CN105294622B - 一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用。所述异穿心莲内酯类化合物的结构如式I所示，其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。其合成方法为：将异穿心莲内酯与溴代酰氯经酯化反应，得到19‑溴代酰基‑异穿心莲内酯，然后与4‑(4‑氨基苯甲酰基)苯甲酸经酯化反应或继续与乙酸酐经酰化反应或与溴乙酰溴进行酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物。本发明的制备方法合成路线简单，合成产率高；所得产物抗肿瘤活性好，具有良好的应用前景。

Description

一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的恶性疾病。世界癌症报告估计，2012年我国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。从全国肿瘤防治研究办公室及东、中、西部医疗专家了解到的情况和部分临床统计看，由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。更为严峻的是，这种势头并未得到有效遏制，根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。
天然产物因其新颖的结构和独特的作用机制，在人类对抗肿瘤的过程中也发挥了重要作用，比如紫杉醇及其衍生物多西他赛，长春碱及长春新碱，喜树碱及拓扑替康，鬼臼毒素及依托泊苷等。
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。原产于印度，我国华东、中南及西南等地均有栽培。味苦，性寒，归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒，凉血消肿之功效。用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泻泄痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤。穿心莲主要含有二萜内酯类化合物，已相继从穿心莲中分离出穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯、穿心莲苷、14-去氧-11,12-二去氢穿心莲内酯、异穿心莲内酯等22种二萜内酯类化合物。研究表明，大多数穿心莲二萜内酯类化合物具有一定的抗肿瘤活性。
Rajagopa等研究发现穿心莲内酯能抑制多种肿瘤细胞系的增殖，其作用机制是通过诱导细胞周期抑制蛋白p27和降低细胞周期素依赖的激酶(CDK4)的表达而阻止细胞周期的G0/G1期。这种功能还体现在穿心莲内酯能够杀死人鼻咽内皮细胞的上皮恶性肿瘤和淋巴白血病细胞。穿心莲内酯对乳腺癌的作用类似于它莫西芬，但毒性较后者小的多；对前列腺癌的治疗作用与顺铂相当，但毒性小于顺铂。
脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对W256移植性肿瘤有一定抑制作用，其精氨酸复盐能抑制乳腺肿瘤细胞的生长，且随剂量的增加作用增强。
徐立春等研究认为莲必治注射液在体外和荷瘤小鼠实验中均表现出对胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等有确切疗效。孙振华等报道了莲必治与生物制剂淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)或化疗制剂环磷酰胺联合，均能抑制肿瘤生长，明显延长S-180荷瘤小鼠的存活时间。
Nanduri等近年来合成了一系列穿心莲内酯衍生物，并证实这些衍生物在体外实验中对多种人肿瘤细胞，如乳腺肿瘤细胞株MCF7、结肠癌细胞株SW-620和HT29、肺癌H522、黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SKOV-3等有明显抑制作用。
发明内容
基于以上现有技术，本发明的首要目的在于提供一种具有新型结构且抗肿瘤效果好的异穿心莲内酯类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述异穿心莲内酯类化合物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供上述异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种异穿心莲内酯类化合物，其结构如式I所示：
其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。优选地，R1选自羟基或乙酰氧基，R2为氢，或R1为溴代乙酰氧基，R2为溴代乙酰基。
优选地，所述的异穿心莲内酯类化合物具有如下I1～I11任一项所示的结构式：
上述异穿心莲内酯类化合物I1～I11的合成方法，包括如下步骤：
(1)将异穿心莲内酯与溴代酰氯经酯化反应，得到19-溴代酰基-异穿心莲内酯；
(2)碳酸钾及4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，19-溴代酰基-异穿心莲内酯与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸经酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I1～I4；
(3)将异穿心莲内酯类化合物I2～I4在4-二甲氨基吡啶催化下，与乙酸酐经酰化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I5～I7，或将异穿心莲内酯类化合物I1～I4在碳酸钾催化下，与溴乙酰溴经酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I8～I11。
优选地，步骤(1)中所述的反应是指在K2CO3为催化剂和二氯甲烷为溶剂条件下的反应；步骤(2)中所述的反应是指以丙酮和DMSO为溶剂的反应；步骤(3)中所述的反应是指以二氯甲烷为溶剂条件下的反应。
上述反应合成路线如图1所示，图中a～d表示如下条件：
a：溴代酰氯，CH2Cl2，K2CO3；b：4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，DMSO，丙酮，K2CO3，DMAP；c：乙酸酐，CH2Cl2，DMAP；d：溴乙酰溴，CH2Cl2，K2CO3。
其中，异穿心莲内酯可以采用任何公知的方法获得，例如：Tetrahedron,1965,21(9),2617-2632(Cava MP,Chan WR,Stein RP,et al.Andrographolide:Futhertransformations and stereochemical evidence；the structure ofisoandrographolide)；中国药科大学学报，2005，36(6)，504-510(王新杨，徐浩，吴晓明，等。异穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性)。
