CN111329849B - 盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用 - Google Patents

盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用。本发明将盐酸芬戈莫德与莪术醇联用，在口腔癌治疗上获得了预料不到的协同效应。与单独使用其中任意一种药物相比，本发明的药物组合物具有更强的抑制口腔癌细胞增殖、迁移和显著诱导细胞凋亡的功能，可以做成多种制剂形式，具有很好的临床推广价值和发展前景，以期在未来用于口腔癌患者的临床治疗。本发明的原理在于，盐酸芬戈莫德与莪术醇联用可能激活线粒体BH3‑only多种促凋亡蛋白的表达，协同显著诱导口腔癌细胞凋亡，同时，两药组合使用也会对口腔癌细胞造成细胞周期阻滞以及抑制其迁移，抑制其增殖。

Description

盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药 物中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用。属于抗癌药物技术领域。
背景技术
口腔癌(oral cancer)是发生在口腔的恶性肿瘤之总称，大部分属于鳞状上皮细胞癌，大都由黏膜变异发生。可细分为牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌、和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等，是头颈部较常见的恶性肿瘤之一，是亚洲地区高发的一种恶性肿瘤。口腔癌的治疗，目前仍然缺少有效治疗方案和药物，患者预后较差，生存率较低，早期口腔癌患者的5年生存率为55％～60％，而到晚期口腔癌患者的5年生存率仅有30％～40％。根据不完全统计，目前我国每年口腔癌发病率在3.6/10万～8.0/10万人之间，高居全身恶性肿瘤发病率的第10位。口腔癌成为严重威胁我国人民健康、影响生活质量的疾病之一，找寻开发低毒高效的治疗药物具有很大意义。
细胞凋亡(apoptosis)，是受基因严格调控的一种程序性细胞死亡(pro-grammedcell death)，属于细胞主动死亡的一种。细胞凋亡不会引发炎症反应和次级损伤，因为该种死亡方式没有溶酶体和细胞膜的破裂，细胞内容物没有发生外泄，而是通过细胞膜皱缩、内陷形成包含多种内容物的凋亡小体，最后通过吞噬细胞识别、吞噬或自然脱落而离开生物体。研究发现，细胞的正常发育与凋亡发生密切相关，凋亡的正确发生可以使机体损坏细胞或者机能紊乱的细胞的自我毁损能够在一种可控的方式下进行。促凋亡基因和抑凋基因平衡是至关重要的。在细胞凋亡中很多重要调节子都是潜在的癌基因，失衡会导凋亡失控，并导致细胞内DNA受损以及累积，进而发展成为癌细胞。细胞的正确正常凋亡能调控细胞生长和增殖之间的平衡，清除不需要的细胞，其凋亡机制作为的癌症治疗策略是目前研究的热点，与caspase基因家族、bcl-2以及线粒体BH3-only基因家族密切相关。
Fingolimod(FTY720)HCl，商品名为盐酸芬戈莫德，化学式C19H33NO2·HCl，其相对分子质量为343.9，是一种具有抗肿瘤作用的新型免疫抑制剂。于1995年由日本藤多哲朗教授与吉富制药公司合作，从冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取出来的抗生素成分ISP-1进行化学修饰(在ISP-1的羟链上引入苯环和羟烷基)后改造合成的。易溶于水和乙醇。目前Fingolimod(FTY720)HCl主要应用于治疗自身免疫病和降低器官移植的免疫排斥，近年研究发现，Fingolimod(FTY720)HCl也具有显著的抗肿瘤作用，研究报导，微摩尔级别的Fingolimod(FTY720)HCl对多肿瘤均存在治疗效果，如多发性骨髓瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、人体卵巢癌、套细胞淋巴瘤、前列腺癌等。Fingolimod(FTY720)HCl能激活caspase信号通路、线粒体凋亡信号通路等来诱导细胞发生凋亡，并能与部分化疗药物有协同效应。其次，Fingolimod(FTY720)HCl是S1P拮抗剂，有研究表明，S1P在口腔癌患者中高表达，并与预后不良密切相关，针对S1P的靶点治疗是口腔癌治疗的一种策略。
莪术醇(Curcumol)，异名为姜黄醇，姜黄环氧薁醇，分子式C15H24O2，其相对分子质量为236.34，从姜科植物莪术根茎的挥发油中的提取物，是一种广谱抗肿瘤药物。莪术醇是一种具有半缩酮的氢化奥类化合物，由五元环和六元环并合而成，其中的七元环通过半缩酮的氧桥，又形成了一个五元环和六元环，因而使得三个环的张力变小，形成了具有刚性结构的较稳定的化合物易溶于二甲基亚砜(DMSO)和乙醇。莪术醇已见报导中对多种肿瘤具有治疗作用，包括：胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、人结肠癌、人肺腺癌、三阴性乳腺癌等，但鲜见莪术醇在口腔癌治疗方面的报导，莪术醇作为一种低毒高效的，具有广谱的抗肿瘤效用的中药有效单体，在抗肿瘤研究中存在巨大的开发利用价值。
目前尚未见Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol联合制剂在口腔癌治疗上应用。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
