ-フェニル)-スルファモイル〕-プロピオネート
及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率：理論値の100％、 Rf値：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=50:1）
【０１６０】e. 4-{〔6-(N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエチルスルホニル)-
アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン ゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中でメチル3-〔シクロペンチル-(3-アミノ
-4-メチルアミノ-フェニル)-スルファモイル〕-プロピオネート及び3-(4-シアノ
-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸から調製した。 収率：理論値の51％、 Rf値：（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル=3:1）f. 4-{〔6-(N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエチルスルホニル)-
アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン ゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、エタノール中で4-{〔6-(N-シクロペンチル-N-(2-エト
キシカルボニルエチルスルホニル)-アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキ
ノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから
調製した。 収率：理論値の51％、 C27H33N5O5S x HCl (539.67/576.13) 質量スペクトル：(M+H)+=540
【０１６１】 同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 4-{〔6-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミ
ノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾア
ミジン塩酸塩 収率：理論値の83％、 C28H33N5O4 x HCl (503.61/540.08) 質量スペクトル：(M+H)+=504 (M+H+Na)++=263.7 (2) 4-{〔6-(N-(2-エトキシカルボニルメチルカルボニル)-N-シクロペンチル-
アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン
ゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の53％、 C27H31N5O4 x HCl (489.59/526.54) 質量スペクトル：(M+H)+=490 (3) 4-{〔6-(N-シクロペンチル-エトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ)
-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミ
ジン塩酸塩 収率：理論値の87％、 C26H31N5O5S x HCl (525.64/562.11) 質量スペクトル：(M+H)+=526 (4) 4-{〔6-(N-シクロペンチル-N-(テトラゾール-5-イル-メチルカルボニル)-
アミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベン
ゾアミジン塩酸塩 収率：理論値の19％、 C25H27N9O2 x HCl (485.56/522.03) 質量スペクトル：(M+H)+=486 (M+Na)+=508
【０１６２】実施例21 4-{〔6-(1-エトキシカルボニル-シクロヘキサン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1, 2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩
a. 1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸 実施例1bと同様にして、-25℃で1-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボ
ン酸及び発煙硝酸から調製した。 収率：理論値の88.2％b. 1-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸 実施例7aと同様にして、1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキサンカル
ボン酸及びメチルアミン溶液から調製した。 収率：理論値の90.6％、 Rf値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=95:5）c. エチル1-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレ ート 実施例18hと同様にして、1-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキ
サンカルボン酸及びエタノール性塩酸から調製した。 収率：理論値の87％、 Rf値：0.82（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=95:5）
【０１６３】d. エチル1-(3-アミノ-4-メチルアミノ-フェニル)-シクロヘキサンカルボキシ
レート 実施例1dと同様にして、メタノール／塩化メチレン中でエチル1-(4-メチルア
ミノ-3-ニトロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート及びパラジウム／活
性炭／水素から調製した。 収率：理論値の100％e. 4-〔(6-(1-エトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-イル-1-メチル-2-オキソ -1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル〕-ベンゾニトリル 実施例7fと同様にして、エタノール中でエチル1-(3-アミノ-4-メチルアミノ-
フェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート及び3-(4-シアノ-フェニル)-2-オキ
ソ-プロピオン酸から調製した。 収率：理論値の57.1％
【０１６４】f. 4-{〔6-(1-エトキシカルボニル-シクロヘキサン-1-イル)-1-メチル-2-オキ ソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン塩酸塩 実施例1fと同様にして、4-{〔6-(1-エトキシカルボニル-シクロヘキサン-1-イ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾニ
トリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率：理論値の84.6％、 C26H30N4O3 x HCl (446.55/483.01) 質量スペクトル：M+=446
【０１６５】 以下の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[6-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-
ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の63％ C23H26N4O3 x HCl (406.48/442.94) 質量スペクトル：(M+H)+＝407 (2) 4-{[6-(1-エトキシカルボニル-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジ
ヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の31.6％ C23H24N4O3 x HCl (404.48/477.41) 質量スペクトル：M+＝404
【０１６６】 (3) 4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル)-1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン
-塩酸塩 収率：理論値の78％ C25H29N5O4 x HCl (463.55/536.48) 質量スペクトル：M+＝463 (4) 4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-シクロプロピル)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-
塩酸塩 収率：理論値の55％ C25H27N5O4 x HCl (461.53/534.46) 質量スペクトル：M+＝461
【０１６７】 (5) 4-{[6-(1-(N-メチル-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-シクロ
プロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベ
ンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の80.6％ C26H29N5O4 x HCl (475.56/512.02) 質量スペクトル：(M+H)+＝476 (6) 4-{[6-(1-(N-メチル-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-1-メチ
ル-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル} -
ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の79％ C26H31N5O4 x HCl (477.57/514.04) 質量スペクトル：(M+H)+＝478
【０１６８】 (7) 4-{[6-(1-メチル-1-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の89％ C26H31N5O2 x HCl (445.57/482.04) 質量スペクトル：(M+H)+＝446 (8) 4-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の69％ C25H29N5O2 x HCl (431.55/468.01) 質量スペクトル：(M+H)+＝432
【０１６９】 (9) 4-{[6-(1-メチル-1-ジメチルアミノカルボニル-エチル)-1-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の92％ C23H27N5O2 x HCl (405.51/441.97) 質量スペクトル：(M+H)+＝406 (10) 4-{[6-(1-メチル-1-(ピペラジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-二塩酸塩
収率：理論値の59％ C25H30N6O2 x HCl (446.56/483.03) 質量スペクトル：(M+H)+＝447
【０１７０】 (11) 4-{[6-(1-(N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-メチル-アミノカルボニル
)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メ
チル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の66％ C27H31N5O4 x HCl (489.58/526.04) 質量スペクトル: (M+)+ ＝490 (M+Na)++＝256.6 (12) 4-{[6-(1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル) -1
-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン
-塩酸塩 収率：理論値の89.2％ C27H31N5O2 x HCl (457.58/494.05) 質量スペクトル: (M+H)+＝458
【０１７１】 (13) 4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の33.2％ C25H27N5O2 x HCl (429.56/466.0) 質量スペクトル：(M+H)+＝430 (14) 4-{[6-(1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-
二塩酸塩 収率：理論値の80.2％ C26H30N6O2 x HCl (458.56/495.03) 質量スペクトル：(M+H)+＝ 459 (M+2H)++＝230
【０１７２】 (15) 4-{[6-(1-(3-メチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-
塩酸塩 収率：理論値の77.2％ C27H31N5O2 x HCl (457.58/494.05) 質量スペクトル：(M+H)+＝458 (M+Na)+＝480 (16) 4-{[6-(1-(2-エトキシカルボニル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-シクロ
プロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベ
ンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の79％ C29H33N5O4 x HCl (515.61/552.07) 質量スペクトル： (M+H)+＝516
【０１７３】 (17) 4-{[6-(1-(2-エトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロ
プロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベ
ンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の48.1％ C28H31N5O4 x HCl (501.59/538.06) 質量スペクトル：(M+H)+＝502 (M+H+Na)++＝262.8 (18) 4-{[6-(1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル) 1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジ
ン-塩酸塩 収率：理論値の77.6％ C29H27N5O2 x HCl (477.57/514.04) 質量スペクトル：(M+H)+＝478
【０１７４】 (19) 4-{[6-(1-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプ
ロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベン
ズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の62.7％ C26H29N5O3 x HCl (459.55/496.02) 質量スペクトル：(M+H)+＝ 460 (M+H+Na)++＝ 241.6 (20) 4-{[6-(1-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチル-アミノカルボニル)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}
-ベンズアミジン-二塩酸塩 収率：理論値の66.9％ C26H32N6O2 x HCl (460.59/497.05) 質量スペクトル：(M+H)+＝ 461
【０１７５】 (21) 4-{[6-(1-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチル-アミノカルボニル)-
シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチ
ル}-ベンズアミジン-二塩酸塩 収率：理論値の59.7％ C27H34N6O2 x HCl (474.61/511.08) 質量スペクトル：(M+H)+＝ 475 (M+2H)++＝ 238 (22) 4-{[6-(1-(2-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-
シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチ
ル} -ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の86.8％ C30H35N5O4 x HCl (529.64/566.11) 質量スペクトル：(M+H)+＝530 (M+H+Na)++＝276.7
【０１７６】 (23) 4-{[6-(1-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノカルボニル) -ピロ
リジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ
キノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の87.3％ C31H36N6O5 x HCl (572.67/609.13) 質量スペクトル：(M+H)+＝573 (M+H+Na)+＝298 (24) 4-{[6-(1-(2-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-ピロリジン-1-
イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサ
リン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の59.2％ C30H34N6O5 x HCl (558.64/595.11) 質量スペクトル：(M+H)+＝559 (M+H+Na)++＝291
【０１７７】 (25) 4-{[6-(1-(4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-1-イル-カルボ
ニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル] -メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の47.4％ C30H35N5O4 x HCl (529.64/566.11) 質量スペクトル：(M+H)+＝530
【０１７８】 (26) 4-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-ジフルオロメチル}-ベンズアミジ
ン -塩酸塩 (27) 2-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-チオフェン-5-イル-アミ
ジン-塩酸塩 (28) 2-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-チアゾール-5-イル-アミ
ジン-塩酸塩
【０１７９】 (29) 2-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ピリジン-5-イル-アミジ
ン-塩酸塩 (30) 5-{[6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ピリジン-2-イル-アミジ
ン-塩酸塩 (31) 4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-ジフルオロメチル}-ベンズアミジン -塩酸塩
【０１８０】 (32) 2-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-チオフェン-5-イル-アミジ
ン-塩酸塩 (33) 2-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-チアゾール-5-イル-アミジ
ン-塩酸塩 (34) 2-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ピリジン-5-イル-アミジン
-塩酸塩
【０１８１】 (35) 5-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ピリジン-2-イル-アミジン -塩酸塩 (36) 5-{[6-(1-(1-メチル-ピラゾール-5-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン
-塩酸塩 収率：理論値の7％ C25H24N6O2 x HCl (440.51/476.96) 質量スペクトル：(M+H)+＝441
【０１８２】実施例22 4-{[6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メ
チル-2-チオノ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩 酸塩 a. 4-[(6-(キノリン-8-イル)-スルホニル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ-
1-メチル-2-チオノ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル]-ベンゾニトリ
ル 4-{[6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ) -1-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル8
30mg (1.5mmol)及び2,4-ビス-(4-メトキシフェニル) -1,3-ジチア-2,4-ジホスフ
ェタン-2,4-ジスルフィド310mg (0.75mmol)を、トルエン20ml中で16時間還流し
た。溶媒を蒸留除去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、か
つ塩化メチレン／エタノール(99:1)で溶離した。 収率：理論値の34.1％ C30H25N5O4S2 (583.68) 質量スペクトル：M+＝583
【０１８３】 b. 4-{[6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イル-スルホニル-アミノ)-
1-メチル-2-チオノ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジ
ン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-{[6-(N-エトキシカルボニルメチル-キノリン-8-イ
ル-スルホニルアミノ)-1-メチル-2-チオノ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-
メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に調
製した。 収率：理論値の19.4％ C30H28N6O4S2 x HCl(600.72/637.17) 質量スペクトル：(M+H)+＝601
【０１８４】実施例23 4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ サリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキ
ノキサリン-3-イル]-メチル}-N-ヒドロキシベンズアミジン
4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ
サリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル1.0g (2.78mmol)、塩酸ヒドロキシルア
