CN115286606A - 一种天麻黄酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种天麻黄酮类化合物及其制备方法和应用，涉及生物医药技术领域。本发明提供的天麻黄酮类化合物，具有式I或式II所示的结构，该天麻黄酮类化合物具有较好的抗菌作用，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌作用，在制备抗菌药物方面具有很好的应用前景。此外，本发明提供的天麻黄酮类化合物还可以应用于消字号产品以及化妆品领域。本发明以传统中药天麻为原料进行醇提分离得到上述天麻黄酮类化合物，源于中草药，安全性和有效性高，极大的拓展了天麻的药学经济价值；制备方法操作简单，原料廉价易得，成本低，适宜工业化生产；而且，本发明提供的制备方法能够避免使用大量的有机原料，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种天麻黄酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
中药天麻(别称赤箭、定风草等，学名Gastrodia elata Bl.)为兰科(Orhidaceae)植物天麻属(Gastrodia R.Br.)天麻Gastrodia elata Bl.的干燥块茎，功能息风止痉，平抑肝阳，祛风通络。主治肝风内动，惊痫抽搐，眩晕，头痛，肢体麻木，手足不遂，风湿痹痛等，是传统名贵中药。目前，文献报道的天麻属的主要化学成分是天麻素、对羟基苯甲醇等酚性成分及其衍生物、多糖、多肽等共八十多个化合物。这些主要化学成分表现出多样的生物活性，如镇静安神、降低外周血管、脑血管和冠状血管阻力，并有降压、减慢心率及镇痛抗炎作用，天麻多糖有免疫活性。
目前还暂未见天麻中黄酮类化合物的分离鉴定报道，研究天麻中的黄酮类化合物对于拓展天麻的应用范围具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种天麻黄酮类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的天麻黄酮类化合物具有很好的抗菌作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种天麻黄酮类化合物，具有式I或式II所示的结构：
本发明提供了上述技术方案所述天麻黄酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天麻进行醇提，得到醇提液；将所述醇提液进行乙酸乙酯萃取后浓缩，得到乙酸乙酯相；
(2)将所述乙酸乙酯相进行第一硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7和组分Fr.8；所述第一硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为100:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
(3)将所述组分Fr.7进行第二硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11；所述第二硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11进行第三硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11.5；所述第三硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11.5依次进行第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四硅胶柱层析分离和第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，得到式I所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为10:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；
(4)将所述组分Fr.8进行第五硅胶柱层析分离，得到组分Fr.8.8；所述第五硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-丙酮溶剂，所述氯仿-丙酮溶剂中氯仿和丙酮的体积比为15:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.8.8进行MCI除色，得到组分Fr.8.8.1；
将所述组分Fr.8.8.1中的甲醇不溶物和氯仿不溶物去除，然后依次进行第六硅胶柱层析分离、第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离和半制备高效液相色谱分离，得到具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第六硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；所述半制备高效液相色谱分离采用的流动相为乙腈体积分数为50％的乙腈水溶液；
步骤(3)和步骤(4)没有时间先后顺序。
优选地，所述醇提利用醇水溶液进行；所述醇水溶液中醇包括乙醇和/ 或甲醇；所述醇水溶液中醇的体积分数为70～95％。
优选地，所述天麻的质量与醇水溶液的体积之比为1kg：2～4L。
优选地，所述醇提为回流醇提；所述醇提的次数为2～3次，单次醇提的时间为1～3h。
