MXPA98000800A - Compuestos, intermedios de naftilo y dihidronaftilo, composiciones y metodos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es -H, -OH, -O(alquilo de 1 a 4átomos de carbono), -OCOC6H5 -OCO(alquilo de 1 a 6átomos de carbono) o -OSO2(alquilo de 4 a 6átomo de carbono);R2 es alquilo de 1 a 6átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7átomos de carbono que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4átomos de carbono alcoxi de 1 a 4átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo;X es -CH(OH)- o - CH2-;M es -CH2CH2- o -CH=CH-;n es 2ó3;y R3 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-pirrolidinilo, dimetilo-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1 haxametilenimino;o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. También se proporcionan métodos para utilizar los compuestos de la presente invención para los tratamientos de diversas indicaciones médicas asociadas con el síndrome postmenstrual, enfermedad fibroide uterina, endometrosis y proliferación de células del módulo liso aortal. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula (I), asícomo compuestos intermediarios para la preparación de los mismos.

Description

COMPUESTOS, INTERMEDIOS DE NAFTILO Y DIHIDRONAFTILO, COMPOSICIONES Y MÉTODOS Esta invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica y proporciona nuevos compuestos de naftilo y dihidronaftilo que son útiles para el tratamiento de las diversas indicaciones médicas asociadas .con el síndrome postmenopáusico, y enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación celular del músculo liso aortal y composiciones farmacéuticas de las mismas. La presente invención se refiere a compuestos intermediarios que son útiles para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la presenta invención. • "Síndrome Postmenopáusico" es un término utilizado para describir diversas condiciones patológicas que afectan a la mujer frecuentemente cuando entran a la metamorfosis fisiológica conocida como menopausia o terminan la misma. Aunque diversas patologías son contempladas para el uso de este término, se conocen tres efectos principales del síndrome postmenopáusico que son la fuente de la mayor prueba: osteoporosis, efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógeno, particularmente cáncer de mama y cáncer uterino.

REF.: 26618 La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que resultan de diversas etiologías, pero las cuales son caracterizadas por la perdida neta de masa ósea por volumen unitario. Las consecuencias de esta pérdida de masa ósea y fractura ósea resultante es la insuficiencia del esqueleto para proporcionar un soporte estructural adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es el que esta asociado con la menopausia. La mayor perdida de masa ósea en la mujer es desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% en el compartimiento trabecular del hueso dentro de 3 a 6 años después del término de la menstruación. Esta rápida perdida esta asociada generalmente con un incremento de la resorción y formación ósea. Sin embargo el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es la pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y seria entre las mujeres postmenopáusicas. Solo se han estimado 25 millones de mujeres en los Estados Unidos, que son afectadas con esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos y también dan cuenta de una gran pérdida económica dé esta crónica y la necesidad para extender y prolongar el soporte (hospitalización y cuidado en casa es caro) de las secuelas de la enfermedad. Esta es real especialmente en más pacientes mayores. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no es pensado en general como una condición de tratamiento de vida, un 20% a 30% de proporción de mortalidad se relacionada con fracturas de cadera en mujeres mayores. Un gran porcentaje de esta proporción de mortalidad pude ser asociada directamente con osteoporosis postmenopáusica . El tejido más vulnerable en el hueso para el efecto de osteoporosis postmenopáusico es el hueso trabecular. Este tejido es posteriormente referido como hueso canceloso o esponjoso y se concentra particularmente casi al final del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la espina dorsal. El tejido trabecular esta caracterizado por pequeñas estructuras osteoides que se interconectan una con otra, así como el tejido cortical más sólido y denso que constituye la superficie exterior y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculos da soporte lateral a la otra estructura cortical y es crítica para la fuerza biomecánica de la estructura total. En la estructura postmenopáusica, esta es, principalmente, la resorción neta y la pérdida trabecular que lleva al fracaso y fractura del hueso. En vista de la pérdida de las trabéculas en mujeres postmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas más comunes están asociadas con los huesos que están muy dependientes sobre el soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras, el cuello del peso que presionan los huesos tales como el fémur y brazo frontal. De hecho la fractura de cadera, fracturas coloidales y fracturas de compresiones vertebrales son marcas de osteoporosis postmenopáusica. Al mismo tiempo, el único método general aceptado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es la terapia de restitución de estrógeno. Aunque esta terapia es generalmente exitosa, la aceptación del paciente a la terapia es baja, principalmente porque el tratamiento de estrógeno produce efectos secundarios indeseables. A lo largo del periodo premenopáusico, más mujeres tienen menor incidencia de enfermedades cardiovasculares que el hombre al igualar la edad. Siguiendo la menopausia, sin embargo, la proporción de enfermedades cardiovasculares en mujeres se incrementa lentamente al igualar la proporción vista en hombres. Esta pérdida de protección se ha ligado a la pérdida estrógeno y, en particular, a la pérdida de la habilidad del estrógeno para regular los niveles en los lípidos en suero. La natural habilidad del estrógeno para regular los lípidos en suero no es comprensible, pero la evidencia a la fecha indica que el estrógeno no puede regular los receptores del lípido de baja densidad (LDL) en el hígado para retirar el exceso del colesterol. Adicionalmente, el estrógeno regula ascendentemente para tener el mismo efecto sobre la biosíntesis del colesterol, y otros efectos benéficos sobre la salud cardiovascular. Se ha reportado en la literatura que la mujer post-menopáusica que tiene terapia de reemplazo de estrógeno tiene un regreso de niveles de lípido en suero para las concentraciones de éstos del estado premenopáusico. Así, el estrógeno parece ser un tratamiento razonable para esta condición. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de estrógeno no son aceptables para todas las mujeres, esto limita el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta condición sería un agente que pueda regular el nivel de lípido en suero como dosis de estrógeno, pero estaría desprovisto de los efectos secundarios y riesgos asociados con la terapia del estrógeno . La tercera patología principal asociada con el síndrome postmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de estrógeno a una menor magnitud, los cánceres dependientes de estrógeno de otros órganos, particularmente el útero. Aunque tales neoplasmas no son solamente limitados para una mujer postmenopáusica, estos son más prevalentes en la gente mayor, población postmenopáusica. La quimioterapia actual de estos cánceres ha contado pesadamente sobre la utilización de compuestos anti-estrógeno tales como, por ejemplo, tamoxifeno. Aunque tales mezclas agonistas-antagonistas tienen efectos benéficos en el tratamiento de estos cánceres, y los efectos secundarios estrogénicos son tolerables en situaciones de tratamiento de vida actuales éstos no son ideales. Por ejemplo, estos agentes pueden tener efectos estimulatorios debido a ciertas poblaciones de células cancerosas en el útero sobre sus propiedades estrogénicas (agonista), y por consiguiente, puede ser contraproducente en los mismos casos. Una mejor terapia para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que es un compuesto antiestrógeno que tiene propiedades imperceptibles de nada o casi nada de propiedades agonistas de estrógeno sobre los tejidos reproductivos . En respuesta a la claridad necesaria para nuevos agentes farmacéuticos que son capaces de aliviar los síntomas de, in ter alia , síndrome postmenopáusico, la presenta invención proporciona nuevos compuestos de naftaleno y dihidronaftaleno, composiciones farmacéuticas de las mismas, y métodos de utilización de tales como compuestos para el tratamiento del síndrome postmenopáusico y otras condiciones patológicas relacionadas al estrógeno tales como las mencionadas a continuación: La fibrosis uterina (enfermedad fibroide uterina) es un problema clínico viejo y aún presente que se puede presentar en una variedad de nombres, incluyendo la enfermedad fibroide uterina, hipertrofia uterina, lieomiomata uterina, hipertrofia miometrial, fibrosis uterina, y metritis fibriótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una condición donde hay una disposición inapropiada del tejido fibroide sobre la pared del útero. Esta condición es una causa de dismenorrea e infertilidad en mujeres. La causa exacta de esta condición es una respuesta inapropiada del tejido fibroide al estrógeno. Tales condiciones se han producido en conejos, por administraciones diarias de estrógeno durante 3 meses. En cobayos, las condiciones se han producido por administraciones diarias de estrógeno durante cuatro meses. Adicionalmente, en ratas el estrógeno provoca hipertrofia similar.

El tratamiento más común de fibrosis uterina incluye procedimientos quirúrgicos tanto costosos y aveces una fuente de complicaciones tales como la formación de adhesión e infecciones abdominales. En algunos pacientes, la cirugía es únicamente un tratamiento temporal y la fibroide regresa. En estos casos, una histerectomía es realizada con efectividad terminando la fibrosis pero también la vida reproductora del paciente. Además, la ganadotropina libera la hormona antagonista que puede ser administrada, aun este se utiliza temporalmente por el hecho de que puede llevar a la osteoporosis. Así, allí existe una necesidad para nuevos métodos para el tratamiento de fibrosis uterina, y los métodos de la presente invención satisfacen esta necesidad. La endometriosis es una condición de dismenorrea grave, que es acompañada por dolor grave, sangrado interior de la masa endometrial o cavidad peritoneal y frecuentemente lleva a infertilidad. La causa de los síntomas de la condición parece ser el crecimiento endometrial ectópico que responde inapropiadamente al control de la hormona normal y esta localizada en los tejidos inapropiados . Debido a las localizaciones inapropiadas para el crecimiento endometrial, el tejido parece comenzar respuestas inflamatorias provocando infiltración macrófaga y una cascada de eventos principalmente para la iniciación de la respuesta dolorosa. La etiología exacta de esta enfermedad no es bien entendida y son diversos los tratamientos por terapia hormonal, pobremente definidos, y marcados por numerosos efectos secundarios indeseados y quizás peligrosos. Uno de los tratamientos para esta enfermedad en la utilización de bajas dosis de estrógeno para suprimir el crecimiento endometrial a través de un efecto de retroalimentación negativa sobre la liberación gonadotropina central y producción subsecuente en los ovarios de estrógeno/ sin embargo, esta es sometida necesariamente a un uso continuo de estrógeno para controlar los síntomas. Este uso de estrógeno puede llevar frecuentemente a efectos secundarios indeseables e incluso el riesgo de cáncer endometrial . Otro tratamiento consiste de administraciones continuas de progestinas que inducen amenorreas y, al suprimir la producción de ovarios de estrógeno, pueden provocar regresiones del crecimiento endometrial. El uso de la terapia de la progestina crónica esta a menudo acompañada por los efectos secundarios desagradables del CNS de progestina y a menudo conducen al la infertilidad de la supresión de la función ova ica .