化合物4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸的合成可采用如下步骤：对硝基苯甲酰氯在无水氯化铝作用下，与甲苯发生F-C酰化反应得到4-(4-硝基苯甲酰基)甲苯；再经过三氧化铬与浓硫酸的氧化作用得到4-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸；最后经氯化亚锡还原，得到4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，其反应合成路线如图2所示，图中e～g表示如下条件：
e：甲苯，AlCl3；f：CrO3，浓H2SO4，HAC；g：SnCl2，乙醇。
上述异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述应用过程为：将上述异穿心莲内酯类化合物或其药用盐与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬液或注射液等药剂学上常用的剂型。
所述的片剂和胶囊剂含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法制备。以上活性剂的剂量因配方而异。
本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的异穿心莲内酯类化合物结构新颖，抗肿瘤活性好；
(2)本发明的制备方法合成路线简单，合成产率高，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明异穿心莲内酯类化合物的合成路线图(图中a～d表示如下条件：a：溴代酰氯，CH2Cl2，K2CO3；b：4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，DMSO，丙酮，K2CO3，DMAP；c：乙酸酐，CH2Cl2，DMAP；d：溴乙酰溴，CH2Cl2，K2CO3)；
图2为本发明合成原料4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸的合成路线图(图中e～g表示如下条件：e：甲苯，AlCl3；f：CrO3，浓H2SO4，HAC；g：SnCl2，乙醇)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例所使用的4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸通过如下方法制备：
(1)500mL圆底烧瓶中加入对硝基苯甲酰氯(30.011g，0.162mol)，甲苯300mL，室温机械搅拌30min，分批加入无水氯化铝(30.278g，0.227mol)，室温机械搅拌24h。反应毕，反应液倒入装有200mL蒸馏水的烧杯中，室温机械搅拌30min，依次用饱和碳酸氢钠(100mL×3)、饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物使用混合试剂(二氯甲烷/石油醚)逼晶，得到淡黄色固体化合物4-(4-硝基苯甲酰基)甲苯(23.650g，61％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.33(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.90(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.71(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.32(2H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),2.46(3H,s,Ar-CH 3)；IR(KBr,cm-1)ν:3287,3101,3044,2861,1941,1652,1601,1520,1353,1315,1278,1184,1143,931,867,852,832,732,717,702,668,489,458。
(2)500mL圆底烧瓶中加入化合物4-(4-硝基苯甲酰基)甲苯(30.031g，0.125mmol)，乙酸250mL，三氧化铬(42.290g，0.423mmol)，室温机械搅拌至无片状三氧化铬，且反应液呈红褐色，缓慢滴加44mL浓硫酸，室温机械搅拌过夜。反应毕，反应液倒入200mL冰水中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物使用无水乙醇重结晶，得到浅绿色固体化合物4-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸(8.183g，25％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ:8.39(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),8.11(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.99(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.87(2H,d,J＝7.9Hz,Ar-H)；IR(KBr,cm-1)ν:3302,2992,2862,2677,2543,1948,1739,1679,1657,1602,1522,1430,1353,1276,935,853,715,659,541,494。
(3)500mL圆底烧瓶中加入化合物4-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸(2.011g，7.42mmol)，无水乙醇360mL，50℃磁力搅拌至完全溶解，再加入SnCl2·2H2O(6.699g，29.7mmol)，氮气保护下，50℃磁力搅拌6h。反应毕，蒸去部分溶剂，残余物用200mL蒸馏水溶解，二氯甲烷(200mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到黄色固体化合物4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸(1.053g，60％)。m.p.171.9℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ:8.05(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.68(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.53(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),6.61(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H)；IR(KBr,cm-1)ν:3468,3370,3244,2900,2756,2597,2456,1911,1714,1645,1589,1545,1499,1339,1323,1239,1152,791,746,694,625,505,437；ESI-MS(m/z):240.2[M-H]-。
