JPH10130254A - ジヒドロクマリン系化合物およびエストロゲン作用剤 - Google Patents
ジヒドロクマリン系化合物およびエストロゲン作用剤Info
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- JPH10130254A JPH10130254A JP29154496A JP29154496A JPH10130254A JP H10130254 A JPH10130254 A JP H10130254A JP 29154496 A JP29154496 A JP 29154496A JP 29154496 A JP29154496 A JP 29154496A JP H10130254 A JPH10130254 A JP H10130254A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用が軽減されたエストロゲン作用剤を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化３】 で表わされる化合物またはその塩、およびそれを含む医
薬組成物。
供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化３】 で表わされる化合物またはその塩、およびそれを含む医
薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンレセ
プターに特異的に結合することによりエストロゲン作用
を発揮する化合物、および該化合物を有効成分として含
む医薬組成物に関するものである。
プターに特異的に結合することによりエストロゲン作用
を発揮する化合物、および該化合物を有効成分として含
む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲンは、女性ホルモンの一種で
あり、発情作用を示すホルモンおよび類似の作用を有す
る化合物の総称である。天然に存在するエストロゲンと
しては、ステロイド系エストロゲンであるエストラジオ
ールがヒトの主要なエストロゲンとして知られている。
その他のステロイド系エストロゲンとしては、例えば、
エストロン、エストリオール、エキリン、ホモエストロ
ンおよびエチニルエストラジオール等も知られている。
また、非ステロイド系のエストロゲンとしては、例え
ば、ジエチルスチルベストロールやヘキセストロール等
が知られている。
あり、発情作用を示すホルモンおよび類似の作用を有す
る化合物の総称である。天然に存在するエストロゲンと
しては、ステロイド系エストロゲンであるエストラジオ
ールがヒトの主要なエストロゲンとして知られている。
その他のステロイド系エストロゲンとしては、例えば、
エストロン、エストリオール、エキリン、ホモエストロ
ンおよびエチニルエストラジオール等も知られている。
また、非ステロイド系のエストロゲンとしては、例え
ば、ジエチルスチルベストロールやヘキセストロール等
が知られている。
【０００３】これらのエストロゲンのうち、ステロイド
系エストロゲンは、例えば、エストロゲンの減少に起因
する無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育
不全等を適応症とする医薬として用いられており、更年
期障害の治療や乳汁分泌抑制等にも用いられている。ま
た、非ステロイド系エストロゲンは、主として、前立腺
癌および前立腺肥大症等の疾患の治療薬として使用され
ている。
系エストロゲンは、例えば、エストロゲンの減少に起因
する無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育
不全等を適応症とする医薬として用いられており、更年
期障害の治療や乳汁分泌抑制等にも用いられている。ま
た、非ステロイド系エストロゲンは、主として、前立腺
癌および前立腺肥大症等の疾患の治療薬として使用され
ている。
【０００４】一方、植物にもエストロゲン作用物質が含
まれていることが知られており、これらは植物エストロ
ゲン（phytoestrogen)と総称されている。このような植
物エストロゲンとして、例えば、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ホルモノネチン、クメストロール、ミロエストロ
ール等のイソフラボン類が比較的強いエストロゲン作用
を示すことが報告されている（梅原千治、佐藤武雄著、
ステロイドホルモン、製剤生理臨床、卵胞ホルモン、南
江堂発行、昭和４１年）。
まれていることが知られており、これらは植物エストロ
ゲン（phytoestrogen)と総称されている。このような植
物エストロゲンとして、例えば、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ホルモノネチン、クメストロール、ミロエストロ
ール等のイソフラボン類が比較的強いエストロゲン作用
を示すことが報告されている（梅原千治、佐藤武雄著、
ステロイドホルモン、製剤生理臨床、卵胞ホルモン、南
江堂発行、昭和４１年）。
【０００５】最近、微生物代謝産物の中から、３−メチ
