CN101165037A - β-榄香烯单取代醚衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式I所示的β－榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2为－(CH2)nCH3、－(CH2CH2O)mCH3、叔丁基t－Bu、环己基、芳甲基－ArCH2或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0～15的整数，m为1～16的整数。本发明还公开了本发明的β－榄香烯单取代醚衍生物的合成方法及其在制备抗癌药物中的应用。本发明的β－榄香烯单取代醚衍生物具有更好的水溶性和更高的抗癌活性，且无毒，药效和生物利用度更高。
Description
技术领域
本发明涉及一类新颖的化合物β-榄香烯单取代醚衍生物，及其合成方法和在医药领域中的应用。
背景技术
癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，β-榄香(β-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分子式为C15H24，结构式如下：
β-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。现有技术中，以通过合成β-榄香烯衍生物从而提高水溶性的工作为主。
贾卫民参经对β-榄香烯的构效关系进行过系统研究，结果表明，β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代β-榄香烯合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)。在该榄香烯双取代醚衍生物的合成中，二取代的榄香烯氯代物与乙醇回流的反应中加入了5mL水。但在有水的条件下进行反应，不利于醚的生成。
董金华等报道了一系列β-榄香烯抗癌化合物，其中主要为β-榄香烯羟基类衍生物(董金华，β-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1995；胡皆汉，程宝国，董金华，等。β-榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物，CN：1052716C)。
专利文献CN1462745公开了β-榄香烯嘧啶类衍生物；专利文献CN1462746公开了β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；专利文献CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。
宫国梁合成了哌啶基和吗啉基β-榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的合成探索(宫国梁，榄香烯类化合物的化学和新药学研究，中国科学院大连化学物理研究所硕士研究生毕业论文，1998年)。
褚长虎对芳杂环取代β-榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索，得到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好(褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法，CN：1462745A；褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法，CN：1181063C)。
万伯顺，肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一个重要的中间体是β-榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜，拟除虫菊酯及β-榄香烯衍生物的平行合成及活性评价，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，2004；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种用于合成含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体化合物及其制备方法，中国专利2006，CN1936993；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736991；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736994)。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的如式I所示的两种结构的β-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，
式I
其中R1和R2为-(CH2)nCH3、-(CH2CH2O)mCH3、叔丁基t-Bu、环己基、芳甲基-ArCH2或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0～15的整数，优选0～10的整数，m为1～16的整数。
本发明中，所述的β-榄香烯单取代醚衍生物药学上可接受的盐可为各种盐，如与有机酸或无机酸形成的各种盐。
本发明的另一目的是公开本发明的β-榄香烯单取代醚衍生物的合成方法，其步骤为：将如式II所示的β-榄香烯氯代物溶于醇中，加入碱性催化剂，进行反应，即可；
其中，X1为H，X2为Cl；或X1为Cl，X2为H。
