FI67556B - Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat Download PDF

Info

Publication number
FI67556B
FI67556B FI801661A FI801661A FI67556B FI 67556 B FI67556 B FI 67556B FI 801661 A FI801661 A FI 801661A FI 801661 A FI801661 A FI 801661A FI 67556 B FI67556 B FI 67556B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phosphonooxy
dimethoxy
ethoxy
formula
antivirala
Prior art date
Application number
FI801661A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67556C (fi
FI801661A (fi
Inventor
Isao Umeda
Hideo Ishitsuka
Yasuji Suhara
Nobuo Shinma
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI801661A publication Critical patent/FI801661A/fi
Publication of FI67556B publication Critical patent/FI67556B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67556C publication Critical patent/FI67556C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

---.JITTI r-, „.v KUULUTUSjULKAISU
W (11) UTLAGCN INCSSKRIFT 675 5 6 c («) Γ'tentti L Ly 13 04 1935 (51) KvJfc/taca.3 C 07 F 9/12 SUOMI—FINLAND (21) iwnihekeiwi»—ρ»««ηΛΐβ.ΐηι 801661 22.05.80 v9 (23) AllcupaM—GiMgMadag 22.05.80 (41) TmMhc |ulktMiul — MhrK offantllg 24.11.80 (44) rr~t 31.12.84 ratent* ocn regfsterstyrwsen AmMum utbed odi utUkrttM publiearad (32)(33)(31) acaolkeoi—Begird prtarHat 23.05.79
Englanti-England(GB) 7917973 (71) F. Hoffmann-La Roche ε Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Isao Umeda, Kanagawa-ken, Hideo Ishitsuka, Kanagawa-ken,
Yasuji Suhara, Kanagawa-ken, Japani-Japan(JP),
Nobuo Shinma, Clifton, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, antiviraalisinä aineina käyttökelpoisten substituoi-tujen asetofenonijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya, säsom antivirala medel användbara substituerade acetofenonder i vat
Keksinnön kohteena on menetelmä, uusien antiviraalisinä aineina käyttökelpoisten substituoitujen asetofenonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava r2 /r3 4 χττ R1 o jossa R·*" on f osf ono-oksi , 2 3 R ja R tarkoittavat alempaa alkoksia ja 4 R on bentsimidatsolyyli, mahdollisesti alempi alkyyli-substitu-oitu furyyli tai tienyyli tai mahdollisesti alempi alkyyli-, alem- 2 67556 pi alkoksi-, alkyylitio-, alkyleenidoksi-, asetoksi- tai alkoksi-alkoksi-substituoitu fenyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antiviraaleina aineina.
Alemmat alkoksiryhmät sisältävät edullisesti 1-4 C-atomia, kuten metoksi, etoksi, propoksi ja butoksi. Edullisia esimerkkejä mahdollisesti (alempi alkyyli)-substituoiduista furyyli- tai tie-nyyliryhmistä ovat 2-furyyli, 5-metyyli-2-furyyli ja 2-tienyyli. Edullisia substituoituja fenyyli-ryhmiä ovat p-tolyyli, p-metoksi-fenyyli, p-etoksifenyyli, p-metoksimetoksifenyyli, p-asetoksife-nyyli, m,p-(metyleenidioksi)-fenyyli ja p-(metyylitio)-fenyyli.
Edustavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2',4,4'-trimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 4-etoksi-21,4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',41-dimetoksi-4-metyyli-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',41-dimetoksi-4-(metyylitio)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2'-etoksi-4,4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 21,41-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(fosfono-oksi)-akryyli-fenoni; 41-etoksi-2',4-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2' ,4 '-dimetoksi-3,4-(metyleenidioksi)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',4’-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-3-(2-tienyyli)-akryylifenoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava r2 I J~R 11
W
OH 0 2 3 4 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa ja reaktiotuote hydrolysoidaan.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan niin, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidi, esim. fosforioksikloridin tai fosforioksibromidin kanssa, liuottimessa, kuten oentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, 3 67556 dioksaanissa tai sykloheksaanissa emäksen, kuten N,N-di-isopropyy-lietyyliamiinin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa ja saatu tuote hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava r2- r3
1 PH IV
VV· OH 0 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan aldehy-din kanssa, jolla on kaava
R4 - CHO V
4 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, liuottimessa emäksisen katalyytin läsnäollessa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus voidaan suorittaa siten, että lisätään emäksinen katalyytti esim. aikaiimetallihydrok-sidi tai -karbonaatti, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkoholaatti, kuten natriumetoksidi tai kaliumetoksidi, yhdisteiden IV ja V liuokseen orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä tai heksaanissa, ja seosta sekoitetaan useista tunneista kolmeen päivään lämpötilassa 0-n. 100°C.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antiviraa-lisina aineina ja ne ovat erityisen tehokkaita ryhmän Picarna tiettyjä viruksia vastaan. Erityisen sopivia nasaaliseen antamiseen esim. injektioiden valmistamiseen, ovat vesiliukoisuutensa perusteella seuraavat yhdisteet: 21,4,4'-trimetoksi-61 -(fosfono-oksi)-kaikoni; 4-etoksi-21,4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',41-dimetoksi-4-metyyli-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2^41-dimetoksi-4-(metyylitio)-6 ' -(fosfono-oksi)-kalkoni} 21-etoksi-4,4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 21,4'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(fosfono-oksi)-akryyli-fenoni; ΊΓ 4 67556 41-etoksi-2',4-dimetoksi-61 -(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',4'-dimetoksi-3,4-(metyleenidioksi)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni; 2',4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-3-(2-tienyyli)-akryylifenoni.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiviraalinen aktiivisuus ja ne estävät erityisesti ihmisen alkiokeuhkosolujen tai Hela-solujen soluviljelyssä ihmisen rinoviruksen monistumisen, väkevyyksissä väliltä 0,006 - n. 1 ^ig/ml.
Seuraavassa esitetään koottuina testitulokset antiviraali-sen aktiivisuuden tutkimuksista.
1. Antiviraalinen aktiviteetti in vitro (sytopatogeenisen vaikutuksen esto 4
Hela-solujen (6 x 10 ) suspensio sekoitettiin rinovirusten 3 HGL (3 x 10 pesäkkeitä muodostavia yksiköitä (PFU)) ja levitettiin mikrotestilevylle, joka sisälsi testattavat yhdisteet laimen-nusrajoissa. Soluja viljeltiin senjälkeen "Eagel's essentiellem minimal medium", joka sisälsi 2 % vasikan seerumia 1 % tryptosep-hostaatti-lientä, 100 yjg/ml streptomysiiniä ja 20 yksikköä/ml penisilliiniä G. Viraalia sytopatogeenistä vaikutusta tarkkailtiin mikroskoopilla 2 päivän viljelyn aikana 33°C:ssa.
Saadut tulokset on koottu taulukkoon 1. Yhdisteiden antiviraalinen aktiivisuus annetaan väkevyyksinä, jotka ovat tarpeen estämään viraalisen sytopatogeenisen vaikutuksen, verrattuna ver-tailuviljelyyn, 50-%:sesti (IC5Q).
Taulukko 1
Yhdiste IC50 ____rino-virus HGP_ 2',4,4'-trimetoksi-6’-(fosfono-oksi)- kaikoni 0,03-0,1 4-etoksi-2',4'-dimetoksi-6'-(fosfono- oksi) -kaikoni 0,006-0,02 2',4'-dimetoksi-4-metyyli-6'-(fosfono-oksi) -kaikoni 0,02 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)-6'- (fosfono-oksi)-kaikoni 0,02 2'-etoksi-4,4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi) -kaikoni 0,02 67556
Taulukko 1 jatkoa
Yhdiste IC,-q
_rino-virus HGP
2 ' , 4 1-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)- 61 -(fosfono-oksi)-akryylitenoni 0,04-0,1 4'-etoksi-2',4-dimetoksi-6'(fosfono- oksi) -kaikoni 0,03 2',4'-dimetoksi-3,4-(metyleenidioksi)- 6'-(fosfono-oksi)-kaikoni 0,06 2',4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-3- (2-tienyyli)-akryylifenoni 0,04-0,1 2. Antiviraalinen aktiviteetti in vivo
Seuraavassa taulukossa II esitettyjen yhdisteiden antiviraalinen aktiivisuus Coxsackie-viruksen Bl kuolettavaa infektiota vastaan testattiin hiirillä. 15 g:n painoisia ddyhiiriä tartutettiin vatsaontelonsisäisesti virusten kymmenkertaisella LD^illa. Tartutettuja hiiriä käsiteltiin sen jälkeen neljästi, 2 tuntia ennen ja 7, 22 ja 31 tuntia tartunnan jälkeen yhdisteillä joko suun kautta tai laskimonsisäisesti. Eloonjääneet eläimet laskettiin 21. päivään asti. Ei-käsitellyt hiiret kuolivat välillä 3-5 päivää tartunnan jälkeen.
