CN104744563A - 端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及其用于制备抗辐射损伤的药物的用途。所述脂肽由一个亲脂性结构单元与一条线性多肽链通过酰胺键相连，亲脂性结构单元位于线性多肽链的N-末端或C-末端。本发明的脂肽具有显著的辐射损伤防护活性，具有良好的药用开发前景。

Description

端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用于制备抗辐射损伤的药物的用途。
背景技术
辐射可引起肠型、脑型和骨髓型等放射病。辐射诱发的淋巴及造血系统破坏是导致败血症和死亡的主要原因。机体受到辐射后更易受到外界微生物的感染并伴有进行性的淋巴结、脾及骨髓等组织器官萎缩。随着核工业和辐射应用的日渐广泛,辐射防护越来越受到人们的关注。特别是在医药领域，接受诊断和放化疗的患者,都是直接暴露在辐射之下，无法采用物理防护。我国约有70%恶性肿瘤患者需要放射线治疗，伴随着放射治疗经常会产生不同程度的副反应,有的病人由于放射损伤非常严重被迫终止有效的治疗。
目前，临床使用的辐射损伤防治药物主要包括含硫化合物、激素类、植物药、细胞因子等。研究最广泛和较深入的是含硫类化合物,这类药物主要通过捕获或清除体内自由基发挥辐射损伤防治作用，通常在受到辐照前使用才有效。含硫辐射防护剂的缺点是毒副作用明显,只有在达到中毒剂量时才显示出抗辐射活性，有效作用时间较短。WR-2721(氨磷汀)是目前FDA唯一批准上市的辐射损伤防护剂，即属于含硫类化合物。由于该药物发挥疗效时所需剂量接近于出现毒性的剂量，可以引起低血压、恶心、呕吐等副作用且半衰期短、价格昂贵，使其在临床上的使用受到限制。雌激素类与含硫类效价相当,但其有效剂量却为生理浓度的上千倍,长期使用副作用不易克服。细胞因子类价格昂贵，难以常温保存,还有药物普遍具有严重的副作用。中草药类疗效肯定,但系复方,有效单体的结构不明确，使其在临床上的使用受到限制。因此寻找作用机制新颖、疗效确切、低毒、质量可控的新型抗辐射药物一直是药物化学领域的研究热点之一。
近年来，出现了以Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）为靶标开发辐射损伤防护药物的研究，而且取得了不错的进展。
TLRs是一类在天然免疫系统发挥重要作用的受体，因其与Toll基因的相似性而得名，发现于1997年。迄今为止,已经发现的TLRs在人类体内共表达11种,小鼠体内13种。TLRs在天然免疫应答中可通过识别病原微生物的相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、脂蛋白(lipoprotein)、病原微生物遗传物质核酸等,激活先天性免疫应答。
CBLB502是一种多肽（蛋白）药物，源于沙门氏菌鞭毛蛋白的一部分。该物质能够选择性与细胞表面的TLR5作用，做为Toll样受体激动剂，CBLB502可以激活TLR信号转导通路，启动下游的NF-KB核转录因子，促进与免疫相关的细胞因子的表达。Burdelya等人研究发现：在大鼠和恒河猴接受全身性、致死性射线照射前给予CBLB502，可以保护大鼠和恒河猴的血液系统及胃肠道系统免受损伤并显著提高他们的生存率。
脂蛋白(lipoprotein)是细菌细胞壁的主要组成成分之一，它们是一类天然的TLRs激动剂。不同种属细菌的脂蛋白虽然没有序列同源性，但它们的N-端都具有Acyl-Dhc(Acyl)2结构，如下式所示，其中Acyl表示长链脂肪酰。
大量研究表明这一结构对保持脂肽的免疫调节活性至关重要。人们合成的多数N-端带有Acyl-Dhc(Acyl)2结构的脂肽，在一定程度上都保留了促有丝分裂活性。
CBLB612（如下式所示）是美国Cleveland公司在研的另一种辐射损伤保护剂，结构上属于典型的脂肽化合物。作为一种有效的造血干细胞动员剂，CBLB612可以加速放化疗过程以及骨髓移植术中骨髓捐献者造血功能的恢复，有望发展成为一种新型辐射损伤保护剂。
CBLB502与CBLB612均是Toll样受体激动剂，与现有抗辐射损伤药物相比具有作用机制新颖、疗效确切、毒副作用低等特点，显示了以Toll样受体为靶点开发抗辐射损伤药物的可行性及有效性。但CBLB502属于蛋白类药物，在生产、储存及使用方面条件较为苛刻。而CBLB612虽然是一种十肽，但该化合物的溶解性较差。
发明内容
本发明提供了端基具有亲脂性结构的线性脂肽，它们在结构上比CBLB612简单，或者在抗辐射损伤活性方面优于CBLB612，并且通过在多肽序列中引入疏水性氨基酸进一步提高了脂肽的亲脂性。本发明具体包括以下几方面：
本发明第一方面涉及一种脂肽化合物，其由一个亲脂性结构单元与一条线性多肽链通过酰胺键相连，亲脂性结构单元位于线性多肽链的N-末端或C-末端，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
FM-CONH-PC-X           PC-CONH-FM-X
式Ⅰ                     式Ⅱ
其中，FM表示亲脂性结构单元，
PC表示多肽链，为含有n个氨基酸残基的线性多肽，n=2-30，所包含的氨基酸残基可以是天然或非天然氨基酸；
X=OH或NH2，
当X=OH时，表示脂肽化合物的C末端为羧酸形式（-COOH）；
当X=NH2时，表示脂肽化合物的C末端为酰胺形式（-CONH2）；
或其药学上可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项的脂肽化合物，其中所述亲脂性结构单元(FM)选自式Ⅲ～式Ⅵ、棕榈酸（酰）和肉豆蔻酸（酰），
式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ
式Ⅵ
其中
R表示H或含有5至20个碳的直链烷酰基或氨基（酸）酰基；
C15H31CO表示棕榈酰（Pam），两个手性碳的构型组合为R，R。
在本发明中，式Ⅲ化合物通过其羧基与肽链（PC）N-端的氨基形成酰胺键，可获得亲脂性结构（FM）位于N-末端的脂肽；
当R=H时，式Ⅲ化合物通过其氨基与肽链（PC）C-端的羧基形成酰胺键，可获得亲脂性结构（FM）位于C-末端的脂肽。
在本发明中，式Ⅳ～式Ⅵ化合物通过其羧基与肽链（PC）N-端的氨基形成酰胺键，从而获得亲脂性结构（FM）位于N-末端的脂肽。
在本发明中，式Ⅳ化合物也表示为(CH3)3N+Cl-CH2CO-Dhc(Pam)2。在本
发明中，式Ⅴ化合物也表示为Pam-Lys(Pam)。
在本发明中，式Ⅵ化合物为胆固醇丁二酸单酯，也表示为（Cholesterol-COCH2CH2COOH）。
根据本发明第一方面任一项的脂肽化合物，式Ⅲ所示的亲脂性结构单元(FM)如式Ⅶ所示：
式Ⅶ
其中C15H31CO表示棕榈酰（Pam），两个手性碳的构型组合为R，R。
在本发明中，式Ⅶ也表示为Dhc(Pam)2。
在本发明中，式Ⅰ和式Ⅱ中的-CONH-是为了使连接键表述更清楚，其中的-CO和NH-分别属于FM和PC、或者PC和FM。
根据本发明第一方面任一项的脂肽化合物，所述PC选自SSEESNDK（SEQ ID NO：1）、VQGEESNDK（SEQ ID NO：2）、KDNSEEGQV（SEQID NO：3）、SKDNSEEGQV（SEQ ID NO：4）、RRRR（SEQ ID NO：5）、KKKK（SEQ ID NO：6）、SKKKK（SEQ ID NO：7）、SSKKKK（SEQID NO：8）、SKSKKKK（SEQ ID NO：9）、SKSSNA（SEQ ID NO：10）、SYEESYDYK（SEQ ID NO：11）和SSYEESYDYK（SEQ ID NO：12）中的一种或几种，在上述多肽的N端和/或C端可以连接或不连接一个或多个小分子化合物，所述小分子化合物为疏水性的天然或非天然氨基酸或其它疏水性分子及其组合，例如Qal(3)、AhxA、Ahx、β-Ala、Nal(2)、Biotin。
在本发明中，所述Ahx为6-氨基己酸，AhxA表示Ahx-A，其中A是丙氨酸，Nal(2)为L-β-(2-萘基)-α-丙氨（酸）酰，Qal(3)为L-3-(3-喹啉基)-α-丙氨（酸）酰，Biotin为生物素，K(Biotin)为L-Nε-生物素赖氨（酸）酰。
在本发明的具体实施方案中，所述PC选自：
Qal(3)-SSEESNDK-OH；
VQGEESNDK；
AhxA-VQGEESNDK；
Ahx-VQGEESNDK；
β-Ala-VQGEESNDK；
Nal(2)-VQGEESNDK；
KDNSEEGQV；
SKKKK(Biotin)；
RRRR；
KKKK；
SKKKK；
SSKKKK；
SK-SKKKK；
SYEESYDYK；
SSYEESYDYK；
SKSSNA。
根据本发明第一方面任一项的脂肽化合物，其选自：
Dhc(Pam)2-Qal(3)-SSEESNDK-OH（LK-SF307）
Dhc(Pam)2-Ahx-A-VQGEESNDK-OH（LK-SF308）
Dhc(Pam)2-Ahx-VQGEESNDK-OH（LK-SF309）
Dhc(Pam)2-Ahx-β-Ala-VQGEESNDK-OH（LK-SF311）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-VQGEESNDK-OH（LK-SF315）
KDNSEEGQV-Dhc(Pam)2-OH（LK-SF317）
VQGEESNDK-Dhc(Pam)2OH（LK-SF318）
(CH3)3N+Cl-CH2CO-Dhc(Pam)2-VQGEESNDK-OH（LK-SF320）
Dhc(Pam)2-SKKKK(Biotin)-OH（LK-SF329）
Dhc(Pam)2-RRRR-NH2（LK-SF330）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKKKK-OH（LK-SF339）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SKKKK-OH（LK-SF340）
Pam-Lys(Pam)-S-SKKKK-OH（LK-SF341）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SK-SKKKK-OH（LK-SF342）
Pam-Lys(Pam)-SKKKK-OH（LK-SF343）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SYEESYDYK-NH2（LK-SF344）
Pam-SYEESYDYK-NH2（LK-SF345）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SYEESYDYK-NH2（LK-SF346）
Pam-Nal(2)-VQGEESNDK-OH（LK-SF353）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSSNA-NH2（LK-SF356）
Pam-KDNSEEGQV-NH2（LK-SF361）
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-KDNSEEGQV-NH2（LK-SF362）
Dhc(Pam)2-S-KDNSEEGQV-NH2（LK-SF365）
Dhc(Pam)2-KKKK-OH（LK-SF370）。
本发明第二方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗辐射引起的损伤的药物中的用途。
本发明还涉及本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增强生物体的免疫应答或者用于预防或治疗与免疫相关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐在制备作为Toll样受体激动剂的药物中的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗辐射引起的损伤的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还涉及增强生物体的免疫应答或者预防或治疗与免疫相关的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项的脂肽化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，所述辐射引起的损伤包括由辐射所引起的急性核辐射损伤、慢性核辐射损伤（例如恶性肿瘤患者因放疗导致的辐射损伤）等，所述慢性核辐射损伤可能导致慢性皮肤损伤、造血障碍、白内障等，还包括白细胞、淋巴细胞降低（造血综合征）；恶心、呕吐、腹泻（胃肠综合征）；失眠或嗜睡、多梦、记忆力减退、食欲不振（神经综合征）等症状。
在本发明中，所述与免疫相关的疾病包括HIV感染、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、青少年糖尿病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎等。
在本发明中，所述直链烷酰基是指C5-20烷基-CO-，优选C10-20烷基-CO-，其中所述C5-20烷基或C10-20烷基是指具有5-20个或10-20个碳原子的直链烷基，例如包括十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基等、十五烷基、十七烷基等。
在本发明中，所述氨基（酸）酰基是指天然或非天然的氨基（酸）酰基，例如丙氨（酸）酰基、谷氨（酸）酰基、赖氨（酸）酰基、谷氨酰胺、缬氨（酸）酰基、氨基己（酸）酰基、L-3-喹啉丙氨（酸）酰基、L-2-萘基丙氨（酸）酰基等。
在本发明中，所述药学上可接受的盐例如为酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐。也可与碱类形成盐如：钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等，优选乙酸盐。也可与碱类形成盐如：钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
在本发明中，所述药物的给药途径可以是腹腔注射、静脉注射、肌肉注射或肺局部给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品，本领域技术人员根据该解释可类似明了“药物组合物”所具有的含义，并且在某些情况下“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。依据给药方式的不同，本发明组合物中可以含有重量比0.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
在本发明中，脂肽的合成采用标准的Fmoc固相肽合成策略：Rinkamide树脂（X=NH2的脂肽）或wang树脂（X=OH的脂肽）做为固相载体，Fmoc保护氨基酸为原料，DIC/HOBT为缩合剂，25%哌啶/DMF为Fmoc脱保护试剂。先将所要合成的肽链的C端氨基酸偶联到固相载体上，然后以此氨基酸作为氨基组份脱去氨基Fmoc保护基后，再同过量的N-Fmoc保护氨基酸耦合来延长肽链。重复（缩合-洗涤-脱保护-洗涤-下一轮缩合）操作直至得到目标肽链。三氟乙酸进行肽链从树脂上的切割，粗肽经制备型反相HPLC纯化最终获得目标脂肽。
在本发明的具体实施方案中，用于固相肽合成中构建N（C）-端脂肪性区域的分子模块的合成如下所示：
Fmoc-Dhc(Pam)2-OH的合成路线：
在本发明的具体实施方案中，以L-Cystine（胱氨酸）为原料，依次对氨基和羧基进行Fmoc及叔丁酯保护制得Fmoc-Cystine-OtBu；再经锌/乙酸还原断裂二硫键，与R-缩水甘油（Glycidol）亲核开环得到Fmoc-Dhc-OtBu；以EDC/DMAP为缩合剂对双羟基进行棕榈酰化，最后TFA脱除叔丁酯，制得Fmoc-Dhc(Pam)2-OH。
Pam-Lys(Pam)-OH的合成路线：
Cholesterol-OCOCH2CH2COOH的合成：
本发明提供了一类脂肽化合物，这些脂肽化合物不但包含N-端具有亲脂性结构的脂肽，而且将亲脂性结构由N-端移至肽链的C-端，同时获得了亲脂性结构位于C-端的脂肽。
本发明的脂肽具有一定的抗辐射损伤保护活性，具有良好的药物开发前景。
附图说明
图1LK-SF307活性评价结果
图2LK-SF311活性评价结果
图3LK-SF315活性评价结果
图4LK-SF317活性评价结果
图5LK-SF318活性评价结果
图6LK-SF320活性评价结果
图7LK-SF340活性评价结果
图8LK-SF341活性评价结果
图9LK-SF342活性评价结果
图10LK-SF343活性评价结果
图11LK-SF344活性评价结果
图12LK-SF345活性评价结果
图13LK-SF346活性评价结果
图14LK-SF356活性评价结果
图15LK-SF361活性评价结果
图16LK-SF362活性评价结果
图17LK-SF365活性评价结果
以上各图的图例说明：
纵坐标：小鼠存活率，即小鼠的存活数，
横坐标：辐射后的观察天数，
空心曲线表示实验药给药剂量150μg/Kg动物组，
实心曲线表示实验药给药剂量450μg/Kg动物组，
WR-2721的给药剂量为150mg/kg。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
用于实施例中的氨基酸及其衍生物是市售的或可根据文献的方法制得。
全文使用下列缩写：
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DIC 二异丙基碳二酰亚胺
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
Diox 1,4-二氧六环
TFA 三氟乙酸
EDT 乙二硫醇
m-Cresol 间甲酚
Ahx 6-氨基己酸
Biotin D-生物素
Pam 棕榈酰（酸）
天然氨基酸缩写及其对应的用于Fmoc策略固相肽合成的原料（保护氨基酸）见下表：
表1天然氨基酸缩写及对应的商品化Fmoc保护氨基酸
氨基酸 三字母缩写 单字母缩写 Fmoc保护氨基酸
丙氨酸 Ala A Fmoc-Ala-OH
精氨酸 Arg R Fmoc-Arg(Pbf)-OH
天冬酰胺 Asn N Fmoc-Asn(Trt)-OH
天冬氨酸 Asp D Fmoc-Glu(OtBu)-OH
谷氨酸 Glu E Fmoc-Glu(OtBu)-OH
谷氨酰胺 Gln Q Fmoc-Gln(Trt)-OH
甘氨酸 Gly G Fmoc-Gly-OH
赖氨酸 Lys K Fmoc-Lys(Boc)-OH
丝氨酸 Ser S Fmoc-Ser(OtBu)-OH
缬氨酸 Val V Fmoc-Val-OH
酪氨酸 Tyr Y Fmoc-Tyr(OBzl)-OH
1H-NMR由VarianUNITYINOVA600超导核磁共振仪测定；MS由API3000型液质联用仪测定；旋光度由PE-243B型旋光仪测定。
实施例1N-芴甲氧羰基-R-(2,3-双棕榈酰氧基丙基)-R-半胱氨酸（Fmoc-Dhc(Pam)2-OH）的合成
1.1Fmoc-Cystine-OH
L-Cystine（5.0g，20.8mmol）溶于Na2CO3水溶液（11g Na2CO3+200mLH2O），加入Diox（100mL），室温搅拌下分批加入Fmoc-Cl（10.67g，41.24mmol），约耗时1小时，加毕，继续搅拌3.5小时，以浓HCl调反应液pH=2-3，过滤得到的白色沉淀，压干，水洗两次，压干，P2O5/真空干燥，得白色粉末14.65g（理论产量：14.24g），收率100%计用于下步反应；Rf=0.28（CH2Cl2：CH3OH=8：1）。
1.2Fmoc-Cystine-OtBu
Fmoc-Cystine-OH（3.4g，5.0mmol）溶于叔丁醇（25mL）、吡啶（10mL）、二氯甲烷（25mL）的混合溶液，室温搅拌下滴加POCl3（2.6mL），温度几分钟内达到40℃并出现回流，保持反应液微沸，滴加完剩余的POCl3。室温反应过夜，将反应液倒入100mL的冰水混合物中充分搅拌，减压蒸除部分反应液，余物以EtOAc×3次萃取，合并有机相，依次以饱和Na2CO3、乙酸乙酯（5：1）纯化，得白色泡状固体，P2O5真空干燥后称重3.2g，收率：80%；Rf=0.43（石油醚：乙酸乙酯=5：1）；H-NMR（CDCl3）δ:1.48(s,18H),3.20—3.21(m,4H),4.2(t,2H),4.35—4.38(m,4H),4.57—4.58(m,2H),5.74(d,2H),7.26—7.2(t,2H),7.36—7.40(t,2H),7.57—7.62(d,2H),7.73—7.75(d,2H)。
1.3Fmoc-Dhc-OtBu
Fmoc-Cystine-OtBu（5.75g，7.2mmol）溶于二氯甲烷（44mL），冷却至0℃，搅拌下加入Zn粉（1.88g，29mmol）与新鲜配制的CH3OH-浓HCl-浓H2SO4混合液（100：7：1，21.76mL）维持0℃反应30min，加入R-Glycidol（4.8mL，72mmol），40℃继续反应3小时，过滤除去剩余的Zn粉，滤液减压浓缩，加入适量水，以EtOAc×3次萃取，合并有机相，依次以水、饱和NaCl洗涤有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1：2与3：1）纯化，得粘稠透明液体4.6g，收率：67%，Rf=0.50（石油醚：乙酸乙酯=1：2）；直接用于下步反应。
1.4Fmoc-Dhc(Pam)2-OtBu
Fmoc-Dhc-OtBu（4.6g，9.72mmol）溶于二氯甲烷（83mL），冰水浴冷却搅拌下依次加入EDC.HCl（4.6g，9.72mmol）、棕榈酸（5.23g，20.4mmol）、DMAP（0.42g，3.4mmol）,维持冰水浴反应30min，再室温反应4～6小时，减压蒸除二氯甲烷，加入适量水，以EtOAc×3次萃取，合并有机相，依次以稀盐酸、水、饱和NaCl洗涤有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8：1）纯化，得白色蜡状固体7.2g，收率：78%，Rf=0.79（石油醚：乙酸乙酯=5：1）。
1.5Fmoc-Dhc(Pam)2-OH
Fmoc-Dhc(Pam)2-OtBu（7.64g，8.05mmol）加入TFA（65mL），室温搅拌1小时，减压蒸干TFA，加入EtOAc（25mL）加热溶解所得油状物，置冰箱冷藏室放置析晶，过滤，少量乙醚洗涤，压干，P2O5/真空干燥，得白色固体5.5g，收率：76.6%，Rf=0.67（CH2Cl2：CH3OH=8：1）；mp84-86℃,比旋度[α]11.0°（c=0.58，CHCl3，23℃）,H-NMR（CDCl3）δ:0.88(t,6H),1.26(s,48H),1.6(m,4H),2.30(m,4H),2.77(m,2H),3.12(m,2H),4.16(dd,1H),4.40(m,2H),4.67(t,1H),4.35(dd,1H),5.17(t,1H),5.79(m,1H),7.3(t,2H),7.40(t,2H),7.61(d,2H),7.7(d,2H)。
实施例2L-Nα,Nε-双棕榈酰赖氨酸（Pam-Lys(Pam)-OH）的合成
2.1L-Lys-O-Bzl.2TosOH
将L-Lys-OH（10.2g，0.07mol）和对甲基苯磺酸（29.4g，0.15mol）溶解在苯甲醇(30ml,0.28mol)和苯(60ml,)中[60],在100℃下，分水回流6h，反应液温度降至室温时，减压蒸除苯，加入约400ml乙醚，析出固体，过滤，压干固体，用甲醇(60ml)/乙醚(100ml)在-4℃下重结晶，得白色固体24.41g，收率：60%；mp147-150℃。
2.2Pam-Lys-(Pam)-O-Bzl
将棕榈酸（3.2g,12.3mmol）,DCC(2.6g,5.12mmol)溶于100ml氯仿中，,在0℃下搅拌1h,再加入DMAP(1.4g,11.4mmol)和L-Lys-O-Bzl(TosOH)2（3g,12.4mmol）在0℃下搅拌2.5h,再在室温下反应20h，过滤，用适量的DCM洗涤，合并滤液，滤液依次用蒸馏水、稀盐酸、蒸馏水洗涤，再以NaHCO3饱和水溶液洗涤时产生沉淀，再以浓盐酸调至酸性，蒸除有机溶剂，加水，过滤析出的白色沉淀，水洗，压干。该化合物为胶状物易吸水，干燥，得固体2.74g，收率：76%。
2.3Pam-Lys(Pam)-OH
将Pam-Lys-(Pam)-O-Bzl（1.52g,2.13mmol）溶解在43ml混合溶液氯仿/甲醇（10/7,v/v）中，再加入1N NaOH溶液3.4ml，室温下搅拌4h，加入1NHCl直至反应液pH为3。过滤，分别用蒸馏水、甲醇洗涤，压干，干燥，得固体0.75，收率：90%，TLC：氯仿/甲醇(4/1):Rf=0.45。
实施例3丁二酸胆固醇单酯（Cholesterol-OCOCH2CH2COOH）的合成
胆固醇（33g，85.35mmol）、丁二酸酐（26g，260mmol）、DMAP（1.7g，13.93mmol）加入氯仿（300mL）、DMSO（30mL）与吡啶（170mL）的混合溶剂中，回流搅拌反应3小时，冷却至室温，加入适量氯仿稀释，有机相用水连续洗涤两次，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸出溶剂，得固体粗品，甲醇-乙腈重结晶，真空干燥，得白色固体36g，收率：71.53%，m.p.168-170℃。
实施例4Dhc(Pam)2-VQGEESNDK-OH（CBLB612）的合成
茚三酮检测试剂的配制及树脂检测：
A.0.01M氰化钾水溶液1mL于新蒸吡啶49mL中（吡啶的处理：加入茚三酮（1g/500mL）进行蒸馏）；
B.溶解2.5g茚三酮于50mL绝对无水乙醇中；
C.重蒸苯酚40g溶于绝对无水乙醇10mL中。
蘸取少量树脂于小试管中滴加A、B、C各两滴，并作空白对照，于110℃加热5min，树脂蓝色、溶液蓝色-紫色为阳性；树脂无色透明，溶液黄色为阴性。
5.1肽树脂的合成
5.1.1第一个氨基酸的接入
称取载量为0.5mmol/g的wang树脂0.2g（0.1mmol）放入固相反应器，DCM溶胀树脂20分钟，抽除溶剂，加入Fmoc-Lys(Boc)-OH（0.23g，0.5mmol）、HOBT（0.0675g，0.5mmol）DIC（0.063g，0.5mmol）与催化量的DMAP，加入DMF/DCM，室温反应12小时，抽除溶液，洗涤树脂（依次以DMF×3次、DCM×3次洗涤树脂），重复上述耦合反应投料，再室温反应12小时，洗涤树脂。封闭树脂（目的：对树脂上未反应的羟基乙酰化。操作：加入乙酸酐与DIEA各0.2ml，加入DCM，反应30分钟，洗涤树脂）。脱除Fmoc保护（加入25%哌啶/DMF溶液，反应5分钟，抽除溶液；再加入25%哌啶/DMF溶液，反应25分钟，抽除溶液），洗涤树脂。茚三酮树脂检测：如为阳性，洗涤树脂；如为阴性，重复脱除Fmoc保护操作。
5.1.2肽链的延伸
加入Fmoc-Asp(OtBu)-OH（0.123g，0.3mmol）、HOBT（0.045g，0.33mmol）、DIC（0.04g，0.33mmol），加入DMF/DCM，室温反应4小时，洗涤树脂，茚三酮树脂检测：如为阴性，洗涤树脂；如为阴性，重复本步骤Fmoc-Asp(OtBu)-OH的缩合。脱除Fmoc保护，洗涤树脂。茚三酮树脂检测：如为阳性，洗涤树脂；如为阴性，重复脱除Fmoc保护操作。然后重复耦联（投料物质量比为保护氨基酸：DIC:HOBT:树脂载量=3:3.3:3.3:1）、脱除Fmoc保护操作，接入第三个氨基酸Fmoc-Asn(Trt)-OH，以此循环，依次再接入Fmoc-Ser(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Dhc(Pam)2-OH。并脱除最后接入氨基酸的Fmoc保护，洗涤树脂，干燥后备用。
5.1.3肽树脂的裂解
冰浴下，将干燥好的肽树脂与新鲜配制的裂解液（TFA:EDT:m-Cresol:Thioanisole:H2O=9:0.25:0.25:0.25:0.25）混合，投量比为：10mL裂解液/g肽树脂。维持冰浴搅拌30分钟，再室温搅拌1.5小时。减压蒸除TFA，余物加入预冷的无水乙醚，搅拌析出沉淀，过滤，固体以无水乙醚洗涤数次，直至固体粉末松散不在再粘连，弃去乙醚洗液，更换抽滤瓶，再以30%乙酸分次充分浸泡洗涤固体粉末，收集滤液，冷冻干燥，得CBLB612粗产品。
5.1.4粗肽的纯化
CBLB612粗肽溶于最小体积的磷酸缓冲液（pH=8），以制备型HPLC纯化，条件如下：
表2CBLB612纯化及分析条件
收集合并相应纯度的流份，减压蒸出乙腈，剩余水溶液冷冻干燥得CBLB612纯肽，纯度（HPLC）:95%，Rt=11.3min，MS(m/z)（ESI）1658.9([M+H]+)，理论分子值：1659.03。
实施例5Dhc(Pam)2-RRRR-NH2（LK-SF330）的合成
以Rinkamide树脂代替Wang树脂，肽树脂的合成、裂解及粗肽的纯化同实施例4。由于商品化Rinkamide树脂的氨基为Fmoc保护形式，因此树脂溶胀后，应先进行脱除Fmoc保护及洗涤树脂操作再接入第一个氨基酸。
粗肽的纯化及产品分析条件见表3
表3其它脂肽的纯化及分析条件
LK-SF330：纯度（HPLC）:88%，Rt=12.0min，MS(m/z)649.1([M+2H]2+/2)，理论分子值：1296.8。
实施例6Dhc(Pam)2-Qal(3)-SSEESNDK-OH（LK-SF307）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF307：纯度（HPLC）:97.0%，Rt=12.8min，MS(m/z)1747.7([M+H]+)，874.1([M+2H]2+/2)，理论分子值：1746。
实施例7Dhc(Pam)2-Ahx-A-VQGEESNDK-OH（LK-SF308）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF308：纯度（HPLC）:97.0%，Rt=12.8min，MS(m/z)1844.4([M+H]+)，1866.5([M+Na]+)，1882.9.5([M+K+)，理论分子值：1843.27。
实施例8Dhc(Pam)2-Ahx-VQGEESNDK-OH（LK-SF309）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF309：纯度（HPLC）:97.3%，Rt=12.9min，MS(m/z)1773.4([M+H]+)，1795.4([M+Na]+)，1811.7([M+K+)，理论分子值：1772.19。
实施例9Dhc(Pam)2-Ahx-β-Ala-VQGEESNDK-OH（LK-SF311）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF311：纯度（HPLC）:99.3%，Rt=13.0min，MS(m/z)866.1([M+2H]2+/2)，理论分子值：1730.11。
实施例10Cholesterol-OCOCH2CH2CO-VQGEESNDK-OH（LK-SF315）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF315：纯度（HPLC）:99.4%，Rt=11.1min，MS(m/z)1474.8([M+H]+)，1796.9([M+Na]+)，1513.0([M+K+)，理论分子值：1473.71。
实施例11KDNSEEGQV-Dhc(Pam)2-OH（LK-SF317）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF317：纯度（HPLC）:94.0%，Rt=13.2min，MS(m/z)829.8([M+H]2+/2)，理论分子值：1657。
实施例12VQGEESNDK-Dhc(Pam)2-OH（LK-SF318）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF318：纯度（HPLC）:90.0%，Rt=12.8min，MS(m/z)830.0([M+H]2+/2)，理论分子值：1657。
实施例13(CH3)3N+Cl-CH2CO-Dhc(Pam)2-VQGEESNDK-OH（LK-SF320）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4：脱除Dhc(Pam)2的Fmoc保护后，再与甜菜碱【(CH3)3N+Cl-CH2COOH】缩合完成肽树脂的合成。粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。
LK-SF320：纯度（HPLC）:99.0%，Rt=12.6min，MS(m/z)880.0([M+H]2+/2)，理论分子值：1759.17。
实施例14Dhc(Pam)2-SKKKK(Biotin)-OH（LK-SF329）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3；本例中接入树脂的第一个氨基酸原料采用Fmoc-Lys(Biotin)-OH。LK-SF329：纯度（HPLC）:99.0%，Rt=12.1min，MS(m/z)750.0([M+2H]2+/2)，理论分子值：1498.1。
实施例15Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKKKK-OH（LK-SF339）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF339：纯度（HPLC）:98.0%，Rt=9.8min，MS(m/z)1087.4([M+H]+)，544.4([M+2H]2+/2)，理论分子值：1086.09。
实施例16Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SKKKK-OH（LK-SF340）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF340：纯度（HPLC）:90.0%，Rt=9.6min，MS(m/z)1174.6([M+H]+)，理论分子值：1173.60。
实施例17Pam-Lys(Pam)-SSKKKK-OH（LK-SF341）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF341：纯度（HPLC）:99.5%，Rt=11.1min，MS(m/z)1310.6([M+H]+)，656.4([M+2H]2+/2)，理论分子值：1309.35。
实施例18Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSKKKK-OH（LK-SF342）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF342：纯度（HPLC）:99.0%，Rt=9.3min，MS(m/z)652.1([M+2H]2+/2)，理论分子值：1301.22。
实施例19Pam-Lys(Pam)-SKKKK-OH（LK-SF343）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF343：纯度（HPLC）:96.5%，Rt=11.1min，MS(m/z)612.5([M+2H]2+/2)，理论分子值：1222.32。
实施例20Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SYEESYDYK-NH2（LK-SF344）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF344：纯度（HPLC）:99.7%，Rt=11.5min，MS(m/z)1649.2([M+H]+)，理论分子值：1650.94。
实施例21Pam-SYEESYDYK-NH2（LK-SF345）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF345：纯度（HPLC）:92.3%，Rt=8.1min，MS(m/z)1421.4([M+H]+)，711.3([M+2H]2+/2)，理论分子值：1420.21。
实施例22Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SSYEESYDYK-NH2（LK-SF346）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF346：纯度（HPLC）:93.5%，Rt=11.4min，MS(m/z)1736.6([M+H]+)，理论分子值：1738.02。
实施例23Pam-Nal(2)-VQGEESNDK-OH（LK-SF353）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，最后一个非天然氨基酸的引入采用L-N-棕榈酰-β-(2-萘基)-α-丙氨酸（Pam-Nal(2)-OH）。粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF353：纯度（HPLC）:82.0%，Rt=10.5min，MS(m/z)1441.6([M+H]+)，理论分子值：1440.71。
实施例24Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSSNA-NH2（LK-SF356）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF351：纯度（HPLC）:96.9%，Rt=11.5min，MS(m/z)1061.8([M+H]+)，理论分子值：1060.9。