本发明中，所述的β-榄香烯氯代物可根据文献(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成。
本发明的合成方法中，所述的醇选自OH(CH2)nCH3、OH(CH2CH2O)mCH3、叔丁醇t-BuOH、环己醇、芳甲醇ArCH2OH或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲醇，n为0～15的整数，优选0～10的整数，m为1～16的整数。本发明的合成方法中，β-榄香烯氯代物与醇的摩尔比无特殊要求，较佳的为1∶1～1∶30。
本发明的合成方法中，所述的碱性催化剂可为各种无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。所述的无机碱性催化剂较佳的为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH；所述的有机碱性催化剂较佳的为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)。本发明的合成方法中，β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比较佳的为1∶1～1∶15。
本发明的合成方法较佳的在40～110℃下进行，反应时间较佳的为1～25小时。
在本发明的合成方法中，在反应开始之前，反应混合物中较佳的还加入KI，以更进一步促进该反应的进行。KI的加入量较佳的为β-榄香烯氯代物的摩尔百分比5～30％，更佳的为β-榄香烯氯代物的摩尔百分比15％。
本发明所述的β-榄香烯单取代醚类衍生物可按下述方法纯化：将合成方法制得的反应产物混合物冷却至室温后，加入饱和食盐水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色产品，经硅胶柱层析后，用石油醚和二氯甲烷梯度洗脱后即可得到纯化了的β-榄香烯单取代醚衍生物。
本发明的又一目的是提供本发明的β-榄香烯单取代醚类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：与β-榄香烯相比，本发明的β-榄香烯单取代醚类衍生物具有更好的水溶性和更高的抗癌活性，且无毒，药效和生物利用度更高。本发明的合成方法中，反应物中未加入水，可更好的促进β-榄香烯单取代醚类衍生物的生成；且可较佳的加入KI，进一步促进了该反应的进行。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1～24β-榄香烯单取代醚衍生物
表1中给出了具体结构为式I中A或B的β-榄香烯单取代醚衍生物实施例1～24。
式I
表1β-榄香烯单取代醚衍生物实施例1～24
| 实施例 | 具体结构 | R1 | 实施例 | 具体结构 | R2 |
| 1 | A | -CH3 | 13 | B | -CH3 |
| 2 | A | -CH2CH3 | 14 | B | -CH2CH3 |
| 3 | A | -(CH2)5CH3 | 15 | B | -(CH2)5CH3 |
| 4 | A | -(CH2)10CH3 | 16 | B | -(CH2)10CH3 |
| 5 | A | -CH2CH2OCH3 | 17 | B | -CH2CH2OCH3 |
| 6 | A | -(CH2CH2O)7CH3 | 18 | B | -(CH2CH2O)7CH3 |
| 7 | A | -(CH2CH2O)16CH3 | 19 | B | -(CH2CH2O)16CH3 |
| 8 | A | 叔丁基 | 20 | B | 叔丁基 |
| 9 | A | 环己基 | 21 | B | 环己基 |
| 10 | A | 苯甲基 | 22 | B | 苯甲基 |
| 11 | A | 对氯苯甲基 | 23 | B | 对氯苯甲基 |
| 12 | A | 对甲氧基苯甲基 | 24 | B | 对甲氧基苯甲基 |
参考实施例β-榄香烯氯代物的合成
根据文献(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成β-榄香烯氯代物，具体步骤如下：
将0.01mol β-榄香烯溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL甲酸，温度控制在0～5℃，于2小时内缓慢滴加15mL次氯酸钠溶液，继续反应3～5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，将反应混合液静止分层，分出有机相，水相用3×10mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得淡黄色油状物，经硅胶柱层析后可得到无色油状物，经气相色谱分析为β-榄香烯氯代物与β-榄香烯的混合物(简称β-榄香烯氯代混合物)，β-榄香烯氯代物的含量约为40～50％。该反应混合物中的β-榄香烯氯代物主要有下列三种化合物：
由于β-榄香烯在这一步不易从β-榄香烯氯代混合物中分离，而其极性与最终产物β-榄香烯衍生物的极性相差很大，极易分离，故可将β-榄香烯氯代混合物直接用于反应。其中的β-榄香烯氯代物主要是单取代的，即上述式1和式2化合物的混合物(Cl-β-E)，其中主要的为式1化合物，而式2化合物的含量较少。下列方法实施例中的反应式以式1化合物为例。