ミン0.47g (6.76mmol)及び炭酸カリウム0.35g (3.3mmol)を、メタノール100ml及
び水10ml中で25時間還流した。溶媒を蒸留除去し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン＋5〜10％エタノールで溶離した。所望の画
分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：0.34g（理論値の31％） Rf値：0.6（シリカゲル；塩化メチレンル／エタノール＝9:1）
【０１８５】 b. 4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキ
ノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズアミジン
4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ
サリン-3-イル]-メチル}-N-ヒドロキシベンズアミジン300mg (0.76mmol)を、90
％酢酸30mlに溶解し、かつ活性炭上に担持されたパラジウム400mgを添加した後
、60℃で水素で水素化した。触媒をろ過により除去し、溶液を蒸発乾燥した。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離した。所望の
画分を蒸発乾燥し、エーテルで粉砕し、吸引ろ過し乾燥した。 収率：70mg（理論値の24％） C21H20N4O3(376.42) 質量スペクトル：(M+H)+＝377
【０１８６】実施例24 4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキシカルボニルメチル-エチ
ル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンズア
ミジン-塩酸塩
a. 2-(4-クロロフェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン ジメチルホルムアミドを溶媒とし、p-クロロフェニル酢酸、ピロリジン、O-(ベ
ンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロ
ホウ酸及びN-メチルモルホリンから、実施例2aと同様に調製した。 収率：理論値の75％ Rf値：0.5（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1）
【０１８７】b. 3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸エチル
2-(4-クロロフェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン16.8g (0.075mol)を、ジ
メチルスルホキシド175mlに溶解し、カリウム-t-ブトキシド8.9g (0.08mol)を添
加した後、室温で15分間攪拌した。ヨード酢酸エチル18.1ml (0.085mol)を添加
した後、反応混合物を室温で45時間攪拌した。この溶液を、氷水上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最初に石
油エーテルで、その後石油エーテル／酢酸エチル(8:2及び1:1)で溶離した。所望
の画分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：11.0g（理論値の48％） Rf値：0.73（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝7:3）
【０１８８】 c. 3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4--オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸エ
チル及び3-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪
酸エチル 3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸エチル7.8g (0.02
5mol)を、バッチ式で、発煙硝酸40mlに-30℃で添加した。この溶液を-30℃で15
分間攪拌し、引き続き氷水上に注いだ。上清の水をデカントし、残渣を酢酸エチ
ル及び炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、抽出した。一緒にした有機抽出物を乾
燥し、蒸発乾燥した。 収率：3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸
エチル及び3-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-
酪酸エチルを比1:9の異性体混合物として、7.9g（理論値の89％） Rf値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1）
【０１８９】 d. 3-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪 酸エチル 3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸エチル
及び3-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸エ
チル（異性体混合物）7.9g (23mmol)を、エタノール65mlに溶解し、かつメチル
アミン5mlを添加した後、加圧容器内で80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した
後、シリカゲル5gを添加し、この混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけ、最初に石油エーテルで、その後石油エーテル／酢酸
エチル(9:1)で溶離した。 収率：330mg（理論値の3.6％） Rf値：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1） C17H23N3O5 (349.4) 質量スペクトル：M+＝349
【０１９０】 e. 3-(4-メチルアミノ-3-アミノフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪 酸エチル 3-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-酪酸
エチル300mg(8.6mmol)を、酢酸エチル60ml及びメタノール10ml中に溶解し、ラネ
ーニッケル600mgを添加した後、水素で室温で2.5時間水素化した。この触媒をろ
過により除去し、かつろ液を蒸発により濃縮した。 収率：260mg（理論値の94％） Rf値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1）
【０１９１】 f. 4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキシカルボニルメチル-エ
チル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-メチル}-ベンゾニトリル及び4
-{[5-(1-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキシカルボニルメチル-エチル-
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリ
ル 3-(3-アミノ-4-メチルアミノ-フェニル)-4-(ピロリノカルボニル)-酪酸エチル
260mg (0.81mmol)及び3-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸189mg (1.
0mmol)を、エタノール10ml中で1時間還流した。この反応液をシリカゲル5gと混
合し、かつ蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最
初に石油エーテルで、その後石油エーテル／酢酸エチル(9:1及び8:2)で溶離した
。所望の画分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：4-{[5-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキシカルボニルメチル
-エチル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-メチル}-ベンゾニトリルを
100mg（理論値の28％） Rf値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1） C26H28N4O3 (444.5) 質量スペクトル：M+＝444 並びに、4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル-2-エトキシカルボニルメチ
ル-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル]-ベ
ンゾニトリルを200mg（理論値の52％） C27H28N4O4 (472.5) 質量スペクトル：M+＝472
【０１９２】 g. 4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキシカルボニルメチル-エ
チル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル] -メチル}-ベンズ アミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-{[6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-2-エトキ
シカルボニルメチル-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
イル]-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同
様に調製した。 収率：理論値の29.6％ C27H31N5O4 x HCl (489.57/526.03) 質量スペクトル：(M+H)+＝490
【０１９３】実施例25 4-{[6-(1-(N-シクロペンチル-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)-シ
クロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル} -ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-{[6-(1-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロプロピル)-1-メチル- 2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル t-ブタノール110mlを溶媒とする4-{[6-(1-カルボキシ-シクロプロピル)-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル10.6g
(0.03mol)の懸濁液を、トリエチルアミン4.2ml (0.03mol)及びリン酸ジフェニ
ルエステルアジド7ml(0.03mol)と、窒素大気下で混合し、3時間還流した。この
懸濁液を20℃に冷却し、カリウム-t-ブトキシド2.7g (0.024mol)と30分以内で混
合した。2時間後、この混合物を氷水に加え混ぜ、かつ酢酸エチルで抽出した。
有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液及びクエン酸で洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥し
た。 収率：12.5g（理論値の97％） Rf値：0.6（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1）
【０１９４】 b. 4-{[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキ
サリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル
4-{[6-(1-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-シクロプロピル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル12.5g (0.0
3mol)を、ジオキサン160ml中に懸濁し、6N塩酸400mlを添加した後、室温で4時間
攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、かつ濃アンモニアでアルカリ性とした。そ
の後混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン／エタノール／アンモニア(100:2:0.05、20:1:0.025及
び10:1:0)で溶離した。所望の画分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：6.6g（理論値の69％） Rf値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1）
【０１９５】 c. 4-{[6-(1-シクロペンチル-アミノ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2- ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル
4-{[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリ
ン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル3.0g (9mmol)及びシクロペンタノン1.0ml (
11.2mmol)を、テトラヒドロフラン150ml及び氷酢酸0.54ml (9mmol)に溶解し、窒
素大気下22℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.5g (12mmol)とバッチ
式で混合し、室温で24時間攪拌した。その後この混合物を氷水に注ぎ、塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。水相を、濃アンモニアでアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾燥した。 収率：3.3g （理論値の92％） Rf値：0.58（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1）
【０１９６】 d. 4-{[6-(1-(N-シクロペンチル-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)-
シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチ
ル}-ベンゾニトリル テトラヒドロフラン40mlを溶媒とする{[(6-(1-シクロペンチル-アミノ-シクロプ
ロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル)-メチル]-ベン
ゾニトリル2.0g (5mmol)溶液に、トリエチルアミン0.77ml (5.5mmol)を添加し、
その後マロン酸モノエチルクロリド0.7ml (5.5mmol)を滴下した。反応混合物を2
0℃に冷却し、30分間攪拌し、氷水に加え混ぜた。その後混合物を、濃アンモニ
アでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩酸及び水で洗浄し、乾燥
しかつ蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸(1:1:0.001)で溶離した。所望の画分を一緒にし
、蒸発乾燥した。 収率：2.1g （理論値の82％） Rf値：0.22（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1）
【０１９７】 e. 4-{[6-(N-シクロペンチル-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-シク
ロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-
ベンズアミジン-塩酸塩
エタノール中で、4-{[6-(1-(N-シクロペンチル-エトキシカルボニルメチルカル
ボニルアミノ)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン
-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1f
と同様に調製した。 C30H35N5O4 x HCl (529.64/566.11) 質量スペクトル：(M+H)+＝530 (M+H+Na)++＝276.7
【０１９８】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[6-(1-(N-シクロペンチル-N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-アミ
ノ)-シクロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-
メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の98％ C31H37N5O4 x HCl (543.67/580.13) 質量スペクトル：(M+H)+＝544
【０１９９】実施例26 4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-
メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩
a. 5-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン10.0g (4.45mmol)
に、バッチ式で、発煙硝酸50mlを-25〜-35℃で添加した。反応混合物を-25〜-20
℃で45分維持した後、氷水に注いだ。結晶性生成物を、吸引ろ過し、水で洗浄し
乾燥した。 収率：10.5g (理論値の100％) 融点：173〜178℃ Rf値：0.30 (シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1)
【０２００】b. 2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-プロピオン酸 5-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン10.5g (0
.044mol)を、ジオキサン200mlおよび6N塩酸700ml中で5日間還流した。溶液を冷
却し、蒸発乾燥し、水中に溶解し、かつ酢酸エチルで抽出した。水相を蒸発乾燥
し、トルエンに加え混ぜ、かつ蒸発乾固した。残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ
過紙、乾燥した。 収率：6.8g (理論値の63％) Rf値：0.24 (逆相RP8；5％生理食塩水／メタノール＝1:1)
【０２０１】 c. 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-プロピオン 酸 2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-プロピオン酸6.8g (0.028mol)を、ジ
オキサン100ml、水20mlおよびトリエチルアミン0.5ml (0.061mol)中に溶解し、
かつピロカルボン酸-ジ-t-ブチルジカーボネート7.3g (0.033mol)を添加した後
、16時間室温で攪拌した。その後混合物を、酢酸エチルで希釈し、かつ硫酸水素
カリウム溶液および水で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発乾燥し
た。 収率：9.6g (理論値の100％) Rf値：0.31 (逆相RP8；5％生理食塩水溶液／メタノール＝1:2)
【０２０２】 d. [1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル- エチル]-カルバミン酸-t-ブチル
ジメチルホルムアミド中で、2-t-ブトキシカルボニル-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニ
トロフェニル)-プロピオン酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ピロリジン及びN-メチルモルホリ
ンから、実施例2aと同様に調製した。 収率：理論値の94％ Rf値：0.11 (シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1)
【０２０３】 e. [1-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1 -イル-エチル]-カルバミン酸-t-ブチル
ジメチルホルムアミドを溶媒とし、[1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-
2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]-カルバミン酸-t-ブチルおよびメチルア
ミン溶液から、160℃で実施例7aと同様に調製した。 Rf値：0.79 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２０４】 f. [1-(3-アミノ-4-メチルアミノ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン- 1-イル-エチル]- カルバミン酸-t-ブチル
メタノールを溶媒とし、[1-(4-メチルアミノ-3-ニトロフェエニル)-1-メチル-2-
オキソ-2 -ピロリジン-1-イル-エチル]-カルバミン酸-t-ブチル及び活性炭に担
持されたパラジウム／水素から、実施例1dと同様に調製した。 収率：理論値の100％ Rf値：0.63 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２０５】 g. 4-{[6-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-
エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベン
ゾニトリル エタノールを溶媒とし、[1-(3-アミノ-4-メチルアミノ-フェニル)-1-メチル-2-
オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]- カルバミン酸-t-ブチル及び4-(2-オキソ
-プロピオン酸)-ベンゾニトリルから、実施例7fと同様に調製した。 収率：理論値の54％ Rf値：0.18 (シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1)
【０２０６】 h. 4-{[6-(1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル
ジオキサンを溶媒とし、4-{[6-(1-t-ブトキシ-カルボニルアミノ-1-(ピロリジン
-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3
-イル]-メチル}-ベンゾニトリル及び6N塩酸から、実施例25bと同様に調製した。
収率：理論値の89％ Rf値：0.11 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／アンモニア＝9:1:0.01)
【０２０７】 i. 4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イ