Un tercer tratamiento consiste de la administración de andrógenos débiles, que son efectivos en controlar la endometriosis; Sin embargo, este induce diversos efectos masculinizadores . Algunos de estos tratamientos para la endometriosis se han implicado también en la provocación de un grado moderado de pérdida ósea con terapia continua. Por lo tanto, son deseables nuevos métodos de tratamiento de endometriosis . La proliferación celular del músculo liso aórtico juega un importante papel en enfermedades tales como esterosclerosis y restenosis. La restenosis vascular después angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) ha sido mostrada por un tejido de respuesta caracterizado por un fase tardía y temprana. La fase temprana transcurre hora a días después del PTCA debido a la trombosis, con algún vasoespasmo, mientras la fase tardía aparece para ser dominada por una proliferación excesiva y migración de células del músculo liso aortal. En esta enfermedad, aumenta la mortalidad celular y la colonización por tales células musculares y macrófagos contribuye significativamente a la patogénesis de la enfermedad. La proliferación excesiva y la migración de las células del músculo liso aortal pueden ser el primer mecanismo para la excesiva y la migración de las células del músculo liso aortal pueden ser el primer mecanismo para la reoclusión de las arteria coronarias siguientes PTCA, aterectomía, angioplastia láser y cirugía de injerto de derivación arterial. Ver "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, " Austin et al . , Journal of the American College of Cardiology, 8 : 369-375 (agosto 1985) . La restenosis vascular permanece como una complicación a largo plazo después de intervención quirúrgica del bloqueo arterial por angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), aterectomía, angioplastia láser y cirugía de injerto de derivación arterial. En aproximadamente 35% de los pacientes que padecen PTCA, ocurre reoclusión dentro de tres a seis meses después del procedimiento. Las estrategias corrientes para tratar restenosis vascular incluyen mecanismos de intervención por dispositivos tales como pasos o terapias farmacológicas incluyendo haparina, heparina de bajo peso molecular, coumarina, aceite de pescado, antagonista de calcio, esteroides y prostaciclina. Estas estrategias pueden fallar para detener la velocidad de reoclusión y pueden tener after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a Magic Bullet'," Hermans et al . , American Heart Journal, 122: 171-187 (julio 1991) . En la patogénesis de restenosis, la proliferación celular excesiva y migración ocurren como un resultado del factor del crecimiento producido por constituyentes celulares en la sangre y en el la pared del vaso arterial dañada que mediante la proliferación de las células del músculo liso en la restenosis vascular. Los agentes que inhiben la proliferación y/o migración de las células del músculo liso aortal son útiles en el tratamiento y prevención de restenosis. La presente invención proporciona el uso de compuestos como inhibidores de la proliferación de células del músculo liso aortal y, así como inhibidores de restenosis . La presente invención refiere a compuestos de fórmula I en donde R1 es -H, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOCeH^ -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -OSO- (alquilo de 4 a 6 átomo de carbono); R" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 4 átomo de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; X es -CH(OH)- o -CH.-; M es -CH.CH.- o -CH=CH-; n es 2 ó 3; y R3 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetilo-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-haxametilenimino; o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

También se proporciona por la presente invención compuestos intermediarios de fórmula Illf Illf en donde es -OH o -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R~ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 4 átomo de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; M es -CH2CH2- o -CH=CH-; y Y1 es -OH, -OCH3 o -0(CH2)n-Z en la que n es 2 ó 3 y Z es un grupo saliente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención se relaciona a las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, contienen opcionalmente estrógeno o progestina y el uso de tales compuestos, solo, o en combinación con estrógeno o progestina, para aliviar los síntomas del síndrome postmenopáusico, particularmente osteoporosis, condiciones patológicas cardiovasculares relacionadas y cáncer dependiente de estrógeno. Como se utiliza el termino "estrógeno" incluye compuestos esteroidales que tienen actividad estrogénica tal como, por ejemplo, 17ß-estradiol, estreno, estrógeno conjugado (Premarin®), estrógeno equino, estradiol de 17ß-etinilo y similares. Como se utiliza en al presente, el término "progestina" incluye compuestos que tienen actividad progestacional tal como, por ejemplo, progesteona, noretilnodrel, nongestrel, egestrel, acetato, noretindrone y los similares . Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de fórmula I en donde R1 es -H, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOC6Hs -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -OS02 (alquilo de 4 a 6 átomo de carbono); R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 4 átomo de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; X es -CH(OH)- o -CH2-; M es -CH2CH2- o -CH=CH-; n es 2 ó 3; y R3 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetilo-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o 1-haxametilenimino; o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. Los términos generales utilizados en la descripción de los compuestos descritos en la presente da su significado de uso. Por ejemplo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a las cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Similarmente, el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono unido a través de un oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. De estos grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi se prefiere altamente. El material de inicio para una ruta de compuestos de preparación de la presente invención, compuestos de fórmula II a continuación, se hacen esencialmente como se describe en la patente norteamericana No. 4,230,862, emitida el 28 de octubre de 1980, la cual se incorpora en la presente por referencia.

II en donde Rlb es -H, o -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y Y es metoxi o R3- (CH ) n-0-, en la cual R3 y n son como se definieron anteriormente. Preferiblemente, Rlfc es metoxi, Y es RJ- (CH ) r-0-, R3 es 1-piperidinilo, y n es 2. En general, un tetralona que es prontamente disponible o es preparado vía procedimiento conocidos, o una sal de los mismos, de la fórmula en donde Rl es como se define anteriormente, se hace reacciona con un agente de acilación tal como un benzoato de fenilo de la fórmula en donde Y es como se define anteriormente. La reacción generalmente es llevada fuera en presencia de una base moderadamente fuerte tal como amida de sodio y es corrida a temperatura ambiente o por abajo. Para la siguiente etapa, una opción permite seleccionar compuestos de la fórmula II para poder reaccionar, después del la conversión par un derivado de enol-fosfato, generado frecuentemente i n si t?, bajo condiciones de reacción de Grignard, con un reactivo Grignard de la fórmula R -MgBr en donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo, para proporcionar compuestos de fórmula Illa, a continuación, que también son conocidos en la técnica (ver por ejemplo la patente norteamericana No. 4,230,862, supra) . En la preparación de compuestos de la presente invención, la configuración del sustituyente R2 cuando R2 es hidroxicilohexil, particularmente 4-hidroxiciclohexil, es trans. Sin embargo, la estereoconfiguración no será referido en la presente a lo largo de la presente especificación.

Illa en donde RIb , R~ e Y son como se definen anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, se puede emplear cobre mediante química para preparar compuestos de la fórmula Illa se emplea un reactivo de cuprato de la siguiente fórmula : (R2)2CuLi Tal reactivo es conocido en la técnica y se puede preparar mediante reacción del reactivo Grignaard correspondiente con la especie de cobre apropiada ( tal como azufre de CuBr-dimetilo complejo) . Los compuestos de la fórmula I en el cual M es -CH=CH- se preparan vía el proceso descrito a continuación. Sin embargo, cuando son deseados los compuestos preferidos de la fórmula I en la cual M es -CH2CH2-, una de las habilidades ordinarias puede reconocer que la aromatización puede estar completa a casi cualquier etapa del proceso que aquí se describe. Típicamente, un compuesto de la fórmula Illa se puede aromatizar utilizando procedimientos normales. Generalmente, el substrato dihidronaftilo deseado se hace reaccionar con aproximadamente 2 equivalentes de 2, 3dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) en la presencia de un solvente inerte o mezclas de solventes tales como, por ejemplo, dioxano, diclorometano, tolueno, dicloroetano o benceno. La mezcla de reacción generalmente es calentada a reflujo por aproximadamente 1 a 2 horas, y después seguido a sequedad a temperatura ambiente por un periodo desde aproximadamente 36 a aproximadamente 72 horas. Cuando Y de un compuesto de fórmula Illa es R3- (CH )n-0-, tales compuestos pueden ser reducidos o des-Drotegidos como se describe infra. Cuando Y de compuestos de la fórmula III es metoxi (compuestos de la fórmula Illb), se utiliza primeramente una de las rutas sintéticas que se muestran en el siguiente esquema I. En el esquema Rlb, R2, R3, M y n son como se definen en lo anterior.

Esquema I B Illb Illb I Ule Ule II Id Ule Illd Cada etapa de las rutas sintéticas A y B del esquema I son llevadas hacia arriba vía procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula Ule se preparan por tratamiento de compuestos de la fórmula IUb con clorhidrato de piridina a reflujo. Bajo esta condiciones, R*fc debe ser alcoxi, este grupo se desalquilara para un grupo hidroxi. Utilizando este procedimiento se elimina la etapa de desprotección de tal grupo alcoxi a una etapa tardía, si se desea. Alternativamente, el grupo metoxi Y de la fórmula IUb se puede seleccionar por desmetilación para tratar el compuesto con un equivalente de tioetóxido de sodio en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida (DMF) a una temperatura moderadamente elevada de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. El progreso de esta etapa puede ser supervisado vía técnicas de cromatografía normal tal como cromatografía de capa delgada (TLC) . Cuando se prepara un compuesto de fórmula Ule, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula R3-(CH2)n-Q en donde R3 es como se define anteriormente y Q es un bromo o preferible, una porción de cloro, para proporcionar compuestos de la fórmula Illd. La reacción es muestra como la última etapa de la ruta A del esquema I. Bajo condiciones de alquilación normal, esta reacción se puede efectuar a cada uno de los grupo hidroxi que están presente en la molécula de la fórmula Ule. Sin embargo, la alquilación selectiva y el grupo 4-hidroxibencilo puede lograrse llevando la reacción en presencia de un exceso de carbonato de potasio finamente en polvo y utilizando un equivalente para un ligero exceso del reactivo R3-(CH2)n-Q. Para preparar compuestos de la fórmula Ule, como se muestra en la ruta B del esquema I, un compuesto de la fórmula lile reacciona con un exceso de un agente de alquilación de la fórmula Z-(CH2)n-Z' en donde cada Z y Z' son la misma o diferentes del grupo saliente, en una solución alcalina. Los grupos salientes apropiados, por ejemplo, los sulfonatos tales como metansulfonato, 4-bromosulfonato, toluensulfonato, etansulfonato, isopropansulfonato, 4-metoxibencensulfonato, 4-nitrobencensulfonato, sulfonato de 2-clorobenceno y similares, halógenos tales como bromo, cloro, yodo, y similares, y otros grupos relacionados. Un agente de alquilación preferido es 1, 2-dibromoetano y al menos dos equivalentes, de 1, 2-dibromoetano es utilizado por equivalente de substrato. Una solución alcalina preferida para esta reacción de alquilación contiene carbonato de potasio en un solvente inerte tal como, por ejemplo, metiletilcetona (MEK) o N, N-dimetilformamida. En esta solución el grupo 4-hidroxi de la porción de bencilo de un compuesto de la fórmula Illd es convertido a un ion de peróxido que desplaza uno de los grupos salientes del agente de alquilación.

Esta reacción se corre más cuando la solución alcalina contiene los reactantes y reactivos es calentada y sigue corriendo hasta terminación. Cuando se utiliza MEK como el solvente preferido, tos tiempos de reacción corren desde aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 20 horas. El producto de reacción de este paso, un compuesto de fórmula Ule, se hace reaccionar con 1-piperidina, l-pirrolidina, metil-1-pirrolídina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina o 1-hexametilenimina, vía técnicas normales, para formar compuestos de fórmula Illd. Preferiblemente, la sal de clorhidrato de piperidina se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Ule en un solvente inerte, tal como anhídridos de N,N-dimetilformamida y calentado a una temperatura en un intervalo desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 110°C. Cuando la mezcla es calentada a una temperatura preferida de aproximadamente 90°C, la reacción se lleva únicamente por aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. Sin embargo, los cambios en las condiciones de reacción son influenciados por la cantidad de tiempo de esta reacción, necesaria para completar la carrera. Por supuesto, el progreso de esta etapa de reacción puede ser verificada vía técnicas de cromatografía normales. Compuestos de las fórmulas Ule, IIIc, IIIc en la cual el grupo 4-hidroxi de la porción bencilo están aquí representados colectivamente como compuestos de fórmula IUf, como se muestra en seguida.

