CN101962375B - 扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，包括以下步骤：第一步，将式Ⅰ化合物溶于甲醇和水的混合溶剂中，控温范围为-10℃～40℃；第二步，加入叠氮还原剂，保温搅拌，使之反应；第三步，过滤，滤液减压浓缩，残液保温，在残液中加入有机溶剂，所加入有机溶剂的体积为残液的6～15倍；加完后搅拌降温，保温搅拌析晶；第四步，抽滤，干燥，得式Ⅱ化合物。本发明采用的催化剂易于取得、价格低廉，可以有效地降低生产成本，反应温和，易于控制，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学物质的制备方法，具体涉及一种扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法。
背景技术
扎那米韦，化学名：5-乙酰氨基-4-［(氨基亚氨基甲基)-氨基］-2,6-氢-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是一种有效的流感病毒唾液酸抑制剂。其通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，用以治疗A型和B型流感病毒引起的流感，特别治疗因甲型H1N1流感病毒引起的流行性感冒效果明显。根据其药动学特性，扎那米韦适于每天给药，并具有良好的药效和安全性。
目前，已有技术有代表性的主要是以下几种：
1、中国专利申请CN1125441A提供了一种方法，式Ⅳ化合物在含水甲酸中催化氢解得到式Ⅴ化合物，其中，催化剂为钯碳催化剂或lindlar催化剂。
其中R1为H或羟基保护基，R为H或C1-4烷基。
该方法采用的钯碳催化剂或lindlar催化剂，价格昂贵，不利于规模化生产，且该方法使用的Lindlar试剂中包含有5%的铅，而体系需要在酸性体系中进行，使得重金属难免会带入到最终产物中，造成重金属超标。
WO91/16320提供了一种方法，式Ⅵ化合物以吡啶为溶剂，通入硫化氢，得到式Ⅶ化合物。
该方法采用了剧毒硫化氢作为还原剂，在规模生产中不利于控制，极易造成环境污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，它既能稳定生产，又能降低生产成本，且不易对环境造成污染。
为解决上述技术问题，本发明扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法的技术解决方案为，包括以下步骤：
第一步，将式Ⅰ化合物溶于甲醇和水的混合溶剂中，控温范围为-10℃～40℃；
其中甲醇的体积百分比为0%～100%。
控温范围优选为20℃～25℃。
第二步，加入叠氮还原剂，保温，搅拌使之反应；
所加入叠氮还原剂的量与式Ⅰ化合物的重量比为1:0.5～10。
叠氮还原剂为硼氢化钠或硼氢化钠与二氯化钴的混合物，硼氢化钠与二氯化钴的重量比为2～8：1。
第三步，过滤，滤液减压浓缩，残液保温40℃～50℃，在残液中加入有机溶剂，所加入有机溶剂的体积为残液的6～15倍；加完后搅拌降温至0℃～5℃，0℃～5℃下保温搅拌析晶；
所加入有机溶剂的体积为残液的9～12倍。
有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或以上的混合液，优选为甲醇和丙酮混合液，甲醇与丙酮的体积比为1～5：5。
第四步，抽滤，干燥，得式Ⅱ化合物；
反应式为：
其中R1为H或Ac，R2为H或Me。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明采用的催化剂易于取得、价格低廉，可以有效地降低生产成本，反应温和，易于控制，有利于大规模生产。
具体实施方式
本发明扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，包括以下步骤：
将式Ⅰ化合物溶于甲醇和水（甲醇的体积百分比为0%～100%）的混合溶剂中，控温-10℃～40℃，优选20℃～25℃，加入叠氮还原剂，加入叠氮还原剂的量与式Ⅰ化合物的重量比为1:0.5～10；保温20℃～25℃，搅拌使之反应，反应时间30分钟～2小时后，TLC（薄层色谱法）检测反应终点；
过滤，滤液减压浓缩至2～3倍体积，残液保温40℃～50℃，在残液中加入适量有机溶剂析晶，有机溶剂的体积可为残液的6～15倍，优选9～12倍；加完后搅拌降温至0℃～5℃，0℃～5℃下保温搅拌析晶5小时，抽滤，干燥，得式Ⅱ化合物，该式Ⅱ化合物为制备扎那米韦式Ⅲ化合物的关键中间体；
其中R1为H或Ac，R2为H或Me。
有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或以上的混合液，其中优选甲醇和丙酮混合液，甲醇与丙酮的体积比为1～5：5；