ル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル ]-メチル}-ベンゾニトリル テトラヒドロフランを溶媒とし、4-{[6-(1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カル
ボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチ
ル}-ベンゾニトリル、マロン酸モノエチルクロリド及びトリエチルアミンから、
実施例25dと同様に調製した。 収率：理論値の78％ Rf値：0.58 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２０８】 k. 4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イ
ル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル ]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-
1- (ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ
キノキサリン-3-イル]-メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムか
ら、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の73％ C29H34N6O5 x HCl (546.63/583.11) 質量スペクトル：(M+H)+＝547 (M+H+Na)++＝285
【０２０９】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 5-{[6-(1-(2-エトキシカルボニル-エチルカルボニルアミノ)-1-エトキシカ
ルボニル-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチ
ル}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の93％ C28H33N5O6 x HCl (535.61/572.08) 質量スペクトル：(M+H)+＝536 (M+H+Na)++＝279.5
【０２１０】 (2) 5-{[6-(1-エトキシカルボニルメチルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボ
ニル)-エチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-メチル} -ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の85％ C27H35N7O3 x HCl (515.62/555.08) 質量スペクトル：(M+H)+＝519 (M+Na)+＝541
【０２１１】実施例27 4-{[7-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジ ン-塩酸塩 a. N-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド 3-ブロモアニリン10.9g (0.1mol)を、酢酸エチル52ml (0.4mol)に160℃で滴下し
た。160℃で15分間維持した後、過剰な酢酸エチルを、高真空下で蒸留除去した
。冷却後、残渣を塩化メチレンに溶解し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン／エタノール 9:1で溶離した。所望の画分を一緒にし
、かつ蒸発乾燥した。 収率：17.7g (理論値の69％) Rf値：0.83 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２１２】b．7-ブロモ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン N-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド3.5g (0.013mol)に、バッチ式で
濃硫酸4.7mlを85℃で添加し、その後15分間105℃で攪拌した。次に混合物を60℃
に冷却し、氷水に入れて混ぜ、濃アンモニアでアルカリ性とした。沈殿した生成
物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。 収率：2.2g (理論値の68％) Rf値：0.66 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２１３】 c. 7-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン 7-ブロモ-4-メチル-1H-キノリン-2-オン2.1g (9.2mmol)を、オキシ塩化リン30ml
中で50℃で30分間還流し、引き続き水と30〜50℃で混合した。濃アンモニアを添
加した後、沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。 収率：2.0g (理論値の85％) Rf値：0.71 (シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝2:1)
【０２１４】 d. 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)オキシ]-ベンゾニトリル
7-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン1.9g (7.4mmol)を、4-ヒドロキシベンゾ
ニトリル1.8g (14.8mmol)と共に、175℃で1時間融解した。冷却後、反応生成物
を、酢酸エチルで煮出した。ろ過後、母液を水酸化ナトリウム液及び水で洗浄し
、乾燥し、かつ蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、シクロヘキサン／酢酸エチル(9:1及び5:1)で溶離した。所望の画分を一緒にし
、かつ蒸発乾燥した。 収率：1.6g (理論値の66％) Rf値：0.46 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２１５】 e. 4-[(7-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンゾニ
トリル トルエン20ml中の4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)オキシ]-ベンゾニト
リル1.5g (4.4mmol)及び水6ml中の炭酸ナトリウム0.94g (8.8mmol)の懸濁液へ、
テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)0.14g (0.12mmol)及び4-
メチルフェニルホウ酸0.6g (4.4mmol)を添加した。この懸濁液を6時間還流し、
かつ室温で3日間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、水及び塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、かつ蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル(1:0及び9:1)で溶離し
た。所望の画分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：1.1g (理論値の71％) Rf値：0.43 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２１６】 f. 4-{[7-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズア
ミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-{[7-(4-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル
]-オキソ} -ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様
に調製した。 収率：理論値の11％ C24H31N4O x HCl (367.46/403.92) 質量スペクトル: (M+H)+＝368 (2M+H)+＝735
【０２１７】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズアミジン-塩酸塩
収率：理論値の75％ C17H14BrN3O x HCl (356.24/392.70) 質量スペクトル：(M+H)+＝356/8 (Br) (2) 4-{[7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズア
ミジン-塩酸塩 収率：理論値の71％ C24H21N3O x HC1 (367.46/403.92) 質量スペクトル：(M+H)+＝368
【０２１８】 (3) 4-{[7-(2-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキ
ソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の16％ C26H23N3O3 x HCl (425.49/461.95) 質量スペクトル：(M+H)+＝426 (4) 4-{[7-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキ
ソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の61％ C26H23N3O3 x HCl (425.49/461.95) 質量スペクトル：(M+H)+＝426
【０２１９】 (5) 4-{[7-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキ
ソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の57％ C26H23N3O3 x HCl (425.49/461.95) 質量スペクトル：(M+H)+＝426 (6) 4-{[7-(3-アミノ-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズア
ミジン-塩酸塩 収率：理論値の93％ C23H20N4O x HCl (368.45/404.91) 質量スペクトル：(M+H)+＝369
【０２２０】 (7) 4-{[7-(3-エトキシカルボニルメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-キノリン-
2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の98％ C27H26N4O3 x HCl (454.54/491.00) 質量スペクトル：(M+H)+＝455 (8) 4-{[7-(3-ニトロ-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズア
ミジン-塩酸塩 収率：理論値の79％ C23H18N4O3 x HCl (398.43/434.89) 質量スペクトル：(M+H)+＝399
【０２２１】 (9) 4-{[7-(4-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-フェニル)-4-メチル
-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の86％ C28H26N4O4 x HCl (482.54/519.0) 質量スペクトル：(M+H)+＝483 (10) 4-[(4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の35％ C17H15N3O x HCl (277.33/313.79) 質量スペクトル： M+＝277
【０２２２】 (11) 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)チオ]-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の100％ C17H14BrN3S x HCl (372.31/408.77) 質量スペクトル：(M+H)+＝372/4 (Br) (12) 4-{[7-(N-(2-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-エチル-アミノ)-4-メチ
ル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の43％ C25H28N4O4 x HCl (448.5/484.97) 質量スペクトル：(M+H)+＝449
【０２２３】 (13) 4-{[7-(N-エチル-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)-4-メチル-
キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の60％ C24H26N4O4 x HCl (434.49/470.96) 質量スペクトル：(M+H)+＝435 (14) 4-{[7-(N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N-エチル-アミノ)
-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の73％ C24H27N5O4 x HCl (449.51/485.97) 質量スペクトル：(M+H)+＝450
【０２２４】 (15) 4-{[7-(N-(1H-テトラゾール-5-イル-メチルカルボニル)-N-エチル-アミノ) -4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の42.8％ C22H23N9O x HCl (429.49/465.96) 質量スペクトル：(M+H)+＝430 (16) 4-{[7-(1-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-エチル)-4-メチル-
キノリン-2-イル]-オキシ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の10.6％ C24H26N4O4 x HCl (434.49/470.97) 質量スペクトル：(M+H)+＝435
【０２２５】 (17) 4-{[7-(1-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニルアミノ)-エチル)-4-メ
チル-キノリン-2-イル]-オキシ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の12.4％ C25H28N4O4 x HCl (448.53/485.00) 質量スペクトル：(M+H)+＝449 (18) 4-{[7-(1-アセチルアミノ-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキシ}-
ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の55％ C21H22N4O2 x HCl (362.44/398.9) 質量スペクトル：(M+H)+＝363
【０２２６】実施例28 4-{[7-(2-(2-(E)-エトキシカルボニルエテニル)-フェニル)-4-メチル-キノリン- 2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-{[7-(2-フォルミル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキシ}-ベン
ゾニトリル
トルエン／水を溶媒とし、4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキシ] -
ベンゾニトリル、2-フォルミルベンゼンホウ酸、炭酸ナトリウム及びテトラキス
-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)から、実施例27eと同様に調製した。
収率：理論値の73％ Rf値：0.29 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２２７】 b. 4-{[7-(2-(2-(E)-カルボキシエテニル)-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル]-オキソ}-ベンズニトリル ピリジン8ml中の4-[[7-(2-フォルミル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]オ
キシ]-ベンゾニトリル1.8g (5mmol)の懸濁液を、マロン酸0.9g (8.6mmol)及びピ
ペリジン0.05mlと共に、125℃で2.5時間加熱した。冷却後、生じた溶液を、氷水
へと注ぎ、クエン酸でpH3〜4に調節した。その後混合物を、酢酸エチルで抽出し
、有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾燥した。 収率：1.6g：（理論値の79％） Rf値：0.59 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1)
【０２２８】 c. 4-{[7-(2-(2-(E)-エトキシカルボニルエテニル)-フェニル-4)-メチル-キノリ ン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒として、4-{[7-(2-(2-(E)-カルボキシエテニル)-フェニル) -4
-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウ
ムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の87％ C28H27N3O3 x HCl (453.55/490.01) 質量スペクトル：(M+H)+＝454
【０２２９】実施例29 4-{[7-(2-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル ]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩
a. 4-{[7-(2-(2-カルボキシエチル)-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オ
キソ}-ベンゾニトリル
4-{[7-(2-(2-(E)-カルボキシエテニル)-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-
オキソ}-ベンゾニトリル0.8g (2mmol)をジメチルホルムアミド20ml中に溶解し、
活性炭に担持されたパラジウム0.2gを添加した後、水素により室温で水素化した
。触媒をろ過により取り除き、母液を蒸発乾燥し、氷水に入れ混ぜ、かつ酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥し、かつ蒸発乾燥した。 収率：0.8g (理論値の98％) Rf値：0.68 (シリカゲル；酢酸エチル)
【０２３０】 b. 4-{[7-(2-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-
イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-{[7-(2-(2-エトキシ-カルボニルエチル)-フェニル)-4
-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウ
ムにより、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の87％ C28H27N3O3 x HCl (453.5/49O.Ol) 質量スペクトル：(M+H)+＝454
【０２３１】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[7-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の71.8％ C23H25N3O3 x HCl (391.48/427.94) 質量スペクトル：(M+H)+＝392 (2) 4-{[7-(2-エトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の93.7％ C23H25N3O3 x HCl (391.48/427.94) 質量スペクトル：(M+H)+＝392
【０２３２】 (3) 4-{[7-(2-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル) -
4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の14.8％ C25H28N4O4 x HCl (448.52/484.98) 質量スペクトル：(M+H)+＝449 (4) 4-[(7-メトキシカルボニル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズア
ミジン-塩酸塩 収率：理論値の86％ C19H17N3O3 x HCl (335.37/371.83) 質量スペクトル：(M+H)+＝336
【０２３３】 (5) 4-{[7-(N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-(ピリジン-2-イル)-アミノ-カ
ルボニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の61％ C28H27N5O4 x HCl (497.56/534.03) 質量スペクトル：(M+H)+＝498 (M+2H)+＝249.6
【０２３４】実施例30 4-{[7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンズアミジ ン-塩酸塩 a. 4-{[7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンズニトリル 7-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-キノリン17.7g (0.069mol)及び4-アミノベンゾ
ニトリル9.0g (0.076mol)を、氷酢酸150ml中で5時間還流した。溶媒を蒸留除去
し、残渣を水と共に攪拌し、アンモニアでアルカリ性とした。粗生成物を吸引ろ
過し、その後 シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタ
ノール (99:1及び98:2)で溶離した。 収率：17.5g (理論値の75％) Rf値：0.41 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝98:2)
【０２３５】 b. 4-{[7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンゾニ
トリル
トルエン／水を溶媒とし、4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ] -
ベンゾニトリル-、2-メチルフェニルホウ酸、テトラキス-(トリフェニルホスフ
ィン)-パラジウム(0)及び炭酸ナトリウムから、実施例27eと同様に調製した。 収率：理論値の68％ Rf値：0.21 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２３６】 c. 4-{[7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンズア
ミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-{[7-(2-メチル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル
]-アミノ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に
調製した。 収率：理論値の68.4％ C24H22N4 x HCl (366.47/402.93) 質量スペクトル: M+＝366
