CS212716B2 - Method of preparing substituted acetophenone derivatives - Google Patents

Method of preparing substituted acetophenone derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS212716B2
CS212716B2 CS803494A CS349480A CS212716B2 CS 212716 B2 CS212716 B2 CS 212716B2 CS 803494 A CS803494 A CS 803494A CS 349480 A CS349480 A CS 349480A CS 212716 B2 CS212716 B2 CS 212716B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethoxy
phosphonooxy
chalcone
ethoxy
compounds
Prior art date
Application number
CS803494A
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Umeda
Hideo Ishitsuka
Nobuo Shinma
Yasuji Suhara
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS212716B2 publication Critical patent/CS212716B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných acetofenonů, kteréžto sloučeniny mají antivirové účinky.
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných acetofenonů obecného vzorce I,
v němž znamenají
R1 fosfonooxyskupinu,
R2 a R3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 benzimidazolylovou skupinu, popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou furylovou nebo thienylovou skupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou _ s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkoxyalkoxysku212716 '
pinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech substituovanou fenylovou - Skupinu.
Sloučeniny vzorce I . -se ' mohou . používat jako účinné složky antivirových - prostředků.
Alkoxyskupiny obsahují výhodně - 1 až - 4 atomy uhlíku a jako příklad lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, - propoxysku- pinu a butoxyskupinu.
Příklady výhodných, popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy - uhlíku substituovaných furylových nebo thiěnylóvých - skupin jsou 2-furyl, 5-methyl-2-furyl nebo 2-ihienyL
Výhodnými - . substituovanými fenylovými zbytky jsou p-tolyl, p-methoxyfenyl, -p-ethoxyfenyl, p-methoxymethoxyfenyl, p-acetoxyfenyl, m,p-(methylendioxy )fenyl a p-(methylthio)fenyl.
Typickými zástupci sloučenin vzorce I jsou
2’,4,4’-trimethoxy-6’- (f osf onooxy) chalkon,
4-ethoxy-2’,4’-dimethoxy-6’- (fosf onooxy) chalkon,
2’,4’-dimethoxy-4-methyl-6’- (fosfonooxy) chalkon,
2’,4’-dimethoxy-4- (methylthio) -6’- (fosf onooxy) chalkon,
212710
2,-ethoxy-4,4’-dimethoxy-6’-(fosf onooxy) chalkon,
2’,4,-dimethoxy-3-(5-methyl-2-fury^')-6’-
- (fosf onooxy') akrylof enon,
4’-ethoxy-2’,4-dimethoxy-6’-(fosf onooxy )chalkon,
2’,4’-dimethoxy-3,4- (methylendioxy-6’-
- (fosfonooxy)chalkon a
2’,4’-dimethoxy-6’- (fosf onooxy )-3-( 2-thieny) akrylof enon.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce ! vyrábějí tak, - že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,
OH O (ID v němž
R2, r3 a R4 mají shora uvedené významy, s oxyhalogenidem fosforečným v rozpouštědle - - v - přítomnosti báze a reakční produkt se hydrolyzuje.
Postup- - podle vynálezu se může provádět tak, že - - se sloučenina - vzorce II nechá reagovat s oxyhalogenidem fosforečným, jako s oxychloridem fosforečným nebo s oxybromidem fosforečným, v rozpouštědle, jako v - benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu, dioxanu - - - nebo cyklohexanu, v přítomnosti báze; . - jako - - -N,N-diisopro.pylethylaminu, triethylaminu - nebo - pyridinu, .. - a získaný - - produkt - se - - - známým - - způsobem hydrolyzuje.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají - jako- výchozí - látky, - se - mohou . . vyrábět - tak, - že - se - nechá reagovat - sloučenina - obecného vzorce IV,
v - němž
R2 a - R3 mají - shora - uvedené významy, s aldehydem obecného - - vzorce V,
R4—CHO (V) v němž d ·;’
R4 má shora uvedený význam, v - rozpouštědle v přítomnosti bazického katalyzátoru.