方法实施例1β-榄香烯单取代甲基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于甲醇中，β-榄香烯氯代物与甲醇摩尔比为1∶20。再加入碱性催化剂KOH，β-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1∶5。反应物在回流状态下，40℃反应1小时得产物β-榄香烯单取代甲基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.94(s，3H)，1.36-1.71(m，6H)，1.64(s，3H)，1.94-2.00(m，2H)，3.24(s，3H)，3.84(s，2H)，4.52(s，1H)，4.75(s，1H)，4.81(s，1H)，4.84(d，J＝3.46，1H)，4.90(s，1H)，4.956(s，1H)，5.74(dd，J＝11.20，6.47，1H)。
方法实施例2β-榄香烯单取代乙基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于乙醇中，β-榄香烯氯代物与乙醇摩尔比为1∶15。再加入碱性催化剂Na2CO3，β-榄香烯氯代物与Na2CO3的摩尔比为1∶6。反应物在回流状态下，40℃反应25小时得产物β-榄香烯单取代乙基醚，表征结果如下：
红外表征：IR Vmax：3081，1639，1454，1441，1105，905，889。
核磁表征：1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.94(s，3H)，1.15(t，J＝7.01，3H)，1.36-1.44(m，3H)，1.49-1.62(m，3H)，1.94-2.08(m，2H)，3.40(q，J＝6.97，2H)，3.89(s，2H)，4.52(s，1H)，4.75(s，1H)，4.82(s，1H)，4.85(d，J＝6.37，1H)，4.89(s，1H)，4.96(s，1H)，5.75(dd，J＝17.36，11.04，1H)。
方法实施例3β-榄香烯单取代正丁基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于正丁醇中，β-榄香烯氯代物与正丁醇摩尔比为1∶10。再加入碱性催化剂NaOH，β-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔比为1∶6。反应物在60℃下反应10小时得产物β-榄香烯单取代正丁基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.85(t，J＝7.38，3H)，0.94(s，3H)，1.27-1.35(m，3H)，1.35-1.42(m，3H)，1.44-1.54(m，4H)，1.63(s，3H)，1.92-2.00(m，2H)，3.32(t，J＝6.58，2H)，3.87(s，2H)，4.51(s，1H)，4.74(s，1H)，4.81(s，1H)，4.84(d，J＝7.65，1H)，4.87(s，1H)，4.95(s，1H)，5.74(dd，J＝17.37，10.89，1H)。
方法实施例4β-榄香烯单取代苯甲醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于苯甲醇中，β-榄香烯氯代物与苯甲醇摩尔比为1∶1。再加入碱性催化剂KOH，β-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1∶1。反应物在70℃下反应10小时得产物β-榄香烯单取代苯甲基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.93(s，3H)，1.36-1.43(m，3H)，1.49-1.56(m，3H)，1.63(s，3H)，1.94(dd，J＝11.82，4.07，1H)，1.99-2.06(m，1H)，3.95(s，2H)，4.42(s 2H)，4.51(s，1H)，4.75(s，1H)，4.81(s 1H)，4.84(d，J＝6.95，1H)，4.92(s，1H)，5.01(s，1H)，5.75(dd，J＝17.17，11.16)，7.25-7.29(m，5H)。
方法实施例5β-榄香烯单取代叔丁基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于叔丁醇中，β-榄香烯氯代物与叔丁醇摩尔比为1∶20。再加入碱性催化剂1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，β-榄香烯氯代物与1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)的摩尔比为1∶12。再加入β-榄香烯氯代物摩尔量30％的KI。反应物在100℃下反应20小时得产物β-榄香烯单取代叔丁基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.94(s，3H)，1.19(s，9H)，1.34-1.41(m，3H)，1.46-1.51(m，3H)，1.64(s，3H)，1.92-2.00(m，2H)，3.88(d，J＝3.74，2H)，4.52(s，1H)，4.75(s，1H)，4.82(s，1H)，4.85(d，J＝6.64，1H)，4.90(s，1H)，4.97(s，1H)，5.75(dd，J＝17.45，11.17，1H)。
