CN101239915A - β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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CN101239915A CNA2007100371618A CN200710037161A CN101239915A CN 101239915 A CN101239915 A CN 101239915A CN A2007100371618 A CNA2007100371618 A CN A2007100371618A CN 200710037161 A CN200710037161 A CN 200710037161A CN 101239915 A CN101239915 A CN 101239915A
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沈玉梅
刘贵峰
成康民
孙艳红
任云峰
冯翠兰
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Abstract

本发明公开了一类如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐,其中,R1为H,R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基;或R1和R2都为乙基或-CH2COOH;或R1NR2为咪唑基。本发明还公开了其合成方法:将β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中,加入碱性催化剂,进行反应即可。本发明还进一步公开了其作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用,以及在制备抗癌药物中的应用。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物较β-榄香烯具有良好的水溶性及更高的抗癌活性。

Description

β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一类新颖的β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病,β-榄香(β-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分,其分子式为C15H24,结构式如式III所示。
Figure A20071003716100041
式III
β-榄香烯作为中药已经应用于临床,但由于水溶性极差,限制了它的临床应用,因此,如何提高其水溶性一直倍受关注。
贾卫民等对β-榄香烯的构效关系进行过系统研究,结果表明,β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关,其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代β-榄香烯合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民,抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究,中国科学院大连化学物理研究所博士论文,1991)。
董金华等报道了一系列β-榄香烯抗癌化合物(董金华,β-榄香烯系列抗癌化合物的研究,中国科学院大连化学物理研究所博士论文,1995;胡皆汉,程宝国,董金华,等。β-榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物,CN:1052716C)。
专利文献CN1462745公开了β-榄香烯嘧啶类衍生物;专利文献CN1462746公开了β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法;专利文献CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。
宫国梁合成了哌啶基和吗啉基β-榄香烯衍生物,进行了系列衍生物的合成探索(宫国梁,榄香烯类化合物的化学和新药学研究,中国科学院大连化学物理研究所硕士研究生毕业论文,1998年)。
褚长虎对芳杂环取代β-榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索,得到了单一异构体化合物,产率较高,纯度亦很好(褚长虎,梁鑫淼,肖红斌等,β-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法,CN:1462745A;褚长虎,梁鑫淼,肖红斌等,β-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法,CN:1181063C)。
万伯顺,肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物,其中的一个重要的中间体是β-榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜,拟除虫菊酯及β-榄香烯衍生物的平行合成及活性评价,中国科学院大连化学物理研究所博士论文,2004;万伯顺,肖远胜,吴凡,梁鑫淼,一种用于合成含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体化合物及其制备方法,中国专利2006,CN1936993;万伯顺,肖远胜,吴凡,梁鑫淼,一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制备及其应用,中国专利2006,CN1736991;万伯顺,肖远胜,吴凡,梁鑫淼,一种含氮杂环β-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用,中国专利2006,CN1736994)。
发明内容
本发明的目的是提供一类新颖的如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐,
Figure A20071003716100061
式I
其中,R1为H,R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基;或R1和R2都为乙基或-CH2COOH;或R1NR2为咪唑基。
本发明中,所述药学上可接受的盐可为各种盐,如有机酸或无机酸与β-榄香烯单取代胺衍生物上的N形成的各种盐。
本发明的另一目的是提供所述的β-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法,其步骤为:将如式II所示的β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中,加入碱性催化剂,进行反应即可;
Figure A20071003716100062
式II
其中,X1为H,X2为Cl;或X1为Cl,X2为H。
本发明中,所述的β-榄香烯氯代物可根据文献(贾卫民,抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究,中国科学院大连化学物理研究所博士论文,1991)的方法合成。