1、盐酸芬戈莫德(Fingolimod(FTY720)HCl)与莪术醇(Curcumol)的药物组合物。
优选的，所述药物组合物中，盐酸芬戈莫德与莪术醇的质量比为1.03～2.06：40～60。
进一步优选的，所述药物组合物中，盐酸芬戈莫德与莪术醇的质量比为2.06：40。
2、一种复方制剂，包含上述药物组合物。
优选的，所述制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂中的任一种。
3、上述药物组合物或复方制剂在制备抗口腔癌药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明将盐酸芬戈莫德与莪术醇联用，在口腔癌治疗上获得了预料不到的协同效应。与单独使用其中任意一种药物相比，本发明的药物组合物具有更强的抑制口腔癌细胞增殖、迁移和显著诱导细胞凋亡的功能，可以做成多种制剂形式，具有很好的临床推广价值和发展前景，以期在未来用于口腔癌患者的临床治疗。
本发明的原理在于，盐酸芬戈莫德与莪术醇联用可能激活线粒体BH3-only多种促凋亡蛋白的表达，协同显著诱导口腔癌细胞凋亡，同时，两药组合使用也会对口腔癌细胞造成细胞周期阻滞以及抑制其迁移，抑制其增殖。
附图说明
图1为采用CCK-8法检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和使用联合制剂后对细胞存活率的影响；其中SCC15细胞是人口腔癌细胞系，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
图2为采用CCK-8法检测不同浓度组合Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对人口腔癌细胞SCC15的协同效应；其中：Fa：抑制率；CI：协同指数；
图3为采用Annexin V/PI双染色法流式检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和使用联合制剂后对凋亡的诱导作用；其中DMSO组为对照。
图4为采用PI单染色法流式检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和使用联合制剂对后对周期的阻滞作用；其中DMSO组为对照。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明涉及的Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol皆是购买自Selleck公司。
实施例1：
采用CCK-8方法检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和采用联合制剂后对SCC15细胞存活率的影响。
实验步骤：
(1)收集对数生长期的SCC15细胞(购自ATCC细胞库，USA)，调整细胞悬液浓度，96孔板铺板，每孔加入细胞悬液100μL，使待测细胞密度为每孔5*104个/mL；
(2)设置不加细胞的含体积浓度10％胎牛血清的DMEM(Gibco，USA)完全培养基的凋零组以及不加药物的体积浓度为0.1％的DMSO对照组组，每个浓度设置3个平行孔；
(3)待细胞贴壁后，分别加入5μM Fingolimod(FTY720)HCl、50μg/ml Curcumol以及5μM Fingolimod(FTY720)HCl和50μg/ml Curcumol联合制剂，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中孵育48小时；
(4)每孔加入10μL CCK-8溶液，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中避光孵育2小时，用酶标仪在450nm波长处测量各孔的OD值，进行统计学分析，计算细胞相对存活率。
实验结果如图1所示。结果表明，Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol联合制剂对SCC15细胞的抑制增殖效果比Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol单用更强，统计学分析具有显著性差异。
实施例2：
采用CCK-8方法检测不同浓度组合Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol制剂对SCC15细胞的协同效应。
实验步骤：
(1)收集对数生长期的SCC15细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板铺板，每孔加入细胞悬液100μL，使待测细胞密度为每孔5*104个/mL；
(2)设置不加细胞的含体积浓度10％胎牛血清的DMEM完全培养基的调零组以及不加药物的体积浓度为0.1％的DMSO对照组，每个浓度设置3个平行孔；
(3)待细胞贴壁后，分别加入不同浓度组合的Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol(浓度为3μM+50μg/ml、5μM+50μg/ml、5μM+60μg/ml、6μM+40μg/ml、6μM+50μg/ml、6μM+50μg/ml，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中孵育48小时；