ル−５，７，４′‐トリヒドロキシフラバノンが単離さ
れ、その構造が明らかにされるとともに、この化合物が
エストロゲン作用を有することが報告されている（特開
平２−２１８６７８号公報、および特開平２−３００１
８１号公報）。
ル−５，７，４′‐トリヒドロキシフラバノンが単離さ
れ、その構造が明らかにされるとともに、この化合物が
エストロゲン作用を有することが報告されている（特開
平２−２１８６７８号公報、および特開平２−３００１
８１号公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】現在使用されているエ
ストロゲン剤は、いずれも、胃腸障害、血栓症、子宮出
血、肝障害等の副作用を有するという問題があり、長期
間投与すると、子宮体癌や乳癌等が発現する場合がある
ことが知られている。したがって、これらの副作用が軽
減されたエストロゲン作用剤が望まれている。
ストロゲン剤は、いずれも、胃腸障害、血栓症、子宮出
血、肝障害等の副作用を有するという問題があり、長期
間投与すると、子宮体癌や乳癌等が発現する場合がある
ことが知られている。したがって、これらの副作用が軽
減されたエストロゲン作用剤が望まれている。
【０００７】本発明の目的は、優れたエストロゲン作用
を有し、従来のエストロゲン剤が有する副作用が軽減さ
れた化合物およびそれを有効成分とする医薬組成物を提
供することにある。
を有し、従来のエストロゲン剤が有する副作用が軽減さ
れた化合物およびそれを有効成分とする医薬組成物を提
供することにある。
【０００８】特に、本発明は、下記式（Ｉ）で表わされ
る化合物をエストロゲンの減少に起因する疾患、例えば
無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育不全
等の婦人科疾患や、更年期障害、前立腺癌、前立腺肥大
症、骨粗鬆症等の治療および予防に用いる医薬組成物を
提供することにある。
る化合物をエストロゲンの減少に起因する疾患、例えば
無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育不全
等の婦人科疾患や、更年期障害、前立腺癌、前立腺肥大
症、骨粗鬆症等の治療および予防に用いる医薬組成物を
提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、エストロ
ゲンレセプターへのエストラジオールの結合においてエ
ストラジオールと拮抗する物質を植物成分の中から探索
した。その結果、中国南部に自生するウルシ科の植物ラ
ンシンボク（Pistacia chinensis Bunge）の皮部から分
離された本発明に係わる新規なジヒドロクマリン系化合
物が、比較的強いエストロゲン作用を有することを見い
出した。本発明は、上記の知見を基にして完成されたも
のである。
ゲンレセプターへのエストラジオールの結合においてエ
ストラジオールと拮抗する物質を植物成分の中から探索
した。その結果、中国南部に自生するウルシ科の植物ラ
ンシンボク（Pistacia chinensis Bunge）の皮部から分
離された本発明に係わる新規なジヒドロクマリン系化合
物が、比較的強いエストロゲン作用を有することを見い
出した。本発明は、上記の知見を基にして完成されたも
のである。
【００１０】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
【００１２】で表わされる化合物またはその塩、および
それを有効成分として含む医薬組成物である。
それを有効成分として含む医薬組成物である。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の化学名は、３，３′−
ビ−〔３，４−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラニル〕である。
ビ−〔３，４−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラニル〕である。
【００１４】上記式（Ｉ）で表わされる化合物は、必要
に応じて塩、好ましくは薬理学上許容しうる塩としても
よい。そのような塩として、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の金属塩
の他、モノメチルアミンやトリエチルアミン等の有機ア
ミン等の塩基付加塩を挙げることができる。また、上記
式（Ｉ）で表わされる化合物には光学異性体が存在する
が、それらの光学異性体あるいは光学異性体の混合物、
例えばラセミ体を用いてもよい。さらに遊離形態および
塩の形態の化合物についての任意の水和物を用いてもよ
い。
に応じて塩、好ましくは薬理学上許容しうる塩としても
よい。そのような塩として、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の金属塩
の他、モノメチルアミンやトリエチルアミン等の有機ア
ミン等の塩基付加塩を挙げることができる。また、上記
式（Ｉ）で表わされる化合物には光学異性体が存在する
が、それらの光学異性体あるいは光学異性体の混合物、
例えばラセミ体を用いてもよい。さらに遊離形態および