本发明中,所述的胺选自正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。所述的溶剂较佳的为乙腈。
本发明中,所述的β-榄香烯氯代物与胺的摩尔比无特殊要求,较佳的为1∶1~1∶10。
本发明中,所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。其中,所述的无机碱性催化剂较佳的为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH;所述的有机碱性催化剂较佳的为1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1,5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)。所述的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比较佳的为1∶1~1∶15。
本发明中,所述的反应较佳的在10~100℃下进行;反应的时间较佳的为1~25小时。
本发明中,在反应开始之前还可加入KI,以进一步促进反应的进行。所述的KI的加入量较佳的为β-榄香烯氯代物摩尔量的5~30%,更佳的为15%。
本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物可按下述方法纯化:将制得的反应产物混合物冷却至室温后,加入饱和食盐水,然后用二氯甲烷萃取,干燥,过滤,减压蒸去溶剂,得淡黄色产品,经硅胶柱层析后,用石油醚和二氯甲烷梯度洗脱后即可得到纯化了的β-榄香烯单取代胺衍生物。
本发明的又一目的是提供本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用。
本发明的进一步目的是提供本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物与β-榄香烯相比,具有更好的抗癌活性。
本发明的积极进步效果在于:本发明通过将β-榄香烯分子中引入单取代胺基团,制备出了一系列β-榄香烯单取代胺衍生物,并可根据需要对β-榄香烯的水溶性有不同程度的改善,从而提高β-榄香烯的生物利用度。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物具有良好的水溶性、无毒,较β-榄香烯的抗癌活性和生物利用度更高。本发明为目前首次分离得到β-榄香烯单取代胺衍生物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1~24β-榄香烯单取代胺衍生物
表1和表2给出了具体结构为式I中A或B的β-榄香烯单取代胺衍生物实施例1~24。
Figure A20071003716100081
式I
表1β-榄香烯单取代胺衍生物实施例1~18
  实施例   具体结构   R1   R2   实施例   具体结构   R1   R2
  1   A   H   正丁基   10   B   H   正丁基
  2   A   H   环戊基   11   B   H   环戊基
  3   A   H   环辛基   12   B   H   环辛基
  4   A   H   异丙基   13   B   H   异丙基
  5   A   H   叔丁基   14   B   H   叔丁基
  6   A   H   环己基   15   B   H   环己基
  7   A   H   苯甲基   16   B   H   苯甲基
  8   A   H   对羧基苯基   17   B   H   对羧基苯基
  9   A   H   对羧基苯甲基   18   B   H   对羧基苯甲基
表2β-榄香烯单取代胺衍生物实施例19~24
Figure A20071003716100091
参考实施例β-榄香烯氯代物的合成
根据文献(贾卫民,抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究,中国科学院大连化学物理研究所博士论文,1991)的方法合成β-榄香烯氯代物,具体步骤如下:
将0.01mol β-榄香烯溶于10mL二氯甲烷中,加入2mL甲酸,温度控制在0~5℃,于2小时内缓慢滴加15mL次氯酸钠溶液,继续反应3~5小时。反应完毕,加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至7~8,将反应混合液静止分层,分出有机相,水相用3×10mL的二氯甲烷萃取,合并有机相,并用无水硫酸钠干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得淡黄色油状物,经硅胶柱层析后可得到无色油状物,经气相色谱分析为β-榄香烯氯代物与β-榄香烯的混合物(以下实施例中简称β-榄香烯氯代混合物),β-榄香烯氯代物的含量约为40~50%。该反应混合物中的β-榄香烯氯代物主要有下列三种化合物:
Figure A20071003716100092
由于β-榄香烯在这一步不易从β-榄香烯氯代混合物中分离,而其极性与最终产物β-榄香烯衍生物的极性相差很大,极易分离,故可将β-榄香烯氯代混合物直接用于反应。其中的β-榄香烯氯代物主要是单取代的,即上述式1和式2化合物的混合物(Cl-β-E),其中主要的为式1化合物,而式2化合物的含量较少。下列方法实施例中的反应式以式1化合物为例。
方法实施例1 β-榄香烯单取代环己基胺的合成
Figure A20071003716100101
将4.5mmol环己胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀,搅拌下90℃反应2小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.99(s,3H),1.17-1.30(m,4H),1.35-1.59(m,10H),1.71(s,3H),1.78-1.90(m,2H),2.05-2.26(m,2H),2.91-3.02(m,1H),3.50-3.66(m,2H),4.57(s,1H),4.82(s,1H),4.88(s,1H),4.90-4.92(m,1H),5.23(s,1H),5.35(s,1H),5.82(dd,J=17.76,11.1,1H)。
方法实施例2β-榄香烯单取代叔丁基胺的合成
Figure A20071003716100111
将45mmol叔丁胺、9mmolβ-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、1.35mmol KI、50mmol Na2CO3和5mL乙腈拌匀,搅拌下10℃反应25小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.99(s,3H),1.41-1.64(m,6H),1.49(s,9H),1.71(s,3H),2.12(dd,J=12.76,3.08,1H),2.28-2.40(m,1H),3.52(q,J=13.67,2H),4.57(s,1H),4.82(s,1H),4.89(s,1H),4.92(d,J=7.05,1H),5.83(dd,J=17.23,11.17)。
方法实施例3β-榄香烯单取代对羧基苯甲基胺的合成
Figure A20071003716100112