Illf en donde R:* es -H, -OH o -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R~ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccinados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; M es -CH.CH.- o -CH=CH- y Y es -OH, -OCH. o -0(CH r.-Z en la cual n es 2 ó 3 y Z es un grupo saliente; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Tales compuestos de la fórmula Illf son novedosos y son útiles como intermediarios para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula I de la presente invención. Los compuestos de fórmula IUd representan el material inicial para un proceso para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula la y Ib, cerno se muestran en el esquema II siguiente.

Esquema II R'- Illd la Ib en donde R"", R"c, R", Rj M y n son como se definen anteriormente . En el esquema II, un compuesto de la fórmula Illd, o una sal de la misma, se adiciona a un solvente apropiado y un reactivo con un agente reductor tal co o, por ejemplo, hidruro de aluminio de litio (LAH). Aunque la base libre de un compuesto de la fórmula Illd puede ser utilizada en esta reacción, una sal de adición acida, preferiblemente la sal de clorhidro, es a menudo más conveniente. La cantidad de agente reductor utilizada en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carboniío del compuesto de fórmula Illd para formar los compuestos de carbinol de la fórmula la, y para convertir una sal de un compuesto de fórmula IUd para una base libre si una base libre no esta siendo empleada. Generalmente, un exceso liberal del agente reductor por equivalente dei substrato es utilizado. Los solventes apropiados incluyen cualquier solvente o mezcla de solventes que pueden permanecer inertes bajo condiciones reductoras. Los solventes adecuados incluyen éter dietílico, dioxano y tatrahidrofurano (THF>. Se prefieren las formas anhidras de estos solventes, y tetrahidrofurano anhidro son especialmente preferidos.

La temperatura empleada en esta etapa es aquella que es suficiente para efectos de realización de la reacción de reducción. Generalmente es adecuada la temperatura ambiente, en el intervalo desde aproximadamente 15° C hasta aproximadamente 25° C. La duración de tiempo para esta etapa es la que aproximadamente necesita para que la reacción ocurra. Típicamente, esta reacción tomo desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 20 horas. El tiempo óptimo puede ser determinado por verificación del progreso de la reacción vía técnicas de cromatografía convencionales. Los productos carbinol desde esta etapa de reacción, opcionalmente desprotegida como se describe en lo siguiente, son novedosos y útiles para los métodos descritos en la presente. Un experto en la técnica reconoce que el carbinolcarbono es quiral. La presente invención, por lo tanto, contempla los enantiómeros de los compuestos de la fórmula la, y los compuestos de la fórmula I en la cual X es -CH(OH). Cuando un carbinol de la presente invención es preparado, tal compuesto es agregado a un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, seguido por la adición de un ácido aprótico fuerte tal como ácido clorhídrico para proporcionar compuestos novedosos de la fórmula Ib. Esta reacción típica es corrida a temperatura ambiente desde aproximadamente 17° C hasta aproximadamente 25° C, y generalmente solo se lleva desde aproximadamente a pocos minutos a aproximadamente 1 hora para completar. La cristalización del producto final es llevada a través de procedimientos normales. La desalquilación/desprotección de un grupo hidroxi protegido terminalmente puede ser llevada a cabo antes de la preparación del compuesto de la fórmula la, antes de la preparación del compuesto de la fórmula Ib, o después de proteger los compuestos de fórmula Ib son preparados vía procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Esta es preferida, sin embargo, para desalquilar un compuesto de la fórmula Ib después de SU formación. Las propiedades novedosas de la reacción se muestra en el esquema II, los compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula la y Ib en la cual Rla es hidrógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo. Compuestos preferidos de la fórmula la y Ib son aquellos en la cual R"3 es metoxi o hidroxi, R" es ciclohexilo o ciclchexanol, R' es 1-piperidinilo y n es 2. De estos, un compuesto de la fórmula la o Ib en la cual R~a es hidroxi, R- es cicloexanol, R~ es 1-piperidinilo, y n es 2 es especialmente preferido. Estos compuestos son preferidos, así como otros compuestos de la fórmula Ib, pueden ser utilizados como agentes farmacéuticos o pueden ser derivatizadores extensos para proporcionar otros compuestos de la fórmula I que también son utilizados para practicar los métodos de la presente invención . Como una alternativa para las reacciones mostradas en el esquema II, un proceso de un paso puede ser utilizado para preparar compuestos de la fórmula Ib de la presente invención para reducir la cetona respectiva de la fórmula III. más particularmente, cuando R"* es -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), este grupo protector hidroxi puede retirarse antes de utilizar el presente proceso, o puede ser retirado cpcionalmente, i n si t u , siguiendo el presente paso uno del proceso de reducción. Adicicnalmente, el producto para este proceso puede ser salidificado opcionalmente vía proceso conocidos o como se describe aquí. En este proceso, un compuesto de fórmula V V en donde RXa, R2, R3 y n son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, se hace reaccionar con un agente de reducción tal como hidruro de aluminio y litio o Red-Al® [sodio bis (hidruro 2-metoxietoxil-aluminio ) ] en presencia de un solvente que tiene un punto de ebullición en el intervalo desde aproximadamente 160° C a aproximadamente 200° C. Cuando un compuesto de IIIc es utilizado en el presente proceso, en la realización, este es entonces alquilado con un compuesto de la fórmula R3- (CH2)n-Q en donde R~ es como se define en lo anterior, vía procedimientos de la descripción anterior. Para la presente reacción de reducción, la cantidad de agente reductor utilizada en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula Ib. Generalmente, un exceso liberal del agente reductor por equivalente del substrato es utilizado. El solvente utilizado en el presente procedimiento se requiere para tener un punto de ebullición altamente relativo, en el intervalo desde aproximadamente 160° C a aproximadamente 200° C, como se representa por solventes tal como, por ejemplo bencen-n-propil, diglima ( 1 , 1 ' -oxibis [2-metoxi-etano] ) y anisol. De estos, el solvente preferido es bencen-n-propil cuando se preparan compuestos de fórmula Ib cuando R" es -0CH: y -C.H.;' , -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Red-Al, utilizados ambos como un solvente y un agente reductor, se prefiere cuando R13 es -OH. La temperatura usada en esta reacción es aquella que es suficiente para completar la reacción de reducción. Preferiblemente, la mezcla de reacción es calentada a reflujo por aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se elabora vía procedimientos normales [ver, por ejemplo, Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, página 584 (1968) ] y como se describe más adelante dentro de los ejemplos. La cantidad óptima del tiempo de esta reacción para correr, típicamente desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 1 hora, se puede determinar por verificación del progreso de la reacción vía técnicas normales . Los productos de la fórmula Ib para la etapa uno de reacción se .extrajo como se describe en la presente. Los compuestos preferidos de' fórmula Ib de esta reacción son los mismos como aquellos preferidos de los compuestos de la fórmula Ib descritos en lo anterior, y pueden ser utilizados como agentes fa macé ticamen e activos para los métodos descritos en esta, o se pueden derivati?ar para proporcionar otro compuesto novedoso de la fórmula I que también es útil para ios presentes métodos. Por ejemplo, cuando R'3 es un grupo protector hidroxiaiquilo de 1 a 4 átomos de carbono (estos, no pueder. estar desalquiladas como una opción en el las propiedades del esquema i), tales grupos pueden ser retirados vía técnicas de desalquilación normales, como se describe en el ejemplo 6, infra, para preparar un compuesto preferido especial de la fórmula Ib.

Otros compuestos preferidos de la fórmula I son preparados por reemplazo de Rla recientemente formado de un compuesto de fórmula Ib, o un compuesto de fórmula la como se describen en lo anterior, con una porción de la fórmula -O-CO- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o -0-S02- (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) vía bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, patente norteamericana No. 4,358,593. Por ejemplo, cuando un grupo -O-CO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) es deseado, el compuesto 6-hidroxi de la fórmula la y Ib se hace reaccionar con un agente tal como cloruro de acilo, bromuro, cianuro o azida o con un anhídrido apropiado o mezcla anhídrida. Las reacciones son llevadas convenientemente en un solvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un solvente de amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiridina y similares. La reacción también puede ser llevada en un solvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona, y similares, con al menos un equivalente de un eliminador ácido (excepto como se anota en seguida), tal como una amina terciaria, se ha agregado. Si se desea, un catalizador de acilación tal como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina pueden ser usadas. Ver, por ejemplo, Haslam, y colaboradores, Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980) . Las reacciones de acilación que proporcionan ios grupos R" terminales mencionados anteriormente de los compuestos de la fórmula I son llevados a temperaturas moderadas en el intervalo de aproximadamente -25° C a aproximadamente 100° C, frecuentemente bajo una atmósfera inerte tal como un gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente es utilizada adecuadamente por los procedimientos de reacción . Semejante acilación de este grupo hidroxi también puede ser realizada por reacciones catalizadas con ácido de los ácidos carboxílicos apropiados en solventes orgánicos inertes o por calor. Son utilizados los ácidos catalíticos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metansulfónico y similares . La porción mencionada de R1 de las compuestos de la fórmula I también pueden ser proporcionados para formar un éster activo del ácido apropiado, tales como los esteres formados por tales reactivos conocidos tales como dicilohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrcfenoles, pentaclorofenoles, N-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol. Ver, por ejemplo, Bull, chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965) y chem. Ber., 788 y 2024 1970) . Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan porciones de -O-CO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son llevadas a cabo en solventes como se discute anteriormente. Estas técnicas que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, por supuesto, no requerirá el uso de un eliminador ácido en la mezcla de reacción. Cuando se desea un compuesto de la formula I en el cual la porción Rla de un compuesto de la formula la o Ib se convierte a un grupo de la formula -0-S02-(alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), un compuesto 6-hidroxi de la forma la o Ib se hace reaccionar, por ejemplo, con un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como cloruro de sulfonilo, bromuro o sal de sulfonil amonio, como se enseña por King and Monoir, J. Am. Chem. Soc.., 97: 2566-2567 (1975). El compuesto 6-hidroxi también se puede hacer reaccionar con el anhídrido sulfónico apropiado o anhídridos sulfónicos mezclado. Estas reacciones se llevan a cabo bajo condiciones tal como se explicaron anteriormente en la discusión de la reacción con los halúros de ácidos y similares.

