ES2201151T3 - `3-bencil-benzofuranos alfa-sustituidos. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION CONCIERNE A LOS CAMPOS DE FARMACIA Y QUIMICA ORGANICA Y PROPORCIONA NUEVOS BENZOFURANO -BENCIL-3 QUE SON {AL}-SUSTITUIDOS CON ETER, TIOETER, AMINO, CIANO HIDRACINA Y HALO LOS CUALES SON USADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DIFERENTES INDICACIONES MEDICAS ASOCIADAS CON EL SINDROME POSMENOPAUSIA, BIEN COMO ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE ESTROGENO, INCLUYENDO CANCER DE PECHO, UTERO Y CERVICALES. LA PRESENTE INVENCION INFORMA POSTERIORMENTE PARA COMPUESTOS INTERMEDIOS Y PROCESOS USADOS PARA PREPARAR EL COMPUESTO ACTIVO FARMACEUTICO, DE LA PRESENTE INVENCION Y DE LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
Description
3-Bencil-benzofuranos
\alpha-sustituidos.
Esta invención se refiere a los campos de la
química farmacéutica y orgánica y proporciona
3-bencilbenzofuranos nuevos que son
\alpha-sustituidos con éter, tioéter, amina,
hidracina, ciano o halo, que son útiles para el tratamiento de las
diversas indicaciones médicas asociadas con el síndrome
posmenopáusico, así como enfermedades estrógeno dependientes que
incluyen cáncer de mama, útero y cuello de útero. Además, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios y
procedimientos útiles para preparar los compuestos
farmacéuticamente activos de la presente invención y composiciones
farmacéuticas.
J. Med. Chem., Vol. 32 Nº 8, agosto de 1989,
Washington Estados Unidos, pp. 1700-1707 (Durani y
col.) describe un estudio de actividad de estructura de diferentes
antiestrógenos que incluye derivados de
2-fenil-3-benzoilbenzofurano.
Los derivados de benzofurano descritos en esta memoria descriptiva
tienen como una unión atípica con el receptor de estrógenos.
El documento de Estados Unidos 5354861 describe
un grupo de 2-(bencil)-3-(fenil
sustituido)benzofuranos como agentes antitumorales e
hipocolesterolémicos.
"El síndrome posmenopáusico" es una
expresión usada para describir diversos estados patológicos que
afectan frecuentemente a mujeres que han entrado en o completado la
metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque se
contemplan numerosas patologías mediante el uso de esta expresión,
tres efectos principales del síndrome posmenopáusico son la fuente
de la mayor preocupación a largo plazo: osteoporosis, efectos
cardiovasculares tales como hiperlipidemia, y cáncer estrógeno
dependiente, particularmente cáncer de mama y de útero.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la
pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de
esta pérdida de masa ósea y que da como resultado la fractura ósea
es el fallo del esqueleto para proporcionar soporte estructural
adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de
osteoporosis es el asociado con la menopausia. La mayoría de las
mujeres pierden entre aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de
la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso entre 3 y 6
años después del cese de la menstruación. Esta rápida pérdida se
asocia generalmente con un incremento de la resorción y formación
ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más dominante y el
resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una
enfermedad común y grave entre las mujeres posmenopáusicas.
Se estima que existen 25 millones de mujeres,
solamente en Estados Unidos, que están afectadas por esta
enfermedad. Los resultados de osteoporosis son personalmente
nocivos y también justifican una gran pérdida económica debido a su
cronicidad y la necesidad de soporte amplio y a largo plazo
(hospitalización y asistencia y cuidado en casa) de las secuelas de
la enfermedad. Esto es especialmente verdad en pacientes más
ancianos. Adicionalmente, aunque la osteoporosis se piensa que no es
generalmente un estado amenazador para la vida, entre un 20% y 30%
de la tasa de mortalidad se relaciona con fracturas de cadera en
mujeres ancianas. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad se
puede asociar directamente con osteoporosis posmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a efectos de
la osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido
a menudo se refiere como al hueso esponjoso o poroso y se concentra
particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las
articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El
tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides
que se interconectan una con otra, así como el tejido cortical más
sólido y denso que forma la superficie exterior y estructura
central del hueso. Esta malla interconectada de trabéculos
proporciona soporte lateral a la estructura cortical exterior y es
crítica para la resistencia biomecánica de la estructura en
conjunto. En la osteoporosis posmenopáusica, es, principalmente, la
resorción neta y pérdida de los trabéculos lo que conduce al fallo
y fractura del hueso. A la luz de la pérdida de los trabéculos en
las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas
más comunes sean las asociadas a los huesos que dependen altamente
del soporte trabecular, por ejemplo, las vertebras, el cuello de
los huesos que soportan peso tal como el fémur y el antebrazo. Sin
duda, fractura de la cadera, fracturas de Colles y fracturas de
aplastamiento de vértebras son marcas del comienzo de la
osteoporosis posmenopáusica.
En este momento, el único procedimiento
generalmente aceptado para el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque
la terapia es generalmente exitosa, la conformidad del paciente del
paciente con la terapia es baja principalmente porque el
tratamiento de estrógenos produce frecuentemente efectos
secundarios indeseables.
Durante toda la etapa premenopáusica, la mayoría
de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedad cardiovascular
que los hombres de la misma edad. Sin embargo, después de la
menopausia la tasa de enfermedad cardiovascular en mujeres se
incrementa ligeramente para igualar la tasa observada en hombres.
Esta pérdida de protección se ha relacionado a la pérdida de
estrógeno y, en particular, a la pérdida de la capacidad del
estrógeno de regular los niveles de lípidos en suero. La naturaleza
de la capacidad del estrógeno de regular los lípidos en suero. La
naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los
lípidos en suero no se entiende bien, pero hasta la fecha la
evidencia indica que el estrógeno puede regular los receptores de
lípidos de baja densidad (abreviadamente LDL) en el
hígado para eliminar el exceso de colesterol. Adicionalmente, el estrógeno parece tener algún efecto en la biosíntesis de colesterol y otros efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
hígado para eliminar el exceso de colesterol. Adicionalmente, el estrógeno parece tener algún efecto en la biosíntesis de colesterol y otros efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
Se ha descrito en la bibliografía que las mujeres
posmenopáusicas que tienen terapia de sustitución de estrógenos
tienen un regreso a los niveles de lípidos en suero hasta
concentraciones del estado premenopáusico. De este modo, el
estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para este estado.
Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución
de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, de este modo
se limita el uso de esta terapia. Una terapia ideal de este estado
debería ser un agente que regulara el nivel de lípidos en suero
como hace el estrógeno, pero estaría desprovisto de los efectos
secundarios y riesgos asociados con la terapia de estrógenos.
La tercera patología principal asociada con el
síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama estrógeno dependiente
y, en un menor grado, los cánceres estrógeno dependiente de otros
órganos, en particular el útero. Aunque dichos neoplasmas no se
limitan solamente a las mujeres posmenopáusicas, prevalecen más en
la población mayor posmenopáusica. La quimioterapia actual de estos
cánceres depende altamente del uso de los compuestos antiestrógenos
tales como, por ejemplo, el tamoxifeno. Aunque dicha mezcla de
agonista antagonistas tienen efectos beneficiosos en el tratamiento
de estos cánceres y los efectos secundarios estrogénicos son
tolerables en las situaciones agudas amenazadoras de la vida, no
son ideales. Por ejemplo, estos agentes pueden tener efectos
estimulantes sobre ciertas poblaciones de células cancerosas en el
útero debido a sus propiedades estrogénicas (agonista) y por lo
tanto pueden ser contraproducentes en algunos casos. Una terapia
mejor para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que sea
un compuesto anti-estrógeno que tiene propiedades
insignificantes o ninguna de agonistas de estrógenos en tejidos
reproductores.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de,
entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención
proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas de los
mismos y procedimientos para utilizar dichos compuestos en el
tratamiento del síndrome posmenopáusico y otros estados patológicos
relativos a los estrógenos tales como los mencionados más
adelante.
La fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina)
es un problema clínico antiguo y siempre presente que se conoce
bajo una diversidad de nombres incluyendo enfermedad fibroide
uterina, hipertrofia uterina, leiomioma uterino, hipertrofia
miometrial, fibrosis uterina y metritis fibrótica. Esencialmente, la
fibrosis uterina es un estado en el que existe una deposición
inapropiada del tejido fibrótico en la pared del útero.
Este estado es una causa de dismenorrea e
infertilidad en las mujeres. Se sabe muy poco sobre la causa exacta
de este estado pero la evidencia sugiere que es una respuesta
inapropiada del tejido fibroide al estrógeno. Dicho estado se ha
producido en conejos mediante administraciones diarias de de
estrógenos durante 3 meses. En cobayas, el estado se ha producido
mediante la administración diaria de estrógeno durante cuatro
horas. Además, en ratas, el estrógeno ocasiona una hipertrofia
similar.