Přitom se může postupovat tak, že se - bazický katalyzátor, například hydroxid nebo uhličitan alkalického - kovu, - jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan - draselný, nebo alkoxid, - jako methoxid sodný nebo ethoxid draselný, přidá k roztoku sloučenin vzorce IV a V v organickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu nebo hexanu, a směs se míchá několik hodin až 3 dny při teplotě od 0 asi do 100 stupňů Celsia.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako účinné složky antivirových prostředků. Sloučeniny vzorce - I jsou účinné zejména proti určitým - virům skupiny Picarna. Zvláště vhodné pro nasální - ' aplikaci, popřípadě k výrobě injekcí, jsou s ohledem na svou rozpustnost ve vodě tyto sloučeniny:
2’,4,4’-trimethoxy-6’-( fosfonooxy jchalkon, 4-ethoxy-2’,4’-dimethoxy-6’-(fosfonooxyj'chalkon,
2’,4’-dimethoxy-4-methyl-6’- (fosfonooxy)chalkon,
2’,4’-dimethoxy-4- (methylthio) - 6’ - (fosf onooxy) chalkon,
2’-ethoxy-4,4’-dimethoxy-6’- (fosfonooxy) chalkon,
2’,4’-dimethoxy-3-(5-methyl-2-f uryl)-6’- (fosfonooxy) akrylof enon, 4’-ethoxy-2’ ,4-dimethoxy-6’- (fosfonooxy) chalkon, 2’,4’-dimethoxy-3,4- (methylendioxý) -6’- (fosfonooxy) chalkon a 2’,4’-dimethoxy-6’-(fosfonooxy)-3-(2-thienyl) akrylof enon.
Sloučeniny vzorce I mají protivirovou účinnost a potlačují zejména replikaci lidských rhinovirů - v - kulturách - lidských embrionálních plicních buněk nebo·.- - v Hela buněčných - kulturách při koncentracích - - od 0,006 asi do 1 -ug/ml. ·
V následující části jsou shrnuty výsledky testů při zkoumání antivirové aktivity:
1. Antivirová účinnost in vitro (potlačení virového cytopatogenního efektu)
Suspenze HeLa buněk (6 - x 104) se smísí s rhinoviry HGP (3 x 103 jednotek tvořících kolonie /PFU/J a tato směs se nanese na mikrotestovací destičku, která ve zřeďovací řadě obsahuje testované sloučeniny. Buňky se potom kultivují - za použití -Eagelova základního prostředí s minimálním obsahem živin, které obsahuje 2 °/o - . telecího séra, 1 -% tryptózofosfátu, 100 -^g/ml streptomycinu a 20 jednotek/ml penicilinu „ G. Virový cytopatogenní efekt se pozoruje pod mikroskopem, a to po 2 dnech kultivace při 33 °C.
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1. Antivirová účinnost testovaných sloučenin se udává jako koncentrace, která je nutná, aby se potlačil virový cytopatogenní efekt, ve srovnání s kontrolní kulturou, o 50 % - (IC50). .
212710 sloučenina
2’,4,4’-trimethoxy-6’-(fosfonooxy]'chalkon
4-ethoxy-2’,4’-dimethoxy-6’-(f osf onooxy )chalkon
2’,4’-dimethoxy-4-methyl-6’- (f osf onooxy) chalkon
2’,4’-dimethoxy-l- (methy lthio) -6’- (f osf onooxy) chalkon
2’-ethoxy-4,4’-dimethoxy-6’- (f osfonooxy) chalkon
2’,4’-dimethoxy-3- (5-methyl-2-f uryl) -6’- (f osf onooxy) akrylof enon
4’-ethoxy-2’,4-dimethoxyG’,-(fosfonooxyj'chalkon
2’,4’-dimethoxy-3,4- (methylendioxy) -6’- (f osfonooxy) chalkon
2’,4’-dimethoxy-6’- (f osf onooxy) -3- (2-thienyl) akrylofenon
Tabulka 1
IC50 (μδ/πιΐ) rhinovirus HGP
0,03—0,1
0,006—0,02
0,02 .
0,02 . 0,02
0,04—0,1
0,03
0,06
0,04—0,1
2. Antivirová' účinnost in vivo ,
Antivirová účinnost sloučenin uvedených v následující tabulce 2 byla testována proti letální infekci virem Coxsackie B1 na myších. Myši (kmen ' ddy] . · o hmotnosti 15, g byly infikovány ., intraperitoneální injekcí, přičemž ' ' ·byla aplikována , · asi . lOnásobná dávka LD50 viru. Infikované. . myši, byly ' poté ošvetřeny čtyřikrát, a to 2 hodiny před a 7, 22 a 31 hodin po infekci, přičemž jim byly podány sloučeniny buď orálně, nebo intravenózně.
Přežívající myši se ' spočítají až 21. den. Neošetřené myši hynou mezi 3. . a 5. .. dnem po infekci.