Taulukko 2
Antiviraalinen aktiviteetti Coxsackie-virus Bl:tä vastaan hiirillä , f
Yhdiste i Annos Eloonjääneet I
eläimet (%) ! ____/%;_; 2 ' ,4,4 '-trimetoksi-6 ' - 80 mg/kg x 4 p.o. 70 j (fosfono-oksi)-kaikoni 40 50 __20__10_ 2',4,4'-trimetoksi-6'- 10 mg/kg x 4 i.v. 60 (fosfono-oksi) -kaikoni__5_ 20_ 2'-etoksi-4,4'-dimetok- 40 mg/kg x 4 p.o. 30 si-6'-(fosfono-oksi)- kaikoni___ 6 67556
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siedettäviä eikä niillä ole minkäänlaisia myrkyllisiä vaikutuksia väkevyyksissä, jotka ovat 10-1000 kertaa korkeampia kuin väkevyydet, jotka aiheuttavat antiviraalisen aktiviteetin rinovirus-infektioissa. Suun kautta annettuna hiirillä eivät yhdisteet aikaansaa mitään myrkyllisiä oireita annoksissa 1 g/kg kehon painoa tai sen yli. Seu-raavassa taulukossa 3 esitetään lukuarvot akuutista myrkyllisyydestä hiirillä.
Taulukko 3 LD5q (mg/kg)^
Yhdiste_ i.p.^_p.o.^ 2',4,4'-trimetoksi-6'-(fosfono- oksi)-kaikoni >500 >1000 4-etoksi-2',4'-dimetoksi-6'- (fosfono-oksi)-kaikoni >500 >1000 21 ,41-dimetoksi-4-metyyli-6'- (fosfono-oksi)-kaikoni >500 >2000 2',4'-dimetoksi-4-(metyylitio)- 6(fosfono-oksi)-kaikoni >500 >1000 2'-etoksi-4,41-dimetoksi-6'- (fosfono-oksi)-katkoni >500 >1000 2',41-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(fosfono-oksi)-akryyli- fenoni >500 >1200 4'-etoksi-2',4-dimetoksi-6'- (fosfono-oksi)-kaikoni >500 >2000 2',4’-dimetoksi-3,4-(metyleeni- dioksi)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni >500 >1000 2',4'-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)- (2-tienyyli)-akryylifenoni >500 >1000 1) 15-20 g painaville ddy-hiirille annettiin yhdesti annettu annos vastaavaa yhdistettä. Eloonjääneet eläimet laskettiin 21 päivän kuluttua.
2) Yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin.
3) Yhdisteet suspendoitiin karboksimetyyliselluloosan 0,5-%:seen liuokseen.
Il 67556
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa lääkeaineina viraalisiin sairauksiin, erityisesti kylmettymiseen. Tällöin farmaseuttiset valmisteet sisältävät vähintään yhtä mainituista antiviraalisesti tehokkaista yhdisteistä yhdessä farmaseuttisesti siedettävän kantimen kanssa. Tämän kännin voi olla enteraalisesti, perkutaanisti tai parenteraalisesti annettavaksi sopiva orgaaninen tai epäorgaaninen kännin, kuten esim. vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstea-raatti, talkki, kasviöljy, polyalkyleeniglykoli, vaseliini jne. Lisäksi voivat farmaseuttiset valmisteet sisältää muita farmaseuttisesti arvokkaita aineita, kuten kuumetta alentavia aineita, kipua lievittäviä aineita, tulehdusta estäviä aineita, antihistamiinia, interfenorni-allullepanijoita jne. Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta, esim. tablettien, kapseleitten, pillereiden, jauheiden, rakeiden, liuosten, siirappien, suspensioiden, eliksiirien jne. muodossa. Antaminen voi kuitenkin tapahtua myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esim. steriilien liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa tai paikallisesti liuosten, suspensioiden, salvojen, jauheiden, aerosolien jne. muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää aineosia, kuten säilöntäaineita, stabilisaattoreita, kos-tutusaineita, emulgoimisaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja puskuriaineita.
Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa myös niin, että vaikuttavan aineosan väkevyys on suurempi kuin vaadittaisiin vähimmäisestoväkevyyteen torjuttavia viruksia vastaan. Hoitoannos riippuu antotavan mukaan potilaan iästä, painosta, potilaan löydöksistä ja sairaudesta. Yleensä on täysikasvuisia varten annos hoidettaessa kylmettymissairauksia 100-2000 mg suun kautta, 3-6 kertaa 2 päivittäin ja n. 0,1-100 pg/cm ulkonaisesti 3-6 kertaa päivässä annettuna.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 1,0 g 2'-hydroksi-4,4',61-trimetoksi-kalkonia ja 2 ml N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia 20 mlrssa vede- 8 67556 r töntä tolueenia, lisättiin sekoittaen 10 ml fosforioksikloridia. Seosta sekoitettiin 50 minuuttia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin alennetussa paineessa haudelämpötilassa 30-40°C, jolloin saatiin ruskehtava öljyinen aine, jota yli yön kuivattiin fosfori-pentoksidilla. Tällöin hydrolysoitiin käsittelemällä 50 ml:11a seosta, jossa oli vettä ja tetrahydrofuraania (1:1 tilav./tilav.) 10 minuutin aikana huoneen lämpötilassa. Orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa haudelämpötilassa 30-40°C, vesipitoinen väkevöite uutettiin kolmasti 50 ml :11a jääkylmää kloroformia, yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa ruskehtavaksi jäännökseksi. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan 0,IN kaliumkarbonaattiliuosta, tätä pestiin kahdesti 50 ml:n etyyliasetaattiannoksella, hapotettiin kylmällä k.loorivetyhapolla ja uutettin kolmasti 50 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin n. 10 ml:n tilavuuteen alennetussa paineessa. Väkevöite tuotiin piihappogeelipylvääseen (40 g), joka eluoitiin kloroformi-metanolilia (10:1, tilav./tilav.). Jakeet 30-50 (kukin 10 ml) yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa 0,65 g:ksi keltaista jäännöstä. Jäännöksen kiteyttäminen etanoli-heksaanista antoi 0,55 g (saalis 44 %) 2',4,4'-trimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kalkonia punaruskeiden kiteiden muodossa, sp. 71-73°C.
Esimerkki 2
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 4-etoksi-2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-kalkonista 4-etoksi-2',41-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni, sp. 63-64°C.
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin 2’-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-metyylikalkonista 2',4'-dimetoksi-4-metyyli-6'-(fos-fono-oksi)-kaikoni, sp. 81-83°C.
Esimerkki 4
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-4-(metyylitic)-kalkonista 2' ,4'-dimetoksi-4-(metyyli-tio)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni, sp. 63-66°C.
Esimerkki 5
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 2'-etoksi-61 -hydroksi-4,4'-dimetdksikalkonista 2'-etoksi-4,4'-dimetoksi-61 -(fosfono-oksi)-kaikoni, sp. 72-75°C.
9 67556
Esimerkki 6
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(5-metyyli-2-furyyli)-akryylitenonista 2',4'-dimetok-si-3-(5-metyyli-2-furyyli)-6'-(fosfono-oksi)-akryylifenoni: 1H-NMR(CDC13) £ 3,8(3H, OCH3), 3,85(3H, OCH3) ja 2,9 ppm (3H, CH3).
Esimerkki 7
Esimerkin 1 mukaisesti saatiin 4'-etoksi-21-hydroksi-4,6'-dimetoksi-kalkonista 4'-etoksi-2'-4-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni, sp. 85-88°C.