El tratamiento más común de la fibrosis uterina
implica procedimientos quirúrgicos tanto costosos como algunas
veces fuente de complicaciones tales como la formación de
adherencias abdominales e infecciones. En algunos pacientes, la
cirugía inicial en solamente un tratamiento temporal y los tumores
fibroides vuelven a desarrollarse. En esos casos se realiza una
histeroctomía que acaba eficazmente con los tumores fibroides pero
también con la vida reproductora del paciente. También, se pueden
administrar antagonistas de hormonas que liberan gonadotropina,
todavía su uso es moderado por el hecho de que ellos pueden
conducir a osteoporosis. De este modo, existe una necesidad de
nuevos procedimientos para tratar la fibrosis uterina y los
procedimientos de la presente invención satisfacen esa
necesidad.
La endometriosis es un estado de dismenorrea
grave que se acompaña de dolor grave, sangría en las masas
endometriales o cavidad peritoneal y conduce a menudo a
infertilidad. La causa de los síntomas de este estado parece ser los
desarrollos endometriales ectópicos que responden inadecuadamente
al control normal hormonal y se localizan en tejidos inadecuados.
Debido a las localizaciones inadecuadas de crecimiento endometrial,
el tejido parece iniciar respuestas locales de tipo inflamatorio que
ocasionan infiltración de macrófagos y una cascada de
acontecimientos que conducen a la iniciación de la respuesta
dolorosa. La etiología exacta de esta enfermedad no se conoce bien y
su tratamiento mediante terapia hormonal es diverso, escasamente
definido y marcado por numerosos efectos secundarios no deseados y
quizás peligrosos.
Uno de los tratamientos de esta enfermedad es el
uso de estrógeno a baja dosis para suprimir el crecimiento
endometrial mediante un efecto de retroalimentación negativo en la
liberación de la gonadotropina central y la posterior producción
ovárica de estrógeno; sin embargo, en algunos casos es necesario el
uso continuo de estrógeno para controlar los síntomas. A menudo
este uso de estrógeno puede conducir a efectos secundarios
indeseables e incluso riesgo de cáncer endometrial.
Otro tratamiento consiste en la continua
administración de progestinas que provoca amenorrea y mediante la
supresión de la producción de estrógenos por el ovario pueden
ocasionar regresiones de los desarrollos endometriales. El uso de
terapia de progestinas crónica está acompañado frecuentemente de
los efectos secundarios desagradables del SNC de las progestinas y
a menudo conduce a infertilidad debido a la supresión de la función
ovárica.
Un tercer tratamiento consiste en la
administración de andrógenos débiles que son eficaces para el
control de la endometriosis; sin embargo, inducen efectos
masculinizantes graves. Varios de estos tratamientos para
endometriosis también se han implicado en la causa de un grado
suave de pérdida ósea que sigue a la terapia. Por lo tanto, se
desean nuevos procedimientos para tratar la endometriosis.
La proliferación de las células del músculo liso
de la aorta juega un papel importante en enfermedades tales como
aterosclerosis y reestenosis. La reestenosis vascular posterior a
la angioplastia coronaria transluminal percutánea (abreviadamente
PTCA) se ha mostrado que es una respuesta tisular caracterizada por
una fase temprana y tardía. La fase temprana que tiene lugar entre
horas y días después de PTCA se debe a trombosis con algunos
vasoespasmos mientras la fase tardía parece estar dominada por una
proliferación excesiva y migración de células del músculo liso de
aorta. En esta enfermedad, la motilidad y colonización celular
incrementada mediante dichas células musculares y macrófagos
contribuyen significativamente a la patogénesis de la enfermedad. La
proliferación excesiva y migración de células de músculo liso
vascular de la aorta puede ser el mecanismo principal de la
reoclusión de arterias coronarias que sigua a PTCA, aterectomía,
angioplastia por láser y cirugía de implante de derivación de
arteria. Véase "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as
an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty," Austin y col.,
Journal of the American College of Cardiology, 8,
369-375 (agosto 1985).
La reestenosis vascular permanece como una
complicación principal a largo plazo que sigue a la intervención
quirúrgica de arterias bloqueadas por angioplastia coronaria
transluminal percutánea (abreviadamente PTCA), aterectomía,
angioplastia por láser y cirugía de implante de derivación de
arteria. En aproximadamente 35% de los pacientes que se someten a
PTCA, se produce reoclusión dentro de tres a seis meses después del
procedimiento. Las estrategias actuales para tratar reestenosis
vascular incluyen intervención mecánica mediante dispositivos tales
como stents o terapias farmacológicas que incluyen heparina,
heparina de bajo peso molecular, cumarina, aspirina, aceite de
pescado, antagonista de calcio, esteroides y prostaciclina. Estas
estrategias han fracasado para frenar la velocidad de reoclusión y
han sido ineficaces para el tratamiento y prevención de reestenosis
vascular. Véase "Prevention of Restenosis after Percutaneous
Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a "Magic
Bullet"," Hermans y col., American Heart Journal,
122: 171-187 (Julio 1991).
En la patogénesis de reestenosis se produce
proliferación y migración de células excesivas como resultado de
factores de crecimiento producidos por constituyentes celulares en
sangre y la pared de los vasos arteriales dañados que median la
proliferación de células de músculo liso en reestenosis
vascular.
Los agentes que inhiben la proliferación y/o
migración de células del músculo liso de aorta son útiles en el
tratamiento y prevención de reestenosis. La presente invención
tiene en cuenta el uso de compuestos como inhibidores de
proliferación de células del músculo liso de aorta y de este modo
inhibidores de reestenosis.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
en la que R_{1} es H, OH,
OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
OCO-arilo, OSO_{2}-alquilo
(C_{4}-C_{6}),
OCOO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
OCOO-arilo, OCONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), u OCON-(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2};
R_{2} es arilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) o
4-ciclohexanol;
R_{3} es O(CH_{2})_{2} u
O(CH_{2})_{3};
R_{4} y R_{5} son opcionalmente
CO(CH_{2})_{3}, CO(CH_{2})_{4}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o R_{4} y R_{5} se combinan
para formar, con el nitrógeno al que se unen, piperidina,
morfolina, pirrolidina, 3-metilpirrolidina,
3,3-dimetilpirrolidina,
3,4-dimetilpirrolidina, azepina o pipecolina;
\newpage
R_{6} es O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-arilo,
O-(alquil(C_{1}-C_{6}) arilo),
OCH_{2}CH_{2}ciano,
O-(alquil(C_{1}-C_{6}) alcohol
(C_{1}-C_{6})), OSO_{2}CH_{3},
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}, SH, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciano, halo,
en la que cada uno de R_{7} y R_{8} se toman
separadamente y representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), 2-hidroxietilo o
2-fluoroetilo, o tanto R_{7} como R_{8} se toman
juntos con el nitrógeno y forman un anillo que es pirrolidina,
piperidina, azepina o morfolina y que se puede sustituir
opcionalmente con uno o dos grupos metilo,
o
en la que cada uno de R_{10} y R_{11} se
toman separadamente y representa H o
C_{1}-C_{2}, o tanto R_{10} como R_{11} se
toman juntos con el nitrógeno y representan un anillo que es una
pirrolidina, piperidina, azepina o morfolina y que se puede
sustituir opcionalmente con uno o dos grupos metilo y R_{12} es
hidrógeno, metilo o etilo;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Además la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
que contienen opcionalmente estrógeno o progestina y el uso de
dichos compuestos, solos o en combinación con estrógeno o progestina
para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico,
particularmente osteoporosis, estados patológicos relativos
cardiovasculares y cáncer estrógeno dependiente. Como se utiliza en
esta memoria descriptiva, el término "estrógeno" incluye
compuestos esteroides que tienen actividad estrogénica tal como por
ejemplo, 17\beta-estradiol, estrona, estrógeno
conjugado (Premarina®), estrógeno equino,
17\beta-etinilestradiol y los similares. Como se
utiliza en esta memoria descriptiva el término "progestina"
incluye compuestos que tienen actividad progestacional tal como,
por ejemplo, progesterona, noretilnodrel, nogestrel, acetato de
megestrol, noretindrona y los similares.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para inhibir la enfermedad fibroide uterina y
endometriosis en mujeres y proliferación de células del músculo
liso de aorta, en particular reestenosis en seres humanos.