塩の形態の化合物についての任意の水和物を用いてもよ
い。
【００１５】上記式（Ｉ）で表わされる化合物は、次の
方法によって得られる。即ち、ランシンボクの皮部を破
砕し、水、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、またはこれらの混合溶剤で抽出し、得られた抽出液
を適当な量まで濃縮する。次いで得られた残留物に必要
に応じて水を加えた後、該水溶液をｎ−ヘキサン、石油
エーテル等の該水溶液と二層に分かれる低極性有機溶剤
で抽出して、有機溶剤層に移行する脂溶性成分を除去
し、次いでアルコール−水層を減圧下で留去する。この
ようにして得られた残渣を水に溶解し、クロロホルム、
エーテル、酢酸エチル等の水と二層に分かれる中極性有
機溶剤で抽出し、有機溶剤層を減圧下で留去すると、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物を含む画分が得られる。
このようにして得られた画分は、さらにシリカゲル、ア
ルミナ等の担体を用いる吸着クロマトグラフィー等で精
製することができる。このようにして得られる上記式
（Ｉ）で表わされる化合物は、さらにＯＤＳ等を担体と
して用いる逆相クロマトグラフィーで精製することもで
きる。
方法によって得られる。即ち、ランシンボクの皮部を破
砕し、水、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、またはこれらの混合溶剤で抽出し、得られた抽出液
を適当な量まで濃縮する。次いで得られた残留物に必要
に応じて水を加えた後、該水溶液をｎ−ヘキサン、石油
エーテル等の該水溶液と二層に分かれる低極性有機溶剤
で抽出して、有機溶剤層に移行する脂溶性成分を除去
し、次いでアルコール−水層を減圧下で留去する。この
ようにして得られた残渣を水に溶解し、クロロホルム、
エーテル、酢酸エチル等の水と二層に分かれる中極性有
機溶剤で抽出し、有機溶剤層を減圧下で留去すると、上
記式（Ｉ）で表わされる化合物を含む画分が得られる。
このようにして得られた画分は、さらにシリカゲル、ア
ルミナ等の担体を用いる吸着クロマトグラフィー等で精
製することができる。このようにして得られる上記式
（Ｉ）で表わされる化合物は、さらにＯＤＳ等を担体と
して用いる逆相クロマトグラフィーで精製することもで
きる。
【００１６】上記式（Ｉ）で表わされる化合物は、新規
化合物であり、エストロゲンレセプターに特異的に結合
することによりエストロゲン作用を発揮するので、該化
合物を有効成分として含む医薬組成物はエストロゲン作
用剤として有用である。本発明の医薬組成物には、上記
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬理学上許容さ
れる塩の１種または２種以上を含有することができる。
本発明のエストロゲン作用を有する医薬組成物は、例え
ばエストロゲンの減少に起因する無月経、無排卵周期
症、機能性子宮出血、子宮発育不全等の婦人科疾患の治
療または予防剤として有用である。また更年期障害、骨
粗鬆症の治療または予防剤として、あるいは乳汁分泌抑
制剤として用いても良い。さらに前立腺癌、前立腺肥大
症等の治療または予防剤として用いることもできる。
化合物であり、エストロゲンレセプターに特異的に結合
することによりエストロゲン作用を発揮するので、該化
合物を有効成分として含む医薬組成物はエストロゲン作
用剤として有用である。本発明の医薬組成物には、上記
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬理学上許容さ
れる塩の１種または２種以上を含有することができる。
本発明のエストロゲン作用を有する医薬組成物は、例え
ばエストロゲンの減少に起因する無月経、無排卵周期
症、機能性子宮出血、子宮発育不全等の婦人科疾患の治
療または予防剤として有用である。また更年期障害、骨
粗鬆症の治療または予防剤として、あるいは乳汁分泌抑
制剤として用いても良い。さらに前立腺癌、前立腺肥大
症等の治療または予防剤として用いることもできる。
【００１７】本発明の医薬組成物の投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ
剤等の経口投与、あるいは注射剤等の非経口投与を挙げ
ることができる。これらの医薬組成物は、賦形剤（例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等）、結合剤（例えばセルロース誘導体、アラビ
アゴム、ゼラチン等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、矯味矯臭剤、
注射剤用溶剤（例えば水、エタノール、グリセリン等）
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。本発明の
医薬組成物を上記の疾患の治療または予防剤として用い
る場合の投与量は、症状、年齢等により異なるが、一般
的に１日あたりの投与量の下限を１mg、好ましくは５mg
程度とすることができ、１日あたりの投与量の上限を
１，０００mg、好ましくは５００mg程度とすることがで