优选地，所述MCI除色采用的洗脱液为水-甲醇溶剂，所述水-甲醇溶剂中水和甲醇的体积比为7:3～0:1。
本发明提供了上述技术方案所述的天麻黄酮类化合物、上述技术方案所述制备方法制得的天麻黄酮类化合物或具有式III～IX中的任意一种天麻黄酮类化合物在制备抗菌药物、消字号产品或化妆品中的应用；
优选地，所述抗菌药物包括抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物。
本发明提供了一种天麻黄酮类化合物，具有式I或式II所示的结构。本发明提供的天麻黄酮类化合物具有较好的抗菌作用，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌作用，在制备抗菌药物方面具有很好的应用前景。此外，本发明提供的天麻黄酮类化合物还可以应用于消字号产品以及化妆品领域。
本发明提供了上述技术方案所述天麻黄酮类化合物的制备方法。本发明以传统中药天麻为原料进行醇提、分离得到上述天麻黄酮类化合物，源于中草药，安全性和有效性高，极大的拓展了天麻的药学经济价值；制备方法操作简单，原料廉价易得，成本低，适宜工业化生产；而且，本发明提供的制备方法能够避免使用大量的有机原料，绿色环保。
具体实施方式
本发明提供了一种天麻黄酮类化合物，具有式I或式II所示的结构：
本发明提供了上述技术方案所述天麻黄酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天麻进行醇提，得到醇提液；将所述醇提液进行乙酸乙酯萃取后浓缩，得到乙酸乙酯相；
(2)将所述乙酸乙酯相进行第一硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7和组分Fr.8；所述第一硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为100:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
(3)将所述组分Fr.7进行第二硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11；所述第二硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11进行第三硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11.5；所述第三硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11.5依次进行第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四硅胶柱层析分离和第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，得到式I所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为10:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；
(4)将所述组分Fr.8进行第五硅胶柱层析分离，得到组分Fr.8.8；所述第五硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-丙酮溶剂，所述氯仿-丙酮溶剂中氯仿和丙酮的体积比为15:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.8.8进行MCI除色，得到组分Fr.8.8.1；
将所述组分Fr.8.8.1中的甲醇不溶物和氯仿不溶物去除，然后依次进行第六硅胶柱层析分离、第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离和半制备高效液相色谱分离，得到具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第六硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；所述半制备高效液相色谱分离采用的流动相为乙腈体积分数为50％的乙腈水溶液；
步骤(3)和步骤(4)没有时间先后顺序。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将天麻进行醇提，得到醇提液；将所述醇提液进行乙酸乙酯萃取后浓缩，得到乙酸乙酯相。在本发明中，所述天麻优选为干燥的天麻花杆。在本发明中，所述醇提优选利用醇水溶液进行，所述醇水溶液中醇的体积分数优选为70～95％，更优选为90～95％；所述醇水溶液中醇优选包括乙醇和/ 或甲醇。在本发明中，所述天麻的质量与醇水溶液的体积之比优选为1kg： 2～4L，更优选为1kg：3L。在本发明中，所述醇提优选为回流醇提；所述醇提的次数优选为2～3次，更优选为3次；单次醇提的时间优选为1～3h，更优选为2h，合并提取液，得到醇提液。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次；单次乙酸乙酯萃取用乙酸乙酯与醇提液的体积比优选为1：0.5～2，更优选为1：1～1.5。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到乙酸乙酯相后，本发明将所述乙酸乙酯相进行第一硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7和组分Fr.8；所述第一硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为 100:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；在本发明的具体实施例中，所述第一硅胶柱层析分离过程中优选采用TLC检测合并极性相同的组分(即划段)，得到8个组分，依次记为组分Fr.1、组分Fr.2、组分Fr.3、组分Fr.4、组分 Fr.5、组分Fr.6、组分Fr.7和组分Fr.8。在本发明中，所述第一硅胶柱层析分离用硅胶的粒径优选为200～300目。
