CN103848793A - β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其制备和应用 - Google Patents

β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类，其具有如下结构特征，其中环己烷骨架有三个手性中心。本发明还涉及该化合物及其药用盐的制备方法以及含有该化合物的组合物。本发明的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，可以用于制备各种抗肿瘤的药物。其制备方法简单可行，易操作。

Description

β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及新的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其制备方法，涉及合成所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物作为抗肿瘤的药物的应用。
背景技术
广谱抗肿瘤药物榄香烯乳具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的双重效应，其主要成分为β-榄香烯。由于其水溶性差，目前仅以乳剂用于临床，但榄香烯乳剂的稳定性差，用作静脉注射给药有明显的血管刺激性，并需要较高的浓度才能起到治疗作用，限制了其在临床上的应用，仅作为二线抗癌药物用于联合化疗。为改善β-榄香烯的水溶性及提高抗癌活性，我们设计在β-榄香烯分子骨架上引入含氧、含氮的极性基团，合成了近三百个β-榄香烯衍生物，并从细胞水平、动物整体实验以及分子水平上探索了它们抗癌作用(XU L Y, TAO S J, WANG X M, et al. The synthesis and anti-proliferative effects ofβ-elemene derivatives with mTOR inhiβition activity[J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(15): 5351-5356；徐莉英，陶淑娟，张兴忠，等．β-榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2006，16(5):277-280；徐莉英，王宪明，于志瀛，等．β-榄香烯胺类衍生物的合成及抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2009，19(4)：247-260，张兴忠，徐莉英，陶淑娟，等．β-榄香烯醇酯类化合物的合成及抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2007，17(1)，13-17)。体外抗癌活性试验结果表明其中β-榄香烯取代哌嗪衍生物DX-1、DX-2体外对白血病K562、HL-60、宫颈癌Hela、胃癌SGC-7901、小鼠Leweis肺癌LL/2和前列腺癌PC3、LNCap等细胞株的IC50值比β-榄香烯的IC50值低1-2个数量级（对所测试的肿瘤细胞株的IC50值约为1-10μM）；无明显骨髓抑制作用（对正常骨髓细胞的抑制率低于肿瘤细胞5倍），且对化疗药物耐受的乳腺癌MCF-7/Adr细胞株具有同样的敏感性。体内抗癌活性试验结果表明DX-1、DX-2在SPF 级BALB/C裸鼠、昆明种小鼠、C57BL/6小鼠及ICR小鼠体内可显著抑制移植性Lewis肺癌LL/2、肝癌H22、骨肉瘤S180肿瘤在小鼠体内的原位生长，抑制活性高于先导化合物β-榄香烯或与之相当。抗癌机制研究表明：DX-1、DX-2可以抑制HL-60和HeLa细胞生长并诱导细胞凋亡，主要以下调c-FLIP（FLICE-like inhiβitory protein）蛋白的水平并且诱导活性氧的产生，进而激活Caspase-8来激活外源性途径诱导HL-60细胞发生凋亡。 DX-1、DX-2还可抑制AKT（下调p-mTOR）和mTOR（下调p-P70S6K）的活性，很可能是一类新的mTOR抑制剂(陈光，丁晓飞，肖晋芳. 榄香烯衍生物诱导Hela细胞凋亡的实验研究. 中国药理学通报，2007，23（2）：246-250;  Yu  Zhiying, Wang Rui, Xu Liying. β-Elemene piperazine derivatives induce apoptosis in human leukemia cells through downregulation of c-FLIP and generation of ROS. PLoS ONE. 2011,6(1):e15843)，但在体内试验中发现它们的毒性相对较大。
药物设计中对先导化合物优化常采用成酰胺的修饰方法来改善理化性质，降低毒性，酰胺键可以被体内广泛存在的羧酸酯酶、肽酶和蛋白酶水解而释放原药。取代苯甲酸、苯乙酸或取代苯丙烯酸类化合物毒性小，可作为食品添加剂和香料，且很多具有抗菌、抗炎活性。如苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、香兰酸、阿魏酸等。其中肉桂酸可有效的抑制A-5491人肺腺癌细胞，在抗癌方面亦有应用价值。因此发明设计在β-榄香烯取代哌嗪类衍生物DX-1、DX-2的哌嗪基4位氮上引入取代苯甲酰基、苯乙酰基和取代苯丙烯酰基，希望能改善药物的理化性质，在减小毒性的同时提高抗癌活性。
发明内容
本发明设计在β-榄香烯母体上引入取代哌嗪酰胺结构，合成了一系列结构新颖的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物，并经药理试验证明其有较好的抗癌活性。
本发明的目的在于提供一种结构新颖的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。
本发明的另一目的是提供该衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有该衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该衍生物的用途，本发明所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。
具体地说，本发明提供的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物具有以下结构：
Figure 2012105023585100002DEST_PATH_IMAGE001
其中n是0-2的整数。
R为H，CH3； R1为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R2为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R3为为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R4为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3。其中环己烷骨架有三个手性中心。
最优选地，其中n是0-2的整数。
R为H，CH3； R1为H，OCH3；R2为H，CH3，OCH3，Cl，OH，CH2CH(CH3)2；R3为H，OCOCH3，OCH3；R4为H，OH，OCOCH3，Cl，Br。其中环己烷骨架有三个手性中心。
本发明提供了用于合成β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以β-榄香烯(1)为起始原料，经烯丙位的氯代反应，合成β-榄香烯氯代物(2, 3)，再与取代哌嗪反应，经柱层析分离得β-榄香烯取代哌嗪衍生物（4），最后用取代苯甲酰氯、苯乙酰氯或苯丙烯酰氯在β-榄香烯取代哌嗪衍生物的哌嗪基4-位进行酰化反应制得β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物（5）。合成路线如下：