实施例1
本实施例为异穿心莲内酯类化合物19-(2-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)乙酰氧基)异穿心莲内酯(I1)的制备：
(1)150mL圆底烧瓶中加入异穿心莲内酯(2.056g，5.71mmol)，二氯甲烷100mL，室温磁力搅拌至完全溶解，加入碳酸钾(1.025g，7.42mmol)。室温磁力搅拌30min后，再加入溴乙酰氯(546μL，6.28mmol)，室温磁力搅拌6h。反应毕，反应液用二氯甲烷100mL稀释，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体产物19-溴代乙酰基-异穿心莲内酯(1.330g，50％)。产物鉴定数据为：m.p.121.4℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.26(1H,over signal,H-14),4.79(2H,s,H-15),4.68(1H,t,J＝7.4Hz,H-12),4.50(1H,d,J＝11.6Hz,H-19a),4.21(1H,d,J＝11.7Hz,H-19b),3.81(2H,s,H-COCH 2),3.31(1H,dd,J＝10.7,5.2Hz,H-3),2.43(1H,dd,J＝13.8,7.9Hz,H-11a),2.24-2.15(1H,m,H-1a),2.06-1.93(1H,m,H-11b),1.79-1.47(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.25-0.94(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3560,3450,3101,2972,2945,2868,1740,1713,1443,1311,1273,1213,1088,1040,933,845,690,563,430；ESI-MS(m/z):511.5[M+K]+。
(2)150mL圆底烧瓶中加入上步所得产物(1.005g，2.12mmol)，丙酮80mL，碳酸钾(0.440g，3.18mmol)，催化量DMAP，50℃条件下磁力搅拌至溶解。将4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸(0.614g，2.55mmol)用DMSO 20mL溶解，缓慢滴加至反应液中，50℃条件下磁力搅拌4h。反应毕，反应液倒入装有150mL饱和食盐水的烧杯中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/2)，得黄绿色固体化合物19-(2-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)乙酰氧基)异穿心莲内酯I1(0.777g，62％)。产物鉴定数据为：m.p.107.0℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.17(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.77(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.70(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),6.72(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),4.88(2H,d,J＝2.9Hz,H-COCH 2),4.80(2H,s,H-15),4.69(1H,t,J＝8.5Hz,H-12),4.61(1H,d,J＝11.6Hz,H-19a),4.25(1H,d,J＝11.6Hz,H-19b),3.34-3.28(1H,m,H-3),2.44(1H,dd,J＝13.9,8.0Hz,H-11a),2.18-2.11(1H,m,H-1a),2.0(1H,m,H-11b),1.81-1.40(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.15-0.92(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3458,3371,3240,2929,1732,1636,1593,1445,1400,1315,1282,1211,1120,928,750,621,511；ESI-MS(m/z):670.9[M+K]+。
实施例2
本实施例为异穿心莲内酯类化合物19-(3-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丙酰氧基)异穿心莲内酯(I2)的制备：
(1)150mL圆底烧瓶中加入异穿心莲内酯(2.043g，5.71mmol)，二氯甲烷100mL，室温磁力搅拌至完全溶解，加入DMAP(1.047g，7.42mmol)。室温磁力搅拌30min后，加入3-溴丙酰氯(627μL，6.28mmol)，室温磁力搅拌6h。反应毕，反应液使用二氯甲烷100mL稀释，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体产物19-溴代丙酰基-异穿心莲内酯(1.012g，37％)。产物鉴定数据为：m.p.122.0℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.28(1H,over signal,H-14),4.81(2H,s,H-15),4.71(1H,t,J＝7.5Hz,H-12),4.49(1H,d,J＝11.7Hz,H-19a),4.21(1H,d,J＝11.8Hz,H-19b),3.75(2H,t,J＝6.9Hz,H-COCH2CH 2),3.31(1H,dd,J＝10.8,5.1Hz,H-3),2.80(2H,t,J＝6.6Hz,H-COCH 2CH2),2.46(1H,dd,J＝13.9,7.8Hz,H-11a),2.27-2.18(1H,m,H-1a),2.11-1.99(1H,m,H-11b),1.86-1.50(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.28-0.97(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3556,3454,3103,2972,2947,2921,2866,1740,1720,1647,1447,1379,1213,1088,1037,933,843,694,540；ESI-MS(m/z):525.6[M+K]+。