得到组分Fr.7后，本发明将所述组分Fr.7进行第二硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11；所述第二硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱。在本发明的具体实施例中，所述梯度洗脱过程中优选进行划段，得到 14个组分，依次记为组分Fr.7.1、组分Fr.7.2、组分Fr.7.3、组分Fr.7.4、组分Fr.7.5、组分Fr.7.6、组分Fr.7.7、组分Fr.7.8、组分Fr.7.9、组分Fr.7.10、组分Fr.7.11、组分Fr.7.12、组分Fr.7.13和组分Fr.7.14。在本发明中，所述第二硅胶柱层析分离优选为常压正相硅胶柱层析分离，采用的硅胶的粒径优选为200～300目。
得到组分Fr.7.11后，本发明将所述组分Fr.7.11进行第三硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11.5；所述第三硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为 20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱。在本发明的具体实施例中，所述第三硅胶柱层析分离过程中优选进行划段，得到9个组分，依次记为组分Fr.7.11.1、组分Fr.7.11.2、组分Fr.7.11.3、组分Fr.7.11.4、组分Fr.7.11.5、组分Fr.7.11.6、组分Fr.7.11.7、组分Fr.7.11.8和组分Fr.7.11.9。
得到组分Fr.7.11.5后，本发明将所述组分Fr.7.11.5依次进行第一 SephadexLH-20凝胶柱层析分离、第四硅胶柱层析分离和第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，得到式I所示结构的天麻黄酮类化合物(记为化合物1)；所述第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为10:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱，所述第四硅胶柱层析分离优选为反复常压正相硅胶柱层析分离，采用的硅胶的粒径优选为 200～300目；所述第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇。
得到组分Fr.8后，本发明将所述组分Fr.8进行第五硅胶柱层析分离，得到组分Fr.8.8；所述第五硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-丙酮溶剂，所述氯仿-丙酮溶剂中氯仿和丙酮的体积比为15:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱。在本发明的具体实施例中，所述第五硅胶柱层析分离过程中优选进行划段，得到13个组分，依次记为组分Fr.8.1、组分Fr.8.2、组分Fr.8.3、组分 Fr.8.4、组分Fr.8.5、组分Fr.8.6、组分Fr.8.7、组分Fr.8.8、组分Fr.8.9、组分Fr.8.10、组分Fr.8.11、组分Fr.8.12和组分Fr.8.13。
得到组分Fr.8.8后，将所述组分Fr.8.8进行MCI除色，得到组分Fr.8.8.1。在本发明中，所述MCI除色采用的洗脱液为水-甲醇溶剂，所述水-甲醇溶剂中水和甲醇的体积比为7:3～0:1，洗脱方式为梯度洗脱。在本发明的具体实施例中，TLC检测合并极性相同的组分，得到7个组分，依次记为组分Fr. 8.8.1、组分Fr.8.8.2、组分Fr.8.8.3、组分Fr.8.8.4、组分Fr.8.8.5、组分Fr.8.8.6 和组分Fr.8.8.7。
得到组分Fr.8.8.1后，本发明将所述组分Fr.8.8.1中的甲醇不溶物和氯仿不溶物去除，然后依次进行第六硅胶柱层析分离、第三Sephadex LH-20 凝胶柱层析分离、第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离和半制备高效液相色谱(HPLC)分离，得到具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物(记为化合物9)；所述第六硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；所述半制备高效液相色谱分离采用的流动相为乙腈体积分数为50％的乙腈水溶液。在本发明中，对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压蒸馏。在本发明中，所述第六硅胶柱层析分离优选为反复常压正相硅胶柱层析，采用的硅胶的粒径优选为200～300目。
本发明提供了上述技术方案所述的天麻黄酮类化合物、上述技术方案所述制备方法制得的天麻黄酮类化合物或具有式III～IX中的任意一种天麻黄酮类化合物在制备抗菌药物、消字号产品或化妆品中的应用；所述天麻黄酮类化合物优选作为消字号产品或化妆品的抑菌剂应用。