【０２３７】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[7-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-N-エチル-アミノ) -4-メチ
ル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の2.3％ C24H28N6O3 x HCl (448.52/484.99) 質量スペクトル：(M+H)+＝449
【０２３８】 (2) 4-[(7-アセチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ]-ベンズアミジン-塩酸
塩 収率：理論値の100％ C19H18N4O x HCl (318.39/354.85) 質量スペクトル：(M+H)+＝319
【０２３９】 (3) 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ] -ベンズアミジン-塩酸
塩 収率：理論値の77.9％ C17H15BrN4 x HCl (355.26/391.72) 質量スペクトル：(M+H)+＝355/7 (Br)
【０２４０】実施例31 4-{[7-(4-カルボキシ-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズア ミジン-塩酸塩 4-{[7-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ
}-ベンズアミジン-塩酸塩250mg (0.5mmol)を、1モル水酸化リチウム溶液6ml及び
テトラヒドロフラン6ml中で、室温で5時間攪拌し、かつ1N塩酸10mlと混合した。
有機溶媒を蒸留除去し、塩化アンモニウム溶液10mlを添加し、混合物を室温で一
晩攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、乾燥した。 収率：140mg (理論値の60％) C24H19N3O3 x HCl (397.44/433.9) 質量スペクトル：(M+H)+＝398
【０２４１】実施例32 4-{[7-((E/Z)-2-エトキシカルボニル-2-メチル-エチレニル)-4-メチル-キノリン
-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-{[7-((E/Z)-2-エトキシカルボニル-2-メチル-エチレニル)-4-メチル-キノ
リン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル
4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンゾニトリル1.7g (5mmol
)、メタクリル酸エチル0.71g (6.25mmol)、トリエチルアミン1.3g (12.5mmol)
、トリフェニルホスフィン0.26g (0.1mmol)及び酢酸パラジウム(II) 0.11g (0.0
5mmol)を、キシレン10ml中で、窒素大気下120℃で、7時間加熱した。その後この
混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾
燥した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢
酸エチル(4:1)で溶離した。所望の画分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：0.48g (理論値の25.8％) Rf値：0.55 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２４２】 b. 4-{[7-((E/Z)-2-エトキシカルボニル-2-メチル-エチレニル)-4-メチル-キノ
リン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-{[7-((E/Z)-2-エトキシ-カルボニル-2-メチル-エチ
レニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸ア
ンモニウムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の78.8％ C23H23N3O3 x HCl (389.46/425.92) 質量スペクトル；(M+H)+＝390
【０２４３】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-([7-((E)-2-エトキシカルボニル-1-メチル-エチレニル)-4-メチル-キノリ
ン-2-イル]-オキソ)-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の24％ C23H23N3O3 x HCl (389.46/425.92) 質量スペクトル：(M+H)+＝390
【０２４４】実施例33 4-[(7-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズ
アミジン-塩酸塩
a. 4-[(7-アリル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキシ]-ベンゾニトリル
4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキシ]-ベンゾニトリル6.8g (0.02m
ol)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)6.8g (5.9mmol)及び
アリルトリブチルスズ6.8ml (0.022mol)を、トルエン50ml中で窒素大気下で2時
間還流した。トルエンを蒸留除去し、残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ過した。
母液を、シリカゲルと混合し、かつ蒸発乾燥した。その後この混合物を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル(95:5及び9:1
)で溶離した。所望の画分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：6.0g (理論値の88％) Rf値：0.51 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２４５】 b. 4-[(7-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベン ゾニトリル 4-[(7-アリル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキシ]-ベンゾニトリル3g (0.01mol
)を塩化メチレン50ml及びアセトニトリル40ml中に溶解し、水90mlを溶媒とする
過ヨウ素酸ナトリウム15.7g (0.073mol)及び三塩化ルテニウム50mg溶液と混合し
た。室温で24時間静置後、この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を乾燥し、かつ蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(1:0及び50:1)で溶離した。所望の画
分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：1.25g (理論値の40％) Rf値：0.12 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝30:1)
【０２４６】 c. 4-[(7-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベン ズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(7-エトキシカルボニル-メチル-4-メチル-キノリン-
2-イル)-オキソ]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと
同様に調製した。 収率：理論値の43％ C21H21N3O3 x HCl (363.42/399.89) 質量スペクトル：(M+H)+＝364
【０２４７】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-[(7-アリル-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズアミジン-塩酸塩
収率：理論値の88％ C20H19N3O x HCl (317.4/353.86) 質量スペクトル：(M+H)+＝318 (2) 4-{[7-(1-エトキシカルボニル-シクロペンチル)-4-メチル-キノリン-2-イル
]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の88％ C25H27N3O3 x HCl (417.52/453.98) 質量スペクトル：(M+H)+＝418
【０２４８】 (3) 4-{[7-(1-ヒドロキシ-ブト-3-イン-4-イル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オ
キソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の47.2％ C21H19N3O2 x HCl (345.4/381.86) 質量スペクトル：(M+H)+＝346 (4) 4-{[7-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イ
ル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の72％ C22H23N3O3 x HCl (377.45/413.92) 質量スペクトル：(M+H)+＝378
【０２４９】 (5) 4-{[7-(1-エトキシカルボニル-プロピル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキ
ソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の81％ C23H25N3O3 x HCl (391.48/427.94) 質量スペクトル：(M+H)+＝392 (6) 4-{[7-(ビス-エトキシカルボニル-メチル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オ
キソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の91％ C24H25N3O5 x HCl (435.49/471.95) 質量スペクトル：(M+H)+＝436
【０２５０】 (7) 4-{[7-(1-アミノカルボニル-1-メチル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イル]
-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の87％ C21H22N4O2 x HCl (362.44/398.9) 質量スペクトル：(M+H)+＝363 (8) 4-{[7-(1-(N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノカルボニル)-1-メチル-エチル)
-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の82％ C23H26N4O3 x HCl (406.49/442.96) 質量スペクトル：(M+H)+＝407
【０２５１】 (9) 4-{[7-(1-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-1-メチル-エチル)-4
-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の44％ C25H28N4O4 x HCl (448.53/485.0) 質量スペクトル：M+＝448 (10) 4-{[7-(シクロペンチル-1-イル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベ
ンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の92％ C22H21N3O x HCl (343.3/379.9) 質量スペクトル: (M+H)+＝344
【０２５２】 (11) 4-{[7-(1-(N-(2-エトキシカルボニル-エチルカルボニル)-アミノ)-1-メチ
ル-エチル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の91％ C26H30N4O4 x HCl (462.56/499.O2) 質量スペクトル：(M+H)+＝463
【０２５３】実施例34 4-{[7-(2-メチル-5-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル] -オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-カルボキシ-2-メチル-フェニルホウ酸 n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル）11.3ml (18mmol)を、n-ヘキサン15mlを
溶媒とする3-ブロモ-4-メチル-安息香酸0.9g (4mmol)溶液の中に、窒素大気下-7
8℃で滴下した。1時間-78℃に維持した後、ホウ酸トリメチル0.6ml (5mmol)を滴
下した。更に2時間-78℃に維持した後、反応混合物を室温まで加熱し、酢酸エチ
ル及び氷水と混合した。その後、これを塩酸で酸性とし、有機相を分離し、乾燥
し、かつ蒸発乾燥した。 収率：0.43g (理論値の60％) Rf値：0.1(シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1)
【０２５４】 b. 4-{[7-(2-メチル-5-カルボキシ-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキ ソ}-ベンゾニトリル トルエン9mlを溶媒とする4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)オキシ]-
ベンゾニトリル0.75g (2.2mmol)及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パ
ラジウム(0)75mg (0.O64mmol)の溶液と、水3ml中の炭酸ナトリウム0.47g (4.4mm
ol)及びメタノール5ml中の4-カルボキシ-2-メチル-フェニルホウ酸0.4g (2.2mmo
l)の溶液を、窒素下で混合し、95℃で4時間攪拌した。室温で12時間維持した後
、反応混合物を氷水と混合し、氷酢酸でpH5に調節し、かつ酢酸エチルで抽出し
た。有機相を、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、かつ蒸発乾燥した。残渣
を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(1:0
、100:1及び30:1)で溶離した。所望の画分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：0.13g (理論値の15％) Rf値：0.36 (シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝1:1)
【０２５５】 c. 4-{[7-(2-メチル-5-エトキシカルボニル-フェニル)-4-メチル-キノリン-2-イ ル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-{[7-(2-メチル-5-カルボキシ-フェニル)-4-メチル-キ
ノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実
施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の75％ C27H25N3O3 x HCl (439.52/475.99) 質量スペクトル：(M+H)+＝440
【０２５６】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[7-(2-メチル-5-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-フェニル)
-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の90％ C29H28N4O4 x HCl (496.58/533.04) 質量スペクトル：(M+H)+＝497
【０２５７】実施例35 4-[(7-アセチルアミノ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズアミジン-塩 酸塩 4-[(7-アミノ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンズアミジン-塩酸塩225m
g (6.9mmol)を、メタノール2ml及び無水酢酸10mlと共に、40分間還流した。この
溶液を冷却し、エーテルで希釈し、吸引ろ過し乾燥した。 収率：90mg (理論値の29.7％) C19H18N4O2 x HCl (334.38/370.84) 質量スペクトル：(M+H)+＝335
【０２５８】実施例36 4-{[7-(3-エトキシカルボニルメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-イル )-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 4-{[7-(2-クロロエチルアミノカルボニルアミノ)-4-メチル-キノリン-2-イル ]-オキソ-ベンゾニトリル 4-[(7-アミノ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-ベンゾニトリル2.25g (8.5m
mol)を、ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、かつクロロエチルイソシアナート
2.25g (21mmol)を添加した後、この混合物を室温で20時間攪拌した。その後氷水
に入れて混ぜ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、シリカゲルと混合し、かつ蒸発乾燥した。次に混合物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／石油エーテル(1:9及び3:7)
で溶離した。所望の画分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：1.8g (理論値の56％) Rf値：0.61 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２５９】 b. 4-{[7-(4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-イル)-4-メチル-キノリン-2-イ ル]-オキソ}-ベンゾニトリル 4-{[(7-(2-クロロエチルアミノカルボニルアミノ)-4-メチル-キノリン-2-イル)-
オキソ]-ベンゾニトリル1.8g (6mmol)を、t-ブタノール75mlに溶解し、かつバッ
チ式でカリウムt-ブトキシド1.1g (0.01mol)と混合した。その後この混合物を更
に1時間攪拌し、生成した沈殿を吸引ろ過し、2N酢酸および水で洗浄し、乾燥し
た。 収率：1.55g (理論値の75％) Rf値：0.57 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２６０】 c. 4-{[7-(3-エトキシカルボニルメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-
イル)-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリル
4-{[7-(4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-イル)-4-メチル-キノリン-2-イル]
-オキソ}-ベンゾニトリル1.5g (6.1mmol)及び炭酸カリウム3.6g (0.026mol)を、
アセトン250mlに溶解し、還流した。30分後、ブロモ酢酸エチル3.2g (0.02mol)
を添加した。この反応混合物を30時間還流し、その後冷却し、ろ過しかつ蒸発乾
燥した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、かつ塩化メチレン
／エタノール(1:0及び50:1)で溶離した。所望の画分を一緒にし、蒸発乾燥した
。 収率：675mg (理論値の56.8％)
【０２６１】 d. 4-{[7-(3-エトキシカルボニルメチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-オン-1-
イル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンズアミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-{[7-(3-エトキシカルボニルメチル-4, 5-ジヒドロイ
ミダゾール-2-オン-1-イル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-オキソ}-ベンゾニトリ
ル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の41.5％ C24H25N5O4 x HCl (447.49/483.97) 質量スペクトル：(M+H)+＝448
【０２６２】実施例37 4-{[7-(1-エトキシカルボニルメチルオキシイミノ-エチレン)-4-メチル-キノリ
ン-2-イル]-アミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩
a. 4-{[7-(1-エトキシ-ビニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンゾニ
トリル
4-(7-ブロモ-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ}-ベンゾニトリル6.8g (0.02mo
l)を、ジメチルホルムアミド40mlに100℃で溶解し、その後(1-エトキシ-ビニル)
-トリブチルスズ7.2g (0.02mol)及びビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム
(II)-クロリド0.7gを添加し、この混合物を100℃で5時間攪拌した。その後これ
を蒸発乾燥し、残渣を、飽和メタノール性(methanolic)フッ化カリウム溶液400m
lと混合し、室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸留除去し、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1)で溶離した。
所望の画分を一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：4.6g (理論値の69.8％) Rf値：0.54 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝2:1)
【０２６３】 b. 4-[(7-アセチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ]-ベンゾニトリル
4-{[7-(1-エトキシ-ビニル)-4-メチル-キノリン-2-イル]アミノ}-ベンゾニトリ
ル3.2g (0.01mol)を、アセトン85mlに溶解し、1N塩酸21mlを添加した後、この混
合物を室温で一晩攪拌した。結晶性の沈殿を水で希釈し、吸引ろ過し、乾燥した
。 収率：2.3g (理論値の78.5％) Rf値：0.42 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝95:5)
【０２６４】 c. 4-{[7-(1-カルボキシメチルオキシイミノ-エチレン)-4-メチル-キノリン-2-
イル]-アミノ}-ベンゾニトリル
4-[(7-アセチル-4-メチル-キノリン-2-イル)-アミノ]-ベンゾニトリル300mg (1.