(2)按制备化合物I1的方法，将上步所得产物与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/2)，得黄绿色固体产物19-(3-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丙酰氧基)异穿心莲内酯I2(0.533g，40％)。产物鉴定数据为：m.p.108.3℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.17(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.77(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.70(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),7.26(1H,over signal,H-14),6.69(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),4.80(2H,s,H-15),4.69(1H,t,J＝8.5Hz,H-12),4.45(3H,m,H-19a,-COCH2CH 2),4.25(1H,d,J＝11.6Hz,H-19b),3.34-3.28(1H,m,H-3),2.63-2.44(3H,m,H-11a,-COCH 2),2.18-2.10(1H,m,H-11a),2.07-1.97(2H,m,H-1a,11b),1.82-1.38(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.15-0.93(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3460,3377,3242,2978,2930,2876,1732,1637,1593,1445,1402,1315,1281,1211,1120,1018,928,750,511。
实施例3
本实施例为异穿心莲内酯类化合物19-(4-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丁酰氧基)异穿心莲内酯(I3)的制备：
(1)制备方法同实施例1，将异穿心莲内酯与4-溴丁酰氯反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体产物19-溴代丁酰基-异穿心莲内酯(1.553g，55％)。产物鉴定数据为：m.p.122.3℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.28(1H,over signal,H-14),4.81(2H,s,H-15),4.71(1H,t,J＝7.3Hz,H-12),4.45(1H,d,J＝11.7Hz,H-19a),4.16(1H,d,J＝11.7Hz,H-19b),3.47(2H,t,J＝6.4Hz,H-CO(CH2)2CH 2),3.30(1H,dd,J＝10.9,5.0Hz,H-3),2.55-2.41(3H,m,H-COCH 2(CH2)2,11a),2.25-1.93(5H,m,H-1a,11a,-COCH2CH 2CH2),1.82-1.49(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.20-0.95(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3553,3468,3103,2972,2945,2922,2868,1740,1715,1653,1445,1213,1132,1088,932,840,690,561,488；ESI-MS(m/z):539.6[M+K]+。
(2)将上步所得产物与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸反应反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/2)，得黄绿色固体产物19-(4-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丁酰氧基)异穿心莲内酯I3(0.383g，34％)。产物鉴定数据为：m.p.107.3℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.71(4H,dd,J＝8.3,8.5Hz,Ar-H),7.26(1H,oversignal,H-14),6.69(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),4.79(2H,s,H-15),4.67(1H,t,J＝7.5Hz,H-12),4.40(3H,m,H-19a,-CO(CH2)2CH 2),4.14(1H,d,J＝11.7Hz,H-19b),3.28(1H,dd,J＝11.2,4.6Hz,H-3),2.52-2.38(3H,m,H-11a,-COCH 2(CH2)2),2.23-1.96(4H,m,H-1a,11b,-COCH2CH 2CH2),1.78-1.46(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.27-0.90(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3454,3375,3246,2970,2930,1720,1639,1593,1447,1400,1317,1277,1180,1090,1018,930,750,619,513；ESI-MS(m/z):699.0[M+K]+。
实施例4
本实施例为异穿心莲内酯类化合物19-(5-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)戊酰氧基)异穿心莲内酯(I4)的制备：
(1)制备方法同实施例1，将异穿心莲内酯与5-溴戊酰氯反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体产物19-溴代戊酰基-异穿心莲内酯(1.445g，50％)。产物鉴定数据为：m.p.122.0℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.28(1H,over signal,H-14),4.81(2H,s,H-15),4.71(1H,t,J＝7.9Hz,H-12),4.43(1H,d,J＝11.7Hz,H-19a),4.17(1H,d,J＝11.8Hz,H-19b),3.47-3.38(2H,m,H-CO(CH2)3CH 2),3.30(1H,dd,J＝11.0,4.8Hz,H-3),2.51-2.30(3H,m,H-COCH 2(CH2)3,11a),2.22(1H,dd,J＝12.5,3.8Hz,H-1a),2.09-1.47(12H,m,H-1b,2,6,7a,9,11b,-COCH2(CH 2)2CH2),1.34-0.93(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3549,3481,3101,2995,2945,2922,2864,1740,1717,1653,1445,1396,1211,1088,932,843,690,559,488；ESI-MS(m/z):553.7[M+K]+。