Un aspecto de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es H, OH,
OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
OCO-arilo, OSO_{2}-alquilo
(C_{4}-C_{6}), OCOO-alquilo
(C_{1}-C_{6}) u OCOO-arilo,
OCONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), u
OCON-(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2};
R_{2} es arilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) ó
4-ciclohexanol;
R_{3} es O(CH_{2})_{2} u
O(CH_{2})_{3};
R_{4} y R_{5} son opcionalmente
CO(CH_{2})_{3}, CO(CH_{2})_{4}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o R_{4} y R_{5} se combinan
para formar, con el nitrógeno al que se unen, piperidina, morfolina,
pirrolidina, 3-metilpirrolidina,
3,3-dimetilpirrolidina,
3,4-dimetilpirrolidina, azepina o pipecolina;
\newpage
R_{6} es O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-arilo,
O-(alquil (C_{1}-C_{6}) arilo),
OCH_{2}CH_{2}ciano, O-(alquil (C_{1}-C_{6})
alcohol (C_{1}-C_{6})), OSO_{2}CH_{3},
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}, SH, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciano, halo,
en la que cada uno de R_{7} y R_{8} se toma
separadamente y representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), 2-hidroxietilo o
2-fluoroetilo, o tanto R_{7} como R_{8} se toman
juntos con el nitrógeno y forman un anillo que es pirrolidina,
piperidina, azepina o morfolina y que se puede sustituir
opcionalmente con uno o dos grupos metilo,
o
en la que cada uno de R_{10} y R_{11} se
toman separadamente y representa H o
C_{1}-C_{2}, o tanto R_{10} como R_{11} se
toman juntos con el nitrógeno y representan un anillo que es una
pirrolidina, piperidina, azepina o morfolina y que se puede
sustituir opcionalmente con uno o dos grupos metilo y R_{12} es
hidrógeno, metilo o etilo;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los términos generales usados utilizados en la
descripción de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva
tienen sus significados habituales. Por ejemplo, "alquilo" se
refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos
de carbono que incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y los
similares. El término "arilo" se refiere a fenilo y fenilo
sustituido una vez o dos veces con alquilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, nitro o halo.
"Halo" incluye bromo, cloro, yodo y fluoro. El término
"alquil (C_{1}-C_{6}) arilo" se refiere a
una cadena alquilo sustituida con arilo. El término "alquil
(C_{1}-C_{6}) alcohol
(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena
alquilo sustituida con un alcohol (C_{1}-C_{6}),
tal como metanol, etanol, 1-propanol y
1-butanol.
Los compuestos de la presente invención se pueden
fabricar según procedimientos establecidos, tales como los
detallados en la patente de Estados Unidos Nº 4.133.814 y la
patente de Estados Unidos Nº 4.418.068. Los ejemplos de la
preparación de compuestos análogos se proporcionan en las patentes
de Estados Unidos descritas anteriormente.
En los procedimientos para preparar los
compuestos de la presente invención, el material de partida es un
compuesto de fórmula II
en la
que
R es un grupo protector de hidroxi capaz de
resistir la reducción mediante un agente reductor; y
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha
definido anteriormente;
o una sal del mismo.
Los compuestos de fórmula II se conocen en la
técnica.
En general, un precursor de fórmula III
se prepara mediante procedimientos conocidos.
Típicamente, los dos grupos hidroxi se protegen mediante grupos
protectores de hidroxi conocidos que son capaces de resistir
acilación en condiciones Friedel-Crafts estándar
(formando los grupos protectores R de los compuestos de fórmula II)
y posterior reducción mediante un fuerte agente reductor. Los
grupos protectores de hidroxi preferidos son alquilo
(C_{1}-C_{4}) y se prefiere especialmente
metilo. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos
incorporadas anteriormente, J. W. Barton, "Protective Groups in
Organic Chemistry", (ed.) J. G. W. McOmie, Plenum Press, Nueva
York, NY, 1973, capítulo 2 y T. W. Green, "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley and Sons. Nueva York, NY, 1981,
capítulo
7.
Después de la preparación del precursor protegido
deseado de fórmula III el precursor se acila utilizando condiciones
Friedel-Crafts estándar con un compuesto de fórmula
IV
en la
que
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha
definido anteriormente; y
R* es cloro, bromo, yodo o un grupo éster
activador. La preparación de los compuestos de fórmula IV, así como
los procedimientos de acilación preferidos se describen en las
patentes de Estados Unidos incorporadas anteriormente. Cuando cada
uno de R_{4} y R_{5} no se combinan se prefieren alquilo
(C_{1}-C_{4}), metilo y etilo. Cuando R_{4} y
R_{5} se combinan se prefieren 1-piperidinil y
1-pirrolidinil. De éstos, se prefiere especialmente
el resto piperidino.
Después de la acilación y, de esta manera, la
preparación de un compuesto de fórmula II, los compuestos con un
\alpha-carbinol se preparan mediante la adición
de un compuesto de fórmula II o una sal del mismo a un disolvente
apropiado y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con
un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y
aluminio (abreviadamente LAH) en un gas inerte tal como
nitrógeno.
La cantidad de agente reductor utilizada en esta
reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo
de fórmula II para formar un carbinol de fórmula IIa:
en la que R_{3}, R_{4} y R son como se ha
definido anteriormente, o una sal del
mismo.
En general, se utiliza un exceso liberal del
agente reductor por equivalente del sustrato.
Los disolventes adecuados incluyen cualquier
disolvente o mezcla de disolventes que permanecerán inertes en
condiciones reductoras. Los disolventes adecuados incluyen éter
dietílico, dioxano y tetrahidrofurano (abreviadamente THF). Se
prefiere la forma anhidra de estos disolventes y se prefiere
especialmente THF anhidro.
La temperatura empleada en esta etapa es la que
es suficiente para efectuar la realización de la reacción de
reducción. En general es adecuada la temperatura ambiente en el
intervalo entre aproximadamente 17ºC y aproximadamente 25ºC.
El transcurso del tiempo de esta etapa es la
duración necesaria para que se produzca la reacción. Típicamente,
esta reacción lleva entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente
20 horas. El tiempo óptimo se puede determinar controlando el
progreso de la reacción mediante técnicas cromatográficas
convencionales.
Los productos de
\alpha-carbinol de esta reacción se pueden extraer
esencialmente mediante el procedimiento descrito en la preparación
1 más adelante. Los siguientes esquemas ilustran la preparación de
los compuestos de fórmula I.
(Esquema 1 pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
La disposición que se establece en el esquema 1
se puede utilizar para la preparación de los compuestos del
\alpha-éter \alpha-tioéter. En el caso de las
sustituciones de éter el \alpha-carbinol se
somete a un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente
adecuado tal como cloruro de metileno a aproximadamente temperatura
ambiente. Posteriormente se añade un precursor de alcoholéter
(R_{6a}H) y los grupos protectores de hidroxi se retiran
mediante la metodología conocida. En el precursor de alcoholéter
R_{6a} es O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-arilo,
O-(alquil (C_{1}-C_{6}) arilo),
OCH_{2}CH_{2}ciano u O-(alquil
(C_{1}-C_{6}) alcohol
(C_{1}-C_{6})).
Para la sustitución de tioéter, se somete otra
vez el compuesto de \alpha-carbinol a un ácido
tal como ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico a
temperatura ambiente. Posteriormente se añade un precursor de
tioltioéter (R_{6b}H) y los grupos protectores de hidroxi se
retiran mediante la metodología conocida. En el precursor de
tioltioéter R_{6b} es OSO_{2}CH_{3},
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}, SH ó S-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Esquema
2
El esquema 2 anterior se puede utilizar para la
preparación de las \alpha-sustituciones amino,
hidrazino, ciano y halo. En el caso de la sustitución amino e
hidrazino, el \alpha-carbinol se somete a un
agente o agentes deshidratantes tales como cloruro de
metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente tal como cloruro de
metileno a aproximadamente 0ºC. Posteriormente se añade un
precursor amino o hidrazino a temperatura ambiente:
En caso del ciano se utilizan de nuevo un agente
o agentes deshidratantes como se ha mencionado anteriormente y se
añade un precursor de ciano tal como cianuro de potasio así como un
ligando tal como un éter corona, en particular
18-corona-6 para ayudar en la
solubilidad. Para la sustitución halo-\alpha se
usa de nuevo un agente o agentes deshidratantes y posteriormente
se añade un precursor de halo, tal como una sal que contenga halo,
tal como LiF, así como un disolvente tal como un éter corona, en
particular 12- corona-4 para ayudar en la
solubilidad.
Se preparan otros compuestos mediante la
sustitución de los grupos hidroxi 4'- y 6'- con un resto diferente,
tal como -O-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-O-CO-Ar en el que Ar es
opcionalmente fenilo sustituido u
-O-SO_{2}-alquilo
(C_{4}-C_{6}) mediante procedimientos bien
conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos
Nº 4.358.593 anterior.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo
-O-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}) u
-O-CO-Ar, el compuesto de dihidroxi
de fórmula I se hace reaccionar con un agente tal como cloruro de
acilo, bromuro, cianuro o azida o con un anhídrido adecuado o
mezclado con anhídrido. Las reacciones se llevan a cabo
convenientemente en un disolvente básico tal como piridina,
lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente de amina
terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina y
los similares. La reacción también se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona,
metiletilcetona y los similares a los que se ha añadido al menos un
equivalente de un captador de ácido tal como una amina terciaria.