Colectivamente, los compuestos de la formula la o Ib con sus varios sustituyentes definidos, y sus compuestos depvatizados como se escribe anteriormente, se presentan como compuestos de la formula I de esta invención . Aunque la forma de base libre de los compuestos de la formula I se puede usar en los métodos de la presente invención, se prefiere preparar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los compuestos usados en los métodos de esta invención principalmente forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que frecuentemente se usan en la química farmacéutica. Estas sales también son parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar estas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodihídico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Las sales derivadas a partir de los ácidos orgánicos, tal como ácidos mono y dicarboxilicos aiifáticos, ácidos alcanóicos sustituidos con fenilo, acides hidroxi aícanoicos e hidroxialcadioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos, alifáticos y aromáticos, también se pueden usar. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen de esta manera acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, ß-hidoxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4- dioato, hexina-1, 4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cianamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hippurato, lactato, malato, maleato, hidroxi-maleato, malonato, mandelato, misilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benzensul fonato, p-bromofenilsul fonato, clorobenzensulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietansulfonato, etansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato, y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman típicamente al hacer reaccionar un compuesto de la formula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan en general con un solvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. La sal precipita normalmente de ia solución dentro de aproximadamente 1 hora a 10 días y se puede aislar por filtración o el solvente se puede quitar por medio convencional. Las sales farmacéuticamente aceptables tienen en general características de solubilidad mejoradas en comparación al compuesto a partir del cual se deriva, de esta manera frecuentemente son más responsables a la formulación como líquidos y emulsiones. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la preparación de los compuestos de la presente invención. No se propone que la invención se limite en el alcance por la razón de cualquiera de los siguientes ejemplos. Se generan datos de RMN para los siguientes ejemplos por un instrumento GE 300 MHz RMN, y se usó d-6 DMSO anhidro como el solvente, a menos que se indique de otra manera.

Preparación 1 [3, 4-Dihidro-2-hidroxil-6-metoxinaftalen-l-il] [4- [2- ( 1-piperdinil) etoxi] fenil] metanona A una solución de 6-metoxi-2-tetralona (6012 G, 51.7 mmol) agitando en tetrahidrofurano (100 ml) a -78°C se adicionó sal de clorhidrato del ácido 4- [2- (piperidinil) etoxi] benzoico (15.7 g, 51.7 mmol). A esta mezcla se adicionó hexametil-silazida de litio (104 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 103.51 mmol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -65°C. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora luego se enfrío rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. Después de la remoción del tetrahidrofurano in vacuo, se adicionó etil de etilo y la mezcla resultante se extrajo consecutivamente con soluciones acuosas de hidróxido de sodio. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. El extracto ácido se hizo básico por la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado luego se lavó con Et20. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar 4.0 g (19%) del producto deseado como un aceite amarillo oscuro: :H NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.44 (m, 2H) , 1.61 (m, 4H) , 2.50 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.6, 7.1, 2H) , 2.77 (t, J= 6.1, 6.0, 2H), 2.92 (t, J = 7.1, 6.7, 2H) , 3.76 (s, 3H),4.12 (t, J = 6.0, 6.0, 2H) , 6.44 (dd, J = 2.7, 8.6, 1H) , 6.64(d, J = 8.7, 1H) , 6.71 (d, J = 2.6, 1H) , 6.80 (d, J = 7.1,2H), 7.48 (d, J = 7.0, 2H) . EA calculado para C 73.68, H 7.17, N3.44. encontrado C 73.13, H 7.22, N 3.39; MS (FD) m/e 407 (Mf); IR 1605.94 cm-1.

Preparación 2 [3, 4-Dihidro-2-etil-6-metoxinaftalen-l-il] [4-[2-(l' piperdinil) etoxi] fenil] metanona A una suspensión de hidruro de sodio (0.60 g de una dispersión de aceite al 60%, 15.1 mmol) agitado en tetrahidrofurano mL) a 0°C se adicionó una mezcla de difenilclorofosfato (3.30 mL, 15.1 mmol) y el producto de la Preparación 1 (5.6 g, 131.72 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) . Después de 2.5 horas, la solución resultante se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extraio consecutivamente con soluciones acuosas saturadas de cloruro de amonio, hidroxido de sodio, y cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio) y filtraron. La concentración dio un aceite oscuro que se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) . Esta solución se enfrió a -78° C y se adicionó el complejo de bromuro de cobre-metilsulfuro (4.34 g, 21.1 mmol) seguido por bromuro de etil magnesio (7.0 mL de una solución de 3.0 M, 21.1 mmol). Los equivalentes adicionales del complejo de bromuro de cobre-dimetilsulfuro y el bromuro de etil magnesio se adicionaron como sea necesario. Después del consumo completo del compuesto intermedio enol-fosfato, la reacción se calentó a -30°C y enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo y ios extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, hidróxido de sodio acuoso ÍN, y salmuera. Ei aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de cloroformo a metanol a 5%/cloroformo) para dar 3.48 g (60%) del producto deseado como un aceite amarillo oscuro: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 0.98 (t, J = 7.5, 7.5, 3H) , 1.43-1.56, (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H) , 2.08 (q, J =, 2H), 2.37 (t, J = 7.6, 8.3, 2H), 2.49 (m, 4H) , 2.78 (t, J = 6.0, 5.9, 2H) , 2.88 (t, J = 8.2, 7.6, 2H) , 3.75 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.0, 6.0, 2H), 6.53 (dd, J = 2.7, 8.5, 1H), 6.68 (d, J = 8.4, 1H) , 6.72 (d, J = 2.4, 1H) , 6.88 (d, J = 8.8, 2H), 7.93 (d, J = 8.7, 2H) ; EA calculado C 77.29, H 7.93, N 3.34, encontrado C 77.15, H 8.18, N 3.32; MS (FD) m/e 419 (M+);IR (cloroformo) 1653.21 cm-1.

Preparación 3 [3, 4-Dihidro-2- (4-tert-butildimetilsililoxiciclohexil ) -6-metoxinaftalen-1-il ] [4- [2- ( 1-piperdinil) etoxi] fenil ] metanona Preparado de la misma manera como el producto de la Preparación 2 usando una solución concentrada del producto de la preparación 1 (13.06 g, 20.42 mmol), complejo de bromuro de cobre-dimetilsulfuro (12.59 g, 61.26. mol), bromuro de trans-4-t-butildimetilsilioxiciclohexilmagnesio [preparado al adicionar trans-4-t-butildimetilsiloxi-bromociclohexano a una suspensión de rellenos de magnesio (3.00 g, 123 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) en tetrahidrofurano (150 ml ) . La mezcla se deja al exoterma para el reflujo y se agita subsecuentemente durante 4 horas]. Esto proporciona 4.6 g (37%) del producto deseado como un aceite amarillo oscuro. MS Preparación 4 [3, 4-Dihidro-2-hexil-6-metoxinaftalen-1-il] [4- [2- (1- piperdinil) etoxi] fenil] metanona Sintetizado de la misma manera como se muestra en la preparación 2, usando una solución concentrada del producto de la preparación 1 (13.0 g. 20-42 mmol), complejo de bromuro de cobre-dimetilsulfuro (12.59 g. 61.26 mmol), solución de bromuro de l-hexil magnesio [preparado de la misma manera como el reactivo de Grignard descrito en la preparación 3 usando compuestos de magnesio (3.00 g. 123 mmol), 1-bromo-n-hexano (8.6 ml, 61.26 mmol), y 150 ml de tetrahidrcfurano anhidro] para producir 3.5 g (36%) del producto deseado como un aceite amarillo oscuro. MS (FD) m/e 475 (M+).

Preparación 5 [3, 14-Dihidro-2-et i 1-6-hidroxinaftalen- 1-il] [4- [2- (1- piperdinil) etoxil fenil] metanona A una solución del producto de la Preparación 2 (3.40 g, 8.10 mmol) agitando en cloruro de metileno (200 mL) a temperatura ambiente se adicionó etanotiol (3.00 mL, 40.5 mol) seguido por cloruro de aluminio (5.40 g, 40.5 mmol). Después de la agitación vigorosa durante 0.5 horas, la solución rojo oscura se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de 2* a 5* MeCH/CHCl3) para dar 2.00 g (61%) del producto deseado como una espuma amarilla: :H NMR (300 MHz, CDC1.) d .97 (t, J= 7.5, 7 .4, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H) , 1.63 (m, 4H), 2.07 (q, J=, 2H), 2.35 (t, J = 8.6, 8.2, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.80 (m, H) , 4.12, (t, J = 5.8, 5.7, 2H), 6.42 (dd, J = 2.5, 7.3, 1H)6.60 (m, 2H) 6.76 (d, J = 8.8, 2H) , 7.87 (d, J = 8.7, 2H) ; MS(FD) m/e 405 (M+); IR (CHC13) 1653, 3597.70 cm-1.

Preparación 6 Clorhidrato de [3, 4-Dihidro-2- ( 4-trans- hidroxiciclohexi 1 ) -6-hidroxinaftalen-1-il] [4- [2- ( 1- piperdinil) etoxil fenil 1 metanona Preparado de la misma manera como se muestra en la preparación 5, usando el producto de la preparación 3 (4.5 g, 7.46 mmol), cloruro de aluminio (8.6 g, 64.4 mmol) cloruro de aluminio, etanotiol (3.4 ml, 46.0 mmol), en diclorometano (200 ml) para producir 1.9 g (54%) del producto deseado como una espuma amarilla clara: Calculado C 75.76, H 7.84, N 2,94, encontrado C 75.51, H 7.79, N 2.97. MS (FD) m/e 475 (M+); IR-1653.21 cm-; . XH NMR (300 MHz,CDCl3) 5 1.20-1.24 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 8H), 2.03-2.18 (m, 2H) , 2.25-2.30 ( , 1H),2.37 (t, J = 7.5, 7.6, 2H) , 2.64-2.70 (m, 4H), 2.83-2.94 (m, 5H) , 3.59-3.64 (m, 2H) , 4.25 (t,J = 5.6, 5.6, 2H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.5, 2.5, 1H) , 6.67 (d,J = 8.3, 1H), 6.70 (d, J = 2.3, 1H) , 6.85 (d, J = 8.8, 2H),7.97 (d, J = 8.6, 2H) .

Preparación 7 clorhidrato de [3, 4-Dihidro-2-hexil-6-hidroxinaftalen- 1-il ] [ 4-[ 2- (1-piperdinil) etoxil fenill metanona Preparado en la misma manera como se muestra en la preparación 1 usando el producto de la preparación 4 (3.4 g, 7.15 mmol), cloruro de aluminio (4.8 g, 35.79 mmol), etanotiol (2-.7 ml, 35.79 mmol), y diclorometano (200 mL) para producir 0.25 g (8%) del producto deseado como una espuma amarilla: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.92 (t, J - 6.4, 6.3, 3H1, 1.27-1.38 ( , 6H1, 1.47-1.58 (m, 4H) , 1.73-1.77 (m, 4H) , 2.16 (t, J = 8.2, 7.21, 2.44 (t, J = 7.5, 8.2), 2.69-2.76 (m, 4H) , 2.88-2.97 (m, 4H) , 4.25 (t, J = 5.8, 5.6, 2H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.5, 2.4, 1H) , 6.67, (d, J = 8.3, 1H) , 6.73 (d, J = 2.2, 1H), 6.86 (d, J = 8.7, 2H) , 7 . 3 8 (s, 1H), 7 . 9 7 (d, J - 8 . 6,, 2H) . IR (CDC 13) 1600; MS (FD 1 m/e 461 (M+) .

