CN101735208A - 一种伊潘立酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊潘立酮的合成方法,涉及一种伊潘立酮的合成工艺。先以2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐(2)与1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(4)发生N-烃化缩合反应,再经关环,得到伊潘立酮(6)。本发明操作简单,无需特殊设备,反应条件温和,没有难以分离的化合物,所得产品都可通过重结晶得到,不需要柱层析纯化,所用的大部分试剂都可从市场购买到,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊潘立酮的合成方法,属于化工医学合成技术领域。
背景技术
伊潘立酮的英文名称为ILOPERIDONE,它的化学名称为1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone,该药由Titan公司转让给诺华公司,伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂,属非典型精神抑制药用于治疗精神分裂症。与目前使用的抗精神病药物比较,短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些,患者体重增加幅度较低,伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病,患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少.文献(J.Med.Chem.1995,38,1119-1131)报道了其合成方法,化合物(7)与化合物(4)发生N-烃化缩合反应,其合成方法如下:
其中欧洲专利EP-196132中公开了化合物(7)6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成方法,此方法中化合物(7)是由化合物(2)的盐酸盐2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐在氢氧化钾水溶液中经过高温反应制得。
在反应过程中,临位的氟原子与肟羟基发生关环反应得到化合物(7),但是,对位上的氟原子也参与了反应,生成二聚物(8),该二聚物的水溶性低且不能通过再结晶除去,因此,由于该二聚物的存在,直接导致了在合成伊潘立酮的同时,最终产物中将还有杂质化合物(9)。
发明内容
本发明的目的是针对上述的不足,提供一种方法简单易行,收率高的伊潘立酮新的合成方法。
为达上述目的,本发明以2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐(2)与1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(4)为原料,使发生N-烃化缩合反应,再经关环,得到伊潘立酮。利用化合物(2)和化合物(4)可避免杂质化合物(9)的产生。
本发明的一种合成伊潘立酮的方法包括:
其特点是:
A,将化合物(2)与化合物(4),在碱性条件下进行N-烃化缩合反应,得化合物(5)
先量取化合物(2)∶碱∶添加剂的用量摩尔比为1∶(1~5)∶(0.05~0.2),然后,将化合物(2)与溶剂质量的质量比为1∶(1~50)的比例混匀后加入碱和添加剂,在20℃至200℃下反应10-24h;化合物(2)与化合物(4)的摩尔比为1∶(1~2);
所述溶剂为偶极质子溶剂,选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、硝基苯、二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的混合溶剂;
所述的添加剂为碘化钠或碘化钾;
B,碱性条件下,化合物(5)在溶剂中加热条件下关环反应得到伊潘立酮(6)
先按化合物(5)∶碱=1∶(1~50)摩尔比量取,再量取化合物(5)与溶剂的质量比为1∶(1~50),然后将上述原料混合并在20℃至200℃下反应3-10小时得伊潘立酮(6);
所用溶剂为对本反应呈惰性的溶剂,选自水、低级醇如甲醇、乙醇、酮类如丙酮、醚类为1,4-二氧六环、四氢呋喃、偶极质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种;
A、B步所用的碱为金属的碳酸盐,碳酸氢盐,氢氧化物,烷氧化物,氢化物,氨化物,选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾,胺基钠中的一种。
A步骤中化合物(2)的制备根据中国专利(CN 101245065)方法制备,具体方法为以市售的原料2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐(1),在三乙胺作碱无水乙醇作溶剂条件下与盐酸羟胺反应制得。
A步骤中化合物(4)根据文献(J.Med.Chem.32;1989;105-118)制备,具体方法为以市售原料3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(3)在无水碳酸钾作碱,丙酮作溶剂,与1-溴-3-氯丙烷反应制得。
A步骤中化合物(2)为2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐。
发明的优点是:
1,本发明操作简单,无需特殊设备,反应条件温和。
2,本发明制备过程中没有难以分离的化合物,所得产品都可通过重结晶得到,不需要柱层析纯化。
3.所用的大部分试剂都可从市场购买到,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物(2)盐酸盐的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐(1)(60.0g,0.25mol)和盐酸羟胺(60g,0.86mol)加入1L的反应瓶中,加入无水乙醇600ml,搅拌下滴加三乙胺(75.0ml,0.54mol),控制温度在30℃以下,滴完加热至回流,反应5小时,反应结束,趁热过滤出固体,烘干得化合物(2)盐酸盐2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐44.0g,收率80.0%。
