CN106831696A - 大环内酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

大环内酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种大环内酯类衍生物，它是从柳珊瑚内生芽孢杆菌的发酵液中提取分离获得，属于二十四元大环内酯类衍生物，命名为3，5，9，11，17，19‑六烯‑2‑酮基，8，14，16，21‑四羟基‑24‑乙基二十四元环内酯。试验表明，该二十四元大环内酯类衍生物M1对甘蔗黑穗霉菌的冬孢子萌发的EC50值远小于阳性对照试剂苯醚甲环唑乳油，说明化合物M1具有良好的抑制甘蔗黑穗霉菌活性。由于化合物M1为海洋天然活性成分，且可以大规模发酵提取，而且易溶于甲醇和乙醇，具有良好的亲醇性，因此可单独或组合应用于制备防治甘蔗黑穗病的高效生物农药。

Description

大环内酯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物农药领域，尤其涉及一种大环内酯类衍生物及其制备方法和应用，具体是一种二十四元大环内酯类衍生物及其制备方法和在抑制甘蔗黑穗霉菌方面的应用。
背景技术
世界对糖和甘蔗乙醇的日益增长的需求不断推动着甘蔗农业的发展。生长期间，甘蔗作物对多种生物和非生物因素均非常敏感，其中就包括甘蔗黑穗病。该病显著减少甘蔗的长度和周长、节间数、水分含量和茎的重量，在甘蔗产量和糖分含量方面造成重大的损失。甘蔗黑穗病在世界范围内传播，覆盖大部分的甘蔗产区，造成严重的产量损失，是全球甘蔗生产中最严重的制约因素之一。化学农药已经被证实是防治甘蔗黑穗霉菌的有效手段，然而，人工合成的化学农药的广泛使用，不仅造成环境的严重污染，同时对人体健康也造成危害。生物农药主要泛指可以进行大规模工业化生产的微生物源农药，具有选择性强、对人畜安全、对生态环境影响小、生产设备通用性较好、开发投资风险相对较小等优点。减少使用化学农药，大力发展无公害生物农药是人类实现可持续发展和保障食品安全生产的高新技术突破口之一。
海洋微生物特殊的生存的环境形成了有别于陆生微生物的独特新陈代谢途径、生存繁殖方式及适应机制，从而可代谢产生结构新颖具有多种生物活性的次级代谢产物。许多海洋微生物次级代谢产物具有较强的抗植物病原真菌的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种天然来源、结构新颖、活性优良的大环内酯类衍生物及其制备方法，该大环内酯类衍生物能够有效抑制甘蔗黑穗霉菌，可作为防治甘蔗黑穗病的生物农药。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
大环内酯类衍生物，具有以下结构式：
上述大环内酯类衍生物为3，5，9，11，17，19-六烯-2-酮基，8，14，16，21-四羟基-24-乙基二十四元环内酯。
上述大环内酯类衍生物的制备方法，从柳珊瑚内生芽孢杆菌(Bacillusmethylotrophicus)的发酵液中提取分离而得。
发酵液按以下操作制备：将柳珊瑚内生芽孢杆菌接入液体培养基培养，在28℃摇床140rpm转速下震荡培养10d，即得。
液体培养基的培养配方为2.0g/L葡萄糖，2.0g/L酵母提取物，2.0g/L麦芽提取物，盐度1.022。
提取分离按以下操作进行：将发酵液用超声波破碎后再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，真空浓缩得到发酵液提取浓缩浸膏；再将浓缩浸膏采用湿法装柱装入正相硅胶柱内，依次梯度洗脱，收集流份，进行薄层色谱检测，合并成分相近的流份；通过高效液相色谱仪采用甲醇和水的混合液进行分离，即得。
梯度洗脱依次使用体积比CHCl3∶Me2CO＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.4、1∶0.8的氯仿-丙酮混合液及体积比CHCl3∶MeOH＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.35、0∶1的氯仿-甲醇混合液。
甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为60∶40。
上述大环内酯类衍生物在抑制甘蔗黑穗霉菌方面的应用。
上述大环内酯类衍生物在制备防治甘蔗黑穗病的生物农药中的应用。
发明人从柳珊瑚内生芽孢杆菌(Bacillus methylotrophicus)的发酵液中提取分离获得一种大环内酯类衍生物M1，M1属于二十四元大环内酯类衍生物，命名为3，5，9，11，17，19-六烯-2-酮基，8，14，16，21-四羟基-24-乙基二十四元环内酯。试验表明，该二十四元大环内酯类衍生物M1对甘蔗黑穗霉菌的冬孢子萌发的EC50值远小于阳性对照试剂苯醚甲环唑乳油，说明化合物M1具有良好的抑制甘蔗黑穗霉菌活性。由于化合物M1为海洋天然活性成分，且可以大规模发酵提取，而且易溶于甲醇和乙醇，具有良好的亲醇性，因此可单独或组合应用于制备防治甘蔗黑穗病的高效生物农药。迄今为止，还未见有从海洋生物的次生代谢产物中获得具有抑制甘蔗黑穗霉菌活性的天然化合物的报道，更是未见将二十四元大环内酯类衍生物用于抑制甘蔗黑穗霉菌中的报道。因此，本发明为制备新型抑制甘蔗黑穗霉菌的生物农药提供了新的来源。
具体实施方式
一、本发明大环内酯类衍生物的制备
从平板挑取少量米粒大小的柳珊瑚内生芽孢杆菌接入液体培养基(配方为2.0g/L葡萄糖，2.0g/L酵母提取物，2.0g/L麦芽提取物，盐度1.022)，在28℃摇床140rpm转速下震荡培养10d，得发酵液200L。
