CN107118192B - 含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物,包括其立体异构体或互变异构体。本发明的含卤素二氢杨梅素衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。

Description

含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及含卤素二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。背景技术
二氢杨梅素是一类重要的黄酮类化合物，具有抗癌、抗氧化、消炎、止咳、抑菌、镇痛、消脂、抗高血压等功效，在医疗保健方面有着广泛的用途。但是，作为抗癌药物，二氢杨梅素缺乏靶向性，溶解性和稳定性较差，进入体内容易发生糖基化作用而导致活性下降，生物利用度降低，限制了其临床应用。
研究表明，将卤素和甲氧基等亲脂性取代基引入黄酮类化合物中，可明显的增加其通过膜和组织等的穿透能力，提高它们在生物体中的吸收和传递速度和药物所作用靶标的浓度，从而显著提高生物活性。同时也有利于减少黄酮类化合物在体内的糖基化作用。又由于碘（I）是增加有机化合物生理活性最为有效的官能团之一，且已发现众多含碘（I）的具有生物活性的化合物，因此本发明将卤素引入到二氢杨梅素的A环上，以期得到高效、低毒的、靶向性好的抗肿瘤活性化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含卤素二氢杨梅素衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述含卤素二氢杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含卤素二氢杨梅素衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。
所述的含卤素二氢杨梅素衍生物具体结构实例如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，R各自独立为H，酰基，甲基；X各自独立为H,Br,I,NO2；Y各自独立为H,Br,I,NO2。
本发明的含卤素二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
中间体（IIa）的制备
N2下，取二氢杨梅素200mg (0.62 mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水690mg(3.1 mmol) K2CO3，缓慢加入710mg (3.1 mmol)碘甲烷，40℃反应24h，停止反应，加1mL醋酸，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯 = 6:1），得到3,7,3’,4’,5’-五甲氧基二氢杨梅素中间体（IIa）。收率27.0%。
N2下，取二氢杨梅素200mg (0.62 mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水828mg(3.8 mmol) K2CO3，缓慢加入852mg (3.8 mmol)碘甲烷，其它操作同上，得到3,7,9,3’,4’,5’-六甲氧基二氢杨梅素中间体（IIb）。收率36.2%。
N2下，取二氢杨梅素200mg (0.62 mmol)，加入5mL醋酐中，超声下混匀，避光放置2天，倒入冰水中研磨，过滤，干燥，乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到3,7,3’,4’,5’-五乙酰基二氢杨梅素中间体（IIc），收率73%，m.p. 163-165℃。
实施例2
化合物（1）的制备
取390mg (1mmol)中间体（IIa）溶于5mL无水DMF与2mLHOAc的混合溶液中，加入325mg (2mmol)ICl，45℃反应30h，将反应液饱和硫代硫酸钠溶液中，静置，过滤，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 2:98），得到化合物（1）。收率68%；ESI-MS (m/z): 516 [M]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：3.42 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.93 (s,3H),4.40 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.40 (s,2H), 11.83 (s, 1H)。
实施例3
化合物（2）的制备
用650mg (4mmol)ICl代替325mg (2mmol)ICl，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。收率71%；ESI-MS (m/z): 642 [M]+；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：3.42 (s,3H), 3.90 (s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.93 (s, 3H),4.40 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d,J = 11Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 11.84 (s, 1H)。
实施例4
化合物（3）的制备
取390mg (1mmol)中间体（IIa）溶于5mL二氯甲烷中，加入15mg (0.1mmol)醋酸银，滴入溶于10mL二氯甲烷中的381mg (1.5mmol)的I2溶液，室温反应36h，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 2:98），得到化合物（3）。收率75%；ESI-MS (m/z): 516 [M]+；1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ (ppm) ：3.42 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.93 (s, 3H),4.40(d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 11.84(s, 1H)。
实施例5
化合物（4）的制备
取530mg (1mmol)中间体（IIc）溶于5mL无水DMF与2mLHOAc的混合溶液中，加入325mg (2mmol)ICl，45℃反应30h，将反应液饱和硫代硫酸钠溶液中，静置，过滤，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 2:98），得到化合物（4）。收率70%；ESI-MS (m/z): 656 [M]+；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：2.28 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 2.34 (s, 3H),4.40 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 11.84 (s,1H)。
实施例6
化合物（5）的制备
用650mg (4mmol)ICl代替325mg (2mmol)ICl，其它操作同实施例1，得到化合物（5）。收率76%；ESI-MS (m/z): 782 [M]+；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：2.28 (s,6H), 2.30 (s, 6H), 2.34 (s, 3H),4.40 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz,1H), 6.40 (s, 2H), 11.84 (s, 1H)。
实施例7
化合物（6）的制备
取530mg (1mmol)中间体（IIc）溶于5mL二氯甲烷中，加入15mg (0.1mmol)醋酸银，滴入溶于10mL二氯甲烷中的381mg (1.5mmol)的I2溶液，室温反应36h，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 2:98），得到化合物（6）。收率71%；ESI-MS (m/z): 656 [M]+；1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ (ppm) ：2.28 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 2.34 (s, 3H),4.40 (d, J = 11Hz,1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.68 (s, 2H),11.84 (s, 1H)。
实施例8
化合物（7）的制备
取404mg (1mmol)中间体（IIb）溶于5mL二氯甲烷中，加入15mg (0.1mmol)醋酸银，滴入溶于10mL二氯甲烷中的381mg (1.5mmol)的I2溶液，室温反应36h，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 2:98），得到化合物（7）。收率73%；ESI-MS (m/z): 530 [M]+；1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ (ppm) ：3.42 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.93 (s, 6H),4.40(d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.67 (s, 2H)。
实施例9
化合物（8）的制备
取320mg (1mmol)二氢杨梅素溶于50mL四氯化碳中，加入534mg (3mmol)N-溴代丁二酰亚胺，回流反应12h，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 1:9），得到化合物（8）。收率76%；ESI-MS(m/z): 478 [M]+；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.93(d, J = 11Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.80(s, 2H), 10.87 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。
实施例10
化合物（9）的制备
取320mg (1mmol)二氢杨梅素溶于10mL醋酸中，加入254mg (1mmol)碘和548mg(1mmol)硝酸铈铵，50℃反应36h，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 1:9），得到化合物（9）。收率65%；ESI-MS (m/z): 365 [M]+；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：4.42 (d, J = 11Hz,1H), 4.93 (d, J = 11Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.51 (s,1H), 8.09 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 10.87 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。
实施例11
含卤素二氢杨梅素衍生物抗肿瘤活性
实验选对数生长期的人急性粒细胞白血病(HL-60)细胞、人胃癌(SGC-7901)细胞、人甲状腺癌（SW579）细胞和人结肠癌(HT-29)细胞，分别将这些细胞浓度调整为5×105/mL，按每孔100μL接种于96孔培养板中。置37℃、5%CO2培养箱内培养24h后，分别加入10μmol/L的5-氟尿嘧啶（5-FU,阳性对照组）和含卤素二氢杨梅素衍生物，空白对照组加等量的培养液。将培养板移入 CO2孵箱中，在 37℃，5%CO2及饱和湿度条件下，培养 48 小时。在 96 孔培养板中每孔加入 20μL MTT 溶液(5 g/L)，将培养板移入 CO2孵箱中，在 37℃，5%CO2及饱和湿度条件下，继续培养 4 小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。对于悬浮生长的HL-60 细胞，需离心后弃去孔内培养液。每孔加入 100μL 二甲基亚砜，震摇 10 min，使紫蓝色结晶物充分溶解。在酶标仪下，以 570nm 波长测定各组的吸光度A 值。以 Mosmann 法计算IC50值。