在本发明中，所述抗菌药物中的菌优选包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在本发明中，所述具有式III所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法优选包括以下步骤：将所述组分Fr.7.13依次进行第五Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第七硅胶柱层析分离和第一重结晶，得到具有式III所示结构的天麻黄酮类化合物。在本发明中，所述第五Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为1:1。在本发明中，所述第七硅胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为10:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第七硅胶柱层析分离优选为反复常压正相硅胶柱层析，采用的硅胶的粒径优选为200～300目。在本发明中，所述第一重结晶用溶剂优选为乙酸乙酯。
在本发明中，所述具有式IV所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法优选包括以下步骤：将所述组分Fr.7.8依次进行第六Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第八硅胶柱层析分离和第二重结晶，得到具有式IV所示结构的天麻黄酮类化合物。在本发明中，所述第六Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为1:1。在本发明中，所述第八硅胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇混溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为15:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱，所述第八硅胶柱层析分离优选为反复常压正相硅胶柱层析，采用的硅胶的粒径优选为200～300目。在本发明中，所述第二重结晶用溶剂优选为石油醚和/或己烷。
在本发明中，所述具有式VIII所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法优选包括以下步骤：将所述组分Fr.7.9进行半制备高效液相色谱分离，得到具有式VIII所示结构的天麻黄酮类化合物。在本发明中，所述半制备高效液相色谱分离采用的流动相优选为甲醇体积分数为75％的甲醇水溶液。
在本发明中，所述具有式V、式VI和式IX所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法优选与前述具有式I所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法相同，在此不再赘述。
在本发明中，所述具有式VII所示结构的天麻黄酮类化合物的制备方法优选包括以下步骤：将所述组分Fr.8.6进行第九硅胶柱层析分离，得到组分组分Fr.8.6.6；将所述组分Fr.8.6.6依次进行第七Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第十硅胶柱层析分离和第八Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，得到具有式VII所示结构的天麻黄酮类化合物(记为化合物6)。在本发明中，所述第九硅胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-丙酮溶剂，所述氯仿-丙酮溶剂中氯仿和丙酮的体积比优选为5:1～2:1；洗脱方式为梯度洗脱；在本发明的具体实施例中，TLC检测合并极性相同的组分，得到6个组分，依次记为组分Fr.8.6.1、组分Fr.8.6.2、组分Fr.8.6.3、组分Fr.8.6.4、组分Fr.8.6.5 和组分Fr.8.6.6。在本发明中，所述第七Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为1:1。在本发明中，所述第十硅胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比优选为10:1～0:1；所述第十硅胶柱层析分离优选为反复常压正相硅胶柱层析，采用的硅胶的粒径优选为200～300目。在本发明中，所述第八Sephadex LH-20 凝胶柱层析分离采用的洗脱剂优选为甲醇。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
用95％乙醇水溶液对170kg干燥的天麻花杆回流提取3次，每次提取时间为2h，合并3次提取液即为醇提液，单次提取用乙醇水溶液体积为 340L；将所述醇提液用乙酸乙酯等体积萃取3次，合并萃取液后减压浓缩，得到乙酸乙酯相和水相。将所述乙酸乙酯相进行硅胶柱层析分离(采用石油醚和丙酮体积比＝20:1～0:1，梯度洗脱)，TLC检测合并极性相同部分(即划段)，得到8个组分，依次记为组分Fr.1组分Fr.8。
