CN1052716C - 榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物 - Google Patents

Abstract

一种榄香烯羟基衍生物以下结构式表示：

其中1)R₁为H，R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸；2)R₂为H，R₁为氨基二乙醇或氨基二乙酸或3)R₁＝R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸。该化合物以榄香烯与次氯酸盐进行氯化反应得到的中间产物再与含羟基功能团的分子反应制得相应的衍生物。通过动物体内抗肿瘤试验证明，该榄香烯羟基衍生物较榄香烯具有更有效的抗癌作用，可作为一种抗癌药物。

Description

榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物

本发明涉及一种有机化合物，榄香烯羟基类衍生物，并提供了该衍生物的合成方法及其用作抗癌药物。

在抗癌药物的研究中，曾报导过含氮生物碱类和萜烯类化合物具有抗癌作用，我国新研制的倍半萜烯类化合物榄香烯就是其中的一种。榄香烯是我国的一种中药抗癌药物，其分子为C₁₅H₂₄，结构式如(1)：

榄香烯作为中药现已用于临床，但它水溶性极差，如何进一步提高其抗癌作用，还有待研究。

本发明的目的是提供一种榄香烯羟基类衍生物，同时提供合成这种衍生物的方法。本发明的另一目的是以榄香烯羟基类衍生物作为药物，应用于癌症的冶疗。

本发明的榄香烯羟基类衍生物，其特征在于分子式为C₁₅H₂₂R₁R₂结构式为(2)：

其中为1)R₁为H，R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸；2)R₂为H，R₁为氨基二乙醇或氨基二乙酸或3)R₁＝R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸。

本发明的榄香烯羟基类衍生物的合成过程是按下述步骤：

1.榄香烯用次氯酸盐进行氯化反应得到榄香烯氯代物中间产物；

2.用中间产物与含羟基功能团的分子反应得相应含羟基的榄香烯衍生物。所谓的含羟基功能团的反应物为二乙醇胺或二乙酸胺。

上述步骤1中所用次氯酸盐可用次氯酸钠，钾或钙盐，也可用漂白粉或漂白精。次氯酸盐的用量(或有效氯含量)与榄香烯的摩尔比为1.0～3.0，反应加入水和有机溶剂，有机溶剂为氯化烃，如氯纺、二氯甲烷，氯乙烷或二氯乙烷；有机溶剂与水的体积比为3～5，有机溶剂的加入量为榄香烯重的2～10倍，有机溶剂加入量过少，不利于反应进行，过多又使反应后不利分离。反应在常温、常压下进行。步骤2中，可用步骤1制成提纯的中间产物榄香烯氯代物，也可将步骤1进行氯化反应后的混合物直接用于步骤2的反应。反应物二乙醇胺或二乙酸胺与榄香烯分子的摩尔比为1～5。合成在甲醇、乙醇、丙醇、甲醚或乙醚的溶剂中，采用迥流反应进行1～15小时完成反应。反应混合物浓缩后，经硅胶柱层析用石油醚和溶剂依次进行极性洗冲得到产品。

本发明所提供的榄香烯羟基类衍生物可作为抗癌药物使用，其体内抗肿瘤试验表现明显效果。

下面通过实施例对本发明的技术给予进一步地说明。

实施例1.β-榄香烯氯代物中间物的制备

在装有搅拌器回流冷凝器的500ml四颈瓶中，加入20.4克β-榄香烯，300ml二氯甲烷和80ml水，通入CO₂，搅拌下于4小时内分批加入漂白精(含次氯酸钙34％)共20克，加料完毕后继续反应半小时，然后抽滤，滤液分出有机相，用4×20ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂，得黄色油状物，经硅胶柱分离，石油醚洗脱得10.2克β榄香烯氯化物。