Figure 2012105023585100002DEST_PATH_IMAGE002
     本发明上述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂，如乙醇、石油醚、二氯甲烷、冰醋酸、三乙胺、乙酸乙酯等。
本发明中上述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类，其特征在于，所述的药用盐指与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
本发明提供了本发明的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类及其组合物在制备各种抗癌药物中的应用。
本发明提供的药物组合物，其特征在于所述的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类和药学上可被接受的赋形剂组成。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1   氯代β-榄香烯中间体
Figure 2012105023585100002DEST_PATH_IMAGE003
和
Figure 2012105023585100002DEST_PATH_IMAGE004
的制备。
在100 mL三颈瓶中加入10.2 g（0.05 mol）β-榄香烯、7.0 mL（0.122 mmol）冰醋酸。冰水浴控制温度在5 ℃，在快速搅拌下，缓慢滴加22.54 g（有效氯含量8 %，0.0508 mol）次氯酸钠溶液，滴加完毕后（2 h），继续反应1 h。反应结束后，加入20 mL石油醚，分离有机相和水相。水相用石油醚（15 mL × 5）萃取，合并有机相，用蒸馏水反复洗涤至中性，加入无水硫酸钠，干燥过夜。过滤，蒸除石油醚，得浅黄色油状物，经气相色谱检测13-氯-β-榄香烯占总含量的32.1 %，14-氯-β-榄香烯占总含量的14.8 %。
实施例2   β-榄香烯取代哌嗪衍生物的制备通法：
将20 mmol取代哌嗪溶于10 mL无水乙醇，搅拌，加热回流条件下于0.5 h内滴加β-榄香烯和单氯代β-榄香烯的混合物4.2 g（化合物2，3约8 mmol），滴完后在此条件下继续反应6 h，浓缩，冷却至室温后有取代哌嗪盐酸盐结晶析出。混合物加入10 mL无水乙醚，滤除取代哌嗪盐酸盐，并用3 mL × 3无水乙醚洗涤，合并滤液及洗液，浓缩，残余物用硅胶柱层析分离，先用石油醚洗脱，得β-榄香烯和未反应的单氯代β-榄香烯，再用乙酸乙酯洗脱得产物。
 实施例3   β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的制备通法：
各种取代基的苯甲酸或苯丙烯酸2 mmol溶于 4 mL的二氯甲烷，滴加 2滴DMF、草酰氯 0.5 mL（5.2 mmol），待溶液变澄清，反应 15 min，蒸出多余的草酰氯，加4 mL干燥的二氯甲烷配制成0.5 mol/L的酰氯溶液。
将β-榄香烯取代哌嗪中间体2 mmol溶于4 mL 二氯甲烷，加三乙胺0.2 g（2 mmol），室温振荡0.5 h，冷却反应体系0-5 ℃。加 0.5 mol/L的酰氯4 mL。反应结束后，加入8 mL饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌反应30 min，分离有机层，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离得目标产物。
实施例4  
Figure DEST_PATH_IMAGE005
 (XW-A1)的合成
以苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.40-7.36 (5H,m,Ar-H), 5.83-5.72 (1H,dd,-CH=CH2), 4.95-4.59 (6H,m, -CH=CH 2), 3.00-2.81 (9H, m ,>N-CH2,>N-CH), 2.09-1.98 (2H,m,>CH-), 1.71 (3H,s, -CH3), 1.67-1.46 (6H,m,-CH2-), 1.36-1.38 (3H,d,J=6 Hz,>CH-CH 3), 1.02 (3H,s, -CH3) ; EI-MS m/z 407 (M+)。
实施例5 
Figure DEST_PATH_IMAGE006
  (XW-A2)的合成
以3-甲基-4-甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (3H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.22 (3H,s), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67-1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 451(M+)。
实施例6   
Figure DEST_PATH_IMAGE007
  (XW-A3)的合成
以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 467(M+)。
实施例7   
Figure DEST_PATH_IMAGE008
  (XW-A4)的合成
以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 
6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (3H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.22 (3H,s), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40- 1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 453(M+)。
实施例8  
Figure DEST_PATH_IMAGE009
   (XW-A5)的合成
以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (9H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H, s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,);； EI-MS m/z 497(M+)。
实施例9   
Figure DEST_PATH_IMAGE010
  (XW-A6)的合成
以肉桂酸为原料，按实施例3方法制备.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74-7.69 (1H,d), 7.53-7.3 (5H,m), 6.89-6.83 (1H, d), 5.89-5.79 (1H,dd), 5.07-4.60 (6H,m), 3.00-2.65 (8H,m), 2.09-1.98(2H,m), 1.72-1.74 (3H,d), 1.70-1.47 (6H, m), 1.40-1.42 (3H,d, J=6Hz), 1.02(3H,s) EI-MS m/z 433(M+)。
实施例10   
Figure DEST_PATH_IMAGE011
 (XW-A7)的合成
以对甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H, d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (3H,d,J=6 Hz), 1.02 (3H,s,) ;EI-MS m/z 463(M+)。
 