化合物(2)的制备
将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐25.0g溶于100ml水中,加热至50℃,用10%的氢氧化钠溶液中和至PH=10,冷却至室温,抽滤得固体,烘干得化合物(2)2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟。
化合物(4)的制备
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(3)(10.0g,60.2mmol)加入到250ml反应瓶中,加入丙酮100ml,加入无水碳酸钾(,16.6g,120.4mmol),搅拌条件下滴加1-溴-3-氯丙烷(28.4g,180.6mmol),滴完加热60℃回流,反应24小时,停止加热,冷却至室温,减压蒸馏掉丙酮和1-溴-3-氯丙烷,向残留物中加入水100ml,二氯甲烷150ml,分液,有机相干燥,过滤除去干燥剂,将溶剂减压浓缩得白色固体化合物(4)1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮12.6g收率86.3%。
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(20.0g,72.4mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入乙腈150ml,加入碳酸钾(22.0g,159.2mmol),碘化钾1.0g,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(17.6g,72.5mmol)加入到反应瓶中,加热至90℃回流搅拌15小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用50ml水洗涤,烘干得化合物(5)27.5g,收率85.0%。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)10.24(br,1H),7.45-7.49(m,2H),7.16-7.26(m,1H),6.89-6.91(q,1H),6.82-6.85(m,1H),6.77-6.78(d,1H,J=8.5Hz),4.04-4.06(t,2H),3.87(s,3H),3.06(d,2H,J=11Hz),2.56(s,3H),2.51-2.55(m,2H),2.34-2.36(m,1H,),2.10-2.17(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.96-1.98(m,2H),1.79-1.82(m,2H),
化合物(6)伊潘立酮的制备
氮气保护下,将化合物5(10.0g,22.4mmol)加入到250ml反应瓶中,然后加入水100ml,加入氢氧化钾(25.1g,448mmol)加热至100℃回流,保持回流搅拌6小时,降温至室温,过滤,滤饼用30ml水洗涤,烘干得伊潘立酮8.5g,收率89.0%。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.65-7.68(m,1H),7.54(t,1H),7.24(q,1H),7.03-7.06(m,1H),6.92(d,1H,J=8.3Hz),4.18(t,2H),3.91(s,3H),3.03-3.08(m,3H),2.58(t,2H),2.55(s,3H),2.15-2.22(m,2H),1.74-2.11(m,6H)
实施例2
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(20.0g,72.4mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入150ml乙腈,加入碳酸氢钠(14.0g,166.7mmol),碘化钠0.8g,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(17.6g,72.5mmol)加入到反应瓶中,加热至100℃回流,保持回流搅拌20小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用50ml水洗涤,烘干得化合物(5)28.1g,收率87.0%。
化合物(6)伊潘立酮的制备
氮气保护下,将化合物5(10.0g,22.4mmol)加入到250ml反应瓶中,然后加入丙酮100ml,加入氢氧化钾(2.51g,44.8mmol)加热至60℃回流,保持回流搅拌10小时,冷却至室温,减压浓缩丙酮,然后加入30ml水,再加入60ml二氯甲烷,分液,水相用二氯甲烷再提取一遍,合并有机相,用水洗一次,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,将溶剂减压浓缩得黄色固体,固体用乙醇重结晶得伊潘立酮8.0g,收率83.7%。
实施例3
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(10.0g,36.2mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺100ml,加入氢氧化钾(6.1g,108.6mmol),搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(8.8g,36.2mmol)加入到反应瓶中,加热至100℃,保持温度搅拌15小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用30ml水洗涤,烘干得化合物(5)13.49,收率83.0%。
化合物(6)伊潘立酮的制备
氮气保护下,将化合物5(20.0g,22.4mmol)加入到250ml反应瓶中,然后加入四氢呋喃100ml,加入氢氧化钾(3.779,67.2mmol)加热至80℃回流,保持回流搅拌8小时,冷却至室温,减压浓缩四氢呋喃,然后加入30ml水,再加入100ml二氯甲烷,分液,水相用二氯甲烷再提取一遍,合并有机相,用水洗一次,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,将溶剂减压浓缩得黄色固体,固体用乙醇重晶得伊潘立酮16.29,收率85.0%。
实施例4