<: ' ? ..... Tabulka 2 / Antivirová·· .účinnost . proti . viru .CoxsackieBl na myších . . sloučenina ....... dávka . přežívající zvířata . (°/o)
2’,4,4J'-trimethoxy-6'’; [fosfo'- ' - 80 mg/kg X 4 p. 0.70 nooxy) chalkon....... 4050
2',4;4Mrimíěthoxy-6L .(fosfo- ' у 20' ·· · ' · ' · ·' ' . ·' · · '10 nůOxýjchalko-n ?·' ' -10 · mg'/kg -X 4 i. v.' ·60
2’-ethoxy-4,4’-dimethox.yG’- .'5’· ·· ' ...... .· . 20
-(f osfonooxy.)'-chalkon' 40· mg/kg · X 4 p. 0. 30
Kromě 'toho ' jsou . · sloučeniny . · podlé vynálezu . dobře' anášeny.· . 'a ' nevykazují' ' žádné ' · toxické ' jevy při ' koncentracích, . ' které jsou . 10. až 1000 x vyšší .než · ·koncentrace, '' které ·'vyvolávají · antivirovou · 'účinnost . u ' infekcí · rhinoviry. . · Při · orální. . aplikaci myším ' · nezpůsobují . sloučeniny žádné. . toxické . příznaky . při dávkách ' ' 1 g/kg '' tělesné · hmotnosti . nebo ' nižších. . Následující '' tabulka 3 obsahuje . údaje akutní '. toxicity '.' u myší. .....
;·'· ' T a b u 1 k a· 3
? л sloučenina ·.· : LD50 (mg/kg)H
i. p.2) p. o.3)
2’,4,4’-trimethoxy-6’- (f osf onooxy’)chalkon >500 >1000
4-éthoxy-2’,4’-dimethoxy-6’- -(f osf onooxy) chalkon >500 >1000
2’,4’-dime.thoxý-4-methyl- -6’-(f osfonooxy) chalkon >500 >2000
2’,4’rdimethoxy-4- (methylthio) - -6’-( f osf onooxy) chalkon >500 >1000
2’-ethoxy-4,4’-dimethoxy-6’- - (f osf onooxy) chalkon >500 >1000
sloučenina LD50 (mg/kg)n
i. p.2) p. 0.3)
2’,4’-dimethoxy-3-(5-methyl-2-f uryl) -6’- (f osf onooxy) akrylofenon >500 >1200
4’-ethoxy-2’,4-dimethoxy-6’- - (f osf onooxy' Jchalkon >500 >2000
2’,4’-dimethoxy-3,4- (methylendioxy) -6’- (f osfonooxy) chalkon >500 >1000
2’,4’-dimethoxy-6’- (f osf onooxy ) - (2-thienyl) akrylofenon >500 >1000
Vysvětlivky k tabulce 3:
1) Myším (ddy) o hmotnosti 15 až 20 g se jedenkrát aplikuje příslušná sloučenina. Přežívající myši se spočítají po 21 dnech.
2‘)' Sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu.
3) Sloučeniny byly suspendovány v roztoku 0,5% karboxymethylcelulózy.
Jak již bylo shora uvedeno, mohou se sloučeniny vzorce I používat jako léčiva proti virovým onemocněním, zejména proti nachlazení, ve formě farmaceutických přípravků.
Farmaceutické přípravky obsahují alespoň jednu ze shora uvedených antivirově účinných sloučenin společně se snášitelným farmaceutickým nosičem. Tímto nosičem může být pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci vhodný organický nebo anorganický nosný materiál, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína apod. Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat další farmaceuticky cenné látky, jako jsou prostředky ke snižování horečky, prostředky k utišování bolestí, protizánětlivé prostředky, antihistamlnlka, startéry interferonu atd. Farmaceutické prostředky se mohou aplikovat orálně, například · ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, granulátů, roztoků, sirupů, suspenzí, elixírů apod. Aplikace se však může. provádět také parenterálně, například ve formě sterilních roztoků, suspenzí nebo emulzí, nebo lokálně, ve formě roztoků, suspenzí, mastí, pudrů, aerosolů apod.
Farmaceutické prostřeky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat další složky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku a pufry.
Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat tak, že koncentrace účinné látky je větší, než je potřebná inhibiční koncentrace vůči virům, které mají být potírány.
Aplikovaná denní dávka závisí na způso bu aplikace, stáří, hmotnosti a stavu pacienta, a zejména na chorobě, která se má léčit. Obecně činí pro dospělé pacienty tato dávka při ošetřování nemocných z nachlazení 100 až 2000 mg při orální aplikaci, 3 až 6x denně, a asi 0,1 až 100 mg/cm2 při topické aplikaci, 3 až 6x denně.
Vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují příklady provedení.
Příklad 1
K roztoku 1,0 g 2’-hydroxy-4,4’,6’-trimethoxychalkonu a 2 ml N,N-diisopropylethylaminu ve 20 ml bezvodého toluenu . se za míchání přidá 10 ml oxychloridu fosforečného. Směs se míchá 50 minut při teplotě místnosti, potom se zahustí za sníženého tlaku při teplotě lázně od 30 do 40 °C a získá se hnědá olejovttá látka, která se přes noc vysuší kysličníkem fosforečným. Potom se provádí hydrolýza působením 50 ml směsi vody a tetrahydrof uranu (1:1, objem/ /objem) po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při teplotě lázně 30 až 40 °C, vodný koncentrát se třikrát etxrahuje vždy 50 ml chloroformu ochlazeného ledem, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku Se zahustí na nahnědlý zbytek. Zbytek Se rozpustí ve 30 ml 0,1 N roztoku uhličitanu draselného, tento roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml ethylacetátu, okyselí se studenou chlorovodíkovou kyselinou a třikrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku na objem asi 10. ml. Koncentrát. se přenese na sloupec sllikagelu (40 g) a provádí se eluce vymýváním směsí chloroformu a methanolu (10 : 1, objem/objem'). Frakce 30—50 (vždy po 10 ml) se spojí a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku 0,65 g žlutého zbytku. Krystalizací tohoto zbytku ze směsi ethanolu a hexanu se získá 0,55 g (výtěžek 44 %) 2’,4,4’-trlmethoxy-6’-(fosf onooxy jchalkonu ve formě červenavě hnědých krystalů. Teplota tání 71 až· 73 °C.
Příklad 2
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 4-ethoxy-2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxychalkonu získá 4-ethoxy-2’,4’-dimethoxy-6’-(fosf onooxy jchalkon, teplota tání 63 až 64 °C.
Příklad 3
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-4-methylchalkonu získá 2’,4’-dlmethoxy-4-methyl-6’-[fosfonooxy)chalkon, teplota tání 81 až 83 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem, jak je popsán v pyíkladu 1, se z 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-4-(methylthio]chalkonu získá 2’,4’-dimethoxy-4- (methylthio) -6’ - (fosf onooxy) chalkon, teplota tání 63 až 66 °C.
Příklad 5
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 2’-ethoxy-6’-hydroxy-4,4’-dimethoxychalkonu získá 2’-ethoxy-4,4’-dimethoxy-6’-( fosf onooxy jchalkon, teplota tání 72 až 75 °C.
Příklad 6
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-3-(5-methyl-2-furyl)akrylofenonu získá 2’,4’-dimethoxy-3- (5-methyl-2-f uryl) -6’- (f osf onooxý) akrylof enon.
Ή—NMR (deuterochloroform):
<5 3,8 (3H, 0CH3),
3,85 (3H, OCH j) a
2,9 ppm (3H, CH3).
Příklad 7
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 4’-ethoxy-2’-hydroxy-4,6-dimethyloxychalkonu získá 4’-ethoxy-2’,4-dimethoxy-6’-(fosfonooxy jchalkon, teplota tání 85 až 88 °C.
Příklad 8
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se z 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-3,4-(methylendioxyjchalkonu získá 2’,4’-dimethoxy-3,4- (methylendioxy ] -6’- (fosf onooxy jchalkon, teplota tání 79 až 80 °C.
Příklad 9
Analogickým způsobem, jak je popásn v příkladu 1, se z 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-3-(2-thienyl) akrylofenonu získá 2’,4’-dlmethoxy-6’- (fosf onooxy ] -3- (2-thioenyl) akrylofenon.
*H—NMR spektrum (v deuterochloroformu): δ 3,5 (3H, OCH3),
3,6 (3H, OCH3) a
7,0 ppm (1H, protonthienylové skupiny v poloze 3).
Přikladlo
К roztoku 1,57 g 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxyacetofenonu a 1,33 g 4-(methoxymethoxy jbenzaldehydu ve 3 ml ethanolu se za míchání přidá 30 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá 2 dny při teplotě místnosti, vylije se do 70 ml ledové vody, kyselinou chlorovodíkovou sé hodnota pH upraví ha 7 a provede se dvakrát extrakce vždy 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promýjí vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Olejovitý zbytek skýtá po krystalizaci z methanolu 780 ml 2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxy-4- (methoxymethoxy) chalkonu ve formě žlutých jehlic o teplotě tání 104,5 stupňů Celsia.