Si se desea se pueden utilizar catalizadores de acilación tales
como 4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo,
Haslam y col., Tetrahedron, 36:
2409-2433 (1980).
Las reacciones de acilación que proporcionan los
grupos R_{1} y R_{2} anteriormente mencionados se llevan a cabo
a temperaturas moderadas en el intervalo entre aproximadamente -25ºC
y aproximadamente 100ºC, frecuentemente en una atmósfera inerte tal
como gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente es
usualmente adecuada para la reacción que se lleva a cabo.
Dichas acilaciones del grupo hidroxi se pueden
realizar mediante reacciones catalizadas por ácido de los ácidos
carboxílicos adecuados en disolventes orgánicos inertes o calor. Se
usan los catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido
polifosfórico, ácido metanosulfónico y los similares.
También se pueden proporcionar los grupos R_{1}
y R_{2} mediante la formación de un éster activo del ácido
adecuado, tales como los ésteres formados mediante dichos reactivos
conocidos tales como diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles,
nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida
y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo,
Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) y Chem.
Ber., 788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que
proporcionan los grupos R_{1} y R_{2} se lleva a cabo en
disolventes como se ha descrito anteriormente. Estas técnicas que no
producen un producto ácido en el curso de la reacción, por
supuesto, no necesitan el uso de un captador de ácidos en la mezcla
de reacción.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el
que R_{1} y R_{2} es -O-SO_{2}- alquilo
(C_{4}-C_{6}) el compuesto dihidroxi de fórmula
I se hace reaccionar con, por ejemplo, un derivado del ácido
sulfónico adecuado tal como un cloruro, bromuro de sulfonilo o una
sal de amonio de sulfonilo, como enseñaron King y Monoir, J. Am.
Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975). El
compuesto dihidroxi también se puede hacer reaccionar con el
anhídrido sulfónico adecuado. Dichas reacciones se llevan a cabo en
condiciones tales como se explicaron anteriormente en la
descripción de la reacción con haluros de ácidos y los
similares.
Además, después los compuestos de fórmula I se
pueden formar según se desee. Las preparaciones específicas de los
compuestos de la presente invención se describen más adelante. Las
modificaciones a los procedimientos anteriores pueden ser
necesarias para acomodar las funcionalidades reactivas de
sustituyentes particulares. Dichas modificaciones serían ambas
evidentes para, y fácilmente determinadas por los expertos en la
técnica.
Aunque la forma exenta de base de los compuestos
de fórmula I se puede utilizar en los procedimientos de la presente
invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal
farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos utilizados
en los procedimientos de esta invención forman principalmente sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia
diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales
fisiológicamente aceptables de los mismos que se utilizan a menudo
en la química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta
invención. Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar
dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y los similares.
También se pueden utilizar las sales derivadas de ácidos orgánicos
tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos
alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e
hidroxialcanodicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos
y aromáticos. De este modo dichas sales farmacéuticamente
aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y los
similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I con una cantidad equimolar o exceso de ácido. En
general los reactivos se combinan en un disolvente mutuo tal como
éter dietílico o acetato de etilo. La sal normalmente precipita en
solución entre aproximadamente una hora y 10 días y de puede aislar
mediante filtración o el disolvente se puede destilar a partir de
medios convencionales.
En general las sales farmacéuticamente aceptables
tienen características de solubilidad potenciadas comparadas con el
compuesto del que derivan y, de esta manera a menudo se puede
formular más fácilmente tanto en forma líquida como en
emulsión.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar adicionalmente la preparación de los compuestos de la
presente invención.
Preparación
1
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(1,1 g, 29,0 mmoles) en tetrahidrofurano (175 ml) a 0ºC se añade
gota a gota una solución de la cetona (8,00 g, 11,6 mmoles) en
tetrahidrofurano (500 ml). Se agita la mezcla durante 1 hora a 0ºC,
después se inactiva gota a gota con agua (1,1 ml), NaOH 15% (p/p)
(4,4 ml) y agua (1,1 ml). Esta suspensión se filtra a través de
celite y se evapora hasta sequedad (gel de sílice, MeOH/CHCl_{3})
para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma blanca
(5,2 g 65%). La ^{1}H-RMN es consistente con la
estructura; DC (EM) 687 (M-); análisis elemental para
C_{40}H_{57}NO_{5}Si_{2} calculado / encontrado C
69,82/70,00, H 8,35/8,36, N 2,04/2,02.
A una solución del compuesto de la preparación 1
(2,0 g, 2,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura
ambiente se añade ácido trilfuoroacético (0,34 ml, 4,35 mmoles). Se
añade a esta solución en agitación MeOH (0,17 ml, 4,35 mmoles). Se
agita la solución resultante durante una noche y después se lava
dos veces con NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
disuelve el aceite pardo resultante en tetrahidrofurano (100 ml) y
se añade a temperatura ambiente HF/NaF (12,0 ml de un tampón pH = 5
hecho de NaF 7,0 g, 48% de HF (acuoso) 0,21 ml y 50 ml de agua). Se
agita esta mezcla durante una noche a reflujo. Se lava la solución
orgánica dos veces con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se evapora hasta sequedad. Se purifica la espuma blanca
resultante mediante cromatografía radial (gradiente de
MeOH/CHCl_{3}) para producir el producto deseado en forma de un
sólido marrón (1,3 g, 80%). La ^{1}H-RMN es
consistente con la estructura; DC (EM) 490 (M+); análisis elemental
para C_{29}H_{31}NO_{4}S calculado / encontrado C
71,14/71,21, H 6,38/6,43, N 2,86/3,12
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,26 ml, 3,15 mmoles), EtOH (0,19 ml, 2,13
mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml), Bu_{4}NF (3,6 ml de una
solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,6 mmoles) y tetrahidrofurano
(50 ml). Se lava la mezcla cuatro veces con salmuera (porciones de
300 ml). Se purifica mediante cromatografía radial (gradiente de
MeOH/CHCl_{3}/hexanos);
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,0 g, 0,98 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,5 mmoles), n-PrOH (0,055
ml, 1,5 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (60 ml), Bu_{4}NF (2,4 ml de
una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 2,4 mmoles) y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se purifica la mezcla mediante
cromatografía radial (gradiente de MeOH/CHCl_{3}/hexanos).
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), i-PrOH (0,24
ml, 3,0 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml), Bu_{4}NF (3,8 ml de una
solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,8 mmoles) y tetrahidrofurano
(40 ml). Se purifica la mezcla mediante cromatografía radial
(gradiente de MeOH/CHCl_{3}/hexanos).
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), n-BuOH (0,29
ml, 3,0 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml), Bu_{4}NF (3,8 ml de una
solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,8 mmoles) y tetrahidrofurano
(40 ml). Se purifica la mezcla mediante cromatografía radial
(gradiente de MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve en
tetrahidrofurano destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente con
salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora para
proporcionar el producto deseado.
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), BzOH (0,32 ml, 3,0
mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml), Bu_{4}NF (4,0 ml de una
solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 4,0 mmoles) y tetrahidrofurano
(40 ml). Se purifica la mezcla mediante cromatografía radial
(MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve en tetrahidrofurano
destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente con salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora para proporcionar el
producto deseado.
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles),
3-hidroxipropionitrilo (0,22 ml, 3,0 mmoles),
CH_{2}Cl_{2} (40 ml), Bu_{4}NF (3,6 ml de una solución 1,0 M
en tetrahidrofurano, 3,6 mmoles) y tetrahidrofurano (40 ml). Se
purifica la mezcla mediante cromatografía radial
(MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve en tetrahidrofurano
destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente con salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora para proporcionar el
producto deseado.
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), etilenglicol (0,18
ml, 3,0 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), Bu_{4}NF (4,0 ml de
una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 4,0 mmoles) y
tetrahidrofurano (100 ml). Se purifica la mezcla mediante
cromatografía radial (MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve
en tetrahidrofurano destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente
con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora
para proporcionar el producto deseado.
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40
ml), MeSH (gas burbujeado durante 10 minutos), Bu_{4}NF (4,2 ml de
una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 4,2 mmoles) y
tetrahidrofurano (50 ml). Se purifica la mezcla mediante
cromatografía radial (MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve
en tetrahidrofurano destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente
con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora
para proporcionar el producto deseado.
Se emplea el procedimiento del ejemplo 1
utilizando el compuesto de la preparación 1 (1,45 g, 2,1 mmoles),
ácido trifluoroacético (0,24 ml, 3,0 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (50
ml), EtSH (gas burbujeado durante 10 minutos), Bu_{4}NF (3,6 ml de
una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,6 mmoles) y
tetrahidrofurano (50 ml). Se purifica la mezcla mediante
cromatografía radial (MeOH/CHCl_{3}/hexanos), después se disuelve
en tetrahidrofurano destilado (50 ml) y se lava exhaustivamente
con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora
para proporcionar el producto deseado.