0mmol)、カルボキシメトキシルアミン330mg (1.5mmol)及びトリエチルアミン0.2
1ml (1.5mmol)を、分子篩3A及び4Aで各々3g添加した後、メタノール20ml及びト
ルエン10ml中で3時間還流した。溶媒を蒸留除去し、残渣を、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(4:1)で溶離した。 収率：370mg (理論値の100％) Rf値：0.23 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝4:1)
【０２６５】 d. 4-{[7-(1-エトキシカルボニルメチルオキシイミノ-エチレン)-4-メチル-キノ リン-2-イル]-アミノ}-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-{[7-(1-エトキシカルボニルメチルオキシイミノ-エチ
レン)-4-メチル-キノリン-2-イル]-アミノ}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アン
モニウムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の41％ C23H25N5O3 x HCl (419.49/455.88) 質量スペクトル：(M+H)+＝420
【０２６６】実施例38 4-[(6-エトキシカルボニルメチルオキシ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ]-
ベンズアミジン-塩酸塩
a. 2-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-キノリン 2-クロロ-6-メトキシ-4-メチル-キノリン22.1g (0.106mol)を、48％塩酸210ml中
で4時間還流した。冷却後、生じた沈殿を吸引ろ過し、洗浄し乾燥した。 収率：20.5g (理論値の100％) Rf値：0.72 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1)
【０２６７】b. 2-クロロ-6-エトキシカルボニルメチルオキシ-4-メチル-キノリン
2-クロロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-キノリン2.0g (10.3mmol)を、ジメチルホルム
アミド10mlに溶解し、かつ炭酸カリウム1.7g (12mmol)及びブロモ酢酸エチル1.3
ml (12mmol)を添加した後、この混合物を、窒素大気下で4時間還流した。溶媒を
蒸留除去し、残渣を水で粉砕し、吸引ろ過し、乾燥した。 収率：2.6g (理論値の80％) Rf値：0.65 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝95:5)
【０２６８】 C. 4-(6-エトキシカルボニルメチルオキシ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ] -ベンゾニトリル ジメチルホルムアミドを溶媒とし、2-クロロ-6-エトキシ-カルボニルメチルオキ
シ-4-メチル-キノリン、4-ヒドロキシベンゾニトリル及び炭酸カリウムから、17
0℃で、実施例27dと同様に調製した。 収率：理論値の29％ Rf値：0.51 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール／氷酢酸＝95:5:0.01)
【０２６９】 d. 4-[(6-エトキシカルボニルメチルオキシ-4-メチル-キノリン-2-イル)-オキソ ]-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(6-エトキシカルボニル-メチルオキシ-4-メチル-キ
ノリン-2-イル)-オキソ]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実
施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の14.2％ C21H21N3O4 x HCl (379.42/415.89) 質量スペクトル：M+＝379
【０２７０】実施例39 4-[(4-メチルアミノ-キナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンズアミジン-酢酸塩
a. 2-[2-(4-シアノ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド
4-シアノフェニル-酢酸クロリド11.8g (0.06mol)を、クロロベンゼン250mlに溶
解し、アントラニル酸アミド8.2g (0.06mol)を添加した後、この混合物を2時間
還流した。冷却後、水で希釈し、結晶性沈殿を吸引ろ過した。 収率：10.5g (理論値の63％) Rf値：0.63 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２７１】 b. 4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキノキナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリ
ル エタノール400ml中ナトリウム3.9gの溶液に、2-[2-(4-シアノ-フェニル)-アセ
チルアミノ]-ベンズアミド9.9g (0.034mol)を溶解し、かつ1時間還流した。溶媒
を蒸留除去し100mlとし、残渣を氷水で希釈し、かつ塩酸で中和した。結晶性沈
殿を吸引ろ過し、乾燥した。 収率：6.9g (理論値の74.8％) Rf値：0.44 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２７２】c. 4-[(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリル
4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)メチル]-ベンゾニトリル及びオ
キシ塩化リンから、実施例27cと同様に調製した。 収率：理論値の51.2％ Rf値：0.72 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２７３】d. 4-[(4-メチルアミノ-キナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリル
4-[(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)メチル]-ベンゾニトリル、メチルアミン溶液
及びイソプロパノールから、100℃で、実施例12cと同様に調製した。 収率：理論値の86.5％ Rf値：0.58 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝8:2)
【０２７４】e. 4-[(4-メチルアミノ-キナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンズアミジン-酢酸塩
メタノール中の4-[(4-メチルアミノ-キナゾリン-2-イル)-メチル]-ベンゾニトリ
ル、ヒドロキシルアミン、及び酢酸中の活性炭上に担持されたパラジウムから、
実施例23a及び23bと同様に調製した。 収率：理論値の21.8％ C17H17N5 x CH3COOH (291.35/351.4) 質量スペクトル: (M+H)+ ＝292
【０２７５】実施例40 4-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)-アミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
a. 4-メチル-1H-キナゾリン-2-オン 2-アミノ-アセトフェノン17.4g (0.128mol)を氷酢酸250mlに溶解し、水50mlを溶
媒とするシアン酸カリウム12.5g (0.155mo1)溶液と1時間混合し、室温で60時間
攪拌した。沈殿を吸引ろ過し、乾燥し、濃塩酸170mlに溶解し、水950mlと混合し
、5℃で12時間攪拌した。その後混合物を、5〜10℃で水酸化ナトリウム溶液でpH
7に調節し、結晶性沈殿を吸引ろ過し、乾燥した。 収率：3.85g (理論値の18.8％) C9H8N2O (160.2) 質量スペクトル：M+＝160b. 2-クロロ-4-メチル-キナゾリン 塩酸を溶媒とし、4-メチル-1H-キナゾリン-2-オン及びオキシ塩化リンから、実
施例27cと同様に調製した。 収率：理論値の67％ Rf値：0.81 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝7:3)
【０２７６】c. 4-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)-アミノ]-ベンゾニトリル
氷酢酸を溶媒とし、2-クロロ-4-メチル-キナゾリン及び4-アミノベンゾニトリル
から、実施例30aと同様に調製した。 収率：理論値の15.9％d. 4-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)-アミノ]-ベンズアミジン-塩酸塩
エタノールを溶媒とし、4-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)-アミノ]-ベンゾニト
リル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の24.8％ C16H15N5 x HCl (277.33/313.79) 質量スペクトル：M+＝277
【０２７７】実施例41 4-[(7-ブロモ-メチル-キノキサリン-2-オン-3-イル)-アミノ]-ベンズアミジン-
塩酸塩
a. 5-ブロモ-2-メチルアミノ-ニトロベンゼン エタノールを溶媒とし、2,5-ジブロモ-ニトロベンゼン及びメチルアミン溶液か
ら、実施例7aと同様に調製した。 収率：理論値の92.8％ Rf値：0.45 (シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝1:9)
【０２７８】b. 5-ブロモ-2-メチルアミノ-アニリン 酢酸エチル／エタノールを溶媒とし、5-ブロモ-2-メチルアミノ-ニトロベンゼン
及びラネーニッケル／水素から、実施例3dと同様に調製した。 収率：理論値の76.7％ Rf値：0.55 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1) c. 6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン
o-ジクロロベンゼン30ml中にシュウ酸ジクロリド360mg (4.12mmol)を入れ、かつ
バッチ式で5-ブロモ-2-メチルアミノ-アニリン760mg (3.8mmol)を60℃で混合し
た。その後この混合物を30分間60℃で、60分間130℃で攪拌した。冷却後、結晶
性生成物を吸引ろ過し、エーテルで洗浄した。 収率：650mg (理論値の67.7％) Rf値：0.3 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２７９】d. 6-ブロモ-3-クロロ-1-メチル-1H-キノキサリン-2-オン
6-ブロモ-1-メチル-1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン及びオキシ塩化リン
から、実施例27cと同様に調製した。 収率：理論値の64.5％ Rf値：0.8 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1) e. 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノキサリン-2-オン-3-イル)-アミノ]-ベンゾニト
リル メタノール3mlを溶媒とする6-ブロモ-3-クロロ-1-メチル-1H-キノキサリン-2-
オン270mg (1mmol)及び4-アミノベンゾニトリル240mg (2mmol)を100℃で加熱し
た。沈殿を40℃に冷却し、メタノールで希釈し、吸引ろ過した。 収率：350mg (理論値の98.6％) Rf値：0.28 (シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝2:8)
【０２８０】 f. 4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノキサリン-2-オン-3-イル)-アミノ] -ベンズアミ ジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(7-ブロモ-4-メチル-キノキサリン-2-オン-3-イル
)-アミノ]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に
調製した。 収率：理論値の48.5％ C16H14BrN5O x HCl (372.23/408.69) 質量スペクトル：(M+H)+＝372/4 (Br)
【０２８１】実施例42 4-[(7-アミノ-4-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)-オキシ]-ベンズアミジン-塩 酸塩 a. 7-アミノ-4-メチル-1H-[1,8]-ナフチリジン-2-オン 水分離器を用いて、 酢酸エチル28g (0.215 mol)中で、2,6-ジアミノピリジン20
g (0.184mol)を2時間還流した。冷却後、結晶性沈殿を吸引ろ過し、エーテルで
洗浄し、乾燥した。 収率：18.5g (理論値の46.2％) C9H9N3O x HCl (175.2/211.66) 質量スペクトル：M+＝175
【０２８２】b. 2-クロロ-4-メチル-7-アミノ-[1,8]-ナフチリジン 7-アミノ-4-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-2 -オン及びオキシ塩化リンから、実
施例27cと同様に調製した。 収率：理論値の95.5％ Rf値：0.38 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1)C. 4-[7-アミノ-4-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル]-オキシ]-ベンゾニトリル
2-クロロ-4-メチル-7-アミノ-[1,8]ナフチリジン及び4-ヒドロキシベンゾニトリ
ルから、実施例27dと同様に調製した。 収率：理論値の37.9％ Rf値：0.76 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール／氷酢酸＝4:1:0.01)
【０２８３】 d. 4-[(7-アミノ-4-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)-オキシ]-ベンズアミジン
-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(7-アミノ-4-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル) -
オキシ]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に調
製した。 収率：理論値の52.8％ C16H15N5O x HCl (293.3/329.76) 質量スペクトル：(M+H)+＝294
【０２８４】 下記の化合物を同様に調製した： (1) 4-{[7-(4-エトキシカルボニル-n-ブチルアミノ)-4-メチル-1,8-ナフチリジ
ン-2-イル]-オキシ}-ベンズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の24.2％ C23H27N5O3 x HCl (42l.5/457.96) 質量スペクトル：(M+H)+＝422 (2) 4-[(7-アセチルアミノ-4-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)-オキシ]-ベン
ズアミジン-塩酸塩 収率：理論値の44.4％ C18H17N5O2 x HCl (335.36/371.87) 質量スペクトル: (M+H)+＝336
【０２８５】実施例43 4-[(7-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-b]-ピラジン-2-イ
ル)-メチル]-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オル-ヒドロブロミド
臭素3.6mlを、四塩化炭素25mlを溶媒とする2-ヒドロキシ-3-ニトロピリジン10.0
g (0.071mol)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴下した。反応混合物を、2時間還
流した。溶媒を真空で蒸発除去し、結晶性生成物を吸引ろ過し、水で再結晶した
。 収率：7.5g (理論値の35.1％)
【０２８６】b. 5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン 5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オル-ヒドロブロミド及びオキシ塩化リン／五塩
化リンから、還流により、実施例27cと同様に調製した。 収率：理論値の53.5％ Rf値：0.77 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝4:1)c. 5-ブロモ-3-ニトロ-2-メチルアミノ-ピリジン 5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン、メチルアミン溶液及びイソプロパノー
ルから、100℃で、実施例12cと同様に調製した。 収率：理論値の83％ Rf値：0.51 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２８７】d. 3-アミノ-5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン 酢酸エチルを溶媒とし、5-ブロモ-3-ニトロ-2-メチルアミノ-ピリジン及びラネ
ーニッケル／水素から、実施例3dと同様に調製した。 収率：理論値の92.5％ Rf値：0.18 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1) e. 4-[(7-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-b]-ピラジン-2- イル)-メチル]-ベンゾニトリル エタノールを溶媒とし、3-アミノ-5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン及び3- (4
-シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸から、実施例7fと同様に調製した。
収率：理論値の26.2％ Rf値：0.68 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール／氷酢酸＝4:1:0.01)
【０２８８】 f. 4-[(7-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-b]-ピラジン-2- イル)-メチル]-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(7-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド
-[2,3-b]-ピラジン-2-イル)メチル]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウ
ムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の20.5％ C16H14BrN5O x HCl (372.22/408.72) 質量スペクトル：(M+H)+＝372/4 (Br)
【０２８９】実施例44 4-[(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド-[2,3-b]-ピラジン-3-イ ル)-メチル]-ベンズアミジン-塩酸塩 a. 2-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-クロロ-ピリジン
2,3-ジアミノ-6-クロロ-ピリジン1.2g (8.8mmol)を、テトラヒドロフラン20mlに
溶解し、ピリジン2mlを0℃で添加した後、クロロギ酸ベンジル2mlと混合した。
室温に加熱した後、混合物を氷水と混合し、氷酢酸でpH4に調節し、酢酸エチル
で抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥しかつ蒸発乾燥した。残渣を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1及び1:1)
で溶離した。 収率：0.55g (理論値の22.5％) Rf値：0.62 (シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝1:1)
【０２９０】b. 2-アミノ-3-メチルアミノ-6-クロロ-ピリジン テトラヒドロフラン250mlに、(2-アミノ-4-クロロフェニル)-カルバミン酸ベン
ジル7.0g (25.4mmol)を溶解し、バッチ式で水素化リチウムアルミニウム3.8g (0
.1mol)を混合し、その後15分間還流した。この混合物を氷水に加え、氷酢酸を用
いてpH4に調節し、ケイソウ土を通してろ過し、酢酸エチルで抽出した。一緒に
した有機抽出物を、乾燥しかつ蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1、8:2及び1:1)で溶離した。
収率：1.95g (理論値の48.6％) Rf値：0.35 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1)
【０２９１】 c. 4-[(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド-[2,3-b]-ピラジン-3 -イル)-メチル]-ベンゾニトリル エタノールを溶媒とし、2-アミノ-3-メチルアミノ-6-クロロ-ピリジン及び3-(4-
シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸から、実施例7fと同様に調製した。 収率：理論値の26.2％ Rf値：0.66 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール／氷酢酸＝8:2:0.01)
【０２９２】 d. 4-[(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド-[2,3-b]-ピラジン-3 -イル)-メチル]-ベンズアミジン-塩酸塩 エタノールを溶媒とし、4-[(6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリ
ド[2,3-b]-ピラジン-3-イル)-メチル]-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニ
ウムから、実施例1fと同様に調製した。 収率：理論値の2.5％ C16H14ClN5O x HCl (327.78/364.25) 質量スペクトル：(M+H)+＝328/30 (Cl)
【０２９３】実施例45 5-{[6-(1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-(ピロリジ
ン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]- メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 a. メチル2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピネート
ヘキサンを溶媒とするn-ブチルリチウム(61mmol)の1.6モル溶液35mlを、テトラ
ヒドロフラン20mlを溶媒とするジイソプロピルアミン8.1ml (85mmol)溶液に、-7
8℃で滴下した。引き続き、この反応混合物に、テトラヒドロフラン30mlを溶媒
とするメチル2-(4-クロロ-フェニル)-プロピオネート10.0g (50mmol)溶液を-78
℃で滴下し、その後気体のホルムアルデヒドを、-20℃で30分間以内で導入した
。5％クエン酸及び氷酢酸を添加した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を、1N硫酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物は、シリカゲル上で精製