Esimerkki 8
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3,4-(metyleenidioksi)-kalkonista 2',4'-dimetoksi-3,4-(metyleenidioksi)-6'-(fosfono-oksi)-kaikoni, sp. 79-80°C.
Esimerkki 9
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin 2'-hydroksi-4',6'-dimetoksi-3-(2-tienyyli)-akryylifenonista 21,41-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi) -3- (2-tienyyli) -akryylifenoni : ‘''H-NMRiCDCl^ ώ 3,5(3H,OCH3), 3,6(3H, OCH3) ja 7,0 ppm (1H, tienyyli-protoni 3-asemassa).

Claims (2)

10 τ 67556
1. Menetelmä uusien, antiviraalisina aineina käyttökelpoisten substituoitujen asetofenonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R\^\/r3 4 ir —R I 1 TY R O jossa R^ on fosfono-oksi, 2 3 R ja R tarkoittavat alempaa alkoksia ja 4 R on bentsimidatsolyyli, mahdollisesti alempi alkvyli-substituoi-tu furyyli tai tienyyli tai mahdollisesti alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, alkyylitio-, alkyleenidioksi-, asetoksi- tai alkoksi-alkoksi-substituoitu fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava R3 4 -R 11 OH 0 2 3 4 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa ja reaktiotuote hydrolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4'-etoksi-2',4-dimetoksi-6'-(fosfono-oksi ) -kaikoni.
FI801661A 1979-05-23 1980-05-22 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat FI67556C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7917973 1979-05-23
GB7917973 1979-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801661A FI801661A (fi) 1980-11-21
FI67556B true FI67556B (fi) 1984-12-31
FI67556C FI67556C (fi) 1985-04-10

Family

ID=10505387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801661A FI67556C (fi) 1979-05-23 1980-05-22 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4327088A (fi)
EP (1) EP0021000B1 (fi)
JP (1) JPS55157534A (fi)
AR (1) AR230064A1 (fi)
AT (1) ATE6357T1 (fi)
AU (1) AU538581B2 (fi)
BR (1) BR8003235A (fi)
CA (1) CA1137082A (fi)
CS (1) CS212716B2 (fi)
CU (1) CU35266A (fi)
DE (1) DE3066676D1 (fi)
DK (1) DK224980A (fi)
ES (1) ES491728A0 (fi)
FI (1) FI67556C (fi)
GR (1) GR67305B (fi)
HU (1) HU184288B (fi)
IE (1) IE49816B1 (fi)
IL (1) IL60115A (fi)
MC (1) MC1330A1 (fi)
NO (1) NO152898C (fi)
NZ (1) NZ193750A (fi)
PH (1) PH16056A (fi)
PT (1) PT71289B (fi)
YU (1) YU140280A (fi)
ZA (1) ZA802927B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6385526A (ja) * 1986-09-30 1988-04-16 Nippon Oil & Fats Co Ltd 非線形光学材料
CA2051501C (en) * 1990-09-20 2004-02-17 Robert J. Dinerstein 1-phenyl-3-phenyl-2-propyne-1-ones as calcium uptake inhibitors
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
CA2371910A1 (en) 1999-01-21 2000-07-27 Brian E. Peerce Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US20030162753A1 (en) * 1999-01-21 2003-08-28 Peerce Brian E. Inhibition of intestinal apical membrane Na/phosphate co-transportation in humans
WO2005042467A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Lica Pharmaceuticals A/S Quaternary amino-functional chalcones
US20060270614A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Sekhar Boddupalli Use of chalcones for the treatment of viral disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL76438C (fi) * 1949-11-30
GB1007332A (en) * 1960-12-09 1965-10-13 Cooper Mcdougall & Robertson New halogen-containing phosphoric and thiophosphoric acid esters and formulations containing them
FR1476531A (fr) 1965-04-26 1967-04-14 Chimetron Sarl Nouvelles cétones halogénées dérivées du benzimidazole
US3583894A (en) * 1968-03-29 1971-06-08 Us Agriculture Enzyme preparation of hesperetin dihydrochalcone glucoside
US3629322A (en) * 1969-02-17 1971-12-21 Buckman Labor Inc Organic esters and their use as ultraviolet light absorbers and as heat stabilizers