将9mmol对羧基苯甲基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmol KI和18mmol KOH溶入5mL乙腈拌匀,搅拌下80℃反应7小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.94(s,3H),1.32-1.38(m,2H),1.43-1.52(m,3H),1.55-1.62(m,1H),1.65(s,3H),1.97-2.09(m,2H),3.59(s,2H),4.19(s,2H),4.57(s,1H),4.78(s,1H),4.85(d,J=6.03,1H),4.88(s,1H),5.17(s,1H),5.19(s,1H),5.79(dd,J=17.01,10.62,1H)。
方法实施例4β-榄香烯单取代咪唑的合成
Figure A20071003716100121
将13.5mmol咪唑、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmol KI和27mmol 1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯溶入5mL乙腈,搅拌下70℃反应6小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.99(s,3H),1.41-1.48(m,3H),1.53-1.64(m,3H),1.70(s,3H),1.82-1.88(m,1H),1.93-1.98(m,1H),4.53(s,2H),4.57(s,1H),4.59(s,1H),4.83(s,1H),4.88(d,J=2.42,1H),4.91(d,J=2.63,1H),5.04(s,1H),5.77(dd,J=17.71,10.52,1H)。
方法实施例5β-榄香烯二乙酸胺的合成
Figure A20071003716100131
将18mmol上述的胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.225mmol KI和18mmol KOH溶入5mL乙腈拌匀,搅拌下30℃反应15小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比10∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
IR Vmax:3083(C=C-H),1639(C=O);
1H-NMR(CD3OD,TMS,500MHz),δ1.02(s,1H),1.42-1.49(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.66-1.70(m,1H),1.71(s,1H),2.09(dd,J=9.25,6.77,1H),2.09-2.25(m,1H),3.73(s,2H),3.80(s,4H),4.60(s,1H),4.81(t,J=1.57,1H),4.87-4.93(m,2H),5.22(s,1H),5.27(s,1H),5.84(dd,J=17.54,10.82,1H);
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.92(s,1H),1.35-1.65(m,6H),1.90-2.02(m,1H),2.23-2.30(m,1H),3.86(s,1H),3.99(s,1H),4.50(s,1H),4.74(s,1H),4.81-4.85(m,2H),5.27(s,1H),5.37(dd,J=17.71,10.76,1H)。
方法实施例6β-榄香烯单取代丁基胺的合成
Figure A20071003716100132
将18mmol丁胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.5mmol KI、4.5mmol NaOH和9mmol Na2CO3溶入5mL乙腈,搅拌下40℃反应20小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ:0.92(t,J=7.32,3H),1.01(s,3H),1.36-1.74(m,10H),1.71(s,3H),2.00-2.10(m,2H),2.68(t,J=7.49,2H),3.33(s,2H),4.06(s,1H,NH),4.59(s,1H),4.82(s,1H),4.89(s,1H),4.91(d,J=7.78,1H),4.99(s,1H),5.04(s,1H),5.82(dd,J=17.37,10.94,1H).
方法实施例7β-榄香烯单取代苄基胺的合成
Figure A20071003716100141
将10mmol苄胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.3mmol KI、60mmol 1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和7.5mmol 1,5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯溶入5mL乙腈,搅拌下50℃反应8小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ:1.00(s,3H),1.40-1.70(m,6H),1.75(s,3H),1.88-2.17(m,2H),3.26(s,2H),3.79(s,2H),4.88-4.95(m,4H),5.00(s,1H),5.28(s,1H),5.70-5.86(m,1H),7.26-7.36(m,5H).
方法实施例8β-榄香烯单取代环戊胺的合成
Figure A20071003716100151
将27mmol环戊胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol 1,5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯和5mL乙腈拌匀,搅拌下100℃反应1小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ(ppm):1.01(s,3H),1.42-1.60(m,10H),1.67-1.75(m,4H),1.71(s,3H),1.83-1.92(m,2H),1.98-2.15(m,2H),3.15-3.20(m,1H),3.30(s,2H),4.59(s,1H),4.82(s,1H),4.89(s,1H),4.91(d,J=7.04,1H),4.95(s,1H),5.00(s,1H),5.84(dd,J=17.43,11.05,1H).
方法实施例9β-榄香烯单取代环辛胺的合成
Figure A20071003716100152
将9mmol环辛胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀,搅拌下60℃反应15小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ(ppm):1.01(s,3H),1.40-1.65(m,16H),1.67-1.81(m,4H),1.71(s,3H),1.98-2.06(m,2H),2.69-2.77(m,1H),3.27(s,2H),4.59(s,1H),4.82(s,1H),4.88(s,1H),4.89-4.94(m,2H),4.97(s,1H),5.82(dd,J=17.41,10.95,1H).