きる。このような投与量を成人に対して１日１回または
数回の投与単位に分割して投与することができる。
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ
剤等の経口投与、あるいは注射剤等の非経口投与を挙げ
ることができる。これらの医薬組成物は、賦形剤（例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等）、結合剤（例えばセルロース誘導体、アラビ
アゴム、ゼラチン等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、矯味矯臭剤、
注射剤用溶剤（例えば水、エタノール、グリセリン等）
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。本発明の
医薬組成物を上記の疾患の治療または予防剤として用い
る場合の投与量は、症状、年齢等により異なるが、一般
的に１日あたりの投与量の下限を１mg、好ましくは５mg
程度とすることができ、１日あたりの投与量の上限を
１，０００mg、好ましくは５００mg程度とすることがで
きる。このような投与量を成人に対して１日１回または
数回の投与単位に分割して投与することができる。
【００１８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明についてさらに
具体的に記載するが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
具体的に記載するが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
【００１９】実施例１ 式（Ｉ）で表わされるジヒドロ
クマリン系化合物の製造 風乾したランシンボクの皮部２０ｇを細断した後、メタ
ノールで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。得られた
濃縮液に水を加え、ｎ−ヘキサンを加えて抽出した。水
性メタノール層は減圧下でメタノールを留去し、得られ
た水性懸濁液にさらに水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層を減圧乾固して、酢酸エチル
画分８００mgを得た。本画分をクロロホルム−メタノー
ルを溶出溶剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、９０：１０溶出部として目的化合物を
含む画分を３００mg得た。本画分の２２０mgをＯＤＳカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−水を展開
溶剤として繰り返し分離し、ほぼ純粋な目的化合物を３
６mg得た。さらに、この２４mgをメタノール−水（４
５：５５）を展開溶剤として用いるＯＤＳ高速液体クロ
マトグラフィーにより精製して純粋な目的化合物２１mg
を得た。
クマリン系化合物の製造 風乾したランシンボクの皮部２０ｇを細断した後、メタ
ノールで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。得られた
濃縮液に水を加え、ｎ−ヘキサンを加えて抽出した。水
性メタノール層は減圧下でメタノールを留去し、得られ
た水性懸濁液にさらに水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層を減圧乾固して、酢酸エチル
画分８００mgを得た。本画分をクロロホルム−メタノー
ルを溶出溶剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、９０：１０溶出部として目的化合物を
含む画分を３００mg得た。本画分の２２０mgをＯＤＳカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−水を展開
溶剤として繰り返し分離し、ほぼ純粋な目的化合物を３
６mg得た。さらに、この２４mgをメタノール−水（４
５：５５）を展開溶剤として用いるＯＤＳ高速液体クロ
マトグラフィーにより精製して純粋な目的化合物２１mg
を得た。
【００２０】試験例１ エストロゲンレセプターへの親
和性 エストロゲンレセプターへの親和性を既に報告されてい
る方法（特開平５−２２９９８３）およびThibodeau,
S.N. らの方法（Clin. Chem. 27, 687-691(1981))を一
部改変して用いることにより測定した。即ち、ウシ子宮
を摩砕し、１００，０００×ｇで１時間超遠心して得ら
れる細胞可溶性画分中のエストロゲンレセプター（エス
トロゲン結合タンパク質）を用いて試験した。最終濃度
が１nMとなるように希釈した 3Ｈ−エストラジオール溶
液１０μl 、検体溶液（もしくは溶媒のみ）１０μl 、
前記細胞可溶画分２００μl を含む反応液を混和した
後、４℃の状態で一晩保存した。反応液中の遊離の 3Ｈ
−エストラジオールをデキストラン（Dextran T70 、フ
ァルマシア社製）被覆活性炭（C4386 、シグマ社製）で
吸着除去した後、エストロゲンレセプターに結合した 3