(2)将上步所得产物与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸反应反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/2)，得黄绿色固体产物19-(5-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)戊酰氧基)异穿心莲内酯I4(0.532g，41％)。产物鉴定数据为：m.p.110.6℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.11(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.72(4H,dd,J＝8.3,8.3Hz,Ar-H),7.26(1H,oversignal,H-14),6.69(2H,d,J＝8.1Hz,Ar-H),4.80(2H,s,H-15),4.69(1H,t,J＝7.5Hz,H-12),4.39(3H,m,H-19a,-CO(CH2)3CH 2),4.17(1H,d,J＝11.7Hz,H-19b),3.29(1H,dd,J＝10.9,4.8Hz,H-3),2.41(1H,m,H-11a,-COCH 2(CH2)3),2.20(1H,d,J＝13.4Hz,H-1a),2.02(1H,m,H-11b),1.89-1.45(11H,m,H-1b,2,6,7a,9,-COCH2(CH 2)2CH2),1.26-0.95(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3547,3454,3379,3244,3013,2943,2873,1740,1715,1639,1593,1445,1377,1275,1180,1088,930,748,619,509；ESI-MS(m/z):713.0[M+K]+。
实施例5
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-乙酰氧基-19-(3-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丙酰氧基)异穿心莲内酯(I5)的制备：
50mL圆底烧瓶中加入实施例所得化合物I2(0.205g，0.325mmol)，乙酸酐(35μL，0.335mmol)，二氯甲烷30mL，室温磁力搅拌至完全溶解，加入DMAP(0.044g，0.357mmol)，室温磁力搅拌2h。反应毕，反应液用二氯甲烷70mL稀释，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(流动相V石油醚/V乙酸乙酯＝2/3)，得浅黄绿色固体化合物I5(0.134g，60％)。产物鉴定数据为：m.p.110.7℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.17(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.71(4H,d,J＝8.3,8.4Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),6.69(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),4.80(2H,s,H-15),4.69(1H,t,J＝8.5Hz,H-12),4.55(1H,dd,J＝9.2,7.0Hz,H-3),4.42-4.35(3H,m,H-19a,-COCH2CH 2),4.25(1H,d,J＝11.6Hz,H-19b),2.63-2.44(3H,m,H-11a,-COCH 2),2.18-1.96(4H,m,H-11a,-COCH 3),1.85-1.37(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.17-0.96(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3464,2964,2928,1726,1654,1596,1533,1406,1374,1273,1179,1088,1022,930,749,709,671,509。
实施例6
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-乙酰氧基-19-(4-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)丁酰氧基)异穿心莲内酯(I6)的制备：
按制备化合物I5的方法，将化合物I3与乙酸酐反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2/3)，得浅黄绿色固体化合物I6(0.155g，68％)。产物鉴定数据为：m.p.110.3℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.10(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.71(4H,dd,J＝8.3,8.5Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),6.68(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),4.79(2H,s,H-15),4.57(1H,t,J＝7.5Hz,H-12),4.45-4.33(3H,m,H-19a,-CO(CH2)2CH 2),4.24(1H,d,J＝11.6Hz,H-19b),2.57-2.38(3H,m,H-11a,-COCH 2),2.22-1.98(7H,m,H-1a,11b,-CO CH2CH 2CH2,-COCH 3),1.81-1.40(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.19-0.97(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3461,2967,1725,1637,1594,1445,1374,1275,1087,1022,929,841,750,711,680,618,512；ESI-MS(m/z):741.0[M+K]+.