实施例2.β-榄香烯二乙醇胺衍生物的制备

将实例1得到的29克β-榄香烯和氯代物的混合物(含氯化物45％)，与11克二乙醇胺，0.82克碘化钾在40ml无水乙醇中回流反应8小时。蒸去溶剂，得黄色粘稠液。经硅胶柱层析，石油醚冲洗出未反应物，乙醚洗出产物溶液，最后得出β-榄香烯二乙醇胺衍生物10.5克。

实施例3.体内抗肿瘤试验

实验动物L₆₁₅纯种小鼠由大连医科大学实验动物中心提供，小鼠肝癌腹水型(H₂₂)瘤株引自中国医学科学院药物研究所肿瘤室，接种于昆明小鼠腔中传代生长。β-榄香烯及其二乙醇胺衍生物对照试验，用1％吐温-80生理盐水溶解，并超声助溶。药物对移植性肿瘤的抑制试验，一次实验所用的L₆₁₅小鼠为同一性别或雌雄各半，将接种的H₂₂的昆明小鼠腹水，用灭菌生理盐水稀释后，接种在L₆₁₅小鼠腋窝皮下。接种24h后分组并腹腔注射药物，给药容积为每10克体重加20ml，每天1次，记录给药天数，小鼠体重，实验始来的动物数，观察小鼠进食和一般情况。未次约束药24天后，处死全部小鼠剥离肿块，称重，计算抑瘤率(1-给药动物平均瘤重/对照组动物平均瘤重)×100％数据分析为所有实验数据先经Bartlett法检验方差齐性后，再进行随机方差分析或近似方差分析，差别有意义者采用q粗检法分析组间差别的统计学意义。

药物的体内抗肿瘤效果见下表：药物        剂量        给药途径    动物数       体重g          瘤重      抑瘤率  P值

        mg/Kg       及次数    开始  最后  开始   结束        g         ％对照(1％                iP×10    12    12    23.2   22.6    1.06±0.71吐温生理盐水)二乙醇胺    100         iP×10    12    12    22.9   19.7    0.52±0.26    51    ＜0.01衍生物      80          iP×10    12    10    23.7   20.8    0.52±0.18    51    ＜0.01

        60          iP×10    12    12    23.0   21.5    0.80±0.31    25β-榄香烯   50          ip×10    12    12    23.8   22.1    0.55±0.19    48    ＜0.01

其三次重复试验，其对H₂₂抑瘤率基本相同。体内抗肿瘤试验结果表明β-榄香烯的乙醇胺衍生物对L₆₁₅小鼠接种的H₂₂实体瘤有明显的可靠的剂量依赖的抑制作用。

由上述实例，本发明的榄香烯羟基类衍生物除了表现很好的抗癌活性外，同时可改善榄香烯的水溶性，提高其抗癌效果。此外，本发明提供的榄香烯羟基类衍生物的合成方法简便，反应条件而易控制，易于实现工业化生产。

Claims (5)

1.一种榄香烯羟基衍生物，其特征在于可由下分子结构式表示：其中为1)R₁为H，R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸；2)R₂为H，R₁为氨基二乙醇或氨基二乙酸或3)R₁＝R₂为氨基二乙醇或氨基二乙酸。

2.一种如权利要求1所述榄香烯羟基衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

1)榄香烯用次氯酸盐进行氯化反应得到榄香烯氯化物中间产物，在反应中加入水和有机溶剂；

2)用中间产物与含羟基功能团的分子反应得到含相应羟基的衍生物，反应在回流条件下进行所谓的含羟基功能团的反应物为二乙醇胺或二乙酸胺。

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1所用的次氯酸盐为次氯酸钠、钾或钙盐，漂白粉或者漂白精，次氯酸盐的用量与榄香烯的摩尔比为1.0～3.0。

4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2用步骤1制成提纯的中间产物或将步骤1进行氯化反应后的混合物直接用于步骤2与含羟基功能团的分子反应，反应物含羟基功能团的分子与榄香烯分子的摩尔比为1～5。

5.一种如权利要求1所述榄香烯羟基衍生物在制备抗癌药物中的用途。