Ｈ−エストラジオール量を液体シンチレーションカウン
ターで測定することにより、エストロゲンレセプターに
結合した 3Ｈ−エストラジオール量を求めた。非特異的
結合測定のため、検体溶液の代わりに 3Ｈ−エストラジ
オールの５００倍過剰のエストラジオールを添加して同
様の処理を行った。検体のエストロゲンレセプターへの
親和性は、 3Ｈ−エストラジオールのエストロゲンレセ
プターに対する結合の阻害率として、次式により求め
た。 結合阻害率＝１００−（ａ／ｂ×１００） ａ：検体添加のdpm −非特異的結合のdpm ｂ：検体非添加のdpm −非特異結合のdpm その結果、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物が 3Ｈ
−エストラジオールのエストロゲンレセプターに対する
結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）は、４９nMであっ
た。すなわち、式（Ｉ）で表わされる化合物は、既知の
植物エストロゲンであるゲニステインより約６倍強いエ
ストロゲンレセプターに対する親和性を有していた。
和性 エストロゲンレセプターへの親和性を既に報告されてい
る方法（特開平５−２２９９８３）およびThibodeau,
S.N. らの方法（Clin. Chem. 27, 687-691(1981))を一
部改変して用いることにより測定した。即ち、ウシ子宮
を摩砕し、１００，０００×ｇで１時間超遠心して得ら
れる細胞可溶性画分中のエストロゲンレセプター（エス
トロゲン結合タンパク質）を用いて試験した。最終濃度
が１nMとなるように希釈した 3Ｈ−エストラジオール溶
液１０μl 、検体溶液（もしくは溶媒のみ）１０μl 、
前記細胞可溶画分２００μl を含む反応液を混和した
後、４℃の状態で一晩保存した。反応液中の遊離の 3Ｈ
−エストラジオールをデキストラン（Dextran T70 、フ
ァルマシア社製）被覆活性炭（C4386 、シグマ社製）で
吸着除去した後、エストロゲンレセプターに結合した 3
Ｈ−エストラジオール量を液体シンチレーションカウン
ターで測定することにより、エストロゲンレセプターに
結合した 3Ｈ−エストラジオール量を求めた。非特異的
結合測定のため、検体溶液の代わりに 3Ｈ−エストラジ
オールの５００倍過剰のエストラジオールを添加して同
様の処理を行った。検体のエストロゲンレセプターへの
親和性は、 3Ｈ−エストラジオールのエストロゲンレセ
プターに対する結合の阻害率として、次式により求め
た。 結合阻害率＝１００−（ａ／ｂ×１００） ａ：検体添加のdpm −非特異的結合のdpm ｂ：検体非添加のdpm −非特異結合のdpm その結果、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物が 3Ｈ
−エストラジオールのエストロゲンレセプターに対する
結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ50）は、４９nMであっ
た。すなわち、式（Ｉ）で表わされる化合物は、既知の
植物エストロゲンであるゲニステインより約６倍強いエ
ストロゲンレセプターに対する親和性を有していた。
【００２１】試験例２ エストロゲン活性：培養細胞に
対する効果 エストロゲンにより増殖が促進されるヒト乳癌由来細胞
Ｔ４７Ｄ（Reddel, R.R. & Sutherland, R.L., Eur. J.
Clin. Oncol., 20, pp.1419-1424, 1984)を用いて、式
（Ｉ）で表わされる化合物のエストロゲン様活性を試験
した。２００IU/Lのインスリンおよび内在性のエストロ
ゲンを活性炭で除去したウシ胎児血清を１０％含むＲＰ
ＭＩ１６４０培地に懸濁したＴ４７Ｄ細胞２，５００個
を、９６穴のマイクロテストプレートの各穴に播種し、
検体溶液（または溶媒のみ）を加え、３７℃で４日間培
養した。培養終了後、Ｔ４７Ｄ細胞の増殖の度合をCarm
ichael, J.らの方法（Cancer Res., 47, pp.936-942, 1
987)にしたがいＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチル−２−
チアゾイル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリ
ウムブロミド〕用いて、波長５５０nmにおける吸光度を
指標として検出した。増殖促進率は以下の式により求め
た。 増殖促進率＝ａ／ｂ×１００ ａ：検体添加時の吸光度 ｂ：検体非添加時の吸光度 エストロゲン活性を示す対照化合物としては、エストラ
ジオールを用いた。その結果、式（Ｉ）で表わされる化
合物は、エストラジオールと同程度までＴ４７Ｄ細胞の
増殖を促進した。式（Ｉ）で表わされる化合物が示す最
大増殖率の５０％の増殖率を示す濃度（ＥＣ50）は、
１．２μM であった。以上の結果から、式（Ｉ）で表わ
される化合物は、エストロゲン活性を示すことが明らか
である。
対する効果 エストロゲンにより増殖が促進されるヒト乳癌由来細胞
Ｔ４７Ｄ（Reddel, R.R. & Sutherland, R.L., Eur. J.