GB1283981A (en) * 1969-03-05 1972-08-02 Orsymonde 2,4,6-trihydroxy chalcone derivatives
GB1398528A (en) * 1971-08-17 1975-06-25 Leo Ab Pharmaceutically active secondary phosphoric acid esters
JPS598250B2 (ja) * 1974-02-09 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコンエ−テルの合成法
JPS5912094B2 (ja) * 1974-01-19 1984-03-21 大正製薬株式会社 カルコン体の合成法
JPS598249B2 (ja) * 1974-01-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコン類の合成法
JPS593460B2 (ja) * 1974-04-19 1984-01-24 大正製薬株式会社 カルコンルイ ノ ゴウセイホウ
JPS598251B2 (ja) * 1974-04-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 イソプレニルカルコン類の合成法
JPS50140430A (fi) * 1974-04-23 1975-11-11
FR2307820A1 (fr) * 1975-04-17 1976-11-12 Hayashibara Seibutsu Chem Inst Glycosides d'echinatine et leur preparation
DD123466A1 (fi) 1975-12-01 1976-12-20
US4122191A (en) * 1976-12-20 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Antirhinovirus agents
US4154756A (en) * 1977-12-15 1979-05-15 American Cyanamid Company 2-Substituted-4'-(monoalkylamino)-acetophenones
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE3066676D1 (en) 1984-03-29
NZ193750A (en) 1984-12-14
GR67305B (fi) 1981-06-29
PT71289A (en) 1980-06-01
NO801542L (no) 1980-11-24
CU35266A (en) 1982-03-28
AR230064A1 (es) 1984-02-29
US4327088A (en) 1982-04-27
NO152898B (no) 1985-09-02
DK224980A (da) 1980-11-24
MC1330A1 (fr) 1981-04-21
ES8104812A1 (es) 1981-04-01
PH16056A (en) 1983-06-09
HU184288B (en) 1984-07-30
IE801068L (en) 1980-11-23
ATE6357T1 (de) 1984-03-15
EP0021000A3 (en) 1981-12-02
CA1137082A (en) 1982-12-07
YU140280A (en) 1983-12-31
NO152898C (no) 1985-12-11
EP0021000B1 (de) 1984-02-22
AU538581B2 (en) 1984-08-23
AU5846580A (en) 1980-11-27
IL60115A0 (en) 1980-07-31
FI67556C (fi) 1985-04-10
ZA802927B (en) 1982-01-27
ES491728A0 (es) 1981-04-01
EP0021000A2 (de) 1981-01-07
CS212716B2 (en) 1982-03-26
PT71289B (en) 1981-09-21
FI801661A (fi) 1980-11-21
JPS55157534A (en) 1980-12-08
IE49816B1 (en) 1985-12-25
IL60115A (en) 1986-02-28
BR8003235A (pt) 1980-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1950376B (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
US5064849A (en) Heterocyclic derivatives useful as radiosensitizing agents and antiviral agents
US5229378A (en) Glycyrrhetic acid derivatives
NO327812B1 (no) Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus
DK149022B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminderivater af di-o-(n-alkyl- eller alkenyl)-glyceroler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI70699C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
US4383114A (en) Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
FI67556B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat
Antoszczak et al. Anti-trypanosomal activity of doubly modified salinomycin derivatives
US4394389A (en) Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters as ribonucleotide reductase inhibitors
HU189991B (en) Process for producing benzene derivatives with four substituents
US4448730A (en) Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors
SU1470198A3 (ru) Способ получени производных стероидов
JPS63101369A (ja) インデノキノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US5658886A (en) Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat Chlamydia trachomatis
JP4189472B2 (ja) ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤
EP0272810A2 (en) Antitumor and antiviral alkaloids
US7148253B2 (en) 4-thio coumarins
US5753695A (en) Flavilium compounds and method of using
KR850000428B1 (ko) 치환된 아세토페논의 제조방법
CA1174978A (en) Xanthates
US3309270A (en) Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same
Nitta et al. Pyrimidine derivatives. I. Synthesis of a new series of sulfanilamides having dialkylamino groups in the pyrimidine nucleus

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO