CN101239915A - β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式I所示的β－榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，其中，R1为H，R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R1和R2都为乙基或－CH2COOH；或R1NR2为咪唑基。本发明还公开了其合成方法：将β－榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可。本发明还进一步公开了其作为反应中间体在合成其它β－榄香烯衍生物中的应用，以及在制备抗癌药物中的应用。本发明的β－榄香烯单取代胺衍生物较β－榄香烯具有良好的水溶性及更高的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新颖的β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，β-榄香(β-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分子式为C15H24，结构式如式III所示。
β-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。
贾卫民等对β-榄香烯的构效关系进行过系统研究，结果表明，β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代β-榄香烯合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)。
董金华等报道了一系列β-榄香烯抗癌化合物(董金华，β-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1995；胡皆汉，程宝国，董金华，等。β-榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物，CN：1052716C)。
专利文献CN1462745公开了β-榄香烯嘧啶类衍生物；专利文献CN1462746公开了β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；专利文献CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。
宫国梁合成了哌啶基和吗啉基β-榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的合成探索(宫国梁，榄香烯类化合物的化学和新药学研究，中国科学院大连化学物理研究所硕士研究生毕业论文，1998年)。
褚长虎对芳杂环取代β-榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索，得到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好(褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法，CN：1462745A；褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法，CN：1181063C)。
万伯顺，肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一个重要的中间体是β-榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜，拟除虫菊酯及β-榄香烯衍生物的平行合成及活性评价，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，2004；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种用于合成含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体化合物及其制备方法，中国专利2006，CN1936993；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736991；万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736994)。
发明内容
本发明的目的是提供一类新颖的如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，
式I
其中，R1为H，R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R1和R2都为乙基或-CH2COOH；或R1NR2为咪唑基。
本发明中，所述药学上可接受的盐可为各种盐，如有机酸或无机酸与β-榄香烯单取代胺衍生物上的N形成的各种盐。
本发明的另一目的是提供所述的β-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法，其步骤为：将如式II所示的β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可；
其中，X1为H，X2为Cl；或X1为Cl，X2为H。
本发明中，所述的β-榄香烯氯代物可根据文献(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成。
本发明中，所述的胺选自正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。所述的溶剂较佳的为乙腈。
本发明中，所述的β-榄香烯氯代物与胺的摩尔比无特殊要求，较佳的为1∶1～1∶10。
本发明中，所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。其中，所述的无机碱性催化剂较佳的为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH；所述的有机碱性催化剂较佳的为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)。所述的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比较佳的为1∶1～1∶15。
本发明中，所述的反应较佳的在10～100℃下进行；反应的时间较佳的为1～25小时。
本发明中，在反应开始之前还可加入KI，以进一步促进反应的进行。所述的KI的加入量较佳的为β-榄香烯氯代物摩尔量的5～30％，更佳的为15％。
本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物可按下述方法纯化：将制得的反应产物混合物冷却至室温后，加入饱和食盐水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色产品，经硅胶柱层析后，用石油醚和二氯甲烷梯度洗脱后即可得到纯化了的β-榄香烯单取代胺衍生物。
本发明的又一目的是提供本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用。
本发明的进一步目的是提供本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物与β-榄香烯相比，具有更好的抗癌活性。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过将β-榄香烯分子中引入单取代胺基团，制备出了一系列β-榄香烯单取代胺衍生物，并可根据需要对β-榄香烯的水溶性有不同程度的改善，从而提高β-榄香烯的生物利用度。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物具有良好的水溶性、无毒，较β-榄香烯的抗癌活性和生物利用度更高。本发明为目前首次分离得到β-榄香烯单取代胺衍生物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1～24β-榄香烯单取代胺衍生物
表1和表2给出了具体结构为式I中A或B的β-榄香烯单取代胺衍生物实施例1～24。
式I
表1β-榄香烯单取代胺衍生物实施例1～18
| 实施例 | 具体结构 | R1 | R2 | 实施例 | 具体结构 | R1 | R2 |
| 1 | A | H | 正丁基 | 10 | B | H | 正丁基 |
| 2 | A | H | 环戊基 | 11 | B | H | 环戊基 |
| 3 | A | H | 环辛基 | 12 | B | H | 环辛基 |
| 4 | A | H | 异丙基 | 13 | B | H | 异丙基 |
| 5 | A | H | 叔丁基 | 14 | B | H | 叔丁基 |
| 6 | A | H | 环己基 | 15 | B | H | 环己基 |
| 7 | A | H | 苯甲基 | 16 | B | H | 苯甲基 |
| 8 | A | H | 对羧基苯基 | 17 | B | H | 对羧基苯基 |
| 9 | A | H | 对羧基苯甲基 | 18 | B | H | 对羧基苯甲基 |
表2β-榄香烯单取代胺衍生物实施例19～24
参考实施例β-榄香烯氯代物的合成
根据文献(贾卫民，抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成β-榄香烯氯代物，具体步骤如下：
将0.01mol β-榄香烯溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL甲酸，温度控制在0～5℃，于2小时内缓慢滴加15mL次氯酸钠溶液，继续反应3～5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，将反应混合液静止分层，分出有机相，水相用3×10mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得淡黄色油状物，经硅胶柱层析后可得到无色油状物，经气相色谱分析为β-榄香烯氯代物与β-榄香烯的混合物(以下实施例中简称β-榄香烯氯代混合物)，β-榄香烯氯代物的含量约为40～50％。该反应混合物中的β-榄香烯氯代物主要有下列三种化合物：
由于β-榄香烯在这一步不易从β-榄香烯氯代混合物中分离，而其极性与最终产物β-榄香烯衍生物的极性相差很大，极易分离，故可将β-榄香烯氯代混合物直接用于反应。其中的β-榄香烯氯代物主要是单取代的，即上述式1和式2化合物的混合物(Cl-β-E)，其中主要的为式1化合物，而式2化合物的含量较少。下列方法实施例中的反应式以式1化合物为例。
方法实施例1 β-榄香烯单取代环己基胺的合成
将4.5mmol环己胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下90℃反应2小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.99(s，3H)，1.17-1.30(m，4H)，1.35-1.59(m，10H)，1.71(s，3H)，1.78-1.90(m，2H)，2.05-2.26(m，2H)，2.91-3.02(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，4.57(s，1H)，4.82(s，1H)，4.88(s，1H)，4.90-4.92(m，1H)，5.23(s，1H)，5.35(s，1H)，5.82(dd，J＝17.76，11.1，1H)。
方法实施例2β-榄香烯单取代叔丁基胺的合成
将45mmol叔丁胺、9mmolβ-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、1.35mmol KI、50mmol Na2CO3和5mL乙腈拌匀，搅拌下10℃反应25小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.99(s，3H)，1.41-1.64(m，6H)，1.49(s，9H)，1.71(s，3H)，2.12(dd，J＝12.76，3.08，1H)，2.28-2.40(m，1H)，3.52(q，J＝13.67，2H)，4.57(s，1H)，4.82(s，1H)，4.89(s，1H)，4.92(d，J＝7.05，1H)，5.83(dd，J＝17.23，11.17)。
方法实施例3β-榄香烯单取代对羧基苯甲基胺的合成
将9mmol对羧基苯甲基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmol KI和18mmol KOH溶入5mL乙腈拌匀，搅拌下80℃反应7小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.94(s，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.43-1.52(m，3H)，1.55-1.62(m，1H)，1.65(s，3H)，1.97-2.09(m，2H)，3.59(s，2H)，4.19(s，2H)，4.57(s，1H)，4.78(s，1H)，4.85(d，J＝6.03，1H)，4.88(s，1H)，5.17(s，1H)，5.19(s，1H)，5.79(dd，J＝17.01，10.62，1H)。
方法实施例4β-榄香烯单取代咪唑的合成
将13.5mmol咪唑、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmol KI和27mmol 1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯溶入5mL乙腈，搅拌下70℃反应6小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.99(s，3H)，1.41-1.48(m，3H)，1.53-1.64(m，3H)，1.70(s，3H)，1.82-1.88(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)，4.53(s，2H)，4.57(s，1H)，4.59(s，1H)，4.83(s，1H)，4.88(d，J＝2.42，1H)，4.91(d，J＝2.63，1H)，5.04(s，1H)，5.77(dd，J＝17.71，10.52，1H)。
方法实施例5β-榄香烯二乙酸胺的合成
将18mmol上述的胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.225mmol KI和18mmol KOH溶入5mL乙腈拌匀，搅拌下30℃反应15小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比10∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
IR Vmax：3083(C＝C-H)，1639(C＝O)；
1H-NMR(CD3OD，TMS，500MHz)，δ1.02(s，1H)，1.42-1.49(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，1.71(s，1H)，2.09(dd，J＝9.25，6.77，1H)，2.09-2.25(m，1H)，3.73(s，2H)，3.80(s，4H)，4.60(s，1H)，4.81(t，J＝1.57，1H)，4.87-4.93(m，2H)，5.22(s，1H)，5.27(s，1H)，5.84(dd，J＝17.54，10.82，1H)；
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.92(s，1H)，1.35-1.65(m，6H)，1.90-2.02(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，3.86(s，1H)，3.99(s，1H)，4.50(s，1H)，4.74(s，1H)，4.81-4.85(m，2H)，5.27(s，1H)，5.37(dd，J＝17.71，10.76，1H)。
方法实施例6β-榄香烯单取代丁基胺的合成
将18mmol丁胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.5mmol KI、4.5mmol NaOH和9mmol Na2CO3溶入5mL乙腈，搅拌下40℃反应20小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ：0.92(t，J＝7.32，3H)，1.01(s，3H)，1.36-1.74(m，10H)，1.71(s，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.68(t，J＝7.49，2H)，3.33(s，2H)，4.06(s，1H，NH)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.89(s，1H)，4.91(d，J＝7.78，1H)，4.99(s，1H)，5.04(s，1H)，5.82(dd，J＝17.37，10.94，1H).
方法实施例7β-榄香烯单取代苄基胺的合成
将10mmol苄胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.3mmol KI、60mmol 1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和7.5mmol 1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯溶入5mL乙腈，搅拌下50℃反应8小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ：1.00(s，3H)，1.40-1.70(m，6H)，1.75(s，3H)，1.88-2.17(m，2H)，3.26(s，2H)，3.79(s，2H)，4.88-4.95(m，4H)，5.00(s，1H)，5.28(s，1H)，5.70-5.86(m，1H)，7.26-7.36(m，5H).
方法实施例8β-榄香烯单取代环戊胺的合成
将27mmol环戊胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol 1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯和5mL乙腈拌匀，搅拌下100℃反应1小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：1.01(s，3H)，1.42-1.60(m，10H)，1.67-1.75(m，4H)，1.71(s，3H)，1.83-1.92(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，3.30(s，2H)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.89(s，1H)，4.91(d，J＝7.04，1H)，4.95(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(dd，J＝17.43，11.05，1H).
方法实施例9β-榄香烯单取代环辛胺的合成
将9mmol环辛胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下60℃反应15小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ(ppm)：1.01(s，3H)，1.40-1.65(m，16H)，1.67-1.81(m，4H)，1.71(s，3H)，1.98-2.06(m，2H)，2.69-2.77(m，1H)，3.27(s，2H)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.88(s，1H)，4.89-4.94(m，2H)，4.97(s，1H)，5.82(dd，J＝17.41，10.95，1H).
方法实施例10β-榄香烯单取代二乙基胺的合成
将9mmol二乙基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下60℃反应18小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ0.99(t，J＝7.05，6H)，1.01(s，3H)，1.41-1.65(m，6H)，1.71(s，3H)，2.02-2.10(m，2H)，2.45(t，J＝7.05，4H)，2.96(s，2H)，4.59(s，1H)，4.81(s，1H)，4.88(s，2H)，4.91(d，J＝8.94，1H)，4.95(s，1H)，5.83(dd，J＝17.44，10.86，1H).
方法实施例11β-榄香烯单取代异丙胺的合成
将9mmol异丙胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、45mmol K2CO3和5mL乙腈拌匀，搅拌下50℃反应12小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ1.00(s，3H)，1.17(d，J＝6.12，6H)，1.42-1.76(m，6H)，1.71(s，3H)，1.99-2.17(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，3.36(s，2H)，4.36(s，1H，NH)，4.58(s，1H)，4.71(s，1H)，4.88(s，1H)，4.90-4.95(m，1H)，4.97(s，1H)，5.03(s，1H)，5.83(dd，J＝18.67，11.13，1H)。
方法实施例12β-榄香烯单取代对羧基苯基胺的合成
将9mmol对羧基苯基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、30mmol NaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下70℃反应8小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得，即可。1H-NMR鉴定结果如下：
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)，δ1.02(s，3H)，1.41-1.77(m，6H)，1.72(s，3H)，1.97-2.17(m，2H)，3.82(s，2H)，4.60(s，1H)，4.84(s，1H)，4.90(s，1H)，4.93(d，J＝5.78，1H)，4.97(s，1H)，5.00(s，1H)，5.82(dd，J＝17.6，10.67，1H)，6.56(d，J＝8.54，2H)，7.90(d，J＝8.60.2H).
应用实施例
1.材料
受试药物：β-榄香烯的单取代胺衍生物，用培养基配成10umol/ml的浓度备用(用1wt％的二甲基亚砜助溶)。
对照药物：β-榄香烯纯品，46.7umol/ml(10mg/ml，用1wt％的二甲基亚砜助溶)溶液备用。
细胞株：人白血病细胞株K562和癌细胞HeLa。
试剂：新生牛血清，RPMI-1640培养基，美国GIBCO公司；WST-1试剂盒，碧云天生物技术研究所。
2.方法：
K562和HeLa细胞复苏后，传代培养，取处于对数生长期的细胞调浓度为2×105个/ml，加入到96孔培养板，每孔100ul，取用培养基配好的药物原液，用培养基做对倍稀释，加入96孔板中使终浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031umol/ml，在CO2培养箱孵育48h后，用WST-1法(按试剂盒操作说明书操作)，在酶标仪上450nm波长测定吸光度，计算癌细胞增殖抑制率，结果见下表。
表2β-榄香烯及β-榄香烯单取代胺衍生物的体外抗癌活性试验
由表2中体外抗癌活性试验数据表明：β-榄香烯单取代胺衍生物较榄香烯本身的抗癌活性显著提高。
本发明中，所用试剂均市售可得。
Claims (15)
1. 一类如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，
式I
其中，R1为H，R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R1和R2都为乙基或-CH2COOH；或R1NR2为咪唑基。
2. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法，其特征在于：将如式II所示的β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可；
其中，X1为H，X2为Cl；或X1为Cl，X2为H。
3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的胺为正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。
4. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的β-榄香烯氯代物与胺的摩尔比为1∶1～1∶10。
5. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。
6. 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的无机碱性催化剂为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH。
7. 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的有机碱性催化剂为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯。
8. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比为1∶1～1∶15。
9. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的反应在10～100℃下进行。
10. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的反应的时间为1～25小时。
11. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在反应物中还加入KI。
12. 如权利要求11所述的合成方法，其特征在于：所述的KI的加入量为β-榄香烯氯代物摩尔量的5-30％。
13. 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于：所述的KI的加入量为β-榄香烯氯代物摩尔量的15％。
14. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用。
15. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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