对所述组分Fr.7(147g)进行常压正相硅胶柱层析分离(石油醚：丙酮体积比＝20:1～0:1，梯度洗脱)，划段，得到14个组分，依次记为组分Fr.7.1～组分Fr.7.14。将组分Fr.7.8(12g)经Sephadex LH-20凝胶柱层析分离(氯仿：甲醇体积比＝1：1)，再经过反复常压正相柱层析(硅胶200～300目，氯仿与甲醇体积比依次为15:1～0:1，梯度洗脱)和重结晶(溶剂为己烷)，得到具有式IV所示结构的天麻黄酮类化合物(12mg，黄色针状物)；对所述组分Fr.7.9进行半制备HPLC分离(75v/v％甲醇水溶液等度洗脱)，得到具有式VIII所示结构的天麻黄酮类化合物(5mg)。将所述组分Fr.7.11(20 g)进行常压正相硅胶柱层析分离(石油醚和乙酸乙酯体积比＝20:1～0:1，梯度洗脱)，划段，得到9个组分，依次记为组分Fr.7.11.1～组分Fr.7.11.9。将所述组分Fr.7.11.5(3.8g)经Sephadex LH-20凝胶柱层析(氯仿：甲醇体积比＝1：1)，再经过反复常压正相柱层析分离(硅胶200～300目，洗脱剂为氯仿：甲醇体积比＝5:1～0:1，梯度洗脱)和Sephadex LH-20凝胶柱层析分离(甲醇)，得到具有式IX所示结构的天麻黄酮类化合物(22mg)、具有式V所示结构的天麻黄酮类化合物(15mg)、具有式VI所示结构的天麻黄酮类化合物(12mg)和具有式I所示结构的天麻黄酮类化合物(12mg)。将所述组分Fr.7.13(10g)经Sephadex LH-20凝胶柱层析分离(氯仿：甲醇体积比＝1：1)，再经过反复常压正相柱层析分离(硅胶200～300目，氯仿：甲醇体积比＝15:1～0:1，梯度洗脱)和重结晶(溶剂为乙酸乙酯)，得到具有式III所示结构的天麻黄酮类化合物(黄色针状物，50mg)。
将所述组分Fr.8(743g)进行常压正相硅胶柱层析分离(氯仿：丙酮体积比＝15:1～0:1，梯度洗脱)，划段，得到13个部分，依次记为组分Fr.8.1～组分Fr.8.13。将所述组分Fr.8.6(26g)进行常压正相硅胶柱层析分离(氯仿：丙酮体积比＝5:1～2:1，梯度洗脱)，划段，得到6个组分，依次记为组分Fr.8.6.1～组分Fr.8.6.6。将所述组分Fr.8.6.6(5.3g)经Sephadex LH-20 凝胶柱层析分离(氯仿：甲醇体积比＝1：1)、反复常压正相柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂为10:1～0:1，梯度洗脱)和Sephadex LH-20凝胶柱层析分离(甲醇)，得到化合物VII(22mg)。将所述组分Fr.8.8(13g)经 MCI除色(水：甲醇体积比＝7:3～0:1，梯度洗脱)，得到7个组分，依次记为组分Fr.8.8.1～组分Fr.8.8.7。将所述组分Fr.8.8.1(2.5g)分别经甲醇和氯仿洗涤过滤除去甲醇不溶物和氯仿甲醇不溶物，将所得甲醇洗涤液和氯仿洗涤液合并，再经过反复常压正相柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂为氯仿：甲醇体积比＝6:1～0:1，梯度洗脱)、Sephadex LH-20凝胶柱层析(氯仿：甲醇体积比＝1：1)和Sephadex LH-20凝胶柱层析分离(甲醇)，再进一步进行半制备HPLC分离(50v/v％乙腈水溶液等度洗脱)，得到具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物(3mg)。
具有式I所示结构的天麻黄酮类化合物(化合物I)： 5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-6,6,9-trimethyl-6H-benzo[c]chromen-2-yl)chroman- 4-one：黄色粉末；C25H22O6；[α]L 20＝-20.35(c 0.115,MeOH)；(-)HRESI-MS m/z 417.1349([M-H]-,calcd417.1344)。
具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物(化合物II)： 3-(2,3-dihydroxy-3-methylbutyl)-2-(2,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-8,8-dimeth yl-4H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-4-one：黄色粉末；C25H26O8；[α]L 25＝-23.00(c 0.060,MeOH)；(-)HRESI-MS m/z453.1562([M-H]-,calcd 453.1555)。
化合物I的的氢谱和碳谱数据如表1所示，化合物II的氢谱和碳谱数据如表2所示。
表1化合物I的1H NMR和13C NMR数据
注：a 1H NMR recorded at 400MHz，13C NMR recorded at 101MHz in methanol-d4。
表2化合物II的1H NMR和13C NMR数据
注：a 1H NMR recorded at 600MHz,13C NMR recorded at 151MHz in Acetone-d6。