し、溶離はシクロヘキサン／酢酸エチル(19:1；9:1；4:l; 1:1；及び0:1)で行っ
た。均一な画分は一緒にし、蒸発乾燥した。 収率：9.7g (理論値の84％)、黄色油状 Rf値：0.25 (シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝4:1)
【０２９４】b. (4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸
エタノールを溶媒とし、2-(4-クロロ-フェニル) -3-ヒドロキシ-2-メチル-プロ
ピオン酸メチル及び水酸化ナトリウム溶液から、実施例10と同様に調製した。 収率：理論値の83％ Rf値：0.55 (シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝2:1＋氷酢酸)
【０２９５】c. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロオキシプロピオン酸
2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及び硝酸から、実
施例1bと同様に調製した。 収率：理論値の90％ 融点：129℃〜132℃ C10H9ClN2O7 (304.64)
【０２９６】d. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-3-ヒドロキシ-プロピオン酸
ジオキサンを溶媒とし、2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-ニトロオキシ-2-メ
チル-プロピオン酸及び6N塩酸から、実施例14bと同様に調製した。 収率：理論値の98％ C10H10ClNO5、(259.65) 質量スペクトル：(M+H)+＝258/60 (Cl) (2M-H)-＝517/9 (Cl2)
【０２９７】 e. 2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-ヒドロキ シ-プロピオン酸 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及びN-
メチル-ベンジル-アミンから、実施例7aと同様に調製した。 収率：理論値の81％ C18H20ClN2O5 (344.37) 質量スペクトル：M+＝344
【０２９８】 f. 2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-ヒドロキ シ-1--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン 2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-
プロピオン酸及びピロリジンから、実施例2aと同様に調製した。 収率：理論値の96％ C22H27N3O4 (397.48) 質量スペクトル：M+＝398 (M+Na)+＝420
【０２９９】 g. 2-4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-メタンス
ルホニルオキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン
テトラヒドロフラン20mlを溶媒とする2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニト
ロ-フェニル]-2-メチル-3-ヒドロキシ-1-ピロジリン-1-イル-プロパン-1-オン1.
2g (3.0mmol)溶液を、トリエチルアミン1.3ml(9.3mmol)と室温で混合した。引き
続き、反応混合物にメタンスルホニルクロリド0.27ml (3.5mmol)を2〜5℃で滴下
した。2時間後生成された沈殿を室温でろ過し、ろ液を蒸発乾燥した。粗生成物
を更に精製することなく処理した。 収率：1.4g (理論値の98％)
【０３００】 h. 2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-メチルア ミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン ジメチルホルムアミド10mlを溶媒とする2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-
ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-メタンスルホニルオキシ-1-ピロリジン-1-イル-
プロパン-1-オン1.4g (2.9mmol)の溶液を、メチレンアミンの40％水溶液20mlと
混合し、100℃で70分間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水と混合し、かつ酢
酸エチルで抽出した。有機相を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、かつ蒸発乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上で精製し、
溶離には酢酸エチル／エタノール(10:1、9:1、4:1 ＋1％濃アンモニア)を使用し
た。均一な画分を一緒にし、かつ蒸発乾燥した。 収率：740 mg (理論値の61％) Rf値：0.45 (シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝9:1＋0.1％アンモニア)
【０３０１】 i. 2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-(N-メト
キシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパ
ン-1-オン
2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-メチルアミ
ノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及びマレイン酸メチルクロリドから、
実施例7dと同様に調製した。 収率：理論値の84％ Rf値：0.65 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1＋0.1％アンモニア) C27H34N4O6 (510.60) 質量スペクトル：(M-H)-＝509 (M+Na)+＝533
【０３０２】 j. 2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-3-(N-メトキシ-カルボニ
ルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン
2-[4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル]-2-メチル-3-(N-メトキシ
カルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-
オン及び水素／活性炭に担持されたパラジウムから、実施例1dと同様に調製した
。 収率：理論値の1O0％ Rf値：0.40 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1＋0.1％アンモニア) C20H30N4O4 (390.49) 質量スペクトル：M+＝390
【０３０３】 k. 5-{[(6-(1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-(ピロ
リジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イ ル)-メチル]-ベンゾニトリル エタノールを溶媒とし、2-(4-アメチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-3
(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-
プロパン-1-オン及び3-(4-シアノ-フェニル)-オキソ-プロピオン酸から、実施例
7fと同様に調製した。 収率：理論値の23％ Rf値：0.55 (シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝9:1) C31H39N5O5 (557.65) 質量スペクトル：(M-H)-＝556 (M+Na)+＝580
【０３０４】 1. 5-{[6-(1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-(ピロ
リジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イ ル]-メチル}-ベンズアミジン-塩酸塩 5-{[6-(1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-(ピロリジ
ン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル]-
メチル}-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例1fと同様に調
製した。 収率：理論値の35％ C31H38N6O5 x HCｌ (574.69/611.14) 質量スペクトル：(M+H)+＝575 (M-H)+＝573 (M+Na)+＝6O9/611
【０３０５】実施例46 10ml中に有効成分75mgを含有する固形(dry)アンプル剤 組成： 有効成分 75.0mg マンニトール 50.0mg 注射用水 全量 10.0ml 製剤： 水に有効成分及びマンニトールを溶解した。この溶液を充填した後、凍結乾燥し
た。用時溶解する際には、この製剤を注射用水に溶解した。
【０３０６】実施例47 2ml中に有効成分35mgを含有する固形アンプル剤 組成： 有効成分 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用水 全量 2.0ml 製剤： 水に有効成分及びマンニトールを溶解した。この溶液を充填した後、凍結乾燥し
た。用時溶解する際には、この製剤を注射用水に溶解した。
【０３０７】 実施例48 有効成分50mgを含有する錠剤 組成： (1)有効成分 50.0mg (2)乳糖 98.0mg (3)トウモロコシデンプン 50.0mg (4)ポリビニルピロリドン 15.0mg (5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 215.0mg 製剤： (1)、(2)及び(3)を、(4)の水溶液と混合し、顆粒化した。乾燥した顆粒材料に(5
)を添加した。この混合物から、錠剤へと圧縮し、二面とし(biplanar)、両側に
切子面を刻み、かつ片側に刻み目を入れた。 錠剤の直径：9mm
【０３０８】実施例49 有効成分350mgを含有する錠剤 組成： (1)有効成分 350.0mg (2)乳糖 136.0mg (3)トウモロコシデンプン 80.0mg (4)ポリビニルピロリドン 30.0mg (5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 600.0mg 製剤： (1)、(2)及び(3)を、(4)の水溶液と混合し、顆粒化した。乾燥した顆粒材料に(5
)を添加する。この混合物から、錠剤へと圧縮し、二面とし、両側に切子面を刻
み、かつ片側に刻み目を入れた。 錠剤の直径：12mm
【０３０９】実施例50 有効成分50mgを含有するカプセル剤 組成： (1)有効成分 50.0mg (2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg (3)粉末乳糖 50.0mg (4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 160.0mg 製剤： (1)を(3)で粉砕した。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物に加え、激しく混合し
た。 この粉末を、カプセル充填機により、サイズ３号の硬質ゼラチンカプセルに充填
した。
【０３１０】実施例51 有効成分350mgを含有するカプセル剤 組成： (1)有効成分 350.0mg (2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg (3)粉末乳糖 30.0mg (4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 430.0mg 製剤： (1)を(3)で粉砕した。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物に加え、激しく混合し
た。この粉末を、カプセル充填機により、サイズ０号の硬質ゼラチンカプセルに
充填した。
【０３１１】実施例52 有効成分100mgを含有する坐剤 1 坐剤は以下を含有する： 有効成分 100.0mg ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2,000.0mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 217/24 217/24 239/74 239/74 239/80 239/80 239/91 239/91 239/96 239/96 241/42 241/42 401/04 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/08 403/08 403/12 403/12 471/04 １２０ 471/04 １２０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 プリープケ ヘンニング ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ビルケンハルデル シュトラー セ 11 (72)発明者 ナル ヘルベルト ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ ウルリカ ニッシェ シュト ラーセ ８ (72)発明者 シュタッセン ジャン マリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ベルッグルーベンヴェーク 11 (72)発明者 ヴィーネン ヴォルフガンク ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ キルシェンヴェーク 27 Ｆターム(参考） 4C031 EA02 4C034 AM14 4C063 AA01 BB01 BB05 BB07 BB09 CC14 CC34 CC47 DD03 DD06 DD10 DD12 DD14 DD25 DD34 EE01 4C065 AA04 BB12 CC01 DD03 EE02 HH05 JJ04 KK05 LL01 PP01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC28 BC30 BC46 BC52 BC62 CB09 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZC20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 Ra Het A Ar Rb (I) の２環式化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。 （式中、 Ａは酸素原子もしくは硫黄原子、ジフルオロメチレン基、カルボニル基、スル
    フィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されてい
    てもよいイミノ基、必要によりカルボキシ-C1-3-アルキル基により一置換又は二
    置換されていてもよいメチレン基を表し、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
    基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
    レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
    レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
    又はピリダジニレン基を表し、 Hetは1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ〔2,3-b〕-ピラジニ
    ル基、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環、フタラジニレン環
    、シノリニレン環又はキノキサゾリニレン環（これらは芳香族複素環部分中でC1 -3 -アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミ
    ノ基により置換されていてもよい）、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環又はキノキサゾリニ
    レン環（これらは複素環部分中で２水素化又は４水素化されており、上記２水素
    化環の一つ（これは更にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）中で、
    窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基又はチオカルボニル基により置換
    されており、又は上記４水素化環の一つ（これは更に１個又は２個のC1-3-アル
    キル基により置換されていてもよい）中で、窒素原子に隣接する二つのメチレン
    基が夫々カルボニル基により置換されており、かつ上記２環式環（更にメチン基
    が窒素原子により置換されていてもよい）のフェニル部分が基Raに結合されてい
    る） を表し、 Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニ
    ル基（これらはヒドロキシメチル基又はカルボキシ基により置換されていてもよ
    い）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-ア
    ルキルカルボニルアミノ基により置換されている）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
    置換されていてもよい）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
    ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
    ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキ
    シ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-n-C2-4-
    アルキル基により置換されていてもよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子
    を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分に更に縮合されていてもよい）
    、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチ
    ル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（６員ヘテロアリール基は
    １個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必要により
    C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄
    原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基と酸
    素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、また前記アル
    キル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-
    アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基に
    より置換されていてもよい）である）、 C1-4-アルキル基（これは１個又は２個のカルボキシ基により置換されている
    ）、 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
    基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2-基、R2NR3-基又はR2NR3-C1-3-アルキル基
    により、また カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-
    (C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC5-7-シクロアルキレンイミノカルボ
    ニル基（前記基中のC5-7-シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個のC1-3-ア
    ルキル基により置換されていてもよく、更に同時に前記C1-3-アルキルアミノカ
    ルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC5-7-シクロアルキレ
    ンイミノカルボニル基の一つのアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基
    により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ素
    原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）により 置換されている）、 （式中、 R2は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、かつ R3はC1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-アルキル-Y1-C 1-3 -アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を
    表し、又は R2及びR3は結合された窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1-3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-7-
    シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素−炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
    ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素−窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基もしくは-NH-CO-基を表
    し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR2NR3基の窒素原子に結合されており、また
    基Y1及びY2の定義に記載されたイミノ基は更にC1-3-アルキル基又はカルボキシ-
    C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基もしくはカルボキシ-C1-4-アル
    キル基により置換されていてもよいアミノ基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基により置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、ニ
    トロ基又はアミノ基により置換されていてもよく、そのアミノ基は更にC1-3-ア
    ルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
    ニル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていて
    もよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基又はカルボキ