实施例25Pam-KDNSEEGQV-NH2（LK-SF361）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF361：纯度（HPLC）:97.0%，Rt=8.9min，MS(m/z)1239.6([M+H]+)，理论分子值：1241.69。
实施例26Cholesterol-OCOCH2CH2CO-KDNSEEGQV-NH2（LK-SF362）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF362：纯度（HPLC）:78.0%，Rt=11.8min，MS(m/z)1470.8([M+H]+)，理论分子值：1472.2。
实施例27Dhc(Pam)2-SKDNSEEGQV-NH2（LK-SF365）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例5，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF365：纯度（HPLC）:96.0%，Rt=12.2min，MS(m/z)1743.8([M+H]+)，理论分子值：1744.5。
实施例28Dhc(Pam)2-KKKK-OH（LK-SF370）的合成
肽树脂的合成、裂解同实施例4，粗肽的纯化及产品纯度分析条件见实施例5表3。LK-SF370：纯度（HPLC）:99.6%，Rt=11.8min，MS(m/z)1181.9([M+H]+)，理论分子值：1183.72。
实施例29新结构脂肽抗辐射损伤活性评价
实验条件及评价指标：
实验动物：18-22g雄性ICR小鼠；
对照药：（1）CBLB612（H6101）
给药剂量：150μg/kg；450μg/kg
（2）WR-2721（氨磷汀，amifostine），大连美罗制药厂
给药剂量150mg/kg
受试药物给药剂量：150μg/kg；450μg/kg
辐射损伤动物模型照射剂量：8.5Gy；剂量率：178cGy/min
给药时间：照射前1小时
给药方式：皮下注射，0.3ml/只
各实验组动物样本数：10只/组
评价指标：观察30天内受试小鼠的存活率。
活性评价结果：
（1）8.5Gy照射下小鼠存活率对比
给药剂量：WR-2721:150mg/Kg；空心曲线实验药表示150μg/Kg；实心曲线实验药表示450μg/Kg
图1-17为8.5Gy照射下小鼠存活率对比。表1-17为8.5Gy照射下小鼠存活率的具体数值结果（为了节省篇幅，未显示结果与之前完全相同的天数，例如如果第15-30天完全相同，则仅显示第15天和第30天的结果，中间的结果在一行内显示）。
表1LK-SF307给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF307 LK-SF307
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 9 9 10 9
第6天 10 6 9 8 10 9
第7天 10 6 9 7 9 8
第8天 9 5 9 7 9 8
第9天 9 4 9 7 8 8
第10天 9 4 9 7 8 8
第11天 9 4 8 7 8 8
第12天 9 4 7 7 8 8
第13天 9 4 7 7 8 8
第14天 9 4 7 7 8 8
第15天 9 3 7 7 8 8
第16天 9 2 7 7 8 8
第17-29天 9 2 7 7 8 8
第30天 9 2 7 7 8 8
表2LK-SF311给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF311 LK-SF311
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 9
第5天 10 9 9 9 9 9
第6天 10 6 9 8 8 4
第7天 10 6 9 7 4 3
第8天 9 5 9 7 4 3
第9天 9 4 9 7 4 2
第10天 9 4 9 7 4 1
第11天 9 4 8 7 4 1
第12天 9 4 7 7 4 1
第13天第14天 99 44 77 77 44 11
第15天 9 3 7 7 4 1
第16天 9 2 7 7 4 1
第17-29天 9 2 7 7 4 1
第30天 9 2 7 7 4 1
表3LK-SF315给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF315 LK-SF315
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 9 9 10 9
第6天 10 6 9 8 6 9
第7天 10 6 9 7 6 8
第8天 9 5 9 7 4 7
第9天 9 4 9 7 4 7
第10天 9 4 9 7 3 6
第11天 9 4 8 7 1 4
第12天 9 4 7 7 0 4
第13天 9 4 7 7 0 4
第14天 9 4 7 7 0 4
第15天 9 3 7 7 0 4
第16天 9 2 7 7 0 4
第17-29天 9 2 7 7 0 4
第30天 9 2 7 7 0 4
表4LK-SF317给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF317 LK-SF317
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 9 9 10 10
第6天 10 6 9 8 10 10
第7天 10 6 9 7 10 10
第8天 9 5 9 7 10 10
第9天 9 4 9 7 10 9
第10天 9 4 9 7 9 8
第11天 9 4 8 7 9 6
第12天 9 4 7 7 9 5
第13天 9 4 7 7 8 3
第14天 9 4 7 7 7 2
第15天 9 3 7 7 5 1
第16天 9 2 7 7 3 1
第17天 9 2 7 7 2 1
第18天 9 2 7 7 2 0
第19-29天 9 2 7 7 2 0
第30天 9 2 7 7 2 0
表5LK-SF318给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF318 LK-SF318
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 9 9 10 10
第6天 10 6 9 8 10 10
第7天 10 6 9 7 10 10
第8天 9 5 9 7 10 10
第9天 9 4 9 7 10 10
第10天 9 4 9 7 9 9
第11天 9 4 8 7 8 9
第12天 9 4 7 7 7 9
第13天 9 4 7 7 5 7
第14天 9 4 7 7 3 5
第15天 9 3 7 7 2 4
第16天 9 2 7 7 2 4
第17天 9 2 7 7 2 4
第18天 9 2 7 7 1 3
第19-29天 9 2 7 7 1 3
第30天 9 2 7 7 1 3
表6LK-SF320给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF320 LK-SF320
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 9 10 10 9
第3天 10 10 9 10 10 9
第4天 10 10 9 10 10 9