A una solución del compuesto de la preparación 1
(1,93 g, 2,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añade
Et3N (1,6 ml, 11,4 mmoles) y cloruro de mesilo (0,26 ml, 1,23
mmoles). Se agita esta solución a 0ºC durante 15 minutos, después se
burbujea Me_{2}HN durante 10 minutos y se agita la mezcla de
reacción durante una noche. La mezcla de reacción se lava dos veces
con NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
disuelve el material resultante en tetrahidrofurano (40 ml) y se
añade a 0ºC Bu_{4}NF (5,8 ml de una solución 1,0 M en
tetrahidrofurano, 5,8 mmoles). Se lava la solución orgánica dos
veces con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
evapora hasta sequedad. Se purifica el material resultante mediante
cromatografía radial (gradiente de MeOH/CHCl_{3}/hexanos) se
evapora y se disuelve en tetrahidofurano (50 ml), se lava dos
veces con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
evapora para proporcionar el producto deseado.
A una solución del compuesto de la preparación 1
(2,0 g, 2,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añade
Et_{3}N (1,6 ml, 11,4 mmoles) y cloruro de mesilo (0,26 ml, 3,5
mmoles). Se agita esta solución a 0ºC durante 15 minutos, después se
burbujea MeH_{2}N durante 10 minutos y se agita la mezcla de
reacción durante una noche. La mezcla de reacción se lava dos veces
con NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
disuelve el aceite marrón resultante en tetrahidrofurano (100 ml) y
se añade a temperatura ambiente HF/NaF (12,0 ml de un tampón pH = 5
hecho de 7,0 g de NaF, 0,21 ml de HF al 48% (acuoso) y 50 ml de
agua). Se agita esta mezcla durante una noche a reflujo. Se lava la
solución orgánica dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
purifica la espuma blanca resultante mediante cromatografía radial
(gradiente de MeOH/CHCl_{3}) se disuelve en EtOAc (50 ml) y se
burbujea HCl. Se filtra el precipitado blanco resultante para
producir el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,04 g,
65%). La ^{1}H-RMN es consistente con la
estructura; espectrometría de masas de alta resolución, calculado
para C_{30}H_{35}N_{2}O_{3}S = 503,2368, encontrado
503,2331.
\newpage
Se emplea el procedimiento del ejemplo 11
utilizando el compuesto de la preparación 1 (0,5 g, 0,7 mmoles),
Et_{3}N (0,5 ml, 3,5 mmoles), cloruro de mesilo (0,07 ml, 0,8
mmoles) y tetrahidrofurano (25 ml). Se añade a esta solución a 0ºC
una suspensión de KCN (0,46 g, 7,0 mmoles) y
18-corona-6 (0,93 g, 2,5 mmoles en
tetrahidrofurano (75 ml). Se calienta a reflujo la suspensión
resultante durante 20 horas, se lava dos veces con salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
purifica la mezcla resultante mediante cromatografía radial
(gradiente de MeOH/CHCl_{3}/hexanos.
A una solución del compuesto de la preparación 1
(2,0 g, 3,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añade
Et_{3}N (1,6 ml, 11,6 mmoles) y cloruro de mesilo (0,27 ml, 3,5
mmoles). Se agita esta solución a 0ºC durante 15 minutos, después se
añade pirrolidina (1,21 ml, 14,5 mmoles) y se agita la mezcla de
reacción durante una noche. La mezcla de reacción se lava dos veces
con NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
disuelve el producto bruto resultante en tetrahidrofurano (100 ml)
y se añade a temperatura ambiente HF/NaF (12,0 ml de un tampón pH =
5 hecho de 7,0 g de NaF, 0,21 ml de HF al 48% (acuoso) y 50 ml de
agua). Se agita esta mezcla durante una noche a reflujo. Se lava la
solución orgánica dos veces con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. Se
purifica la mezcla resultante mediante cromatografía radial
(gradiente de MeOH/CHCl_{3}) y se evapora hasta sequedad. Se
disuelve el compuesto resultante en EtOAc (125 ml) y se burbujea
HCl durante 10 minutos, y se filtra el precipitado resultante y se
seca en una estufa de vacío.
El compuesto de la preparación 1 (2,0 g, 2,9
mmoles), Et_{3}N (1,6 ml, 11,6 mmoles), cloruro de mesilo (0,27
ml, 3,5 mmoles), hexametilenimina (1,6 ml, 14,5 mmoles),
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), HF/NaF (12,0 ml de un tampón pH = 5
hecho de (7,0 g) de NaF, HF (12,0 ml 48% (acuoso) y agua (50 ml).
Purificado mediante cromatografía radial (gradiente de
MeOH/CHCl_{3}/NH_{3}).
El compuesto de la preparación 1 (2,0 g, 2,9
mmoles), Et_{3}N (1,6 ml, 11,6 mmoles), cloruro de mesilo (0,27
ml, 3,5 mmoles), 2-etanolamina (0,9 ml, 14,5
mmoles), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), HF/NaF (12,0 ml de un tampón
pH = 5 hecho de NaF (7,0 g), HF (12,0 ml 48% (acuoso) y agua (50
ml), tetrahidrofurano (50 ml). Purificado mediante cromatografía
radial (gradiente de MeOH/CHCl_{3}).
El compuesto de la preparación 1 (2,0 g, 32,9
mmoles), Et3N (1,6 ml, 11,6 mmoles), cloruro de mesilo (0,27 ml,
3,5 mmoles), clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1,15
ml, 11,6 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), HF/NaF (12,0 ml de un
tampón pH = 5 hecho de NaF (7,0 g), HF (12,0 ml 48% (acuoso) y
agua (50 ml), tetrahidrofurano (150 ml). Purificado mediante
cromatografía radial (gradiente de MeOH/CHCl_{3}/NH_{3}).
El compuesto de la preparación 1 (2,0 g, 2,9
mmoles), Et_{3}N (1,6 ml, 11,6 mmoles), cloruro de mesilo (0,29
ml, 3,5 mmoles), N-aminopiperidina (1,6 ml, 14,5
mmoles), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), HF/NaF (12,0 ml de un tampón
pH = 5 hecho de NaF (7,0 g), HF (12,0 ml 48% (acuoso) y agua (50
ml), tetrahidrofurano (50 ml). Purificado mediante cromatografía
radial (gradiente de MeOH/CHCl_{3}/NH_{3}).
Procedimiento de
ensayo
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se utilizó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los
efectos o diferentes tratamientos sobre los lípidos
circulantes.
\newpage
Hembras de rata Sprague Dawley de setenta y cinco
día de edad (intervalo de peso entre 200 y 225 g) se obtuvieron de
los laboratorios Charles River (Portage, NI). Los animales bien se
ovariectomizaron bilateralmente (abreviadamente OVX) o se
expusieron a un procedimiento quirúrgico Sham en los laboratorios
Charles River y seguidamente se enviaron después de una semana.
Tras la recepción, se introdujeron en jaulas metálicas colgantes en
grupos de 3 ó 4 por jaula teniendo acceso ad limitum al
alimento (contenido en calcio aproximadamente 0,5%) y agua durante
una semana. Se mantuvo la temperatura ambiente entre 22,2º \pm
1,7ºC con una mínima humedad relativa de 40%. El fotoperíodo en la
habitación era 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Después de un período de aclimatación de una
semana (por lo tanto, dos semanas después de OVX) se comenzó la
dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se proporciona
oralmente 17\Box-etinilestradiol o el compuesto
de ensayo, a menos que se establezca de otra manera, en forma de una
suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o se disuelve en
ciclodextrina al 20%. Se administra la dosificación a los animales
diariamente durante 4 días. Después del régimen de dosificación se
pesan y se anestesian los animales con una mezcla de cetamina:
xilazina (2:1, v:v) y se recoge mediante punción cardiaca una
muestra de sangre Después se sacrifican los animales mediante
asfixia con CO_{2}, se retira el útero mediante una incisión
central y se determina un peso húmedo uterino.
Se deja que las muestras de sangre coagulen a
temperatura ambiente durante 2 horas y se obtiene suero después de
centrifugación durante 10 minutos a 300 rpm. Se determina el
colesterol en suero utilizando un ensayo de colesterol de alto
rendimiento Boehringer Mannheim Diagnostics. Abreviadamente el
colesterol se oxida a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Después el peróxido de hidrógeno se hace
reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa para producir un tinte de p-quinonaimina, que
se lee espectrfotométricamente a 500 nm. Después la concentración
de colesterol se calcula frente a una curva estándar. El ensayo
completo se automatiza utilizando un Biomek Automated
Workstation.
Se mantiene los úteros a 4ºC hasta el momento del
análisis enzimático. Después los úteros se homogenizan en 50
volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH - 8,0) que contiene 0,005% de
triton X-100. Después de la adición de peróxido de
oxígeno al 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM
(concentraciones finales) en tampón Tris, se controla el incremento
en absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de
eosinófilos en el útero es una indicación de la actividad
estrogénica de un compuesto. Se determina la velocidad máxima de un
intervalo de 15 segundos sobre la inicial, porción lineal de la
curva de reacción.