实施例7
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-乙酰氧基-19-(5-(4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸酯基)戊酰氧基)异穿心莲内酯(I7)的制备：
按制备化合物I5的方法，将化合物I4与乙酸酐反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2/3)，得浅黄绿色固体化合物I7(0.176g，77％)。产物鉴定数据为：m.p.114.1℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.10(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.71(4H,dd,J＝8.3,8.4Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),6.67(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),4.79(2H,s,H-15),4.70(1H,t,J＝7.5Hz,H-12),4.65-4.54(1H,m,H-3),4.43-4.31(3H,m,H-19a,-CO(CH2)3CH 2),4.26(1H,d,J＝11.8Hz,H-19b),2.42(3H,m,H-11a,-COCH 2(CH2)3),2.19(1H,d,J＝14.5Hz,H-1a),2.08-1.96(4H,m,H-11b,-COCH 3),1.88-1.39(11H,m,H-1b,2,6,7a,9,-COCH2(CH 2)2CH2),1.19-0.93(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3458,2960,2926,1721,1638,1596,1446,1373,1274,1149,1086,1021,928,840,749,617,511；ESI-MS(m/z):755.1[M+K]+。
实施例8
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-溴乙酰基-19-(2-(4-(4-(2-溴乙酰氨基)苄基)苯甲酸酯基)乙酰氧基)异穿心莲内酯(I8)的制备：
25mL圆底烧瓶中加入化合物I1(0.206g，0.33mmol)，二氯甲烷15mL，碳酸钾(0.087g，0.495mmol)，溴乙酰溴(38μL，0.429mmol)，室温磁力搅拌。反应毕，反应液用50mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体I8(0.135g，55％)。产物鉴定数据为：m.p.78.9℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.18(2H,d,J＝8.3z,Ar-H),7.87-7.68(6H,m,Ar-H),7.26(1H,over signal,H-14),4.98-4.56(7H,m,H-3,15,19a,19-COCH 2),4.32-4.21(1H,m,H-19b),4.02(2H,s,H-3-COCH 2),3.92-3.78(2H,m,H-NHCOCH 2),2.41(1H,m,H-11a),2.26-1.40(9H,m,H-1,2,6,7a,9,11b),1.18-0.94(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3448,2960,2926,2080,1731,1653,1596,1532,1407,1373,1314,1279,1209,1180,1150,1108,1057,1025,1001,929,829,785,748,709,672,607,564,510；ESI-MS(m/z):913.1[M+K]+。
实施例9
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-溴乙酰基-19-(3-(4-(4-(2-溴乙酰氨基)苄基)苯甲酸酯基)丙酰氧基)异穿心莲内酯(I9)的制备：
按制备化合物I8的方法，将化合物I2与溴乙酰溴反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体化合物I9(0.176g，54％)。产物鉴定数据为：m.p.79.8℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.13(2H,d,J＝8.1Hz,Ar-H),7.77(4H,dd,J＝12.4,5.6Hz,Ar-H),7.71(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),4.80(2H,s,H-15),4.69-4.61(2H,m,H-3,12),4.55-4.19(4H,m,H-19,-COCH2CH 2),4.03(2H,s,H-3-COCH 2),3.84-3.74(2H,m,H-NHCOCH 2),2.53-2.40(3H,m,H-11a,-COCH 2),2.18-2.11(1H,m,H-1a),2.03-1.98(1H,m,H-11b),1.85-1.45(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.15-0.93(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3461,3057,2960,2927,2563,2294,2144,1938,1732,1654,1596,1532,1447,1407,1374,1314,1210,1180,1150,1117,1057,1024,1002,929,843,786,748,709,672,562,509。
实施例10
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-溴乙酰基-19-(4-(4-(4-(2-溴乙酰氨基)苄基)苯甲酸酯基)丁酰氧基)异穿心莲内酯(I10)的制备：