 实施例11
Figure DEST_PATH_IMAGE012
 (XW-A8)的合成
以4-羟基-3-甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。MS(m/z): 454（M+）; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H,d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (3H,d,J=6Hz), 1.02 (3H,s,);EI-MS m/z 479(M+)。
实施例12  
Figure DEST_PATH_IMAGE013
  (XW-A9)的合成
以4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H,d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (3H,d,J=6Hz), 1.02 (3H,s,) ;EI-MS m/z 521(M+)。
实施例13 
Figure DEST_PATH_IMAGE014
    (XW-A10)的合成
以4-溴苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 485(M+)。
实施例14   
Figure DEST_PATH_IMAGE015
  (XW-A11)的合成
以4-羟基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 423(M+)。
实施例15
Figure DEST_PATH_IMAGE016
    (XW-A12)的合成
以2-羟基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 423(M+)。
实施例16    
Figure DEST_PATH_IMAGE017
  (XW-A13)的合成
以2-乙酰氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.40-7.36 (4H,m), 5.83-5.72 (1H,dd), 4.95-4.59 (6H,m), 3.00-2.81 (9H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67-1.46 (6H,m), 1.36-1.38 (3H,d,J=6Hz), 1.02 (3H,s) ; EI-MS m/z 465(M+)。
实施例17
Figure DEST_PATH_IMAGE018
   (XW-A14)的合成
以2，4-二氯苯甲酸为原料，按实施例3 方法制备。; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 475(M+)。
 