(4)每孔加入10μL CCK-8溶液，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中避光孵育2小时，用酶标仪在450nm波长处测量各孔的OD值，进行统计学分析，计算细胞相对存活率。
实验结果如图2所示。结果表明，Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol具有很好的协同效应，当Fingolimod(FTY720)HCl为5μM，Curcumol浓度为50μg/ml时，CI值都可以达到0.57，两者的组合使用具有很好的协同作用。
表1.不同的组合浓度Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol联合制剂对SCC15细胞的作用效果表
Fingolimod(FTY720)HCl(μM) Curcumol(μg/ml) Fa CI
3.0 50.0 0.61 0.83
6.0 40.0 0.95 0.28
5.0 50.0 0.80 0.57
6.0 50.0 0.98 0.28
5.0 60.0 0.90 0.49
6.0 60.0 0.98 0.33
实施例3：
采用Annexin V/PI方法流式检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和使用联用制剂后诱导凋亡的作用。
实验步骤：
(1)收集对数生长期的SCC15细胞，调整细胞悬液浓度为1*105个/mL接种于6孔板中，总体积为2ml，待细胞贴壁后，分别加入5μM Fingolimod(FTY720)HCl、50μg/mlCurcumol、以及5μM Fingolimod(FTY720)HCl和50μg/ml Curcumol的联合制剂，以对应浓度的DMSO(5μL)组为对照组，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中孵育48h。
(2)胰酶消化后收集细胞，2000rpm，4℃离心5min，弃上清，用预冷的DPBS(pH 7.4，Gibco，USA)洗涤细胞两次，每次均在2000rpm，4℃离心5min。收集3*105个细胞。
(3)加入100μL 1×Binding Buffer(Vazyme，Nanjing，China)重悬细胞。
(4)加入5μL Annexin V-FITC染色液和5μL PI染色液(Vazyme，Nanjing，China)，轻轻混匀。
(5)避光，室温反应10min。
(6)加入300μL DPBS，轻轻混匀，并将其转移至流式管中，用流式细胞仪检测凋亡情况。
实验结果如图3所示。结果表明，Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol联合制剂能极显著地诱导SCC15细胞发生凋亡，与Fingolimod(FTY720)HCl、Curcumol单用相比，两药联用具有更强的凋亡诱导作用。
实施例4：
采用PI法流式检测Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol对SCC15细胞单用和联用后的周期阻滞作用。
实验步骤：
(1)收集对数生长期的SCC15细胞，调整细胞悬液浓度为1*105个/mL接种于6孔板中，总体积为2ml，待细胞贴壁后，分别加入5μM Fingolimod(FTY720)HCl、50μg/mlCurcumol、以及5μM Fingolimod(FTY720)HCl和50μg/ml Curcumol联合制剂，以对应浓度的DMSO(5uL)组为对照组，置于体积百分数5％CO2，37℃细胞培养箱中孵育48小时；
(2)收集细胞，2000rpm，4℃离心5min收集细胞，用预冷的DPBS洗涤细胞两次，每次均在2000rpm，4℃离心5min。收集5*105个细胞。
(3)加入300μL DPBS重悬细胞后，将300μL DPBS细胞悬液逐滴加入700μL冰乙醇。4℃固定12小时
(4)13000rpm离心10s，吸弃上清，加入1mL DPBS重悬，13000rpm离心10s，吸弃上清，再加入1mL DPBS重悬，吸弃上清，加入200μLPI染色液(Beijing 4A Biotech Co，China)。
(5)避光，室温反应30min。
(6)加入1mL DPBS，轻轻混匀，洗去染液。加入500μL DPBS重悬细胞，过单细胞滤网，将其转移至流式管中。用流式细胞仪检测周期变化。
实验结果如图4所示。结果表明，Fingolimod(FTY720)HCl和Curcumol联合制剂能极显著的诱导SCC15细胞发生周期阻滞于G0/G1期，与Fingolimod(FTY720)HCl、Curcumol单用相比，联合制剂的周期阻滞作用更明显，并且，联合制剂组G0/G1期的过度阻滞可诱导凋亡的发生。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (1)

1.盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物或包含该药物组合物的复方制剂在制备抗口腔癌药物中的应用，其中，盐酸芬戈莫德与莪术醇的质量比为1.03～2.06：40～60。
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