Se obtiene
17\alpha-etinilestradiol de Sigma Chemical Co.,
San Luis, MO.
Los datos presentados en la tabla 1 más adelante
muestran los resultados cuando las ratas se tratan con determinados
compuestos de la presente invención.
Compuesto | Colesterol en suero |
DE_{50} (mg/kg) | |
Ejemplo 1 | 10,0 |
Ejemplo 12 | N. D. a 10,0; |
no analizado | |
a dosis más altas |
Siguiendo el procedimiento de preparación
general, más adelante, se trataron las ratas diariamente durante 35
días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante
asfixia por dióxido de carbono el día 36. El período de tiempo de 35
días es suficiente para permitir una máxima reducción en la
densidad ósea, medida como se ha descrito en esta memoria
descriptiva. En el momento del sacrificio, se separan los úteros,
se diseccionan exentos de tejidos extraños y el contenido del fluido
se expulsa antes de de la determinación del peso húmedo con el fin
de confirmar la deficiencia de estrógenos asociada con la
ovariectomía completa. El peso uterino se reduce rutinariamente
aproximadamente 75% en respuesta a la ovariectomía. Después los
úteros se colocan en formalina neutra al 10% tamponada para
permitir el análisis histológico posterior.
Los fémures derechos se retiran y se digitalizan
los rayos X generados y se analizan mediante un programa de
análisis de imagen (NIH image) en la metáfisis distal. El aspecto
proximal de las tibias de estos animales se escanean también
mediante tomografía computarizada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, los
compuestos de la presente invención se administran oralmente a los
animales de ensayo. Se indica un impacto positivo en el ensayo
anterior mediante una inhibición en la pérdida ósea proporcionado
por los compuestos de fórmula 1.
Se mantienen células de adenocarcinoma de mama
MCF - 7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo, exento de rojo
fenol, Sigma, San Luis, MO) complementado con 10% de suero bovino
fetal (abreviadamente FBS) (v/v), L-glutamina (2
mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES
{(N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[ácido
2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales
e insulina bovina (1 ug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días
antes del ensayo se cambian las células MCF - 7 al medio de
mantenimiento complementado con medio de ensayo suero bovino fetal
tratado con carbón vegetal revestido con dextrano al 10%
(abreviadamente DCC - FBS) en lugar de FBS al 10% para vaciar las
reservas internas de esteroides. Se retiran las células MCF - 7 de
los matraces de mantenimiento utilizando medio de disociación
celular (HBSS exento de Ca++/Mg++ (exento de rojo fenol)
complementedo HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). Se lavan las células dos
veces con medio de ensayo y se ajustan hasta 80.000 células/ml. Se
añaden aproximadamente 100 \mul (8.000 células) a los pocillos de
microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en un
incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 48 horas para
permitir la adherencia y el equilibrio de las células después de
la transferencia. Se preparan diluciones en serie de los fármacos o
DMSO como un control de diluyentes en medio de ensayo y se
transfieren 50 \mul a microcultivos triplicados seguido de 50
\mul de medio de ensayo para un volumen final de 200 \mul.
Después durante 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador
humidificado con CO_{2} al 5%, se pulsan los microcultivos con
timidina tritiada (1 uCi/pocillo) durante 4 horas. Se terminan los
cultivos mediante congelación a -70ºC durante 24 horas seguido de
descongelación y recogida de microcultivos usando un Skatron
Semiautomatic Cell Harvester. Se recuentan las muestras mediante
centelleo líquido usando un contador Wallac BetaPlace \beta. La
actividad de los compuestos de fórmula 1 se muestra mediante su
entrada en este ensayo. Los resultados de la tabla 2 más adelante
muestran la DE_{50} de determinados compuestos de la presente
invención.
Compuesto (referencia de ejemplo) | DE_{50} nM |
1 | 40 |
12 | 300 |
Los tumores de mama estrógeno dependientes se
producen en hembras de ratas Sprague Dawley que se compran en
industrias Harlan, Indianápolis, Indiana. A los aproximadamente 55
días de edad, las ratas reciben un alimento oral único de 20 mg de
7,12-dimetilbenz[a]antraceno
(abreviadamente DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la
administración de DMBA, se palpan las glándulas mamarias a
intervalos semanales para la aparición de tumores. Siempre que
aparezcan uno o más tumores, se miden los diámetros más largo y más
corto de cada tumor con un calibre métrico, se registran las
medidas y ese animal se selecciona para experimentación. Se
intentan distribuir uniformemente los diversos tamaños de tumores en
los grupos tratados y de control de manera que los tamaños medios
de tumores se distribuyen equivalentemente entre los grupos de
ensayo. Los grupos de control y los grupos de ensayo para cada
experimento contienen 5 a 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran bien
mediante inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2% u
oralmente. Los compuestos administrados oralmente bien se disuelven
o se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento,
incluyendo los tratamientos de control de goma arábiga y aceite de
maíz, se administra una vez diariamente a cada animal de ensayo.
Después de la medición inicial de los tumores y selección de los
animales de ensayo, se miden los tumores cada semana mediante el
procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y las
mediciones de los animales continúan durante 3 a 5 semanas en cuyo
momento se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada
tratamiento del compuesto y de control, se determina la superficie
media del tumor.
Se administra un compuesto de la presente
invención a entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina. La
cantidad de compuesto administrado está entre 0,1 y 1000 mg/día, y
el período de administración es tres meses.
Se observan las mujeres durante el período de
administración y hasta tres meses después de la discontinuación de
la administración para los efectos sobre fibrosis uterina.
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ensayo 1 excepto que el período de administración es 6 meses.
Se utiliza el mismo procedimiento que en el
ensayo 1 excepto que el período de administración es 1 año.
Se usa estimulación prolongada de estrógenos para
inducir leiomioma en hembras de cobayas maduras sexualmente. Se
administra la dosificación a los animales con estradiol 3 - 5 veces
por semana mediante inyección durante 2 - 4 meses o hasta que
aparecen los tumores. Los tratamientos que constan de un compuesto
de la invención o vehículo se administran diariamente durante 3 -
16 semanas y después se sacrifican los animales y se recogen los
úteros y se analizan para regresión de tumores.
Tejido de leiomiomas humanos se implantan en la
cavidad peritoneal y o miometrio uterino de hembras sexualmente
maduras, castradas de ratones desnudos. Se suministra estrógeno
exógeno para inducir crecimiento del tejido explantado. En algunos
casos, las células tumorales recogidas se cultivan in vitro
antes de la implantación. Se suministra tratamiento consistente de
un compuesto de la presente invención o vehículo mediante lavado
gástrico en base diaria durante 3 - 16 semanas y se retiran los
implantes y se miden el crecimiento o regresión. En el momento del
sacrificio, se recogen los úteros para valorar en estado del
órgano.
A. Se recoge tejido de tumores fibroides uterino
humanos y se mantiene in vitro en forma de cultivos no
transformados principalmente. Se presionan especimenes quirúrgicos
a través de una malla o tamiz estéril, o alternativamente se
desgarran aparte del tejido circundante para producir una
suspensión celular única. Se mantienen las células en medio que
contiene suero al 10% y antibiótico. Se determinan las velocidades
de crecimiento en presencia y ausencia de estrógeno. Se ensayan las
células para su capacidad para producir componente de complemento
C3 y su respuesta a factores de crecimiento y hormona de
crecimiento. Los cultivos in vitro se valoran para su
respuesta proliferativa después del tratamiento con progestinas,
GnRH, un compuesto de la presente y vehículo. Los niveles de
receptores de hormonas esteroides se valoran semanalmente para
determinar si las características celulares importantes se
mantienen in vitro. Se utilizan los tejidos de 5 - 25
pacientes.
La actividad en al menos uno de los ensayos
anteriores indica que los compuestos de la presente invención son
potenciales en el tratamiento de fibrosis uterina.
En los ensayos 1 y 2, se pueden examinar los
efectos el día 14 y día 21 de la administración de los compuestos
de la presente invención en el crecimiento de tejido endometrial
explantado.
Se usan doce a treinta hembras de rata adultas de
la estirpe CD como animales de ensayo. Se dividen en tres grupos de
números iguales. Se controla el ciclo estrual de todos los
animales. El día proestrual se realiza cirugía en cada hembra. Las
hembras de cada grupo tienen la trompa uterina izquierda extraída,
seccionada en pequeños cuadros y los cuadros están ligeramente
suturados en diversos sitios adyacentes al flujo sanguíneo
mesentérico. Además, las hembras del grupo 2 tienen extraídos los
ovarios.