叠氮还原剂可以为硼氢化钠或硼氢化钠/二氯化钴体系，硼氢化钠与二氯化钴的重量比为2～8：1。
当式Ⅰ化合物中R1为H，R2为Me，即为式Ⅷ化合物；
当式Ⅰ化合物中R1为Ac，R2为Me，即为式Ⅵ化合物；
当式Ⅰ化合物中R1为H，R2为H，即为式X化合物；
实施例1
将20g的式Ⅷ化合物4-叠氮-2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸甲酯溶于100ml体积比为1:9的甲醇和水混合溶剂中，控温至25℃，预先将4g硼氢化钠与1g二氯化钴混匀并将其分三次加入到体系中，每次间隔5分钟，继续搅拌1小时，TLC（正丁醇：水：乙酸=3：1：1）检测反应终点；过滤，将滤液于70℃减压浓缩至60ml，残液保温50℃，缓慢加入540ml 的50%（体积比）甲醇与丙酮的混合液，加完后搅拌降温至5℃并保温搅拌5小时，抽滤；60℃真空干燥得式Ⅸ化合物4-氨基-2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸甲酯15.0g，HPLC（高压液相色谱法）检测纯度为98.1%。
实施例2
将20g的式Ⅵ化合物4-叠氮-2-脱氧-2,3-二脱氢-7,8,9-三乙酰基-N-乙酰神经氨酸甲酯溶于100ml体积比为9：1的甲醇和水混合溶剂中，控温至25℃，预先将4g硼氢化钠/0.5g二氯化钴混匀并将其分三次加入到体系中，每次间隔5分钟，继续搅拌80分钟，TLC（正丁醇：水：乙酸=3：1：1）检测反应终点，过滤，将滤液于70℃减压浓缩至40ml。残液保温50℃搅拌半小时，降温至0～5℃，缓慢将400ml的50%（体积比）甲醇与丙酮的混合液滴加入残液，保温搅拌5小时，抽滤，10ml水洗滤饼。60℃真空干燥得式Ⅶ化合物4-氨基-2-脱氧-2,3-二脱氢-7,8,9-三乙酰基-N-乙酰神经氨酸甲酯16g。HPLC检测纯度为97%。
实施例3
将20g的式Ⅹ化合物溶于100ml去离子水中，控温至25℃，预先将4g硼氢化钠/2g二氯化钴混匀，并将其分三次加入到体系中，每次间隔5分钟。继续保温搅拌30分钟，TLC（正丁醇：水：乙酸=3：1：1）检测反应终点，过滤，将滤液于70℃减压浓缩至60ml。残液保温50℃，缓慢将600ml的50%（体积比）甲醇与丙酮的混合液滴入到残液中，加完后搅拌降温至5℃并保温搅拌5小时。抽滤60℃真空干燥得式Ⅺ化合物14.5g。HPLC检测纯度为98.5%。
Claims (6)
1.一种扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将式Ⅰ化合物溶于甲醇和水的混合溶剂中，控温范围为-10℃～40℃；
第二步，加入叠氮还原剂，保温，搅拌使之反应；所述叠氮还原剂为硼氢化钠或硼氢化钠与二氯化钴的混合物，硼氢化钠与二氯化钴的重量比为2～8：1；
第三步，过滤，滤液减压浓缩，残液保温40℃～50℃，在残液中加入有机溶剂，所加入有机溶剂的体积为残液的6～15倍；加完后搅拌降温至0℃～5℃，0℃～5℃下保温搅拌析晶；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或以上的混合液；
第四步，抽滤，干燥，得式Ⅱ化合物；
反应式为：
其中R1为H或Ac，R2为H或Me。
2.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，所述第一步中甲醇的体积百分比为0%～100%。
3.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，所述第一步的控温范围为20℃～25℃。
4.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，所述第二步所加入叠氮还原剂的量与式Ⅰ化合物的重量比为1:0.5～10。
5.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，所述第三步所加入有机溶剂的体积为残液的9～12倍。
6.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体叠氮还原工艺方法，其特征在于，所述第三步所加入的有机溶剂为甲醇和丙酮混合液，甲醇与丙酮的体积比为1～5：5。
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| 周宇等.扎那米韦的合成工艺研究.《中国药物化学杂志》.2008,第18卷(第6期),429-433. * |
| 邵华一等.扎那米韦的合成工艺研究.《中国抗生素杂志》.2007,第32卷(第3期),157-158,S4. * |
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