Ejemplo 1 Clorhidrato de [2-etil-6-hidroxinaftalen-l-il] [4- [2- (1- piperdinil ) etoxi] fenil] metano A una solución del producto de preparación 5 (2.00 g, 4.93 mmol) agitando en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C se adicionó lentamente hidruro de aluminio y litio (10.4 mL de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 10.4 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, luego se enfrió con tartrato de potasio trisódico, acuoso, saturado. Después de la adición de acetato de etilo, un extracto orgánico se lavó con tartrato de potasio sódico acuoso saturado, agua, y salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró para dar el carbinol como una espuma blanca que se llevó sin purificación adicional. De esta manera, la espuma se disolvió en acetato de etilo y la solución se saturó subsecuentemente con gas de ácido clorhídrico. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y se secó el extracto orgánico (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La espuma amarilla resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de MeOH/CHCl3 de 2 a 10 %) para dar 0.91 g (47 *) del producto deseado como una espuma amarilla: l H NMR (300 MHz,CDC131 8 1.81 (t, J = 7.5, 7.5, 3H), 1.45 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.0, 6.0, 2H) , 4.36 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6, 2H) , 6.88 (d, J =' 8.6, 2H) , 6.96 (dd, J = 2.6, 9.2, 1H) , 7.07 (d, J = 2.6, 1H) , 7.30 (d, J = 8.5, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5, 1H) , 7.73 (J = 9.1, 1H1; EA calculado para C 80.17, H 8.02, N 3.60. encontrado C 80.18, H 8.02, N 3.54; MS (FD1 m/e 390 (M+ ; IR (CHC13) 1510, 3597 cm-1.

Ejemplo 2 Clorhidrato de [2- (4-ciclohexil) -6-hidroxinaftalen-1- il [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] metano Preparado de la misma manera como se muestra en el Ejemplo 1, usando el producto de preparación 6 (1.1 g, 2.31 mmol), hidruro de aluminio y litio (9.2 ml de una solución 1M de tetrahidrofurano, 9.2 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (100 ml). la acidificación del producto de reacción crudo (100 ml de 1 N HCl/lOO ml de tetrahidrofurano) dio 0.3 g (34 %) del producto deseado como un sólido café claro: MS (FD1 m/e 460 (M+) ; IR 3163. 66 cm-1; XH NMR (300 MHz,DMSO-d61 8 1.15-1.21 (m, 2H) , 1.29-1.59 (m, 10H)., 1.82-1.87 (m, 2H) , 2.46-2.54 (m, 4H) , 2.57 (t, J = 5.8, 5.7, 2H) , 2.85-2.90 (m, 1H) , 3.13 (d, J = 4.8, 1H) , 3.93 (t, J = 5.9, 5.9, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.52 (d, J = 4.3, 1H) , 6.75 (d, J = 8.6, 2H) , 6.89-7.02 (m, 4H) , 7.33 (d, J = 8.7, 1H) , 7 . 5 3 (d, J = 8 . 7, 1H) , 7 . 7 7 (d, J = 9 . 2, 1H) , 9 . 5 7 (s, 1H ) .

Ejemplo 3 Clorhidrato de [2- ( 1-Hexil ) -6-hidroxinaftalen-1-ill [4- [2- (1-piperdinil) etoxil fenil ] metano Preparado de la misma manera como se muestra en el Ejemplo 1, usando el producto de preparación 7 (1.1 g, 2.39 mmol), h.idruro de aluminio y litio (7.2 ml de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 7.2 mmol), y tetrahidrofurano (150 ml). La acidificación de la mezcla de reacción cruda (100 ml de HCl 1N/100 ml de tetrahidrofurano) dio' 0.10 g (9 %) del producto deseado como una espuma amarilla clara: lE NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.97 (t, J = 6.7, 6.7, 3H), 1.31-1.80 (m, 14H), 2.69-2.96 (m, 8H), 4.16 (t, J = 5.9, 5.8, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6, 2H), 7.00 (d, J = 8.5, 2H) , 7.07 (dd, J = 9.0, 2.5, 2.5, 1H), 7.19 (d, J = 2.6, 1H) , 7 . 3 9 (d, J = 8 . 7, 1H ). , 7 . 6 3 (d, J = 8 . 4, 1 H) , 7 . 8 5 (d, J = 9.2, 1H) .

Preparación 8 [ 3, 4-Dihidro-2-ciclohexil-6-metoxinaftalen- 1-il] [4- [metoxifenil] metanona A esta suspensión de hidruro de sodio (1.48 g de una dispersión al 60 * en aceite mineral, 36.9 mmol) agitando en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C se adicionó lentamente una solución en difenilclorofosfato (7.65 g, 36.9 mmol) y el producto de Preparación 1 (10.4 g, 33.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) . después de 1.5 horas, se adicionó difenilclorofosfato adicional (5 mL) y la reacción se dejó proseguir durante 2.5 horas luego se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, luego con salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 20-35 % de acetato de etilo/hexano, gradiente) para dar 11.2 g en enol-fosfato como un aceite amarillo que se empleó en el paso subsecuente sin purificación adicional. De esta manera, el enolfosfato crudo se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml ) y se enfrió a -78°C. A esta solución agitada se adicionó complejo de bromuro de cobre-dimetilsulfuro (4.20 g, 20.46 mmol) seguido por bromuro de ciclchexilmagnesio (10.2 mL de una solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 5.1 mmol). Después de 2 horas, se adicionó bromuro de ciclohexilmagnesio adicional (5 mL) . La solución resultante se dejó agitar a -78°C durante 1 hora, luego se calentó a -20°C y se enfrió subsecuentemente, rápidamente con una solución de cloruro de amonio acuoso, saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La porción orgánica se s ecó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 100 % de hexano a 120 % de acetato de etilo/hexano gradiente) para dar una mezcla del producto deseado junto con fenol. Este material se disolvió con éter etílico y se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró para producir 3.25 g (26 %) del producto deseado como un aceite amarillo: XH NMR (300 MHz CDC1.) d 1.08 (m, 2H), 1.32-1.37(m, 2H) , 1.51-1.64 (m, 6H), 2.20 (m, 1H) , 2.33 (t, J = 8.1,7.5, 2H) , 2.83 (t, J = 8.0, 7.6, 2H), 3.75 (s, 3H)L, 3.85 (s,3H), 6.53 (dd, J = 2.7, 8.5, 1H), 6.67 (d, J = 8.4, 1H) , 6.72(d, J = 2.5, 1H) 6.90 (d, J = 8.7, 2H) , 7.95 (d, J = 8.8,2H); MS (FD) m/e 376 (M+); IR (CHC13) 1654.17 cm-1.

Preparación 9 [3, 4-Dihidro-2-ciclohexil-6-metoxinaftalen-l-il] [4- [hidroxifenil] metanona A una solución de etanotiol (0.91 mL, 12.4 mmol) agitando en Et20 (30 mL) a 0°C se adicionó n-Butil (6.70 mL de una solución 1.6 M en hexano, 10.72 mmol) gota a gota. Después de 0.5 horas, la mezcla se concentró a sequedad. A este sólido blanco se adicionó una solución del producto de la Preparación 8 (3.10 g, 8.24 mmol) en N, N, -dimetilformamida (30 mL) y la mezcla resultante se calentó a 90°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado, se concentró. El material resultante se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con cloruro de amonio acuoso saturado. La porción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano del 10:-30*) para dar 1.56 g (rendimiento de 81 % en base al material de inicio sin recuperar) del fenol deseado como un aceite amarillo: :H NMR (300 MHz, CDC1 d 1.06-1.68 (m, 10H), 2.20 (m, 1H) , 2.37 (t, J = 7.3, 8.4, 2H) , 2.83 (t, J =8.0, 7.7, 2H) 3.75 .(s, 3H) , 6.54 (dd, J = 2.7, 1H) , 2.68 (d,J = 8.5, 1H) , 6.72 (d, J = 2.7, 1H), 6.82 (d, J = 8.7, 2H),7.91 (d, J = 8.6,, 2H) . ; MS (FD). m/e 362 (M+); IR (CDC13) 1651.28 cm-" .

E emplo 4 [3, 4-Dihidro-2-ciclchexil-6-metoxinaftalen-1-il 1 [4- [2- ( 1-piperdinil) etoxil fenil] metanona A una solución del producto de la Preparación 9 (1.93 g, 5.32 mmol) agitando en N, -dimetilformamida (40 mL) a temperatura ambiente se adicionó clorhidrato de N- (cloroetil) piperidina (0.98 g, 5.32 mmol) seguido por carbonato de potasio anhidro (3.68 g, 26.60 mmol). Después de 18 horas, se adicionó acetato de etilo y la reacción se extrajo con agua luego con salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite café resultante se purificó por cromatografía instantánea (150 g de gel de sílice, gradiente de CHC13 a MeOH al 5 %/CHCl3) para producir 2.40 g (95 t) del producto deseado como una espuma anaranjada: :H-NMR (300 MHz, CDC13 5 1.08 (m, 2H) , 1.32-1.65 (m, 14H), 2.19 (m, 1H) , 2.33 (t, J = 7.5, 8.1, 2H), 2.51(m, 4H), 2.77-2.85 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H1, 4.15 (t, J = 6.0,5.9, 2H), 6.55 (dd, J = 2.7, 8.5, 1H) , 6.67 (d, J = 8.5, 1H),6.71 (d, J = 2.5, 1H), 6.88 (d, J = 8.7, 2H), 7.93 (d, J =8.7, 2H) ; MS (FD1 m/e 474, (M+) . IR (CDC13) 1653 cm-:.

Ejemplo 5 [2-Ciclohexil-6-metoxinaftalen-l-il 1 [4-[2-(l- piperdinil) etoxi] fenil] metano A una solución del producto del Ejemplo 4 (2.10 g, 4.44 mmol) agitando en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C se adicionó hidruro de aluminio y litio (8.9 mL de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 8.9 mmol). Después de 1.5 horas, la reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con tartrato de sodio y potasio sódico acuoso, saturado, seguido por la adición de acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con tartrato de potasio sódico acuoso, saturado, luego con salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y esta solución se saturó con gas de ácido clorhídrico y luego se agitó a temperatura ambiente durante 45 antes de que se enfriará rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Esta solución se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso, saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El material resultante se purificó por cromatografía instantánea (200 g de gel de sílice), 5 % de MeOH/CHCl3) para dar una espuma amarilla que se usó sin purificación adicional. De esta manera, el producto de reacción crudo se disolvió en éter etílico y esta solución se saturó con gas de ácido clorhídrico. Después de 0.5 horas, la mezcla se concentró rápido para producir 1.73 g (85 %) del producto deseado como un aceite espeso: "H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.31-2.76 (m, 16HJ, 2.74 (t, J = 6.1,6.1, 2H), 2.93 (m, 4H), 3.90 (s, 3H)., 4.04 (t, J = 6.1, 6.1,2H), 4.42 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 2H) , 7.05 (dd, J = 2.6, 9.2, 1H), 7.11 (d, J = 2.7, 1H), 7.46 (d, J = 8.6, 1H: .66 (d, J = 8.6, 1H), 7.83 (d, J = 9.2, 1H) .EA calculado para C 75.36, H 8.16, N 2.84; encontrado C 75.57, H 7.99, N 2.63; MS (FD) m/e 457 (M+-HC1); IR (CHC13) 1628.23 cm-1 .