    シ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
    キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
    上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
    もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基又はテトラ
    ゾリル-C1-3-アルキル基により置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、
    ナフチルスルホニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスル
    ホンアミド基（アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、アミノ-C 1-3 -アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル
    )-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
    子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホ
    ニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカルボニル基又はカルボキシ-C1-3-アルキ
    ルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
    されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは
    更にC1-5-アルキル基により置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
    アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換
    されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
    により置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC4-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
    キシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい） を表し、かつ Rbはシアノ基又はアミジノ基を表し、 これらの基の定義に上記されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し
    得る基又は生理条件下で負に荷電された基に変換し得る基により置換されていて
    もよく、またこれらの基の定義に上記されたアミノ基又はイミノ基は生体内で開
    裂し得る基により置換されていてもよい）
  2. 【請求項２】 Ａが酸素原子もしくは硫黄原子、ジフルオロメチレン基、カルボニル基、スル
    フィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されてい
    てもよいイミノ基、必要によりカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキ
    シ-カルボニル-C1-3-アルキル基により一置換又は二置換されていてもよいメチ
    レン基を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
    基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
    レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
    レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
    又はピリダジニレン基を表し、 Hetが1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ〔2,3-b〕-ピラジニ
    ル基、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環、フタラジニレン環
    、シノリニレン環又はキノキサゾリニレン環（これらは芳香族複素環部分中でC1 -3 -アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミ
    ノ基により置換されていてもよい）、 キノリニレン環、イソキノリニレン環、キナゾリニレン環又はキノキサゾリニ
    レン環（これらは複素環部分中で２水素化又は４水素化されており、上記２水素
    化環の一つ（これは更にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）中で、
    窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基又はチオカルボニル基により置換
    されており、又は上記４水素化環の一つ（これは更に１個又は２個のC1-3-アル
    キル基により置換されていてもよい）中で、窒素原子に隣接する二つのメチレン
    基が夫々カルボニル基により置換されており、かつ上記２環式環（更にメチン基
    が窒素原子により置換されていてもよい）のフェニル部分が基Raに結合されてい
    る） を表し、 Raが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニ
    ル基（これらはヒドロキシメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボ
    ニル基により置換されていてもよい）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
    キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
    ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これは１個又は２個のカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキ
    シカルボニル基又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
    アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-4-アルキル基
    もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル基により置換されていても
    よいアミノ基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
    れていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
    く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
    ニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-
    C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
    、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
    キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
    上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
    もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
    置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
    ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
    アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
    ニル-C1-3-アルキル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-
    アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
    子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
    ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
    カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
    されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
    アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換
    されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
    又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい
    ）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC4-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
    キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
    置換されていてもよい）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
    ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
    ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アル
    コキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニ
    ル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ-(C 1-3 -アルキル)-アミノ-n-C2-4-アルキル基により置換されていてもよく、またフ
    ェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
    ） を表し、かつ Rbがシアノ基又は必要によりヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3-アルキ
    ル基又はC1-16-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基
    を表す請求の範囲第１項記載の一般式の２環式化合物、これらの互変異性体、立
    体異性体及び塩。
  3. 【請求項３】 Hetが1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル
    基、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル基、キノリン-2-イル基、1
    ,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イル基、4H-キナゾリン-4-オン-3-イ
    ル基、4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-
    キノキサリン-3-イル基、2-チオ-1,2-ジヒドロ-キノキサリン-3-イル基、1,8-ナ
    フチリジン-2-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン-2-イ
    ル基又は2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン-3-イル基を表す請求
    の範囲第１項又は第２項記載の一般式の２環式化合物、これらの互変異性体、立
    体異性体及び塩。
  4. 【請求項４】 Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
    基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
    レン基又はナフチレン基、 必要により炭素構造中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
    レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
    又はピリダジニレン基を表し、 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4,4-ジ-(C1-3-アルキル)-1,
    3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-2-イル基、4-(C1-3-アルキル)-1-
    オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-2-イル基、4-(C1-3-アルキル)-キノリ
    ニル-2-イル基、4-アミノ-キナゾリン-2-イル基、4-(C1-3-アルキルアミノ)-キ
    ナゾリン-2-イル基、4-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-キナゾリン-2-イル基、
    4-(C1-3-アルキル)-キナゾリン-2-イル基、3-(C1-3-アルキル)-4H-キナゾリン-4
    -オン-2-イル基、3-(C1-3-アルキル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イ
    ル基、1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基、1-(C1 -3 -アルキル)-2-チオ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基、1-(C1-3-アルキル)-
    1,8-ナフチリジン-2-イル基、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕ピラジン
    -2-イル基又は2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリド〔2,3-b〕-ピラジン-3-イル基を表
    し、 Raが水素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基（これらはヒド
    ロキシメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換さ
    れていてもよい）、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
    キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
    ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
    又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
    アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 ニトロ基又は必要によりC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-4-アルキル基
    もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル基により置換されていても
    よいアミノ基、 ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
    れていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基又はC5-6-シクロアルケニル基、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
    く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボ
    ニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-
    C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
    、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
    キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
    上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
    もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
    置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
    ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
    アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
    ニル-C1-3-アルキル基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-
    アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
    子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
    ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
    カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 ピペリジノ基（２位のメチレン基はカルボニル基又はスルホニル基により置換
    されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 フェニルスルホニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基（そのアルキル部分は
    ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、 イミダゾリジン-2-オン-1-イル基（これは３位でカルボキシ-C1-3-アルキル基
    又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい
    ）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
    キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
    置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキ
    ル)-ピペラジノ基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及び
    ピペリジノ基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アル
    コキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニ
    ル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により
    置換されていてもよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロ
    リジノ部分及びピペリジノ部分に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
    ） を表し、かつ Rbがシアノ基又は必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基も
    しくは17-(1,5-ジメチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,
    14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕
    -オキシ-カルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲
    第１項記載の一般式の２環式化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
  5. 【請求項５】 Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arがフェニレン基を表し、 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4-(C1-3-アルキル)-キノリ
    ニル-2-イル基又は1-(C1-3-アルキル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イ
    ル基を表し、 Raが水素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
    キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
    ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
    又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
    アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
    置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ
    基（上記アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基は
    更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニ
    ル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-
    アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていて
    もよく、またフェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及び
    ピペリジノ部分に縮合されていてもよい）、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基である
    ） ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
    れていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はアミノ基により置換されていてもよ
    く、そのアミノ基は更にC1-3-アルカノイル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C 1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ
    カルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル
    基により置換されていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）