Claims (1)

1.含卤素二氢杨梅素衍生物的用途，所述含卤素二氢杨梅素衍生物包括：
，
其特征在于：
所述九组化合物中的任一组化合物，均同时对如下四种癌细胞具有抑制活性：人急性粒细胞白血病HL-60细胞、人胃癌SGC-7901细胞、人甲状腺癌SW579细胞、人结肠癌HT-29细胞。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN111961039B (zh) * 2020-08-28 2022-11-08 贵州大学 一种含取代嘧啶的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864742A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津科技大学 一类新颖柚皮素衍生制备及抗肿瘤应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864742A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津科技大学 一类新颖柚皮素衍生制备及抗肿瘤应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antineoplastic activity and cytotxicity of flavones, isoflavones, and flavanones;J. Michael Edwards;《Journal of Natural Products》;19791231;第42卷(第1期);第85-91页 *
Chemistry of Dihydroquercetin. II. Reaction of Partially Acetylated Polyhydroxyflavanones with N-Halosuccinimides;Harvey Aft;《J. Org. Chem.》;19651231;第30卷;第897-901页 *
Potent and Nontoxic Chemosensitizer of P‑Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance in Cancer: Synthesis and Evaluation of Methylated Epigallocatechin, Gallocatechin, and Dihydromyricetin Derivatives;Iris L. K. Wong et al.;《J. Med. Chem.》;20150518;第58卷;第4529-4549页 *
二氢杨梅素抗肿瘤活性及其机制的研究进展;周防震等;《中华中医药学刊》;20100930;第28卷(第9期);第1914-1915页 *

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