方法实施例6β-榄香烯单取代环己基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于环己醇中，β-榄香烯氯代物与环己醇摩尔比为1∶25。再加入碱性催化剂1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)，β-榄香烯氯代物与1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)的摩尔比为1∶15。再加入β-榄香烯氯代物摩尔量5％的KI。反应物在80℃下反应5小时得产物β-榄香烯单取代环己基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.94(s，1H)，1.10-1.26(m，6H)，1.34-1.48(m，4H)，1.50-1.54(m，2H)，1.58-1.72(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，3.16-3.20(m，1H)，3.92(s，2H)，4.52(s，1H)，4.75(s，1H)，4.82(s，1H)，4.83-4.86(m，2H)，4.98(s，1H)，5.75(dd，J＝17.35，10.98，1H)。
方法实施例7β-榄香烯单取代十一烷基醚的合成
将β-榄香烯氯代混合物溶于正十一醇中，β-榄香烯氯代物与正十一醇摩尔比为1∶30。再加入碱性催化剂NaOH，β-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔比为1∶15。再加入β-榄香烯氯代物摩尔量15％的KI。反应物在80℃下反应10小时得产物β-榄香烯单取代十一烷基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：0.88(t，J＝6.57，3H)，1.01(s，1H)，1.20-1.1.38(m，20H)，1.41--1.65(m，6H)，1.71(s，3H)，1.99-2.09(m，2H)，3.39(t，J＝6.60，2H)，3.95(s 2H)，4.59(s，1H)，4.88(s，1H)，4.92(d，J＝7.76，2H)，4.94(s，1H)，5.82(dd，J＝17.37，10.95，1H)。
方法实施例8β-榄香烯单取代(2-甲氧基)-乙基醚的合成
将5.8mmol OHCH2CH2OCH3、9mmolβ-榄香烯氯代混合物(其中含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、β-榄香烯氯代物摩尔量5％的KI、6.3mmol NaOH和5mL乙腈的反应混合物在60℃搅拌反应8小时。β-榄香烯氯代物与OHCH2CH2OCH3摩尔比为1∶1.3；β-榄香烯氯代物与NaOH的摩尔比为1∶1.4。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3×10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得黄色液体。该产品经1H-NMR鉴定为β-榄香烯单取代(2-甲氧基)-乙基醚，核磁表征结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)，δ(ppm)：1.01(s，3H)，1.41-1.53(m，3H)，1.55-1.74(m，3H)，1.71(s，3H)，1.99-2.09(m，2H)，3.39(s，3H)，3.55(s，4H)，4.02(s，2H)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.88(s，1H)，4.92(d，J＝6.35，1H)，4.97(s，1H)，5.03(s，1H)，5.82(dd，J＝17.34，10.98，1H)。
方法实施例9β-榄香烯单取代聚乙二醇醚(n＝7)的合成
将5.8mmol OH(CH2CH2O)7CH3、9mmol β-榄香烯氯代混合物(其中含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、β-榄香烯氯代物摩尔量5％的KI、6.3mmol KOH和5mL乙腈的反应混合物在90℃搅拌反应10小时。β-榄香烯氯代物与OH(CH2CH2O)7CH3摩尔比为1∶1.4；β-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1∶1.3。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3×10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得黄色液体。该产品经1H-NMR鉴定为β-榄香烯单取代7聚乙二醇醚(n＝7)醚，核磁鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ：0.93(s，3H，CH3)，1.15-1.55(m，6H)，1.64(s，3H，CH3)，1.90-2.06(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.89(s，2H)，3.90-4.09(m，4H)，3.53-3.63(m，20H)，3.71-3.76(m，2H)，4.51(s，1H)，4.75(s，1H)，4.82(s，1H)，4.84(d，J＝6.03，1H)，5.04(s，1H)，5.11(s，1H)，5.75(dd，J＝17.29，10.57，1H)。
方法实施例10β-榄香烯单取代聚乙二醇醚(n＝16)的合成