El día siguiente a la cirugía los animales de los
grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua durante
14 días mientras los animales del grupo 3 reciben inyecciones
intraperitoneales de 1,0 mg de un compuesto de la presente invención
por kilogramo de peso corporal con la misma duración. Después de 14
días de tratamiento se sacrifica cada hembra y se extraen los
explantes endometriales, glándulas suprarrenales, permaneciendo el
útero y los ovarios, cuando sea aplicable y se preparan para examen
histológico. Se pesan los ovarios y glándulas suprarrenales.
Se usan doce a treinta hembras de rata adultas de
la estirpe CD como animales de ensayo. Se dividen en dos grupos
iguales. Se controla el ciclo estrual de todos los animales. El día
proestrual se realiza cirugía en cada hembra. Las hembras de cada
grupo tienen la trompa uterina izquierda extraída, seccionada en
pequeños cuadros y los cuadros están ligeramente suturados en
diversos sitios adyacentes a flujo sanguíneo mesentérico.
Aproximadamente 50 días después de la cirugía,
los animales asignados al grupo 1 reciben inyecciones
intraperitoneales de agua durante 21 días mientras los animales del
grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de un
compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal
con la misma duración. Después de 21 días de tratamiento se
sacrifica cada hembra y se extraen los explantes endometriales y
glándulas suprarrenales y se pesan. Se miden los explantes como una
indicación de crecimiento. Se controlan los ciclos estruales.
Se usan autoinjertos de tejido endometrial para
inducir endometriosis en ratas y/o conejos. Hembras de animales en
madurez reproductiva se sometieron se sometieron a ooforectomía
bilateral y se les suministra estrógeno exógenamente proporcionando
de esta manera un nivel específico y constante de hormona. El tejido
endometrial autólogo se implanta en el peritoneo de 5 - 150
animales y se les suministra estrógeno para inducir crecimiento del
tejido explantado. El tratamiento que consiste en un compuesto de
la presente invención se suministra mediante un lavado gástrico en
base diaria durante 3 - 16 semanas, se retiran los implantes y se
miden para crecimiento o regresión. En el momento del sacrificio,
se recoge la trompa intacta del útero para valorar el estado del
endometrio.
Tejido de las lesiones endometriales humanas se
implantó en el peritoneo de hembras sexualmente maduras, castradas
de ratones desnudos. Se les suministra estrógeno exógeno para
inducir el crecimiento del tejido explantado. En algunos casos las
células endometriales recogidas se cultivan in vivo antes del
implante. El tratamiento que consiste en un compuesto de la
presente invención suministrado mediante lavado gástrico en base
diaria durante 3 - 16 semanas, y los implantes se retiran y se miden
para crecimiento o regresión. En el momento del sacrificio, los
úteros se recogen para valorar el estatus del endometrio
intacto.
A. Se recoge tejido de lesiones endometriales
humanas y se mantiene in vitro en forma de cultivos no
transformados principalmente. Se presionan especímenes quirúrgicos a
través de una malla o tamiz estéril, o alternativamente se desgarran
aparte del tejido circundante para producir una suspensión celular
única. Se mantienen las células en medio que contiene suero al 10%
y antibiótico. Se determinan las velocidades de crecimiento en
presencia y ausencia de estrógeno. Se ensayan las células para su
capacidad para producir componente de complemento C3 y su respuesta
a factores de crecimiento y hormona de crecimiento. Se valoran los
cultivos in vitro para su respuesta proliferativa después
del tratamiento con progestinas, GnRH, un compuesto de la presente y
vehículo. Los niveles de receptores de hormonas esteroides se
valoran semanalmente para determinar si las características
celulares importantes se mantienen in vitro. Se utiliza el
tejido de 5 – 25 pacientes.
La actividad en cualquiera de los ensayos
anteriores indica que los compuestos de la presente invención son
potenciales en el tratamiento de la endometriosis.
Los compuestos de la presente invención tienen la
capacidad de inhibir la proliferación de células lisas de la aorta.
Esto se puede demostrar mediante el uso de células lisas cultivadas
derivadas de aorta de conejo, siendo determinada la proliferación
mediante le medición de la síntesis de DNA. Las células se obtienen
mediante el procedimiento de explante como se describe en Ross,
J. of Cell Bio. 50: 172 (1971). Se siembran las células
en placas de microtitulación de 96 pocillos durante cinco días. Los
cultivos se hacen confluentes y se detiene el crecimiento. Después
las células se transfieren a medio de Eagle modificado por
Dulbecco (abreviadamente DMEM) que contenía 0,5% - 2% plasma pobre
en plaquetas, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de
penicilina, 100 mg /ml de estreptomicina, 1 mC/ml de
^{3}H-timidina, 20 ng/ml de factor de crecimiento
derivado de plaquetas y concentraciones variables de los presentes
compuestos. Se prepara solución madre de los compuestos en
dimetilsulfóxido y después se diluye hasta una concentración
apropiada (0,01 - 30 mM) en el anterior medio de ensayo. Después las
células se incuban a 37ºC durante 24 horas en 5% de CO_{2}/95% de
aire. Al final de las 24 horas, se fijan las células en metanol. La
incorporación de ^{3}H-timidina en DNA se
determina después mediante recuento por centelleo como se describe
en Bonin y col., Exp. Cel Res. 181:
475-482 (1989).
La inhibición de la proliferación de las células
de músculo liso de aorta mediante los compuestos de la presente
invención se demuestran adicionalmente mediante la determinación de
sus efectos en el crecimiento exponencial de las células. Las
células de músculo liso de aortas de conejo se sembraron en placas
de cultivo de tejido de 12 pocillos en DMEM que contenía 10% de
suero fetal bovino, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de
penicilina, 100 mg /ml de estreptomicina. Después de 24 horas, se
adjuntaron las células y el medio se sustituyó con DMEM que
contenía 10% de suero, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml
de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y concentraciones
deseadas de los compuestos. Se dejó que las células se
desarrollaran durante cuatro días. Se trataron las células con
tripsina y se determinó el número de células en cada cultivo
mediante recuento usando un contador ZM-Coulter.
\newpage
La actividad de los ensayos anteriores indica que
los compuestos de la presente invención son potenciales en el
tratamiento de la reestenosis.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres
que comprende el procedimiento anteriormente mencionado usando los
compuestos de fórmula I y además comprende la administración a una
mujer de una cantidad eficaz de estrógeno o progestina. Estos
tratamientos son particularmente útiles para tratar osteoporosis y
reducir el colesterol en suero porque el paciente recibirá los
beneficios de cada agente farmacéutico mientras los compuestos de
la presente invención inhibirían los efectos secundarios indeseables
de estrógeno y progestina. La actividad de estos tratamientos de
combinación en cualquiera de los ensayos posmenopáusicos, más
adelante, indica que los tratamientos de combinación son útiles
para aliviar los síntomas posmenopáusicos en mujeres.
Están comercialmente disponibles diversas formas
de estrógeno y progestina. Los agentes a base de estrógeno
incluyen, por ejemplo, estrógeno etinilo (0,01 - 0,03 mg/día),
mestranol (0,05 - 0,15 mg/día) y hormonas estrogénicas conjugadas
tales como Premarin® (Wyeth - Ayerst; 0,3 - 2,5 mg/día). Los agentes
a base de progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal
como Provera® (Upjohn; 2,5 – 10 mg/día), noretilnodrel (1,0 - 10,0
mg/día) y nonetindrona (0,5 - 2,0 mg/día). Un compuesto preferido a
base de estrógeno es Premarin, y noretilnodrel y noretindrona son
agentes preferidos a base de progestina.
El procedimiento de administración de cada agente
a base de estrógeno y progestina es consistente con el que se
conoce en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos de la
presente invenció, los compuestos de fórmula I se administran
continuamente, desde 1 a 3 veces al día. Sin embargo, la terapia
cíclica puede ser especialmente útil el tratamiento de
endometriosis o se puede usar agudamente durante los ataque de dolor
de la enfermedad. En el caso de reestenosis, la terapia se puede
limitar a intervalos cortos (1 - 6 meses) que siguen a los
procedimiento médicos tales como angioplastia.
Como se utiliza en esta memoria descriptiva, la
expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de
compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los
síntomas de los diversos estados patológicos descritos en esta
memoria descriptiva. La dosis específica de un compuesto
administrado según esta invención, naturalmente, se determinará
por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo,
por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el
estado en que se encuentra el paciente y el estado patológico que
se está tratando. Una dosis típica diaria contendrá un nivel de
dosificación no tóxico de entre aproximadamente 5 mg y
aproximadamente 600 mg/díada un compuesto de la presente invención.