 实施例18   
Figure DEST_PATH_IMAGE019
  (XW-A15)的合成
以布洛芬为原料，按实施例3方法制备; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (4H,m), 5.83-5.78 (1H,dd), 4.95- 4.59 (6H,m), 3.27 (1H,m), 3.00-2.81 (9H,m), 2.09- 1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67-1.46 (9H,m), 1.36-1.38 (3H,d,J=6 Hz), 1.02 (12H,s) ;EI-MS m/z 491(M+)。
实施例19     (XW- B1)的合成
    以苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (6H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 420 (M+)。
实施例20   
Figure DEST_PATH_IMAGE021
 (XW-B2)的合成
    以3-甲基-4-甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (3H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.22 (3H,s), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67-1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (6H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 465(M+)。
实施例21  
Figure DEST_PATH_IMAGE022
 (XW-B3)的合成
以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (6H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (6H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 481(M+)。
 
实施例22  
Figure DEST_PATH_IMAGE023
 (XW-B4)的合成
以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 
6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (3H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.22 (3H,s), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H,s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40- 1.38 (6H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,); EI-MS m/z 467(M+)。
 
实施例23 
Figure DEST_PATH_IMAGE024
 (XW-B5)的合成
以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.91-6.90 (1H,m), 6.70-6.67 (1H,d), 5.88- 5.79 (1H,dd), 4.93-4.58 (6H,m), 3.92-3.88 (9H,m), 3.00-2.81 (9H, m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.71 (3H, s), 1.67- 1.46 (6H,m), 1.40-1.38 (6H,d,J=6 Hz), 1.01 (3H,s,);； EI-MS m/z 511(M+)。
实施例24   
Figure DEST_PATH_IMAGE025
 (XW-B6)的合成
以肉桂酸为原料，按实施例3方法制备.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74-7.69 (1H,d), 7.53-7.3 (5H,m), 6.89-6.83 (1H, d), 5.89-5.79 (1H,dd), 5.07-4.60 (6H,m), 3.00-2.65 (8H,m), 2.09-1.98(2H,m), 1.72-1.74 (3H,d), 1.70-1.47 (6H, m), 1.40-1.42 (6H,d, J=6Hz), 1.02(3H,s) EI-MS m/z 447(M+)。
实施例25 
Figure DEST_PATH_IMAGE026
 (XW-B7)的合成
以对甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H, d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (6H,d,J=6 Hz), 1.02 (3H,s,) ;EI-MS m/z 477(M+)。
实施例26  
Figure DEST_PATH_IMAGE027
 (XW-B8)的合成
以4-羟基-3-甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。MS(m/z): 454（M+）; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H,d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (6H,d,J=6Hz), 1.02 (3H,s,);EI-MS m/z 493(M+)。
实施例27  
Figure DEST_PATH_IMAGE028
 (XW-B9)的合成