方法实施例10β-榄香烯单取代二乙基胺的合成
Figure A20071003716100161
将9mmol二乙基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、9mmol NaOH和5mL乙腈拌匀,搅拌下60℃反应18小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ0.99(t,J=7.05,6H),1.01(s,3H),1.41-1.65(m,6H),1.71(s,3H),2.02-2.10(m,2H),2.45(t,J=7.05,4H),2.96(s,2H),4.59(s,1H),4.81(s,1H),4.88(s,2H),4.91(d,J=8.94,1H),4.95(s,1H),5.83(dd,J=17.44,10.86,1H).
方法实施例11β-榄香烯单取代异丙胺的合成
Figure A20071003716100171
将9mmol异丙胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、45mmol K2CO3和5mL乙腈拌匀,搅拌下50℃反应12小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ1.00(s,3H),1.17(d,J=6.12,6H),1.42-1.76(m,6H),1.71(s,3H),1.99-2.17(m,2H),2.96-3.05(m,1H),3.36(s,2H),4.36(s,1H,NH),4.58(s,1H),4.71(s,1H),4.88(s,1H),4.90-4.95(m,1H),4.97(s,1H),5.03(s,1H),5.83(dd,J=18.67,11.13,1H)。
方法实施例12β-榄香烯单取代对羧基苯基胺的合成
将9mmol对羧基苯基胺、9mmol β-榄香烯氯代混合物(含β-榄香烯氯代物4.5mmol)、30mmol NaOH和5mL乙腈拌匀,搅拌下70℃反应8小时。反应完毕,冷却,加入20mL饱和食盐水,然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次,合并有机相,有机物用无水Na2SO4干燥,过滤,除去溶剂二氯甲烷,得粗产品,经硅胶柱层析,用二氯甲烷和甲醇(体积比20∶1)梯度洗脱得,即可。1H-NMR鉴定结果如下:
1H-NMR(CDCl3,TMS,500MHz),δ1.02(s,3H),1.41-1.77(m,6H),1.72(s,3H),1.97-2.17(m,2H),3.82(s,2H),4.60(s,1H),4.84(s,1H),4.90(s,1H),4.93(d,J=5.78,1H),4.97(s,1H),5.00(s,1H),5.82(dd,J=17.6,10.67,1H),6.56(d,J=8.54,2H),7.90(d,J=8.60.2H).
应用实施例
1.材料
受试药物:β-榄香烯的单取代胺衍生物,用培养基配成10umol/ml的浓度备用(用1wt%的二甲基亚砜助溶)。
对照药物:β-榄香烯纯品,46.7umol/ml(10mg/ml,用1wt%的二甲基亚砜助溶)溶液备用。
细胞株:人白血病细胞株K562和癌细胞HeLa。
试剂:新生牛血清,RPMI-1640培养基,美国GIBCO公司;WST-1试剂盒,碧云天生物技术研究所。
2.方法:
K562和HeLa细胞复苏后,传代培养,取处于对数生长期的细胞调浓度为2×105个/ml,加入到96孔培养板,每孔100ul,取用培养基配好的药物原液,用培养基做对倍稀释,加入96孔板中使终浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031umol/ml,在CO2培养箱孵育48h后,用WST-1法(按试剂盒操作说明书操作),在酶标仪上450nm波长测定吸光度,计算癌细胞增殖抑制率,结果见下表。
表2β-榄香烯及β-榄香烯单取代胺衍生物的体外抗癌活性试验
Figure A20071003716100191
由表2中体外抗癌活性试验数据表明:β-榄香烯单取代胺衍生物较榄香烯本身的抗癌活性显著提高。
本发明中,所用试剂均市售可得。

Claims (15)

1. 一类如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐,
Figure A2007100371610002C1
式I
其中,R1为H,R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基;或R1和R2都为乙基或-CH2COOH;或R1NR2为咪唑基。
2. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法,其特征在于:将如式II所示的β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中,加入碱性催化剂,进行反应即可;
Figure A2007100371610002C2
式II
其中,X1为H,X2为Cl;或X1为Cl,X2为H。
3. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的胺为正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。
4. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的β-榄香烯氯代物与胺的摩尔比为1∶1~1∶10。
5. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。
6. 如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:所述的无机碱性催化剂为K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH。
7. 如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:所述的有机碱性催化剂为1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯和/或1,5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯。
8. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的β-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比为1∶1~1∶15。
9. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的反应在10~100℃下进行。
10. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的反应的时间为1~25小时。
11. 如权利要求2所述的合成方法,其特征在于:在反应物中还加入KI。
12. 如权利要求11所述的合成方法,其特征在于:所述的KI的加入量为β-榄香烯氯代物摩尔量的5-30%。
13. 如权利要求12所述的合成方法,其特征在于:所述的KI的加入量为β-榄香烯氯代物摩尔量的15%。
14. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用。
15. 如权利要求1所述的β-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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