按制备化合物I8的方法，将化合物I3与溴乙酰溴反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体化合物I10(0.176g，54％)。产物鉴定数据为：m.p.81.4℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.12(2H,d,J＝8.1Hz,Ar-H),7.80(4H,m,Ar-H),7.27(1H,oversignal,H-14),4.81(2H,s,H-15),4.61(2H,m,H-3,12),4.56-4.20(4H,m,H-19,-CO(CH2)2CH 2),4.03(2H,s,H-3-COCH 2),3.84-3.74(2H,m,H-NHCOCH 2),2.46(3H,m,H-11a,-COCH 2(CH2)2),2.24-1.98(4H,m,H-1a,11b,-CO CH2CH 2CH2),1.85-1.45(7H,m,H-1b,2,6,7a,9),1.19-0.93(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3458,2962,2927,2563,2082,1726,1654,1596,1532,1406,1374,1316,1275,1178,1104,1020,930,842,749,709,672,508；ESI-MS(m/z):941.1[M+K]+。
实施例11
本实施例为异穿心莲内酯类化合物3-溴乙酰基-19-(5-(4-(4-(2-溴乙酰氨基)苄基)苯甲酸酯基)戊酰氧基)异穿心莲内酯(I11)的制备：
按制备化合物I8的方法，将化合物I4与溴乙酰溴反应，硅胶柱层析分离(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体化合物I11(0.186g，44％)。产物鉴定数据为：m.p.80.5℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.13(2H,d,J＝8.1Hz,Ar-H),7.80(4H,m,Ar-H),7.70(2H,dd,J＝8.7,1.9Hz,Ar-H),7.27(1H,over signal,H-14),4.80(2H,s,H-15),4.74-4.55(2H,m,H-3,12),4.33(4H,m,H-19,-CO(CH2)3CH 2),4.03(2H,s,H-3-COCH 2),3.86-3.75(2H,m,H-NHCOCH 2),2.42(3H,m,H-11a,-COCH 2(CH2)3),2.27-2.14(1H,m,H-1a),2.10-1.97(1H,m,H-11b),1.65(11H,m,H-1b,2,6,7a,9,-COCH2(CH 2)2CH2),1.31-0.92(11H,m,H-5,7b,17,18,20)；IR(KBr,cm-1)ν:3449,2961,2926,2081,1724,1653,1597,1532,1449,1407,1316,1275,1176,1099,1019,930,828,749,709,672,565,509；ESI-MS(m/z):955.2[M+K]+。
实施例1～11所得异穿心莲内酯类化合物的体外抗肿瘤活性测试：
采用MTT法测定化合物I1～I11的体外抗肿瘤活性
实验材料：
(1)仪器：超净工作台、恒温CO2培养箱、酶联免疫检测仪、96孔微量测定板。
(2)细胞株：人乳腺癌细胞MCF-7，人慢性髓原白血病细胞K562。
(3)待测受试物：化合物I1～I11、5-氟尿嘧啶(5-Fu，阳性药)。
细胞培养：
(1)MCF-7培养条件：RPMI 1640培养液，内含10％无热原胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，置37℃、5％CO2饱和湿度环境中培养。
(2)K562培养条件：RPMI 1640培养液，内含10％无热新生牛血清(NCS)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，置37℃、5％CO2饱和湿度环境中培养。
测试方法：
(1)取对数生长期的细胞，以5×103/孔的密度接种于96孔板，培养24h后加入受试化合物。
(2)分别设置空白组、化合物组(含阳性药)，每组设五个复孔。其中化合物组分别加入不同受试化合物，使之终浓度为10μM(总体积为200μL)。
(3)(2)中试液培养48h后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后，离心(3000r，10min)弃去上清液，每孔加入150μL DMSO。通过酶联免疫检测仪测定490nm波长下各微孔的吸光度值(OD值)。
(4)依据公式，得出各受试化合物在浓度为10μM时的细胞抑制率。
测试结果：
本实验对化合物I1～I11进行了体外抗肿瘤活性测试，实验数据采用SPSS 13.0软件包统计，MTT结果以表示，组间比较采用简单的对比实验分析(t检验法)进行处理。
测试结果如表1。实验结果显示：所有测试化合物对MCF-7细胞株均显示出一定抗增殖作用，其中化合物I6的活性最强，除化合物I3、I5外，其他化合物的活性均与5-Fu相当；除化合物I1外，其他化合物对K562细胞株均显示出一定抗增殖作用，其中化合物I9的活性最强，其次为化合物I10、I8、I11，化合物I5、I6的活性与5-Fu相当。
表1化合物I1-11的体外抗肿瘤活性测试
注：*与5-Fu相比，P﹤0.05。
由以上结果可以看出，本发明所制备的异穿心莲内酯类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物等。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述应用过程为：将异穿心莲内酯类化合物或其药用盐与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬液或注射液；所述异穿心莲内酯类化合物的结构如式I所示：
其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。
2.根据权利要求1所述的异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的药用辅料包括填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂或粘合剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：R1选自羟基或乙酰氧基，R2为氢；或R1为溴代乙酰氧基，R2为溴代乙酰基。
4.根据权利要求3所述的一种异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的异穿心莲内酯类化合物具有如下I1～I11任一项所示的结构式：
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