化合物III的1H NMR和13C NMR数据：600MHz,Methanol-d4δH:7.61(d, J＝8.3Hz,1H,H-6'),6.52(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H,H-5'),6.32(d,J＝2.4Hz,1H, H-3'),6.22(s,1H,H-6),6.15(d,J＝9.6Hz,1H,H-1”'),5.42(d,J＝9.2,1H, H-2”'),5.26(t,J＝5.9,1H,H-2”),3.58-3.41(m,2H,H-1”),1.95(s,3H,H-4”'), 1.84(s,3H,H-5”'),1.70(s,3H,H-5”),1.69(s,3H,H-4”)；13C NMR(151MHz, MeOD)δC:179.93(C-4),164.70(C-8a),162.87(C-7),160.94(C-4'),159.58 (C-2),157.16(C-2'),155.72(C-5),139.79(C-3”'),132.41(C-3”),126.21(C-6'), 123.79(C-2”),122.56(C-2”'),110.93(C-5'),110.04(C-1'),108.87(C-3),108.15 (C-4a),105.59(C-8),105.05(C-3'),99.40(C-6),70.71(C-1”'),25.90(C-4”,5”), 22.49(C-1”),18.68(C-4”'),18.17(C-5”')。
化合物IV的1H NMR和13C NMR数据：500MHz,DMSO-d6δH:13.11(s, 1H,5-OH),11.12(s,1H,3”'-OOH),10.41(s,1H,4'-OH),7.96(d,J＝8.9Hz,1H, H-6'),6.82(d,J＝10.0Hz,1H,H-1”),6.74(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H,H-5'),6.51 (d,J＝2.5Hz,1H,H-3'),6.22(s,1H,H-6),5.79(d,J＝10.0Hz,1H,H-2”),4.21 (dd,J＝9.9,2.1Hz,1H,H-2”'),3.30(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H,H-1”'a),2.55(dd, J＝17.0,10.0Hz,1H,H-1”'b),1.44(s,6H,H-4”,H-5”),1.35(s,3H,H-5”'),1.22 (s,3H,H-4”')；13C NMR(126MHz,DMSO)δC:180.67(C-4),161.86(C-4'), 160.74(C-5),160.08(C-2'),158.76(C-7),157.43(C-2),151.07(C-8a),130.19 (C-6'),127.93(C-2”),116.02(C-3),114.36(C-1”),112.86(C-1'),111.71(C-5'), 107.40(C-3'),103.17(C-4a),100.60(C-8),99.04(C-6),85.04(C-2”'),82.04 (C-3”'),78.14(C-3”),27.72(C-4”',C-5”),24.74(C-1”'),22.04(C-4”'),19.80 (C-5”')。
化合物V的1H NMR和13C NMR数据：400MHz,Methanol-d4δH:7.56(d, J＝8.0Hz,1H,H-6'),6.49(d,J＝8.0Hz,1H,H-5'),6.36(s,1H,H-3'),6.29(s, 1H,H-8),6.14(s,1H,H-6),6.11(d,J＝9.3Hz,1H,H-2”),5.39(d,J＝9.3Hz, 1H,H-1”),1.93(s,3H,H-5”),1.69(s,3H,H-4”)；13C NMR(101MHz,MeOD) δC:179.47(C-4),166.03(C-7),164.84(C-4'),163.22(C-8a),159.47(C-2), 158.61(C-5),157.18(C-2'),139.73(C-3”),126.25(C-6'),122.56(C-2”),111.04 (C-5'),110.15(C-1'),108.52(C-3),105.42(C-4a),104.99(C-3'),100.17(C-6), 95.21(C-8),70.61(C-1”),25.92(C-5”),18.66(C-4”)。
化合物VI的1H NMR和13C NMR数据：400MHz,Methanol-d4δH:7.08(d, J＝8.4Hz,1H,H-6'),6.43(d,J＝8.4Hz,1H,H-5'),5.88(s,1H,H-8),5.85(s, 1H,H-6),5.64(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H,H-2),5.14(d,7.2Hz,2H,H-2”,H-2”'), 3.37(d,J＝7.0Hz,2H,H-1”),3.07(dd,J＝17.2,13.0Hz,1H,H-3a),2.69(dd,J ＝17.1,3.0Hz,1H,H-3b),2.02(m,7.5Hz,4H,H-5”,H-1”'),1.77(s,3H,H-4”), 1.62(s,3H,H-4”'),1.56(s,3H,H-5”')；13C NMR(101MHz,MeOD)δC:197.88 (C-4),170.26(C-5),165.51(C-7),165.13(C-8a),157.44(C-4'),154.09(C-2'), 136.00(C-3”),132.16(C-3”'),125.51(C-6'),125.40(C-2”'),124.01(C-2”),118.94(C-1'),117.46(C-3'),108.49(C-5'),102.88(C-4a),97.56(C-6),96.82 (C-8),76.59(C-2),43.15(C-3),40.91(C-5”),27.66(C-1”'),25.88(C-4”'),23.25 (C-1”),17.72(C-5”'),16.31(C-4”)。