将1.14mmol OH(CH2CH2O)16CH3、1.52mmol β-榄香烯氯代混合物(其中含β-榄香烯氯代物0.76mmol)、β-榄香烯氯代物摩尔量5％的KI、1.52mmol KOH和5mL乙腈的反应混合物在110℃，反应12小时。β-榄香烯氯代物与OH(CH2CH2O)16CH3摩尔比为1∶1.5；β-榄香烯氯代物与KOH的摩尔比为1∶2。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用3×10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得淡黄色粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得β-榄香烯单取代聚乙二醇醚(n＝16)醚，鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ：0.94(s，3H，CH3)，1.38-1.53(m，6H)，1.64(s，3H，CH3)，1.95～2.01(m，2H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.75-3.89(m，6H)，3.52-3.62(m，56H)，3.94(t，J＝12.73，2H)，4.51(s，1H)，4.75(s，1H)，4.82(s，1H)，4.85(d，J＝6.49，1H)，4.89(s，1H)，4.96(s，1H)，5.75(dd，J＝17.88，11.39，1H)。
试验实施例 体外抗癌活性试验
1.材料
受试药物：β-榄香烯的单取代醚衍生物，用培养基配成10umol/ml的浓度备用(用1wt％的二甲基亚砜助溶)。
对照药物：β-榄香烯纯品，46.7umol/ml(10mg/ml，用1wt％的二甲基亚砜助溶)溶液备用。
细胞株：人白血病细胞株K562和癌细胞HeLa。
试剂：新生牛血清，RPMI-1640培养基，美国GIBCO公司；WST-1试剂盒，碧云天生物技术研究所。
2.方法：
K562和HeLa细胞复苏后，传代培养，取处于对数生长期的细胞调浓度为2×105个/ml，加入到96孔培养板，每孔100ul，取用培养基配好的药物原液，用培养基做对倍稀释，加入96孔板中使终浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031umol/ml，在CO2培养箱孵育48h后，用WST-1法(按试剂盒操作说明书操作)，在酶标仪上450nm波长测定吸光度，计算癌细胞增殖抑制率，结果见下表。
表2β-榄香烯及β-榄香烯单取代醚类衍生物的体外抗癌活性试验
由表2中体外抗癌活性试验数据表明：β-榄香烯单取代醚类衍生物的抗癌活性比榄香烯本身高。
本发明中，所用试剂均市售可得。
Claims (17)
1.一类如式I所示的β-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，
式I
其中R1和R2为-(CH2)nCH3、-(CH2CH2O)mCH3、叔丁基t-Bu、环己基、芳甲基-ArCH2或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲基，n为0～15的整数，m为1～16的整数。
2.如权利要求1所述的如式I所示的β-榄香烯单取代醚衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：n为0～10的整数。
3.一种如权利要求1所述的β-榄香烯单取代醚衍生物的合成方法，其特征在于：将如式II所示的β-榄香烯氯代物溶于醇中，加入碱性催化剂，进行反应，即可；
其中，X1为H，X2为Cl；或X1为Cl，X2为H。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的醇为OH(CH2)nCH3、OH(CH2CH2O)mCH3、叔丁醇t-BuOH、环己醇、芳甲醇ArCH2OH或苯环上有吸电子或给电子取代基的芳甲醇，n为0～15的整数，m为1～16的整数。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的n为0～10的整数。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：β-榄香烯氯代物与醇的摩尔比为1∶1～1∶30。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述的无机碱性催化剂为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述的有机碱性催化剂为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的如式II所示的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比为1∶1～1∶15。
11.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的反应在40～110℃下进行。
12.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的反应的时间为1～25小时。
13.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在反应开始之前，在反应物混合物中还加入KI。
14.如权利要求13所述的合成方法，其特征在于：KI的加入量为β-榄香烯氯代物的摩尔百分比5～30％。
15.如权利要求14所述的合成方法，其特征在于：KI的加入量为β-榄香烯氯代物的摩尔百分比15％。
16.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应结束后，将产物采用萃取和/或层析的方法提纯。
17.如权利要求1所述的β-榄香烯单取代醚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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