Ejemplo 6 Clorhidrato de [2-ciclohexil-6-hidroxinaftalen-1-ii ] [4- [2- { 1-piperdinil) etoxi] fenil] meteno En un recipiente de reacción re-sellable, una solución enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 5 (0.50 g, 1.01 mmol) en dicloroetano (10 mL) se saturó con gas de tricloruro de boro. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 6.5 horas, la solución se enfrió cuidadosamente con metanol luego se diluyó con acetato de etilo. La porción orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso, saturado, salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (50 g de gel de sílice, 2 % de MeOH/CHCl3) y sal de clorhidrato se preparó como en el Ejemplo 5 para producir 0.10 g (35 % de rendimiento en base al material de inicio sin recuperar) : :H (300 MHz, CDC13) d 1.27-1.81 (m, 16H), 2.50 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.5, 5.7, 2H), 2.90 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 5.9, 5.8, 2H) , 4.38 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.5, 2H) , 6.91 (d, J = 8.5, 2H), 6.96 (dd, J = 2.7, 9.2, 1H) , 7.07 (d, J = 2.5, 1H), 7.41 (d, J = 8.7,, 1H) , 7 . 5 6 (d, J = 8 . 7, 1H) , 7 . 7 8 (d, J = 9.06, 1H) ; EA calculado para C 81.27, H 8.41, N 3.16; encontrado C 80.57, H 8.10, N 3.47; MS (FD) m/e 444 (M+).

Preparación 10 [3, 4-Dihidro-2-ciclohexil-6-hidroxi-naftalen-l-il-l [4- [2- (1-piperidinil) etoxil] fenil] metanona Preparada de la misma manera como se muestra en la Preparación 5, usando el producto del Ejemplo 4 (7.7 g, 16.3 mmol) cloruro de aluminio (10.8 g, 81. 3 mmol) y etanotiol (6.0 ml, 81.3 mmol) en diclorometano (200 mL) para proporcionar 1.35 g del material deseado como un sólido café: EA calculado C 78.4, H 8.11, N 3.05, encontrado C 78.90, H 7.38, N. 2.83, MS (FD) 459 (M+); IR ( Br) 3347, 1598, cm-1; H NMR (CDC13) 7. 99 (d, J=9 Hz, 2H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.70 (d, J=2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=9.3 Hz, 2H) , 4.20 (t, J«6.1 Hz, ZH, 2.2-3.0 (series de M, 7H) , 1-1.8 (series de m 16H) .

Ejemplo 7 [3, 4-Dihidro-2-ciclohexil-6-hidroxi-naftalen-l-il] [4 [2- ( 1-piperidinil) etoxil fenil ] metanol A una solución del producto de la Preparación (30 mg, 0.6 mmol) agitando en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se adicionó hidruro de aluminio y litio (0.2 mL de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0.2 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se enfrió después de 4 horas con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada extraída, se layó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía radial (Si02, MeOH al • 5 % en CH2C12) dio 22 mg (75 %) del producto deseado como un sólido amarillo: XH NMR (acetona-d6) 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.81 (9, 1H), 6.42 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, lH),6.20(s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 3H) , 2.95 (M, 1H) , 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.50-2.60 (m, 6H) , 2.20 (m, 2H) , 1.20-1.80 (16H) .

En los ejemplos se ilustran los métodos de la presente invención, se usó un modelo post-menopáusico en el cual se determinaron los efectos de los diferentes tratamientos en los lípidos circulantes. Ratas Sprague Dawley hembras, de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 200 a 225 g) se obtuvieron a partir de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales se ovariectomizaron bilateralmente (OVX) o se expusieron a un procedimiento quirúrgico Sham en los Charles River Laboratories, y luego se embarcaron después de una semana. En el arribo, se alojaron en jaulas metálicas de manejo en grupos de 3 ó 4 por jaula y tuvieron un acceso ad libitum a la comida (contenido de calcio de aproximadamente 0.5 *) y el agua durante una semana. La temperatura ambiente se mantuvo a 22.2° ± 1.7°C con una humedad relativa minima de 40 %. El fotoperiodo en el cuarto fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.

Colección del Tejido de la Régimen de Dosis. Después de un periodo de alimentación de una semana (por lo tanto, dos semanas post-OVX) la dosificación diaria con los compuestos de prueba se inició. El 17a-etilnilestradiol o el compuesto de pruebas se dieron oralmente, a menos que se señale de otra manera, como una suspensión en carboxidimetilcelulosa al 1 % ó se disolvió en ciclodextrina al 20 %. Los animales se dosificaron diariamente durante 4 días. Después del régimen de dosis, los animales se pesaron y se anestesiaron con una ceta ina: Xilazina (2:1, V:V) mezcla y una muestra sanguínea se colectó por pulsada cardiaca. Los animales se sacrificaron luego por asfixia con C02, se removió el útero a través de una incisión en la línea media y se determinó un peso uterino húmedo.

Análisis del Colesterol. Se permitió que las muestras sanguíneas se coagularan a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo suero después de la centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el colesterol del suero usando un ensayo de colesterol de alto desempeño de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno luego se hizo reaccionar con fenol y 4-amina-fenazona en la presencia de peroxidasa para producir el tinte de p-quinona-imina, que se lee espectrofotométricamente a 500 nm. La concentración de colesterol luego se calculó contra una curva normal. El ensayo completo se automatizó usando un Biomek Automated Workstation.

Ensayo de Eosinofil-Peroxidasa (EPO) Uterina. Los úteros se mantuvieron a 4°C hasta el tiempo del análisis enzimático. Los úteros luego se homogenizaron en 50 volúmenes de amortiguador Tris 50 mM (pH-8.0) que contiene Tritón X-100 al 0.005 %. En la adición de peróxido de hidrógeno al 0.01 * y O-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en amortiguador Tris, incrementando la absorbancia se inspeccionaron durante un minuto a 450 nm. La presencia de esonófilos en el útero es una indicación de la actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos se determinó sobre la porción inicial, lineal de la curva de reacción.

Fuente del Compuesto: 17a-etinil-estradiol se obtuvo a partir de Sigma Chemical Co . , ST. Louis, MO.

Influencia de Compuestos de Fórmula I sobre Colesterol de Suero y Determinación de la actividad Agonista/no agonista Los siguientes datos representados en la tabla 1 muestran los resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17a-etenilestradiol (EE2; una forma oralmente disponible de estrógeno) , y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque EE2 provoca una disminución en el colesterol de suero cuando la administración oral a 0.1 mg/kg/día, es también ejercida una acción estimuladora sobre el útero así ese peso uterino EE: es sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales de prueba ovariectomizados . Estos úteros responden al estrógeno si son bien reconocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención generalmente no reducen el colesterol de suero comparado al de los animales de control ovariectomizados, pero el peso uterino tiene únicamente un incremento mínimo para disminuir un poco la mayoría de las pruebas de los compuestos de fórmula. Comparados con compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, los beneficios reductores del colesterol de suero sin afecciones adversas al peso uterino es poco conocido y deseable. Como se expresa en los siguientes datos, la estrogenicidad también se valoró por evaluación de la respuesta adversa de la infiltración eosinófila en el útero. Los compuestos de la presente invención no causan alqún incremento en el número de eosinófilos observados en la capa estromal de las ratas ovariectomizadas, mientras el estradiol incrementa una filtración eosinófila. Los datos presentados en la siguiente tabla 1 reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.

Tabla 1 Compuesto Dosis Pe3° Unitario £PQ Colesterol de _ mg ,. (incremento en . suero 3/kg ^ ; * „ vs„ OV,vX,) uterino , (d.i .smi .nuci .ó .n (v. max. ) % vs. ovx) EE. 0.1 86.3 116.4 81.4 Ejemplo 1 0.1 -3.3 6.6 20.3 1.0 3.0 12.0 23.1 10.0 60.2 12.0 38.6 Ejemplo 2 0.1 32.0 4.8 57.8 1.0 17.1 4.8 71.8 10.0 6.7 3.6 34.9 Tabla 1 cont inuación Dosis Peso Unitario EPO Colesterol de (incremento en suero Compuesto mg/kg i vs OVX) uterino (disminución ( v. max . ) i vs . OVX ) Ejemplo 4 0.1 32.0 2.1 65.5 1.0 30.7 8.1 56.6 10.0 24.2 10.6 58.3 Ejemplo 5 0.1 21.2 21.2 77.6 1.0 10.4 4.2 76.3 10.0 6.4 5.3 65.8 Ejemplo 6 0.1 65.7 17.7 57.4 1.0 22.8 4.2 46.8 10.0 22.0 4.5 63.9 En adición a los beneficios demostrados del compuesto del la presente invención, especialmente cuando se compara el estradiol, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de la fórmula I no son miméticamente estrogénicos . Además, no son nocivos los efectos toxicológicos (supervivenvia) donde son observados con cualquier tratamiento.

Procedimiento de Prueba de Osteoporosis Siguiendo los procedimientos generales de preparación, infra, las ratas son tratadas diariamente por 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y sacrificadas por asfixia con dióxido de carbono el día 36. El periodo de tiempo de 35 días es suficiente para permitir la reducción en animales de la densidad ósea, las medidas se describen en la misma. En el momento del sacrificio, el útero es retirado, se disecta libremente de tejido extremoso, y los fluido contenidos son expelidos antes de determinar el peso de humedad en orden para confirmar las deficiencias de estrógeno asociadas con ovariectomía completa. El peso uterino es reducido rutinariamente aproximadamente 75% en respuesta a la ovariectomía. El útero es entonces colocado en amortiguador neutral 10% formalina para permitir durante análisis histológico subsecuente. El fémur derecho es cortado y digitalizado per rayos X generados y analizados por un programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metafisis distal. El aspecto proximal de la tibia de estos animales son también exploradas por una computadora cuantitativa tomográfica .

De acuerdo con procedimientos anteriores, los compuestos de la presente invención y etinilestradiol (EE:) en 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina es administrada oralmente para los animales de prueba. La metafisis proximal de la tibia los datos presentados en la tabla 2 son los resultados de los tratamientos del compuesto de fórmula I comparados para animales de prueba intactos y ovariectomizados. Los resultados son reportados como porcentajes de protección contra la perdida de hueso .que es calculada por animales individualmente por la fórmula siguiente: protección % = [ (BMDFrjebaBMD~vx) / <BMD3t..?:--BMDev?) x 100.

Tabla 2 Compuesto/tratamiento Dosis/kg Tibia BMD pQCT (protección en %) EE. 0.1 mg 60.9* Ejemplo 6 0.01 mg 23.1 0.1 mg 52.6* 1.0 mg 30.1 3.0 mg 59.6* *P <=0.5 prueba T de Student de dos extremos en datos no tratados En resumen, la ovariectomía de los animales de prueba provoca una reducción en la densidad de la tibia comparada a la intacta, los vehículos de control tratados. La administración oral de etinilestradiol (EE2) previene esta perdida, pero el riesgo de estimulación uterina con este tratamiento esta presente alguna vez. Los compuestos de la presente invención también previenen la perdida ósea en una manera general, dependiente de la dosis. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del síndrome postmenopáusico, particularmente osteoporosis.