化合物VII的1HNMR和13C NMR数据：500MHz,Methanol-d4δH:7.07 (d,J＝8.3Hz,1H,H-6'),6.42(d,J＝2.3Hz,1H,H-3'),6.39(dd,J＝8.3,2.3Hz, 1H,H-5'),6.23(s,1H,H-6),5.16(m,1H,H-2”),5.10(m,1H,H-2”'),3.32(d,J＝7.1Hz,2H,H-1”),3.09(d,J＝6.9Hz,2H,H-1”'),1.59(s,6H,H-4”',H-5”'),1.55 (s,3H,H-5”),1.39(s,3H,H-4”)；13C NMR(126MHz,MeOD)δC:184.02(C-4), 163.59(C-7),162.71(C-4'),161.82(C-8a),160.68(C-2),157.86(C-2'),157.07 (C-5),132.60(C-3”'),132.42(C-6'),132.01(C-3”),123.43(C-2”),122.97(C-2”'), 121.33(C-3),113.53(C-1'),107.84(C-5'),107.50(C-8),105.34(C-4a),103.73 (C-3'),98.92(C-6),25.94(C-4”'),25.84(C-4”),24.83(C-1”'),22.34(C-1”),17.75 (C-5”'),17.65(C-5”)。
化合物VIII的1H NMR和13C NMR数据：500MHz,Methanol-d4δH:7.11 (d,J＝8.3Hz,1H,H-6'),6.62(d,J＝10.0Hz,1H,H-1”),6.38(d,J＝8.3Hz,1H, H-5'),6.37(s,1H,H-3'),6.16(s,1H,H-6),6.03(s,1H,H-4”'b),5.79(s,1H, H-4”'a),5.61(d,J＝10.0Hz,1H,H-2”),3.82(s,2H,H-1”'),1.83(s,3H,H-5”'), 1.44(s,6H,H-4”,H-5”)；13C NMR(126MHz,MeOD)δC:200.68(C-2”'),183.28 (C-4),164.32(C-2),162.61(C-5),162.51(C-2'),160.69(C-7),158.06(C-4'), 153.84(C-8a),145.54(C-3”'),132.32(C-6'),128.43(C-2”),125.71(C-4”'), 117.38(C-3),115.69(C-1”),112.31(C-1’),108.38(C-5'),105.54(C-4a),103.84 (C-3'),102.38(C-8),100.33(C-6),79.23(C-3”),35.73(C-1”'),28.39(C-4”,C-5”), 17.83(C-5”')。
化合物IX的1H NMR和13C NMR数据：600MHz,Methanol-d4δH:7.11(d, J＝8.2Hz,1H,H-6'),6.60(d,J＝9.9Hz,1H,H-1”),6.42(d,J＝2.2Hz,1H, H-3'),6.41–6.39(dd,J＝8.2Hz,2.2Hz,1H,H-5'),6.15(s,1H,H-6),5.59(d,J ＝9.9Hz,1H,H-2”),5.09(t,J＝7.1Hz,1H,H-2”'),3.10(d,J＝7.1Hz,2H, H-1”'),1.59(s,3H,H-4”'),1.43(s,6H,H-4”,H-5”),1.40(s,3H,H-5”').13C NMR (151MHz,MeOD)δC:183.88(C-4),163.58(C-2),162.72(C-5),162.07(C-4'), 160.48(C-7),157.95(C-2'),153.79(C-8a),132.87(C-3”'),132.44(C-6'),128.20 (C-2”),122.72(C-2”'),122.05(C-3),115.77(C-1”),113.07(C-1'),108.04(C-5'), 105.92(C-8),103.84(C-3'),102.22(C-4a),100.11(C-6),79.14(C-3”),28.40 (C-4”,C-5”),25.86(C-4”'),24.90(C-1”'),17.68(C-5”')。
测试例1
抗菌抑菌活性筛选方法
(1)样品和菌株
样品信息如表3所示。
表3样品信息
| 样品名称 | 溶剂 | 浓度(mM) |
| I | DMSO | 20 |
| II | DMSO | 20 |
| III | DMSO | 20 |
| IV | DMSO | 20 |
| V | DMSO | 20 |
| VI | DMSO | 20 |
| VII | DMSO | 20 |
| VIII | DMSO | 20 |
| IX | DMSO | 20 |
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)ATCC43300购自ATCC。
(2)试剂
万古霉素、DMSO购自Sigma公司；TSB肉汤购自广东环凯微生物科技有限公司；琼脂粉购自Scientific Research Special公司。
(3)实验方法
取96孔培养板，将待测样品进行稀释，各孔加入细菌菌液，终浓度为 5×105CFU/mL；在37℃、5％CO2条件下培养24h，酶标仪测定625nm下的OD值。实验设置培养基空白对照、细菌对照以及万古霉素阳性药对照。
MIC50(50％minimum inhibitory concentration)按Reed&Muench法计算。
(4)实验结果
天麻黄酮类似物抑菌活性结果表4所示。
表4天麻黄酮类化合物抑菌活性结果