第5天 10 9 9 9 10 9
第6天 10 6 9 8 10 9
第7天 10 6 9 7 10 9
第8天 9 5 9 7 10 9
第9天 9 4 9 7 9 8
第10天 9 4 9 7 9 8
第11天 9 4 8 7 9 8
第12天 9 4 7 7 9 8
第13天 9 4 7 7 8 8
第14天 9 4 7 7 8 8
第15天 9 3 7 7 7 8
第16天 9 2 7 7 7 8
第17-29天 9 2 7 7 5 8
第30天 9 2 7 7 4 8
表7LK-SF340给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF340 LK-SF340
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 10 10
第7天 10 3 8 8 10 10
第8天 10 3 8 8 10 10
第9天 10 3 7 8 10 8
第10天 10 3 7 8 10 8
第11天 10 3 7 8 9 6
第12天 9 3 6 8 8 4
第13天 9 3 6 8 8 3
第14天 9 3 5 8 8 3
第15天 9 2 5 8 8 3
第16-29天 9 2 5 8 8 3
第30天 9 2 5 8 8 3
表8LK-SF341给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF341 LK-SF341
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 10 9
第7天 10 3 8 8 9 9
第8天 10 3 8 8 9 8
第9天 10 3 7 8 7 8
第10天 10 3 7 8 5 7
第11天 10 3 7 8 5 3
第12天 9 3 6 8 3 2
第13天 9 3 6 8 3 2
第14天 9 3 5 8 3 2
第15天 9 2 5 8 2 2
第16-29天 9 2 5 8 2 2
第30天 9 2 5 8 2 2
表9LK-SF342给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF342 LK-SF342
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 9
第6天 10 7 8 9 10 9
第7天 10 3 8 8 10 9
第8天 10 3 8 8 10 9
第9天 10 3 7 8 9 8
第10天 10 3 7 8 9 7
第11天 10 3 7 8 9 6
第12天 9 3 6 8 8 4
第13天 9 3 6 8 8 1
第14天 9 3 5 8 7 0
第15天 9 2 5 8 7 0
第16-29天 9 2 5 8 7 0
第30天 9 2 5 8 7 0
表10LK-SF343给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF343 LK-SF343
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 10 10
第7天 10 3 8 8 10 10
第8天 10 3 8 8 10 8
第9天 10 3 7 8 10 8
第10天 10 3 7 8 10 2
第11天 10 3 7 8 9 2
第12天 9 3 6 8 7 2
第13天 9 3 6 8 5 1
第14天 9 3 5 8 5 1
第15天 9 2 5 8 4 1
第16-29天 9 2 5 8 4 1
第30天 9 2 5 8 4 1
表11LK-SF344给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF344 LK-SF344
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 10 10
第7天 10 3 8 8 10 10
第8天 10 3 8 8 10 10
第9天 10 3 7 8 9 8
第10天 10 3 7 8 9 7
第11天 10 3 7 8 8 5
第12天 9 3 6 8 4 3
第13天 9 3 6 8 3 3
第14天 9 3 5 8 2 1
第15天 9 2 5 8 2 0
第16-29天 9 2 5 8 2 0
第30天 9 2 5 8 2 0
表12LK-SF345给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF345 LK-SF345
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 8 10
第7天 10 3 8 8 8 10
第8天 10 3 8 8 8 9
第9天 10 3 7 8 6 9
第10天 10 3 7 8 5 9
第11天 10 3 7 8 4 7
第12天 9 3 6 8 3 7
第13天 9 3 6 8 1 3
第14天 9 3 5 8 1 3
第15天 9 2 5 8 0 3
第16-29天 9 2 5 8 0 3
第30天 9 2 5 8 0 3
表13LK-SF346给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF346 LK-SF346
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 10 10
第6天 10 7 8 9 10 9
第7天 10 3 8 8 10 8
第8天 10 3 8 8 10 6
第9天 10 3 7 8 10 5
第10天 10 3 7 8 10 3
第11天 10 3 7 8 6 0
第12天 9 3 6 8 6 0
第13天 9 3 6 8 2 0
第14天 9 3 5 8 2 0
第15天 9 2 5 8 2 0
第16-29天 9 2 5 8 2 0
第30天 9 2 5 8 2 0
表14LK-SF356给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF356 LK-SF356
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 9 10
第5天 10 9 8 10 6 10
第6天 10 7 8 9 4 10
第7天 10 3 8 8 4 10
第8天 10 3 8 8 3 8
第9天 10 3 7 8 1 7
第10天 10 3 7 8 0 4
第11天 10 3 7 8 0 2
第12天 9 3 6 8 0 1
第13天 9 3 6 8 0 1
第14天 9 3 5 8 0 1
第15天 9 2 5 8 0 1
第16-29天 9 2 5 8 0 1
第30天 9 2 5 8 0 1
表15LK-SF361给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF361 LK-SF361
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 9
第4天 10 10 9 10 10 9
第5天 10 9 8 10 7 8
第6天 10 7 8 9 6 7
第7天 10 3 8 8 3 7
第8天 10 3 8 8 1 2
第9天 10 3 7 8 0 1
第10天 10 3 7 8 0 0
第11天 10 3 7 8 0 0
第12天 9 3 6 8 0 0
第13天 9 3 6 8 0 0
第14天 9 3 5 8 0 0