    、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
    キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
    上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
    もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
    置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
    ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
    アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
    ニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
    子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
    ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
    カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
    キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 を表し、かつ Rbが必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基又は17-(1,5-ジ
    メチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テト
    ラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕-オキシカルボニ
    ル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲第１項記載の一般
    式の２環式化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
  6. 【請求項６】 Ａが酸素原子、メチレン基又はイミノ基を表し、 Arが1,4-フェニレン基を表し、 Hetが夫々フェニル部分を介して基Raと結合された4-メチル-キノリニル-2-イ
    ル基又は1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3-イル基を表し、 Raが水素原子、 C1-3-アルキル基（これはC1-3-アルカノイルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アル
    キルカルボニルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボ
    ニルアミノ基により置換されている）、 C1-4-アルキル基（これはカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基
    又は ピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基、またカルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-
    アルキル-アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキルアミノ基により置換されており、前記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    は更に１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、 R1-CO-CH2基（これはメチレン部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により
    置換されている）、又は C3-6-シクロアルキレン基（これは１位でR1-CO基により置換されている）、 （R1はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、
    ピロリジノ基、ピペリジノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基（上記アミノ
    基、C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基は更にC1-3-アルキ
    ル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカル
    ボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよく、またフ
    ェニル基が２個の隣接炭素原子を介して上記ピロリジノ部分及びピペリジノ部分
    に縮合されていてもよい）、又は 1-(C1-3-アルキル)-ピラゾール-5-イル基である） ヒドロキシイミノ-C1-3-アルキレン基（これは酸素原子の位置でカルボキシ-C 1-3 -アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換さ
    れていてもよい）、 フェニル基（これはC1-3-アルキル基、C2-3-アルケニル基、カルボキシ基、C1 -3 -アルコキシカルボニル基又はアミノ基により置換されていてもよく、そのア
    ミノ基は更にカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-
    アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキ
    シカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）
    、 フェニル基（これはメチル基により、またカルボキシ基、C1-3-アルコキシカ
    ルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキ
    シカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 カルボニル基（これはC1-6-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、C1-6-アル
    キルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基により置換されており、
    上記の基中、シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基により置換されていて
    もよく、また上記アミノ基の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-ア
    ルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基又はテトラゾリル-C1-3-アルキル基により
    置換されている）、 カルボキシ-C1-3-アルキルスルホンアミド基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1 -3 -アルキルスルホンアミド基、フェニルスルホニルアミド基、ナフチルスルホ
    ニルアミド基、キノリンスルホンアミド基又はイソキノリンスルホンアミド基（
    アミド部分の水素原子はカルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボ
    ニル-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 C1-6-アルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキルアミノ基（アミノ基の水素原
    子はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3 -アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルスルホニル基、C1-3-アルコ
    キシカルボニル-C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル-C1-3-アルキルカル
    ボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシ
    カルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、 必要によりC1-5-アルキル基により置換されていてもよいテトラゾリル基、 １位でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-ア
    ルキル基により置換されたイミダゾリル基（これは更にC1-5-アルキル基により
    置換されていてもよい）、 C3-7-シクロアルキル基（これは１位でC5-7-シクロアルキルアミノ基又はC1-4 -アルキルアミノ基により置換されており、そのアミノ部分の水素原子はカルボ
    キシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルカルボニル基により置換されていてもよい）、 を表し、かつ Rbが必要によりヒドロキシ基、C1-16-アルコキシカルボニル基又は17-(1,5-ジ
    メチル-ヘキシル)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テト
    ラデカヒドロ-1H-シクロペンタ〔a〕フェナントレン-3-イル〕-オキシカルボニ
    ル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲第１項記載の一般
    式の２環式化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
  7. 【請求項７】 (a) 4-{〔6-(N-カルボキシメチル-キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-1-メチ
    ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (b) 4-{〔6-(1-(N-シクロペンチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-シク
    ロプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-
    ベンゾアミジン、 (c) 4-{〔7-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル-エチルアミノ)-4-メチル-
    キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン、 (d) 4-{〔7-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(2-カルボキシエチル)-アミノカルボニル
    )-4-メチル-キノリン-2-イル〕-オキソ}-ベンゾアミジン、 (e) 4-{〔6-(1-メチル-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-1-メチル
    -2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (f) 4-{〔6-(1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-シクロプロピル)-1-メチル-
    2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-イル〕-メチル}-ベンゾアミジン、 (g) 4-{〔6-(1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-(ピ
    ロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-
    イル〕-メチル}-ベンゾアミジン 及びこれらの塩である請求の範囲第１項記載の一般式の２環式化合物。
  8. 【請求項８】 Rbが請求の範囲第１項〜第７項に記載されたアミジノ基の一
    つを表す、請求の範囲第１項〜第７項記載の化合物の生理学上許される塩。
  9. 【請求項９】 Rbが請求の範囲第１項〜第７項に記載されたアミジノ基の一
    つを表す、請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも一つに記載の化合物、又は請
    求の範囲第８項記載の塩を、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤
    と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 トロンビン時間延長効果、トロンビン抑制作用及び関連セ
    リンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するためのRbが請
    求の範囲第１項〜第７項に記載されたアミジノ基の一つを表す、請求の範囲第１
    項〜第７項の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求の範囲第８項記載の塩の
    使用。
  11. 【請求項１１】 Rbが請求の範囲第１項〜第７項に記載されたアミジノ基の
    一つを表す、請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも一つに記載の化合物、又は
    請求の範囲第８項記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又
    は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第９項記載の医薬組成物の調製
    方法。
  12. 【請求項１２】 a)Ａがメチレン基を表し、Hetが1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-2,4-ジオン-3-イ
    ル基を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化１】 （式中、 Ar及びRaは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである） の化合物を炭酸ジエステル誘導体の存在下で環化し、又は b)Ａがメチレン基を表し、Hetが4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基を
    表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化２】 （式中、 Ar及びRaは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Z1は脱離基を表す） の化合物をアンモニウム塩の存在下で環化し、又は c)Ａがメチレン基を表し、Hetが2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノキサリン-3-イル基
    を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化３】 （式中、 Raは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のジアミンを一般式 HOCO-CO-CH2-Ar-CN (V) （式中、 Arは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである） のケトン、又はその反応性誘導体と反応させ、又は d)Ａがメチレン基を表し、Hetが4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル基を
    表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化４】 （式中、 Ar及びRaは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである） の化合物を塩基性縮合剤の存在下で環化し、又は e)Hetが窒素原子を介してＡに結合され、かつＡがメチレン基を表し、かつRbが
    シアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 Ra Het H (VII) （式中、 Raは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Hetは環窒素原子に結合された水素原子を含む） の化合物を一般式 Z2-A-Ar-CN (VIII) （式中、 Ａ及びArは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Z2は脱離基を表す） の化合物と反応させ、又は f)HetがC1-3-アルキルイミノ基、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を介してＡに
    結合され、かつＡがメチレン基を表し、かつRbがシアノ基を表す一般式Ｉの化合
    物を調製するために、 一般式 Ra Het Z3 (IX) （式中、 Ra及びHetは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、但し、Z3
    がHet基の炭素原子に結合され、脱離基を表すことを条件とする） の化合物を一般式 H-A'-Ar-CN (X) （式中、 Arは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ A'はイミノ基又はC1-3-アルキルイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子を表す
    ） の化合物と反応させ、又は g)Raが請求の範囲第１項〜第７項にRaについて記載された必要により置換されて
    いてもよい-CONH-基及び-SO2NH-基の一つ（これは窒素原子又はカルボニル基も
    しくはスルホニル基を介してHet基に結合されている）を表す一般式Ｉの化合物
    を調製するために、 一般式 U-Het-A-Ar-CN (XI) の化合物を一般式 V Ra' (XII) （式中、 Ａ、Ar及びHetは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、 基Ｕ又はＶの一つはHOCO-基もしくはHOSO2基又はこれらの反応性誘導体を表し
    、かつ 基Ｕ又はＶのその他の一つは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたRaについ
    て記載された必要により置換されていてもよいアミノ基の一つ（これは窒素原子
    又はカルボニル基もしくはスルホニル基を介してHet基に結合されている）を表
    す） の化合物と反応させ、又は h)Raが請求の範囲第１項〜第７項に定義されたRaについて記載された必要により
    置換されていてもよいフェニル基及びアルケニル基の一つを表し、かつRbがシア
    ノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式 Z4-Het-A-Ar-CN (XIII) （式中、 Ａ、Ar及びHetは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Z4はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子又はヨウ素原子を表す
    ） の化合物を一般式 R6 Z5 (XIV) （式中、 R6は請求の範囲第１項〜第７項に定義されたRaについて記載された必要により
    置換されていてもよいフェニル基及びアルケニル基の一つを表し、かつ Z5はホウ酸基又はトリ-(C1-4-アルキル)-スズ基を表す） の化合物と反応させ、又は i)Rbがアミジノ基（これはヒドロキシ基、１個又は２個のC1-3-アルキル基によ
    り置換されていてもよい）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化５】 （式中、 Ａ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、
    かつ Z6はヒドロキシ基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラ
    ルキルチオ基を表す） の化合物を一般式 R6NH R7 (XVI) （式中、 R6は水素原子、C1-3-アルキル基又はヒドロキシ基を表し、かつ R7は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアミンと反応させ、又は j)Rbがプロドラッグ基により置換されたアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調
    製するために、 一般式 【化６】 （式中、 Ａ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである）
    の化合物を一般式 Z7 R8 (XVIII) （式中、 R8は上記プロドラッグ基の一つを表し、かつ Z7は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はp-ニトロ-フェニル基を表す）の化合
    物と反応させ、そして 所望により続いて、エステル化カルボキシ基を含むこうして得られた一般式Ｉ
    の化合物を加水分解により相当するカルボキシ化合物に変換し、又は ニトロ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を還元により相当するアミ
    ノ化合物に変換し、又は Het部分中にイミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化
    により相当するアルキル化化合物に変換し、又は 一級又は二級アミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化
    又は還元アルキル化により相当するアルキル化合物又はジアルキル化合物に変換
    し、又は 一級又は二級アミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をアシル化に
    より相当するアシル化合物に変換し、又は Het部分中にカルボニル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を硫化剤
    により相当するチオカルボニル化合物に変換し、又は Het部分中にカルボニル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をハロゲ
    ン導入剤とその後のアミンとの反応により相当するアミノ化合物に変換し、又は アルケニル官能基又はアルキニル官能基を含むこうして得られた一般式Ｉの化
    合物を接触水素化により相当する飽和化合物に変換し、又は アルケニル官能基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を酸化により相当
    するカルボン酸に変換し、又は エノールエーテル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を加水分解によ
    り相当するカルボニル化合物に変換し、又は 脂肪族カルボニル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をヒドロキシル
    アミンと反応させることにより相当するオキシムに変換し、そして 必要により、反応性基を保護するために反応中に使用した保護基を開裂し、か
    つ／又は 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物を続いてその立体異性体に分
    割し、かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基との塩、特に
    医薬上の使用のために生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範
    囲第１項〜第８項記載の化合物の調製方法。
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