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(10.0g,36.2mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入硝基苯100ml,加入甲醇钠(4.3g,79.64mmol),碘化钠0.69,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(8.8g,36.2mmol)加入到反应瓶中,100℃搅拌12小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用30ml水洗涤,,烘干得化合物(5)12.0g,收率74.3%。
化合物(6)伊潘立酮的制备
氮气保护下,将化合物5(20.0g,22.4mmol)加入到250ml反应瓶中,然后加入四氢呋喃100ml,加入氢氧化钠(2.249,56.0mmol)加热至80℃回流,保持回流搅拌8小时,冷却至室温,减压浓缩四氢呋喃,然后加入30ml水,再加入100ml二氯甲烷,分液,水相用二氯甲烷再提取一遍,合并有机相,用水洗一次,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,将溶剂减压浓缩得黄色固体,固体用乙醇重结晶得伊潘立酮18.0g,收率94.4%。
实施例5
化合物(5)的制备
氮气保护下,,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(20.0g,72.4mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入150ml N,N-二甲基甲酰胺,加入氢氧化钠(7.24g,181mmol),碘化钠0.6g,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(17.6g,72.5mmol)加入到反应瓶中,加热至90℃搅拌10小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用50ml水洗涤,烘干得化合物(5)25.0g,收率77.4%。
化合物(6)伊潘立酮的制备
氮气保护下,将化合物5(20.0g,22.4mmol)加入到250ml反应瓶中,然后加入甲醇100ml,加入氢氧化钠(2.24g,56.0mmol)加热至90℃回流,保持回流搅拌8小时,冷却至室温,减压浓缩甲醇,然后加入40ml水,再加入120ml二氯甲烷,分液,水相用二氯甲烷再提取一遍,合并有机相,用水洗一次,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,将溶剂减压浓缩得黄色固体,固体用乙醇重结晶得伊潘立酮14.0g,收率73.4%。
实施例6
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟(10.0g,41.6mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入乙腈100ml,加入碳酸钾(7.47g,54.1mmol),碘化钾0.8g,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(10.1g,41.6mmol)加入到反应瓶中,100℃搅拌12小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用30ml水洗涤,,烘干得化合物(5)14.8g,收率80.0%。
化合物(6)的制备同前所述。
实施例7
化合物(5)的制备
氮气保护下,将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟(10.0g,41.6mmol)加入到250ml的反应瓶中,加入100ml N,N-二甲基甲酰胺,加入氢氧化钠(3.3g,83.2mmol),碘化钠0.6g,搅拌10分钟,将1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(10.1g,41.6mmol)加入到反应瓶中,加热至90℃搅拌10小时,降温至室温,冰浴冷却至0℃,析出固体,抽滤,固体用50ml水洗涤,烘干得化合物(5)15.4g,收率83.0%。
化合物(6)的制备同前所述。
Claims (3)
1.一种伊潘立酮的合成方法,其特征在于:
A,化合物(5)的制备
先量取化合物(2)∶碱∶添加剂的摩尔比为1∶(1~5)∶(0.05~0.2),然后,将化合物(2)与溶剂按1∶(1~50)份质量比混匀后加入碱和添加剂,在20℃至200℃下反应10-24h,使化合物(2)与化合物(4)进行N-烃化缩合反应得化合物(5),化合物(2)与化合物(4)的摩尔比为1∶(1~2);
所述溶剂为偶极质子溶剂,选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、硝基苯、二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的两种或两种以上的混合溶剂;
所述的添加剂为碘化钠或碘化钾;
B,碱性条件下,化合物(5)在溶剂中加热条件下关环反应得到伊潘立酮(6)
先量取化合物(5)∶碱=1∶(1~50)摩尔比,再量取化合物(5)∶溶剂=1∶(1~50)份质量比,将上述材料混合并在20℃至200℃下反应3-10小时得伊潘立酮(6);
所用溶剂为对B步反应呈惰性的溶剂,选自水、甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的两种或两种以上的混合溶剂;
2.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的合成方法,其特征在于:A和B步所用的碱为金属的碳酸盐,碳酸氢盐,氢氧化物,烷氧化物,氢化物,氨化物,选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾,胺基钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的合成方法,其特征在于:A步骤中化合物(2)为2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐。
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