以4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酸为原料，按实施例3方法制备。; 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.66-7.61 (1H,d), 7.48-7.45 (2H,d), 6.90-6.87 (2H,d), 6.76-6.71 (1H,d), 5.88-5.78 (1H,dd), 5.07- 4.60 (6H,m), 3.83 (3H,s), 2.97-2.71 (6H,m), 2.09-1.98 (2H,m), 1.72 (3H,s), 1.67-1.43 (6H,m), 1.34-1.36 (6H,d,J=6Hz), 1.02 (3H,s,) ;EI-MS m/z 535(M+)。
实施例28
实验所用肿瘤细胞株：人宫颈癌细胞（HeLa），人肝癌细胞（HepG2），人纤维肉瘤细胞（HT-1080），人结肠癌细胞（HCT116），人黑色素瘤细胞（A375-S2），人乳腺癌细胞（MCF-7），人肺癌细胞（A549），人组织细胞淋巴瘤细胞（U-937），人慢性髓原白血病细胞（K562），人原髓细胞白血病细胞（HL60）购于American Type Culture Collection (ATCC，Rockville，MD，USA)。细胞接种在含10 ％胎牛血清、2 ％谷氨酰胺的RPMI-1640培养液中，在37℃，5％ CO2培养箱中培养。各化合物于无菌条件下，用二甲基亚砜（DMSO）溶解后，用RPMI 1640培养液稀释至所需浓度，DMSO终浓度小于0.5 ％。胎牛血清，北京元亨圣马生物技术研究所。
贴壁细胞 选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10 ％小牛血清的RPMI l640培养基配成5×104/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔100 μL，37℃，5％ CO2培养24 h。实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养液，对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％ CO2培养48 h。弃去上清液，用PBS小心洗2次，每孔加入100 μL新鲜配制的含0.5 mg/mL MTT的培养基，37℃继续培养4 h。小心弃去上清，并加入150 μL DMSO，用微型振荡器混匀10 min后，用酶标仪在492 nm处测定光密度值。
悬浮细胞  选用对数生长期的细胞，用含10 ％小牛血清的RPMI l640培养基配成1×104/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50 μL，37 ℃，5％ CO2培养24 h。实验组加入含不同浓度被测样品的培养液50 μL，对照组则加入含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37 ℃，5％ CO2 培养48 h，每孔加入10 μL新鲜配制的含5 mg/mL MTT的培养基，37℃继续培养4 h。用三联液（SDS 10 g，10 M HCl 0.1 mL，异丁醇5 mL，用蒸馏水稀释至100 mL）100 μL溶解结晶，37℃孵育12 h。用酶标仪在492 nm处测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率（%）= [A492（阴性对照）－A492（加药组）] / A492（阴性对照）×100％，从中求出样品的半数抑制浓度（IC50）。
以HeLa、MCF-7、HepG2、HCT116、A549、A375-S2、HT1080、HL60、U937及K562细胞对部分所合成的化合物进行体外抗增殖活性的评价（评价结果见下表）。
Figure DEST_PATH_IMAGE029
 
The cells were cultured with various concentrations of different samples for 48 h。

Claims (6)

1.一种β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其盐，具有如下结构特征：
Figure 948651DEST_PATH_IMAGE001
      其中n是0-2的整数；
R为H，CH3； R1为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R2为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R3为为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3；R4为H，CH3，C2H5，CH2CH(CH3)2，OCH3，F，Cl，Br，OH，OCOCH3，其中环己烷骨架有三个手性中心。
2.按照权利要求1所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其盐，其特征在于：
其中n是0-2的整数；
R为H，CH3； R1为H，OCH3；R2为H，CH3，OCH3，Cl，OH，CH2CH(CH3)2；R3为H，OCOCH3，OCH3；R4为H，OH，OCOCH3，Cl，Br，其中环己烷骨架有三个手性中心。
3.一种如权利要求1所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以b-榄香烯(1)为起始原料，经烯丙位的氯代反应，合成β-榄香烯氯代物(2, 3)，再与取代哌嗪反应，经柱层析分离得β-榄香烯取代哌嗪衍生物（4），最后用取代苯甲酰氯、苯乙酰氯或苯丙烯酰氯在β-榄香烯取代哌嗪衍生物的哌嗪基4-位进行酰化反应制得β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物（5）
Figure 822410DEST_PATH_IMAGE002
。
4.按照权利要求1所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
5. 一种药物组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求1所述的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类和药学上可被接受的赋形剂组成。
6.权利要求1-4任何一项所述β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物及其药用盐类或权利要求5所述的药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
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