第15天 9 2 5 8 0 0
第16-29天 9 2 5 8 0 0
第30天 9 2 5 8 0 0
表16LK-SF362给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF362 LK-SF362
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 10 10
第3天 10 10 9 10 10 10
第4天 10 10 9 10 10 10
第5天 10 9 8 10 9 9
第6天 10 7 8 9 9 6
第7天 10 3 8 8 9 4
第8天 10 3 8 8 8 2
第9天 10 3 7 8 6 1
第10天 10 3 7 8 4 0
第11天 10 3 7 8 4 0
第12天 9 3 6 8 4 0
第13天 9 3 6 8 2 0
第14天 9 3 5 8 2 0
第15天 9 2 5 8 2 0
第16-29天 9 2 5 8 2 0
第30天 9 2 5 8 2 0
表17LK-SF365给药小鼠照射后存活数
药物名称 WR2721 PBS H6101 H6101 LK-SF365 LK-SF365
剂量(ug/只) 3mg/只 3ug/只 9ug/只 3ug/只 9ug/只
第1天 10 10 10 10 10 10
第2天 10 10 10 10 9 10
第3天 10 10 9 10 8 9
第4天 10 10 9 10 4 7
第5天 10 9 8 10 0 4
第6天 10 7 8 9 0 3
第7天 10 3 8 8 0 2
第8天 10 3 8 8 0 2
第9天 10 3 7 8 0 2
第10天 10 3 7 8 0 2
第11天 10 3 7 8 0 2
第12天 9 3 6 8 0 2
第13天 9 3 6 8 0 2
第14天 9 3 5 8 0 2
第15天 9 2 5 8 0 2
第16-29天 9 2 5 8 0 2
第30天 9 2 5 8 0 2
从图1-17、表1-17可以看出，本发明的脂肽具有显著的抗辐射损伤活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种脂肽化合物，其由一个亲脂性结构单元与一条线性多肽链通过酰胺键相连，亲脂性结构单元位于线性多肽链的N-末端或C-末端，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示，
FM-CONH-PC-X         PC-CONH-FM-X
式Ⅰ                     式Ⅱ
其中，FM表示亲脂性结构单元，
PC表示多肽链，为含有n个氨基酸残基的线性多肽，n=2-30，所包含的氨基酸残基可以是天然或非天然氨基酸，
X=OH或NH2，
当X=OH时，表示脂肽化合物的C末端为羧酸形式（-COOH）；
当X=NH2时，表示脂肽化合物的C末端为酰胺形式（-CONH2）；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的脂肽化合物，其中所述亲脂性结构单元(FM)选自式Ⅲ～式Ⅵ、棕榈酸（酰）和肉豆蔻酸（酰），
式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ
式Ⅵ
其中
R表示H或含有5至20个碳的直链烷酰基或氨基（酸）酰基；
C15H31CO表示棕榈酰（Pam），两个手性碳的构型组合为R，R。
3.权利要求2的脂肽化合物，其中式Ⅲ所示的亲脂性结构单元(FM)如式Ⅶ所示：
式Ⅶ
其中C15H31CO表示棕榈酰（Pam），两个手性碳的构型组合为R，R。
4.权利要求1的脂肽化合物，其中所述PC选自SSEESNDK、VQGEESNDK、KDNSEEGQV、SKDNSEEGQV、RRRR、KKKK、SKKKK、SSKKKK、SKSKKKK、SKSSNA、SYEESYDYK和SSYEESYDYK中的一种或几种，在上述多肽的N端和/或C端可以连接或不连接一个或多个小分子化合物，所述小分子化合物为疏水性的天然或非天然氨基酸或其它疏水性分子及其组合，例如Qal(3)、AhxA、Ahx、β-Ala、Nal(2)、Biotin、OH、NH2。
5.权利要求4的脂肽化合物，所述PC选自：
Qal(3)-SSEESNDK-OH；
VQGEESNDK；
AhxA-VQGEESNDK；
Ahx-VQGEESNDK；
β-Ala-VQGEESNDK；
Nal(2)-VQGEESNDK；
KDNSEEGQV；
SKKKK(Biotin)；
RRRR；
KKKK；
SKKKK；
SSKKKK；
SK-SKKKK；
SYEESYDYK；
SSYEESYDYK；
SKSSNA。
6.权利要求1-5任一项的脂肽化合物，其选自：
Dhc(Pam)2-Qal(3)-SSEESNDK-OH；
Dhc(Pam)2-Ahx-A-VQGEESNDK-OH；
Dhc(Pam)2-Ahx-VQGEESNDK-OH；
Dhc(Pam)2-Ahx-β-Ala-VQGEESNDK-OH；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-VQGEESNDK-OH；
KDNSEEGQV-Dhc(Pam)2-OH；
VQGEESNDK-Dhc(Pam)2OH；
(CH3)3N+Cl-CH2CO-Dhc(Pam)2-VQGEESNDK-OH；
Dhc(Pam)2-SKKKK(Biotin)-OH；
Dhc(Pam)2-RRRR-NH2；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKKKK-OH；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SKKKK-OH；
Pam-Lys(Pam)-S-SKKKK-OH；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SK-SKKKK-OH；
Pam-Lys(Pam)-SKKKK-OH；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SYEESYDYK-NH2；
Pam-SYEESYDYK-NH2；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SYEESYDYK-NH2；
Pam-Nal(2)-VQGEESNDK-OH；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSSNA-NH2；
Pam-KDNSEEGQV-NH2；
Cholesterol-OCOCH2CH2CO-KDNSEEGQV-NH2；
Dhc(Pam)2-S-KDNSEEGQV-NH2；和
Dhc(Pam)2-KKKK-OH。
7.药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的脂肽化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备用于预防和/或治疗辐射引起的损伤的药物中的用途。
9.权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备用于增强生物体的免疫应答或者用于预防或治疗与免疫相关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备作为Toll样受体激动剂的药物中的用途。
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