Příklad 11
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 10, se z 5-benziimidazolkarboxaldehydu získá 3-(5-benzimidazolyl)-2’-hydroxy-4’,6’-dimethoxyakrylofenon v krystalické formě. Teplota tání 147 až 149 °C.
Příklad 12
Tablety, které obsahují aktivní účinnou látku (tj. sloučeninu vzorce I) 300 mg suchou laktózu 200mg mikrokrystalickou celulózu 30mg polyvinylpyrrolidon 5mg hořečnatou sůl stearové kyseliny4 mg se mohou vyrobit známým způsobem.
Příklad 13
Kapky pro intranasální aplikaci, obsahující v 1 ml aktivní účinnou látku (tj. sloučeninu vzorce I) 0,1 mg povrchově aktivní prostředek 0,05 mg směs propylenglykolu a vody (1:1, objem/objem) podle potřeby do 1 ml se mohou vyrobit za použití známých metod.
V takovýchto roztocích může být aktivní účinná látka přítomna v koncentracích od 0,001 do 1 mg/ml.
Příklad 14
Pastilky, obsahující aktivní účinnou látku (tj. sloučeninu vzorce I] 0,1 g práškovou sacharózu1,6 g akácii0,2 g dextrin0,1 g aromatizující látku 0,001 g se mohou vyrobit známým způsobem.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby substituovaných derivátů acetofenonu obecného vzorce I, v němž znamenají
    R1 fosfonooxyskupinu,
    R2 a R3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R4 benzimidazolylovou skupinu, popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou furylovou nebo thienylovou skupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkoxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech substituovanou fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného v němž
    R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, uvádí v reakci s oxyhalogenidem fosforečným v rozpouštědle v přítomnosti báze a reakční produkt se hydrolyzuje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na 4’-ethoxy-2’-hydroxy-4,6’-dimethoxychalkon působí oxychloridem fosforečným.
CS803494A 1979-05-23 1980-05-19 Method of preparing substituted acetophenone derivatives CS212716B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7917973 1979-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212716B2 true CS212716B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=10505387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS803494A CS212716B2 (en) 1979-05-23 1980-05-19 Method of preparing substituted acetophenone derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4327088A (cs)
EP (1) EP0021000B1 (cs)
JP (1) JPS55157534A (cs)
AR (1) AR230064A1 (cs)
AT (1) ATE6357T1 (cs)
AU (1) AU538581B2 (cs)
BR (1) BR8003235A (cs)
CA (1) CA1137082A (cs)
CS (1) CS212716B2 (cs)
CU (1) CU35266A (cs)
DE (1) DE3066676D1 (cs)
DK (1) DK224980A (cs)
ES (1) ES8104812A1 (cs)
FI (1) FI67556C (cs)
GR (1) GR67305B (cs)
HU (1) HU184288B (cs)
IE (1) IE49816B1 (cs)
IL (1) IL60115A (cs)
MC (1) MC1330A1 (cs)
NO (1) NO152898C (cs)
NZ (1) NZ193750A (cs)
PH (1) PH16056A (cs)
PT (1) PT71289B (cs)
YU (1) YU140280A (cs)
ZA (1) ZA802927B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6385526A (ja) * 1986-09-30 1988-04-16 Nippon Oil & Fats Co Ltd 非線形光学材料
CA2051501C (en) * 1990-09-20 2004-02-17 Robert J. Dinerstein 1-phenyl-3-phenyl-2-propyne-1-ones as calcium uptake inhibitors
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
US20030162753A1 (en) * 1999-01-21 2003-08-28 Peerce Brian E. Inhibition of intestinal apical membrane Na/phosphate co-transportation in humans
AU3213200A (en) 1999-01-21 2000-08-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
WO2005042467A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Lica Pharmaceuticals A/S Quaternary amino-functional chalcones
US20060270614A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Sekhar Boddupalli Use of chalcones for the treatment of viral disorders
CN119330860B (zh) * 2024-09-09 2025-10-24 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种双氨基胍类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL102449C (cs) * 1949-11-30
GB1007332A (en) * 1960-12-09 1965-10-13 Cooper Mcdougall & Robertson New halogen-containing phosphoric and thiophosphoric acid esters and formulations containing them
FR1476531A (fr) 1965-04-26 1967-04-14 Chimetron Sarl Nouvelles cétones halogénées dérivées du benzimidazole