Clin. Oncol., 20, pp.1419-1424, 1984)を用いて、式
（Ｉ）で表わされる化合物のエストロゲン様活性を試験
した。２００IU/Lのインスリンおよび内在性のエストロ
ゲンを活性炭で除去したウシ胎児血清を１０％含むＲＰ
ＭＩ１６４０培地に懸濁したＴ４７Ｄ細胞２，５００個
を、９６穴のマイクロテストプレートの各穴に播種し、
検体溶液（または溶媒のみ）を加え、３７℃で４日間培
養した。培養終了後、Ｔ４７Ｄ細胞の増殖の度合をCarm
ichael, J.らの方法（Cancer Res., 47, pp.936-942, 1
987)にしたがいＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチル−２−
チアゾイル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリ
ウムブロミド〕用いて、波長５５０nmにおける吸光度を
指標として検出した。増殖促進率は以下の式により求め
た。 増殖促進率＝ａ／ｂ×１００ ａ：検体添加時の吸光度 ｂ：検体非添加時の吸光度 エストロゲン活性を示す対照化合物としては、エストラ
ジオールを用いた。その結果、式（Ｉ）で表わされる化
合物は、エストラジオールと同程度までＴ４７Ｄ細胞の
増殖を促進した。式（Ｉ）で表わされる化合物が示す最
大増殖率の５０％の増殖率を示す濃度（ＥＣ50）は、
１．２μM であった。以上の結果から、式（Ｉ）で表わ
される化合物は、エストロゲン活性を示すことが明らか
である。
【００２２】
【発明の効果】以上のように、式（Ｉ）で表わされる化
合物は、エストラジオールの受容体（エストロゲンレセ
プター）と強く結合してアゴニスト活性を示す。したが
って、式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分として含
む本発明の医薬組成物は、エストロゲン作用剤としてヒ
トあるいはヒト以外の哺乳類のエストロゲン減少に伴う
各種疾患の治療および予防に有用である。
合物は、エストラジオールの受容体（エストロゲンレセ
プター）と強く結合してアゴニスト活性を示す。したが
って、式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分として含
む本発明の医薬組成物は、エストロゲン作用剤としてヒ
トあるいはヒト以外の哺乳類のエストロゲン減少に伴う
各種疾患の治療および予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 で表わされる化合物またはその塩。
- 【請求項２】 請求項１記載の化合物またはその塩を含
む医薬組成物。 - 【請求項３】 エストロゲンの減少に起因する疾患の治
療および予防に用いる請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 前立腺癌または前立腺肥大症の治療およ
び予防に用いる請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 骨粗鬆症または婦人科疾患の治療および
予防に用いる請求項２記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29154496A JPH10130254A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | ジヒドロクマリン系化合物およびエストロゲン作用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29154496A JPH10130254A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | ジヒドロクマリン系化合物およびエストロゲン作用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130254A true JPH10130254A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=17770292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29154496A Pending JPH10130254A (ja) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | ジヒドロクマリン系化合物およびエストロゲン作用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10130254A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120039992A1 (en) * | 2009-03-04 | 2012-02-16 | Zadik Hazan | Compositions of polymeric myrcene |
| CN102907324A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-02-06 | 河南科技大学 | 一种以茎尖和茎段为外植体的黄连木快速高效生根方法 |
| US8956601B2 (en) | 2009-03-04 | 2015-02-17 | Regenera Pharma Ltd. | Therapeutic uses of mastic gum fractions |
-
1996
- 1996-11-01 JP JP29154496A patent/JPH10130254A/ja active Pending
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| US20170252387A1 (en) * | 2009-03-04 | 2017-09-07 | Regenera Pharma Ltd. | Compositions of polymeric myrcene |
| US10251923B2 (en) | 2009-03-04 | 2019-04-09 | Regenera Pharma Ltd. | Therapeutic uses of mastic gum fractions |
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