Ensayo de Proliferación MCF-7 Las células de endocarcinoma mamaria MCF-7 (ATCC HTB 22) es mantenida en MEM (medio esencial mínimo, libre de rojo de fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementada con suero bobino fetal al 10% (FBS) (V/V), L-glutamina (2 mM) , piruvato de sodio (1 mM) , HEPES { (N- [2-hidroxietil ]piperazin-N'-[2-ácido etansulfónico] 10 mM } , ácidos amino no esenciales e insulina bobina (1 µg/ml) (medio de mantenimiento). Diez días después del ensayo, las células MCF-7 son cambiadas para mantener el medio suplementado con carbono cubierto de dextran 10% suero bovino fetal (DCC-FBS) medio de ensayo) en placas de FBS 10% para vaciar los almacenamientos internos de esteroides. Las células MCF-7 son retiradas de los matraces de mantenimiento utilizando medio de disociación celular (HBSS libre de Ca++/Mg++ (libre de rojo de fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM) . Las células son lavadas dos veces con medio de ensayo, y ajustado a 80,000 células/ml. Aproximadamente 100 µl (8,000 células) son agregadas a las celdas o pozos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) e incubadas a 37° c en una incubadora humidificada C02 5% por 48 horas par permitir la adherencia celular y el equilibrio después de la transferencia. Las diluciones en serie de fármacos o DMSO como un diluyente de control son apropiados en medios de ensayo y transfiriendo 50 µl de microcultivos triplicados seguidos por medio de ensayo 50 µl para un volumen final de 200 µl. Después de 48 horas adicionales a 37° C en una incubadora humidificada C02 5%, los microcultivos se pulsan con timidina tritiada (1 uCi/pozo) por 4 horas. Los cultivos son determinados por congelamiento a -70° C por 24 horas seguido por descongelamiento y se cosechan los microcultivos utilizando un recolector celular semiautomático Skatron. Las muestras son contadas por escintilación líquida utilizando un contador Wallac BetaPlace ß. Los resultados en la tabla 4 se muestran adelante el ICsc para ciertos compuestos de la presente invención Tabla 3 Compuesto (Ejemplo de Referencia) IC5o nM 1 . 10.0 2 1.0 5 10.0 6 0_16 Inhibición del tumor mamario inducido por DMBA Los tumores mamarios dependientes de estrógeno son producidos en ratas hembras Sprague-Dawlwy que son que son adquiridas de las Industrias Harían, Indianapolis, Indiana. A aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una alimentación oral sencilla de 20 mg de 7, 12-dimetilbenz [a] antraceno (DMBA) . Después de aproximadamente 6 semanas de la administración, las glándulas mamarias son palpadas a intervalos por semana para la aparición de tumores. Cuando uno o más tumores aparecen, los diámetros largos o cortos de cada tumor son medidos con un calibrador métrico, las medidas son registradas, y ese animal es seleccionado para experimentación. Un intento es realizado para distribuir uniformemente diversos tamaños de tumores en el tratamiento y los grupo control tales que los tumores de tamaños promedio sean distribuidos equivalentemente entre los grupos de prueba. Los grupos control y los grupo de prueba para cada experimento contienen 5 a 9 animales. Los compuestos de fórmula I son administrados a través de inyecciones intraperitoneales en goma arábiga 2%, u oralmente. Los compuestos administrados oralmente son disueltos o suspendidos en 0.2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluye tratamientos control con goma arábiga y aceite de maíz, es administrado una vez diario a cada animal de prueba. El siguiente tumor inicial es medido y seleccionado de los animales de prueba, los tumores son medidos cada semana por método anteriormente mencionado. Los tratamientos y mediciones de animales continua por 3 a 5 semanas tiempo en el cual se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento control, el cambio en el área del tumor medido es determinada.

Procedimientos de Pruebas de Fibrosis Uterina Prueba 1 Entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina -es administrado un compuesto de la presente invención. La cantidad administrada del compuesto es desde 0.1 a 1000 mg/día, y el periodo de administración es de 3 meses . Las mujeres son observadas durante el periodo de administración, y a los 3 meses después se discontinua la administración, par efectos sobre la fibrosis uterina.

Prueba 2 El mismo procedimiento es utilizado como en la Prueba 1, excepto que el periodo de administración es de 6 meses.

Prueba 3 , El mismo procedimiento es utilizado como en la Prueba 1, excepto que el periodo de administración es de 1 año.

Prueba 4 A. Inducción de tumores fibroides en cobayos.

Una estimulación prolongada de estrógeno es utilizada para inducir leiomiomata en cobayos hembras sexualmente maduras. Los animales son dosificados con estradiol 3-5 veces por semana por inyección por 2-4 meses o hasta levantarse los tumores. Los .tratamientos consisten de un compuesto de la invención o vehículo es administrado diario por 3-16 semanas, después los animales son sacrificados y los úteros son cosechados y analizados para regresión tumoral.

B. Implantación de tejido fibroide uterino humano en ratones desnudos.

El tejido leiomiomas humanos se implantan en la cavidad peritoneai y o iometrio uterino de ratones desnudos, hembras, castradas sexualmente maduras. Los estrógenos exógenos son proporcionados para inducir crecimiento del tejido axplantado. En los mimos casos, las células tumorales cosechadas son cultivadas i n vi tro después de la implantación. Ei tratamiento consiste de un compuesto de la presente invención o vehículo es proporcionado por lavado gástrico sobre una base diaria por 3-16 semanas y los implantes son retirados y medidos por crecimiento o regresión. Al momento del sacrificio, el útero es cosechado para evaluar los estados del órgano.

Prueba 5 A. El tejido tumoral fibroide uterino humano es cosechado y mantenido, in vi tro , como cultivos no transformados. Los especímenes quirúrgicos son pasados a través de una malla o tamiz, o alternativamente separados del tejido circundante para producir una suspensión celular sencilla. Las células se mantienen en un medio que contiene de suero 10% y antibiótico. Las proporciones del crecimiento en presencia y ausencia de estrógeno son determinados. Las células son ensayadas por su habilidad par producir complemento del componente C3 y su respuesta para los factores de crecimiento y hormonas de crecimiento. Los cultivos i n vi tro son cosechados por su respuesta proliferativa siguiendo los tratamientos con progestina, GnRH, un compuesto de la presente invención y vehículo. Los niveles de los receptores de la hormona esteroide son cosechadas cada semana para determinar si las características celulares importantes son mantenidas i n vi t rc . Los tejidos de 5-25 pacientes son utilizados. La actividad en al menos una de las pruebas anteriormente indicada de los compuestos de la presente invención son potenciales en el tratamiento de fibrosis uterina .

Procedimiento de Prueba de al Endometriosis En las pruebas 1 y 2, los efectos de administración de 14 días y 21 días de' los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento del tejido endometrial explantido puede ser examinado.

Prueba 1 Doce de treinta ratas hembras fatigadas CD adultas son utilizadas como animales de prueba. Estas se dividen en tres grupos de igual número. El ciclo estrual de todos los animales se registra. En el día del proestro, la cirugía es practicada a cada hembra. Las hembras de cada grupo tienen el cuerno uterino retirado, particularmente en los cuadros pequeños, y los cuadros están saturados flojamente a diversos sitios adyacentes para el flujo sanguíneo mesentérico.

Adicionalmente, la hembras en el grupo 2 tienen los ovarios retirados. Un día después de la cirugía, los animales de los grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua por 14 días mientras que los animales en el grupo 3 reciben inyecciones intraperitoneales de 1.0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal por la misma duración. Después de 14 días de tratamiento, cada hembra fue sacrificada y los explantes endometriales, adrenales, úteros restantes y los ovarios, donde aplica, son retirados y preparados para examinación histológcica . Los ovarios y adrenales son pesados.

Prueba 2 Doce de treinta ratas hembras fatigadas CD adultas son utilizadas como animales de prueba. Estas se dividen en dos grupos iguales. El ciclo estrual de todos los animales son registrados. En el día del proestro, la cirugía es practicada a cada hembra. Las hembras de cada grupo tienen el cuerno uterino retirado, particularmente en los cuadros pequeños, y los cuadros están saturados flojamente a diversos sitios adyacentes para el flujo sanguíneo mesentérico.

Aproximadamente 50 días después de la cirugía, los animales asignados del grupo 1 reciben inyecciones intraperitoneales de agua por 21 días mientras que los animales en el grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1.0 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal por la misma duración. Después de 21 días de tratamiento, cada hembra fue sacrificada y los explantes endometriales, adrenales, son retirados y pesados. Los expalantes son medidos como una indicaión de crecimiento. Estos ciclos son registrados.

Prueba 3 A. Inducción Quirúrgica de la endometriosis Una autografía del tejido endometrial es utilizado para inducir la endometriosis en ratas y/o conejos. Animales hembras en ooforectomía biliar padeciendo madurez reproductiva, y el estrógeno es sustituido por exogenosilo esto proporciona un específico y constante del nivel de hormonas. Ei tejido endometrial autólogo es implantado en el peritoneo de 5-150 animales y sustituyendo el estrógeno que induce al crecimiento del tejido explanado. El tratamiento consiste de un compuesto de la presente invención es sustituido por lavado gástrico sobre una base diaria por 3-16 semanas, y los implantes son retirados y medidos para el crecimiento o la regrsión. Al momento del sacrificio, el cuerno intacto del útero es cosechado para evaluar el estado del endometrio.

B. Implantación de tejido endometrial humano en ratones desnudos .

El tejido lesionado endometrial humanos se implantan en el peritoneo de los de ratones desnudos, hembras, castradas sexualmente maduras. Los estrógenos exógenos son proporcionados para" inducir crecimiento del tejido explantado. En los mimos casos, las células endometriales cosechadas son cultivadas i n vi tro después de la implantación. El tratamiento consiste de un compuesto de la presente invención sustituyendo por lavado gástrico sobre una base diaria por 3-16 semanas y los implantes son retirados y medidos por crecimiento o regresión. Al momento del sacrificio, el útero es cosechado para evaluar el estado del endométrio intacto .

Prueba 4 A. El tejido lesionado endometrial humanos es cosechado y mantenido, i n vi tro , como cultivos no transformados primarios. Los especímenes quirúrgicos son pasados a través de una malla estéril o tamiz, o alternativamente separado del tejido circundante para producir una suspensión celular sencilla. Las células se mantienen en un medio que contiene de suero 10% y antibiótico. Las proporciones del crecimiento en presencia y ausencia de estrégeno son determinados. Las células son ensayadas por su habilidad para producir complemento del componente C3 y su respuesta para los factores de crecimiento y hormonas de crecimiento. Los cultivos i n vi tro son cosechados por su respuesta proliferativa siguiendo los tratamientos con progestina, GnRH, un compuesto de la presente invención y vehículo. Los niveles de los receptores de la hormona esteroide sen cosechadas cada semana para determinar si las características celulares importantes son mantenidas i n vi tro . Los tejidos de 5-25 pacientes son utilizados. La actividad en cualquiera de los ensayos anteriormente indicados que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la endometriosis.