将发酵液用超声波破碎后再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，真空浓缩得到发酵液提取浓缩浸膏51.22g。将乙酸乙酯浓缩浸膏采用湿法装柱装入正相硅胶柱内(装柱溶剂：CHCl3)，采用CHCl3-Me2CO系统(体积比CHCl3∶Me2CO＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.4、1∶0.8)和CHCl3-MeOH系统(体积比CHCl3∶MeOH＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.35、0∶1)依次梯度洗脱，一共收集了117个流份，每个流份真空浓缩(0.09MPa，43℃)后进行薄层色谱检测。根据TLC法检测结果，将成分相近的流份进行合并，得到11个组分k1-k11。
取组分k7(0.22g)经HPLC分析型柱确定分离条件后，再用HPLC制备柱进行分离，采用甲醇和水，在梯度MeOH∶H2O＝60∶40/V∶V处，获得一个二十四元环大环内酯类衍生物M1(6.5mg，甲醇溶，制备程序出峰时间t＝16.5分钟)。
二、本发明大环内酯类衍生物的结构解析
经核磁共振检测分析，确定本发明化合物M1的化学结构为：
M1属于二十四元大环内酯类衍生物，命名为3，5，9，11，17，19-六烯-2-酮基，8，14，16，21-四羟基-24-乙基二十四元环内酯。
其理化性质和波谱数据分别为：黄色油状，溶于甲醇，C25H36O6，HR-ESI-MS：m/z433.2507(calcd.for C25H36O6+H，433.2512)。1H(CD3OD，600MHz)和13C(CD3OD，150MHz)NMR数据如下。
1HNMR(600MHz，CD3OD，δ，ppm，J/Hz)：7.22(1H，q，J＝6.6，H-3)，6.58(1H，q，J＝2.4，H-4)，6.17(1H，s，H-9)，6.17(1H，m，H-17)，6.16(1H，m，H-18)，6.15(1H，m，H-9)，6.13(1H，s，H-2)，6.09(1H，s，H-10)，5.79(1H，m，H-8)，5.71(1H，m，H-16)，5.63(1H，m，H-19)，5.59(1H，m，H-5)，5.53(1H，t，J＝1.8，H-11)，4.27(1H，t，J＝3.6，H-23)，4.22(1H，t，J＝3.6，H-20)，3.85(1H，q，J＝3.64，H-7)，3.82(1H，s，H-20)，3.81(1H，s，H-15)，3.35(1H，s，OH-23)，3.31(1H，s，OH-13)，3.27(1H，m，H-13)，3.31(1H，s，OH-7)，3.31(1H，s，OH-15)，3.18(1H，s，OH-20)，2.56(1H，q，J＝2.4，Ha-6)，2.48(1H，s，Ha-12)，2.32(1H，q，J＝3.0，Hb-6)，2.24(1H，s，Hb-12)，1.82(1H，s，Ha-14)，1.78(1H，t，J＝3.0，Ha-22)，1.65(1H，d，J＝3.6，Ha-21)，1.62(1H，m，H-24)，1.59(1H，m，H-14)，1.51(1H，s，Hb-22)，1.41(1H，m，Hb-21)，0.91(3H，t，J＝3.0，H-25)。
13C NMR(150MHz，CD3OD，δ，ppm)：166.9(C-1)，144.6(C-3)，141.5(C-5)，137.2(C-8)，135.9(C-16)，135.4(C-19)，131.2(C-10)，130.8(C-4)，130.2(C-18)，129.8(C-17)，128.5(C-11)，125.3(C-9)，118.4(C-2)，82.7(C-23)，74.8(C-20)，70.4(C-7)，69.9(C-15)，68.8(C-13)，45.6(C-14)，43.2(C-6)，36.6(C-12)，36.3(C-21)，29.6(C-24)，28.1(C-22)，10.8(C-25)。
三、本发明大环内酯类衍生物抑制甘蔗黑穗霉菌冬孢子萌发活性测试
将不同份量的二十四元环大环内酯类衍生物M1分别溶于YEPS液体培养基，配成系列浓度的二十四元环大环内酯母液备用。取少量密封于塑料袋中的甘蔗黑穗霉菌冬孢子置于YEPS液体培养基中，制成冬孢子悬浮液。将二十四元环大环内酯YEPS液体培养基母液与等量的冬孢子悬浮液各2mL于灭菌离心管中混合均匀，配成二十四元环大环内酯含量为50、10、5、1、0.5、0.1ug/ml的孢子悬浮液，置于28℃、180r/min的摇床中孵育8h，以不加杀菌剂的YEPS液体培养基为空白对照，阳性对照试剂为苯醚甲环唑乳油。每个二十四元环大环内酯类衍生物浓度处理设3个重复。培养8h后，用显微镜10X镜检，观察各二十四元环大环内酯浓度处理的冬孢子萌发情况，记录每100个冬孢子中萌发的冬孢子数，利用SPSS19.0软件求出二十四元环大环内酯类衍生物抑制甘蔗黑穗霉菌冬孢子萌发的EC50值(半数有效抑制浓度)。
实验结果表明，本发明化合物二十四元大环内酯类衍生物M1抑制甘蔗黑穗病菌冬孢子萌发EC50值为0.702μg/mL。阳性对照试剂苯醚甲环唑乳油对抑制甘蔗黑穗霉菌的冬孢子萌发的EC50值为25.638μg/mL。该二十四元环大环内酯类衍生物M1对甘蔗黑穗霉菌的冬孢子萌发的抑制能力为苯醚甲环唑乳油的36.52倍。说明该二十四元环大环内酯类衍生物M1可抑制孢甘蔗黑穗霉菌的冬孢子在节间表面的萌发，防止冬孢子沉积之后进入芽分生组织，从而大大降低甘蔗黑穗霉菌的发病率。将甘蔗种茎分别放入该二十四元大环内酯类衍生物M1药液中浸泡30min，取出播种，甘蔗的出苗率达100％，说明本发明化合物不妨碍甘蔗的安全生长，具有良好的抑制甘蔗黑穗霉菌活性，为纯天然活性成分，对生态环境影响小，可以用于制备新型抗甘蔗黑穗霉菌生物农药。且该化合物是由柳珊瑚内生芽孢杆菌(Bacillus methylotrophicus)发酵而得，可大规模生产。

