CN109136111A - 一种利用海洋真菌大规模制备色氨酸-丙氨酸环二肽的方法 - Google Patents

一种利用海洋真菌大规模制备色氨酸-丙氨酸环二肽的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种利用海洋真菌大规模制备色氨酸‑丙氨酸环二肽的方法，所述海洋真菌的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年12月27日；保藏编号：CGMCC No.15097；分类命名：散囊菌Eurotium sp.。本发明每升发酵液中可分离得到L‑色氨酸‑L‑丙氨酸环二肽纯品大于100mg，可有效解决L‑色氨酸‑L‑丙氨酸环二肽的来源问题，为含有吲哚及二酮哌嗪结构天然产物及医药中间体的合成提供充足的原料。

Description

一种利用海洋真菌大规模制备色氨酸-丙氨酸环二肽的方法
技术领域
本发明属于海洋微生物资源利用领域，具体涉及一种利用海洋真菌大规模制备色氨酸-丙氨酸环二肽的方法。
背景技术
L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽(Cyclo(L-Trp-L-Ala-)，CAS登记号：17079-37-7)，含吲哚环与2,5-二酮哌嗪环，是多种生物碱类活性天然产物的重要结构单元。目前Cyclo(L-Trp-L-Ala-)已有商品化，但是其价格极其昂贵，主要是其来源有限所致。本发明提供一种利用海洋真菌Eurotium sp.WH3-4大规模制备Cyclo(L-Trp-L-Ala-)的方法，每升发酵液中Cyclo(L-Trp-L-Ala-)含量超过一百毫克。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由海洋真菌Eurotium sp.WH3-4大规模制备L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽或其药学上可接受的盐的方法。所述海洋真菌Eurotium sp.WH3-4的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年12月27日；保藏编号：CGMCC No.15097；分类命名：散囊菌Eurotium sp.。
本发明提供一种由海洋真菌Eurotium sp.WH3-4制备L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对海洋真菌Eurotium sp.WH3-4进行菌种培养；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品；
其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，发酵培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、粗海盐、水。
本发明上述制备方法中，所述的有机溶剂A优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一种或几种；所述的有机溶剂B优选甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种；所述的色谱分离优选正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱、大孔树脂柱色谱分离或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合；所述的重结晶溶剂优选水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种。
本发明上述制备方法中菌种培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–7天。发酵培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–5周；所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目，优选200～300目；流动相优选为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/4～1/3的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂。
本发明所述制备方法中得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品的纯度在98％以上。
本发明的所述海洋真菌Eurotium sp.WH3-4在制备L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽或其药学上可接受的盐中的应用。
本发明所述的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4，分离自中国黄海海域(威海龙门港)绿藻Codium fragile(Sur.)Hariot。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
本发明的优点在于本发明中采用的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4，可通过人工进行大规模发酵，不受资源限制，通过采用上述培养基及培养条件进行发酵，可大量获得L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽产品或其药学上可接受的盐，其产量超过100mg/L(即每升发酵液中可分离得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品大于100mg)，可有效解决L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的来源问题，为含有吲哚及二酮哌嗪结构天然产物及医药中间体的合成提供充足的原料。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的1H NMR图；
图2是L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的13C NMR图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4菌种的培养
真菌Eurotium sp.WH3-4的菌种培养所用的培养基为每1000mL水中加入：马铃薯200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g，琼脂15g；使用时倒入玻璃培养皿中，制成培养基平板。真菌菌株接种于培养基平板中，在25℃下摇床培养3天。
(2)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵
真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵培养所用的发酵培养基为每1000mL水中加入：马铃薯200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g；使用时分装于锥形瓶中。真菌菌株接种于锥形瓶的培养基中，于25℃静置培养21天。
(3)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物30L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙酸乙酯萃取2～4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用甲醇浸提2～4次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：乙酸乙酯/石油醚体积比为1/4～1/3的混合溶剂，分离得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(3.6g)。
(4)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的纯化
将步骤(3)得到的L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(3.6g)于60℃溶于适量的乙醇中，自然降至室温，进行析晶、养晶，过滤、干燥得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品(3.2g，纯度为98.7％)。
所得L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品的结构确证数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δH 10.89(1H,s),8.01(1H,s),7.90(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.4Hz),7.31(1H,d,J＝8.4Hz),7.05(1H,s),7.03(1H,dt,J＝7.8,0.6Hz),6.95(1H,dt,J＝7.8,0.6Hz),4.11(1H,brs),3.60(1H,q,J＝6.6Hz),3.26(1H,dd,J＝14.4,4.2Hz),3.02(1H,dd,J＝14.4,4.2Hz),0.43(3H,d,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.2,167.2,136.3,128.3,125.0,121.3,119.4,118.8,111.6,109.0,55.9,50.3,29.3,20.0.
实施例2
(1)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4菌种的培养
真菌Eurotium sp.WH3-4的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏2％、蛋白胨0.02％、琼脂0.2％、粗海盐5％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在25℃下培养7天。
(2)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵
真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐0.05％，适量的水，真菌菌株于20℃培养28天。
(3)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物10L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙醚萃取4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用乙醇浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相：甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂，分离得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(1.8g)。
(4)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的纯化
将步骤(3)得到的L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(1.8g)于加热溶于适量的乙酸乙酯中，加适量的石油醚作不良溶剂，自然降至室温，静置析晶过夜，过滤、干燥得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品(1.3g，纯度为99.1％)。
实施例3
(1)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4菌种的培养
真菌Eurotium sp.WH3-4的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、琼脂3％、粗海盐1％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在20℃下培养4天。
(2)海洋真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵
真菌Eurotium sp.WH3-4的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐5％，其余为水，真菌菌株于15℃培养35天。
(3)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物40L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用二氯甲烷萃取2次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用丙酮浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行大孔树脂柱色谱分离，流动相：60％–70％(体积百分比，下同)的乙醇-水混合溶剂，分离得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(5.3g)。
(4)L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽的纯化
将步骤(3)得到的L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽粗品(5.3g)经正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：乙酸乙酯/石油醚体积比为1/4～1/3的混合溶剂，分离得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品(4.7g，纯度为98.4％)。
实施例1–3中未具体指明的其他菌种培养、发酵条件，以及正相硅胶柱色谱分离、大孔树脂柱色谱、重结晶等其他实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要，进行合理的选择。

Claims (10)

1.一种海洋真菌Eurotium sp.WH3-4，其特征在于所述海洋真菌Eurotium sp.WH3-4的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年12月27日；保藏编号：CGMCC No.15097；分类命名：散囊菌Eurotium sp.。
2.一种由权利要求1所述的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4制备L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对海洋真菌Eurotium sp.WH3-4进行菌种培养；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽纯品；
其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，发酵培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、粗海盐、水。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一种或几种。
4.权利要求2-3任一项所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂B优选甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种。
5.权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于所述的色谱分离优选正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱、大孔树脂柱色谱分离或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合。
6.权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于所述的重结晶溶剂优选水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种。
7.权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于菌种培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–7天。
8.权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于发酵培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–5周。
9.权利要求2-8任一项所述的方法，其特征在于所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目，优选200～300目；流动相优选为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/4～1/3的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/15～1/10的混合溶剂。
10.权利要求1所述的海洋真菌Eurotium sp.WH3-4在制备L-色氨酸-L-丙氨酸环二肽或其药学上可接受的盐中的应用。
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