Inhibición de la Proliferación/Restenosis de Células del Músculo Liso Aortal Procedimientos de Prueba Los compuestos de la presente invención tienen capacidad para inhibir la proliferación de al célula del músculo liso. Esta puede ser demostrada para utilizar células del músculo liso cultivadas derivadas de la aorta de conejo, la proliferación se puede determinar por la medición de la síntesis del ADN. Las células se obtienen por métodos de explante -como se describen en Roos, J. of Cell Bio. 50 : 172 (1971). Las células se colocan en placas en 96 pozos de placas de microtitulación por cinco días. Los cultivos se vuelven cofluentes y pueden detener el crecimiento. Las células son entonces transfectadas por medio Dulbecco's Modified Eagle's (DMEM) conteniendo plasma pobre en plaquetas 0.5 - 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estroptimicina 100 ml, 3H-timidina lmC/ml, factor de crecimiento plaquetas derivadas 20 ng/ml, y varias concentraciones de los presentes compuestos. La solución concentrada de los compuestos de prepara en dimetilsulfóxido y entonces se diluye para concentraciones apropiadas (0.01 - 30 mM) en el medio de ensayo anterior. Las células se incuban a 37° C por 24 horas bajo 5% C02/95% aire. Al final de las 24 horas, las células son fijadas en etanol. H-timidina incorporación en ADN se determina por escintilación continua como se describe en Bonin y col aboradores, Exp. Ccell Res. 181 : 475-482 (1989) . La inhibición de la proliferación de las células del músculo liso aortal para los compuestos de la presente invención son demostrados adicionalmente pora determinar sus efectos sobre las células de crecimiento exponencialmente . Las células del músculo liso de la aorta del conejo son sembradas en 12 posos en placas de cultivo tisular en DMEM que contienen suero bovino fetal 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estropti icina 100 mg/ml. Después de 24 horas, las células son ligadas y el medio es sustituido DMEM que contiene suero 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estroptimicina 100 mg/ml y se desean concentracione de los compuestos. Las células se dejan crecer por cuatro días. Las células son tratadas con tripsina y el número de células en cada cultivo es determinado por conteo utilizando un contador ZM-Coulter.

La actividad en las pruebas anteriores indican que los compuestos de la presente invención son del potencial en el tratamiento de la restenosis. La presente invención también proporciona un método que alivia el síndrome postmenstrual en mujeres que comprende el método mencionado utilizando compuestos de la fórmula I y comprende administrar a una mujer una cantidad efectiva de estrógeno o progestina. Estos tratamientos son particularmente utilizados para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol de suero porque el paciente puede recibir los beneficios de cada agente farmacéutico mientras los compuestos de la presente invención habrían inhibido los efectos secundarios indeseables del estrógeno y progestina. La actividad de esta combinación de tratamientos en cualquiera de las pruebas postmenopáusicas, infra, indican que la combinación de tratamientos son utilizados para aliviar los síntomas de los síntomas postmenopáusicos en la mujer. Diversas formas de estrógeno y progestina están comercialmente disponibles. Los agentes basados en estrógeno incluyen, por ejemplo etinilestrógeno (0.01 0.03 mg/día), mestranol (0.05 - 0.15 mg/día) y hormonas estrogénicas conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0.3 - 2.5 mg/día) . Incluye agentes basados en progestina, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2.5 - 10.0 mg/día), noretilnodrel (1.0 - 10.0 mg/día), y nonethidrona (0.5 2.0 mg/día) . Un compuesto preferido basado en estrógeno es Premarin, y noretilnodrel y norethidrona son preferidos los agentes basados en progestina. El método de administración de cada agente basado en estrógeno y progestina es consistente con lo que es conocido en la técnica. Para la mejoría de los métodos de la presente invención, los compuestos de fórmula I son administrados continuamente, desde 1 a 3 veces al día. Sin embargo, las terapias clínicas pueden especialmente ser utilizadas en el tratamiento de endometriosis o pueden ser útiles en ataques de dolor agudo durante ia enfermedad. En el caso de restenosis, la terapia puede ser a intervalos limitados o cortos (1-6 meses) siguiendo los procedimientos médicos tales como la angioplastia . Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad del compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de diversas condicione patológicas como se describe en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención, por supuesto, se determina por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado que tenga el paciente y las condiciones patológicas a ser tratadas. Una dosis diaria típica puede contener un nivel de dosis no tóxico desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Generalmente se prefiere una dosis diaria que tenga desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg/día. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferentemente son anteriormente formulados para administración, la selección de la cual puede ser decidida por el doctor que atiende. Así, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conteniendo opcionalmente un cantidad efectiva de estrógeno o progestina, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .

El ingrediente total activo en tales formulaciones comprende desde 0.1 a 99.9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" significa el portador, diluyente, excipientes y sales deben ser compatibles con os otros ingredientes de la formulación, y no dañar al receptor del mismo. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la técnica utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, con o sin un compuesto de estrógeno o progestina, puede ser formulada con excipientes comunes, diluyentes o portadores, y formada en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Ejemplos excipientes, diluyentes y portadores que son adecuadas para tales formulaciones se diluyen las siguientes: rellenadores y expansores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados de silicio: agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes hidratantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para disolución retardante tal como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonias cuaternarias; agentes de superficie activa tales como alcohol cetílico, glicerolmonoestearato; portadores adsortivos tales como coalín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio, y polietilenglicol sólido. Los compuestos también pueden ser formulados como elíxires o soluciones para administración oral conveniente, por ejemplo, por las rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos están bien preparados para las formulaciones para mantener las formas de dosis de liberación y similares. Las formulaciones pueden estar constituidas para la liberación del ingrediente activo solo o preferiblemente en un sitio fisiológicamente particular, posiblemente por encima de un periodo de tiempo. Las capas, cubiertas y matrices protectoras pueden ser fabricadas, por ejemplo por sustancias pliméricas o ceras. Los compuestos de la Fórmula I, solos o en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, generalmente puede ser administrado en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación únicamente son ilustrativos y no intenta limitar el alcance de la presente invención.

Formulaciones En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo.

Formulación 1: Cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 01.0 - 1000 Almidón, NF 0 - 650 polvo fluible de almidón 0 - 6500 fluido de silicón 350 centistokes 0 - 15 La formulación anterior puede ser cambiada en complacencia con tal de que las variaciones sean razonables . Una formulación para tabletas es preparada utilizando los siguientes ingredientes: Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tabletai Ingrediente activo 2 . 5 - 1000 Celulosa, microcristalina 2 00 - • 650 dióxido de silicio, humeado 10 - 6500 ácido estearático 5 - 15 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas. Alternativamente, cada tableta contiene 2.5 -1000 mg de ingrediente activo se hacen a continuación: Formulación 3: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 2.5 - 1000 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como solución 10% en agua) carboximetilcelulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa son pasados a través de un tamiz de malla norteamericano No. 45. y son mezclados completamente. La solución de polivinilpirrolidona es mezclada con el polvo resultante que son pasados a través de un tamiz de malla norteamericano No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50°-60° C y son pasados a través de un tamiz de malla norteamericano No. 18. El almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio, y talco, previamente se pasa a través de un tamiz norteamericano No. 60, entonces son agregados a los granulos que, después se mezclan, son comprimidos sobre una máquina tableteadora para proporcionar tabletas. Cada suspensión contiene 0.1 - 1000 mg del medicamento por dosis 5 ml son producidas como sigue: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.1 - 1000 mg carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 ml Sabor c.v. Color c.v. Agua purificada a 5 ml El medicamento es pasado a través de un tamiz norteamericano No. 45 y mezclado con el carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el sabor y el color se diluyen con un poco de agua y se agrega, y se agita. Se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido. Una solución de aerosol es preparada conteniendo los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (peso en %) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (clorofíflurometano) 70.00 El ingrediente activo es mezclado con etanol y se agrega a la mezcla una porción del propulsor 22 enfriada a 30° C, y llevada a un dispositivo de relleno. La cantidad requerida es entonces alimentada a un recipiente de acero inoxidable y disuelta con el propulsor restante. Las unidades valuadas son entonces ajustadas para el recipiente Los supositorios son preparados como sigue: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2, 000 El ingrediente activo es pasado a través de un tamiz de malla norteamericano No. 60 y suspendido en los glicéridos de ácidos grasos previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla es entonces vertida dentro de un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y enseguida es enfriada. Una formulación intravenosa es preparada como sigue : Formulación 7: Solución Intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50 mg solución salina isotónica 1,000 ml La solución de los ingredientes anteriores son administrados vía intravenosa a un paciente a una proporción de aproximadamente 1 ml por minuto.

Formulación 8: Combinación de Cápsula I Ingrediente Cantidad (mg/cápsula! Ingrediente activo 50 Premarin 1 Avicel pH 101 50 Almidón 1500 117.50 Aceite de silicón 2 Tween 80 0.50 Cab-O-Sil 0.25 Formulación 9: Combinación de Cápsula II Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Nerotilnodrel 5 Avicel pH 101 82.50 Almidón 1500 90 Aceite de silicón 2 Tween 80 0.50 Formulación 10: Combinación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Premarin 1 Almidón de maíz NF 50 Providone, K29-32 6 Avicel pH 101 41.50 Avicel pH 102 136.50 Crospovidona XL10 2.50 Estearato de magnesio 0.50 Cab-O-Sil 0.50

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde R es -H, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -0C0C6Hs,, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OSO: (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono); R~ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono el cual esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; X es -CH(OH)- o -CH:-; M es -CH2CH2- o -CH=CH-; n es 2 o 3; y R3 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-haxametileneimino; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es 1-piperidinilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -OH o -OCH3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, etilo, o hexilo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH(OH)- o -CH2-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente, una cantidad efectiva de estrógeno o progestina, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, diluente, o excipiente.

9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para tratar los síntomas de los síndromes postmenopáusicos, que comprende administrar a una mujer en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El uso de la reivindicación 9, en donde Ia condición patológica del síndrome postmenopáusico conduce a la osteoporosis, a una enfermedad cardiovascular, o cáncer dependiente de estrógeno.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad cardiovascular es la hiperlipidemia.

12. EL uso de la reivindicación 10, en el que el cáncer dependiente de estrógeno es un cáncer de mama o uterino.

13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para inhibir la enfermedad fibroide uterina que comprende administrar a una mujer en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para inhibir la endometriosis que comprende administrar a una mujer en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para inhibir la proliferación de la célula del músculo liso aórtico, que comprende administrar a una mujer en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para inhibir la restenosis, que comprende administrar a una mujer en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para aliviar los síntoma del síndrome de la postmenopausia que comprende además administrar a esta mujer una cantidad efectiva de estrógeno o progestina.

18. Un compuesto de la fórmula Illf Illf en donde Rla es -H, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R: es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro y halo; M es -CH2CH:- o -CH=CH-; y Y1 es -OH, -OCH3, o -0(CH2)n-Z en el cual n es 2 ó 3 y Z es un grupo saliente; o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCH3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, etilo, exilo, o cicloalquilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Y1 es -OH, -OCHj, o -O (CH2) r,-Z, en el cual n es 2 ó 3 y Z es un grupo saliente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.