Claims (10)

1.一种大环内酯类衍生物，其特征在于具有以下结构式：
2.根据权利要求1所述的大环内酯类衍生物，其特征在于为3，5，9，11，17，19-六烯-2-酮基，8，14，16，21-四羟基-24-乙基二十四元环内酯。
3.权利要求1所述大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于从柳珊瑚内生芽孢杆菌的发酵液中提取分离而得。
4.根据权利要求3所述的大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述发酵液按以下操作制备：将柳珊瑚内生芽孢杆菌接入液体培养基培养，在28℃摇床140rpm转速下震荡培养10d，即得。
5.根据权利要求4所述的大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：所述液体培养基的培养配方为2.0g/L葡萄糖，2.0g/L酵母提取物，2.0g/L麦芽提取物，盐度1.022。
6.根据权利要求3所述的大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述提取分离按以下操作进行：将发酵液用超声波破碎后再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，真空浓缩得到发酵液提取浓缩浸膏；再将浓缩浸膏采用湿法装柱装入正相硅胶柱内，依次梯度洗脱，收集流份，进行薄层色谱检测，合并成分相近的流份；通过高效液相色谱仪采用甲醇和水的混合液进行分离，即得。
7.根据权利要求6所述的大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：所述梯度洗脱依次使用体积比CHCl3∶Me2CO＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.4、1∶0.8的氯仿-丙酮混合液及体积比CHCl3∶MeOH＝1∶0.1、1∶0.2、1∶0.35、0∶1的氯仿-甲醇混合液。
8.根据权利要求6所述的大环内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：所述甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为60∶40。
9.权利要求1所述大环内酯类衍生物在抑制甘蔗黑穗霉菌方面的应用。
10.权利要求1所述大环内酯类衍生物在制备防治甘蔗黑穗病的生物农药中的应用。
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