Las dosis diarias preferidas generalmente estarán entre
aproximadamente 15 mg y aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar mediante una diversidad de vías que incluyen oral,
rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Preferiblemente estos compuestos se formulas antes de la
administración, la selección de la cual la decidirá el médico
asistente. De este modo, otro aspecto de presente invención es una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, opcionalmente conteniendo una cantidad eficaz de estrógeno o
predestina y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
El total de los ingredientes activos en dichas
formulaciones comprende entre 0,1% y 99.9% en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente estable" se entiende que
el vehículo, diluyente, excipientes y sal debe ser compatible con
los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el
receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en
la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin un
compuesto de estrógeno o progestina, se pueden formular con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes y formar comprimidos,
cápsulas, suspensiones, polvos y los similares. Ejemplos de
excipientes, diluyentes o vehículos que son adecuados para dichas
formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales
como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes
aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de
celulosa, alginatos, gelatina y poli (pirrolidona de vinilo);
agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tal
como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar
la disolución tales como parafina; aceleradores de resorción tales
como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales
como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de
adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como
talco, calcio y estearato de magnesio y polietilglicoles
sólidos.
Los compuestos también se pueden formular en
forma de elixires o soluciones para administración oral conveniente
o en forma de soluciones adecuadas para administración parenteral,
por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos se adaptan bien a formulación como
formas de dosificación sostenida y las similares. También las
formulaciones se pueden constituir para que liberen el ingrediente
activo solamente o preferiblemente en un lugar fisiológico
particular, posiblemente durante un período de tiempo. Los
recubrimientos, envolturas y matrices protectoras se pueden
fabricar, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o
ceras.
Los compuestos de fórmula I, solos o en
combinación con un agente farmacéutico de la presente invención,
generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los
siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato
del mismo.
Las cápsulas duras de gelatina se preparan
utilizando lo siguiente:
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
Almidón, NF | 0 - 650 |
Polvo que puede fluir de almidón | 0 - 650 |
Fluido de silicona 350 centistokes | 0 - 15 |
La formulación anterior se puede cambiar en
conformidad con las variaciones razonables proporcionadas.
Una formulación de comprimidos se prepara
utilizando los ingredientes siguientes
Comprimidos
Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 2,5 - 1000 |
Celulosa microcristalina | 200 - 650 |
Dióxido de silicio, pirógeno | 10 - 650 |
Ácido esteárico | 5 - 15 |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, los comprimidos que contienen
cada uno 2,5 - 1000 mg de ingrediente activo se fabrican como
sigue:
Comprimidos
Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 25 - 1000 |
Almidón | 45 |
Celulosa microcristalina | 35 |
Poli (pirrolidona de vinilo) | 4 |
(en forma de solución al 10% en agua) | |
Carboximetilcelulosa de sodio | 4,5 |
Estearato de magnesio | 0,5 |
Talco | 1 |
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se
pasan a través de un tamiz (malla Nº 45 de Estados Unidos) 4 x
10^{-4} m de apertura y se mezclan completamente. Se mezcla la
solución de poli (pirrolidona de vinilo) con los polvos resultantes
que se pasan después a través de un tamiz (malla Nº 14 de Estados
Unidos) 1,25 x 10^{-3} m de apertura. Los gránulos así
producidos se secan a 50ºC - 60ºC y se pasa a través de un tamiz
(malla Nº 18 de Estados Unidos) 10^{-3} m de apertura. El
carboximetil de sodio, almidón, estearato de magnesio y talco,
previamente pasados a través de (tamiz Nº 60 de Estados Unidos) 2,5
x 10^{-4} m de apertura se añaden seguidamente a los gránulos que,
después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para
formar comprimidos.
Las suspensiones que contiene cada una 0,1 - 1000
mg de medicamento por 5 ml se fabrican como sigue:
Suspensiones
Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
Ingrediente activo | 0,1 - 1000 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
Jarabe | 1,25 mg |
Ácido benzoico en solución | 0,10 ml |
Aromatizante | c. s. |
Colorante | c. s. |
Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz
(malla Nº 45 de Estados Unidos) 4 x 10^{-4} m de apertura y se
mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar
una pasta suave. La solución de ácido benzoico, aromatizante y
colorante se diluye con algo del agua y se añaden con agitación.
Después se añade suficiente agua para producir el volumen
requerido.
Una solución de aerosol se prepara conteniendo
los siguientes ingredientes:
Aerosol
Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
Ingrediente activo | 0,25 |
Etanol | 25,75 |
Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta
30ºC y se transfiere hasta un dispositivo de llenado. Después la
cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable
y se diluye con el resto del propulsor. Después las unidades de
válvula se ajustan al recipiente.
Los supositorios se preparan como sigue:
Supositorios
Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
Ingrediente activo | 250 |
Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2000 |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz (malla Nº 60 de Estados Unidos) 2,5 x 10^{-4} m de apertura
y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados
previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. Después
la mezclase vierte en un molde de supositorio de 2 g de capacidad
nominal y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se formula como
sigue:
Solución
intravenosa
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 50 mg |
Solución salina isotónica | 1000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra intravenosamente a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Cápsula de combinación
I
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 50 |
Premarin | 1 |
Avicel pH 101 | 50 |
Almidón 1500 | 117,50 |
Aceite de silicona | 2 |
Tween 80 | 0,25 |
Cab - O - Sil | 0,25 |
Cápsula de combinación
II
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 50 |
Noretilnodrel | 5 |
Avicel pH 101 | 82,50 |
Almidón 1500 | 90 |
Aceite de silicona | 2 |
Tween 80 | 0,50 |
Comprimido de
combinación
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 50 |
Premarin | 1 |
Almidón de maíz NF | 50 |
Providona, K29 – 32 | 6 |
Avicel pH 101 | 41,50 |
Almidón 102 | 136,50 |
Crospovidona XL10 | 2,50 |
Estearato de magnesio | 0,50 |
Cab-O-Sil | 0,50 |
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que R_{1} es H, OH,
OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
OCO-arilo, OSO_{2}-alquilo
(C_{4}-C_{6}), OCOO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), OCOO-arilo,
OCONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), u
OCON-(alquilo (C_{1}-
C_{6}))_{2};
R_{2} es arilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) o
4-ciclohexanol;
R_{3} es O(CH_{2})_{2} u
O(CH_{2})_{3};
R_{4} y R_{5} son opcionalmente
CO(CH_{2})_{2} CH_{3},
CO(CH_{2})_{3} CH_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o R_{4} y R_{5} se combinan
para formar, con el nitrógeno al que se unen, piperidina,
morfolina, pirrolidina, 3-metilpirrolidina,
3,3-dimetilpirrolidina,
3,4-dimetilpirrolidina, azepina o pipecolina;
R_{6} es OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-arilo,
O-(alquil (C_{1}- C_{6})arilo), OCH_{2}CH_{2}ciano,
O-(alquil (C_{1}-C_{6}) alcohol
(C{1}-C{6})), OSO_{2}CH_{3},
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}, SH, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciano, halo,
en la que cada uno de R_{7} y R_{8} se toma
separadamente y representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), 2-hidroxietilo o
2-fluoroetilo, o tanto R_{7} como R_{8} se toman
juntos con el nitrógeno y forman un anillo que es pirrolidina,
piperidina, azepina o morfolina y que se puede sustituir
opcionalmente con uno o dos grupos metilo,
o
en la que cada uno de R_{10} y R_{11} se
toman separadamente y representa H o
C_{1}-C_{2}, o tanto R_{10} como R_{11} se
toman juntos con el nitrógeno y representan un anillo que es una
pirrolidina, piperidina, azepina o morfolina y que se puede
sustituir opcionalmente con uno o dos grupos metilo y R_{12} es
hidrógeno, metilo o etilo
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{6} es -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-O(CH_{2})_{2}CH_{3},
- O(CH_{2})_{3}CH_{3}, -O-CH_{2}-fenilo, -O(CH_{2})_{2}OH, -SCH_{3}, -SCH_{2}CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCH_{3}, o ciano.
- O(CH_{2})_{3}CH_{3}, -O-CH_{2}-fenilo, -O(CH_{2})_{2}OH, -SCH_{3}, -SCH_{2}CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCH_{3}, o ciano.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, y, opcionalmente una cantidad
eficaz de estrógeno o progestina, en combinación con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
4. Un artículo de fabricación que comprende
material de embalaje y un agente farmacéutico contenido dentro de
dicho material de embalaje, en el que dicho agente farmacéutico es
eficaz para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de 1) una
diversa indicación médica asociada con síndrome posmenopáusico, y 2)
enfermedades estrógeno dependientes y en el que dicho material de
embalaje comprende una etiqueta que indica que dicho agente
farmacéutico se puede utilizar para tratar una de dichas
enfermedades, en el que dicho agente farmacéutico se selecciona del
grupo constituido por un compuesto de fórmula (I) de la
reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en el alivio de
los síntomas del síndrome posmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en el estado
patológico del síndrome posmenopáusico de osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en el estado
patológico del síndrome posmenopáusico relativo a una enfermedad
cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en la
inhibición de la enfermedad de la fibroide uterina.
9. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en la
inhibición de la endometriosis.
10. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en la
proliferación de las células del músculo liso aórtico.
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