由表11可知，本本发明制备的天麻黄酮类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种天麻黄酮类化合物，其特征在于，具有式I或式II所示的结构：
2.权利要求1所述天麻黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将天麻进行醇提，得到醇提液；将所述醇提液进行乙酸乙酯萃取后浓缩，得到乙酸乙酯相；
(2)将所述乙酸乙酯相进行第一硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7和组分Fr.8；所述第一硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为100:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
(3)将所述组分Fr.7进行第二硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11；所述第二硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-丙酮溶剂，所述石油醚-丙酮溶剂中石油醚与丙酮的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11进行第三硅胶柱层析分离，得到组分Fr.7.11.5；所述第三硅胶柱层析分离用洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯溶剂，所述石油醚-乙酸乙酯溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.7.11.5依次进行第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四硅胶柱层析分离和第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，得到式I所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第一Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为10:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第二Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；
(4)将所述组分Fr.8进行第五硅胶柱层析分离，得到组分Fr.8.8；所述第五硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-丙酮溶剂，所述氯仿-丙酮溶剂中氯仿和丙酮的体积比为15:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；
将所述组分Fr.8.8进行MCI除色，得到组分Fr.8.8.1；
将所述组分Fr.8.8.1中的甲醇不溶物和氯仿不溶物去除，然后依次进行第六硅胶柱层析分离、第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离、第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离和半制备高效液相色谱分离，得到具有式II所示结构的天麻黄酮类化合物；所述第六硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇溶剂，所述氯仿-甲醇溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～0:1，洗脱方式为梯度洗脱；所述第三Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:1；所述第四Sephadex LH-20凝胶柱层析分离采用的洗脱剂为甲醇；所述半制备高效液相色谱分离采用的流动相为乙腈体积分数为50％的乙腈水溶液；
步骤(3)和步骤(4)没有时间先后顺序。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇提利用醇水溶液进行；所述醇水溶液中醇包括乙醇和/或甲醇；所述醇水溶液中醇的体积分数为70～95％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述天麻的质量与醇水溶液的体积之比为1kg：2～4L。
5.根据权利要求2、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述醇提为回流醇提；所述醇提的次数为2～3次，单次醇提的时间为1～3h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述MCI除色采用的洗脱液为水-甲醇溶剂，所述水-甲醇溶剂中水和甲醇的体积比为7:3～0:1。
7.权利要求1所述的天麻黄酮类化合物、权利要求2～6任一项所述制备方法制得的天麻黄酮类化合物或具有式III～IX中的任意一种天麻黄酮类化合物在制备抗菌药物、消字号产品或化妆品中的应用；
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物包括抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物。
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