US3583894A (en) * 1968-03-29 1971-06-08 Us Agriculture Enzyme preparation of hesperetin dihydrochalcone glucoside
US3629322A (en) * 1969-02-17 1971-12-21 Buckman Labor Inc Organic esters and their use as ultraviolet light absorbers and as heat stabilizers
GB1283981A (en) * 1969-03-05 1972-08-02 Orsymonde 2,4,6-trihydroxy chalcone derivatives
GB1398528A (en) * 1971-08-17 1975-06-25 Leo Ab Pharmaceutically active secondary phosphoric acid esters
JPS598249B2 (ja) * 1974-01-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコン類の合成法
JPS5912094B2 (ja) * 1974-01-19 1984-03-21 大正製薬株式会社 カルコン体の合成法
JPS598250B2 (ja) * 1974-02-09 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコンエ−テルの合成法
JPS593460B2 (ja) * 1974-04-19 1984-01-24 大正製薬株式会社 カルコンルイ ノ ゴウセイホウ
JPS598251B2 (ja) * 1974-04-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 イソプレニルカルコン類の合成法
JPS50140430A (cs) * 1974-04-23 1975-11-11
FR2307820A1 (fr) * 1975-04-17 1976-11-12 Hayashibara Seibutsu Chem Inst Glycosides d'echinatine et leur preparation
DD123466A1 (cs) 1975-12-01 1976-12-20
US4122191A (en) * 1976-12-20 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Antirhinovirus agents
US4154756A (en) * 1977-12-15 1979-05-15 American Cyanamid Company 2-Substituted-4'-(monoalkylamino)-acetophenones
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL60115A (en) 1986-02-28
EP0021000B1 (de) 1984-02-22
EP0021000A3 (en) 1981-12-02
BR8003235A (pt) 1980-12-30
EP0021000A2 (de) 1981-01-07
AU5846580A (en) 1980-11-27
NO152898B (no) 1985-09-02
YU140280A (en) 1983-12-31
FI801661A7 (fi) 1980-11-21
MC1330A1 (fr) 1981-04-21
US4327088A (en) 1982-04-27
ZA802927B (en) 1982-01-27
ATE6357T1 (de) 1984-03-15
GR67305B (cs) 1981-06-29
ES491728A0 (es) 1981-04-01
IE49816B1 (en) 1985-12-25
PT71289B (en) 1981-09-21
NO801542L (no) 1980-11-24
IE801068L (en) 1980-11-23
CA1137082A (en) 1982-12-07
NO152898C (no) 1985-12-11
NZ193750A (en) 1984-12-14
AU538581B2 (en) 1984-08-23
FI67556B (fi) 1984-12-31
ES8104812A1 (es) 1981-04-01
DE3066676D1 (en) 1984-03-29
CU35266A (en) 1982-03-28
IL60115A0 (en) 1980-07-31
FI67556C (fi) 1985-04-10
JPS55157534A (en) 1980-12-08
DK224980A (da) 1980-11-24
PH16056A (en) 1983-06-09
HU184288B (en) 1984-07-30
PT71289A (en) 1980-06-01
AR230064A1 (es) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
Deutsch et al. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity
KR100276933B1 (ko) 아릴사이클로알킬 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN1950376B (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
FI70699C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
US4681933A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents
EA005994B1 (ru) Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции
CN110627755B (zh) 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CS212716B2 (en) Method of preparing substituted acetophenone derivatives
US4075339A (en) Biologically active compounds
US4234725A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole
US4261928A (en) 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone
GB2073752A (en) 2,6-diaminobularines
Rosa et al. Synthesis and in vitro evaluation of leishmanicidal activity of 7-hydroxy-4-phenylcoumarin derivatives
RU2360905C2 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-4,7-ДИГИДРО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-5-МЕТИЛ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ
US3962435A (en) Combination of oxytetracycline and 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine
NZ225089A (en) 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions
GB2062637A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2-or 4-methanols
EP0272810A2 (en) Antitumor and antiviral alkaloids
JPH0114235B2 (cs)
KR20080034130A (ko) 항종양 화합물
KR850000428B1 (ko) 치환된 아세토페논의 제조방법
RU2255086C1 (ru) 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием
Zang et al. Design, Synthesis and Structural Confirmation of a Series of 2-(Thiophen-2-yl)-4 H-chromen-3-yl-sulfonate Derivatives and Preliminary Investigation of Their Antioxidant and Anticancer Potentials
JPH08501311A (ja) ５，５−二置換ヒダントイン