CN111050771B - 不对称合成及化合物在疾病治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了式(I)所示的非对映异构体化合物(例如α‑双炔失碳酯)或其盐的不对称合成。还提供了使用式(I)所示的非对映异构体化合物(例如α‑双炔失碳酯)或其盐单独或与至少一种其他药物组合来治疗雌激素缺乏以及预防或减少雌激素缺乏症状。进一步提供了在与式(I)所示的非对映体化合物(例如α‑双炔失碳酯)或其盐组合治疗的情况下减少其他药物的副作用的方法和成分。
Description
技术领域
本发明涉及类固醇类化合物的不对称合成的技术领域，更具体地，涉及一种制备双炔失碳酯及其类似物的手性化合物的方法。本发明还涉及手性化合物在替代治疗雌激素缺乏症状的治疗用途。
背景技术
女性在卵巢切除(OVX)或绝经后或抗雌激素治疗后，雌激素的产生减轻而导致雌激素缺乏症状，这可能对她们几十年的生活质量产生不利影响。自20世纪40年代以来，雌激素替代疗法(ERT)已被用于治疗这些症状。
在哺乳动物生殖和发育过程中，雌激素与其受体结合来调节RNA转录、刺激细胞增殖和调节许多组织中的代谢信号。有三个雌激素结合蛋白基因已被鉴定出：编码雌激素受体(ER)α和β、G蛋白偶联雌激素受体1(GPER1)。ER-α和β具有类似的结构和功能域，包含激活功能域1(AF-1)、DNA结合域(DBD)、二聚化域和激活功能域2(AF-2)、配体结合域(LBD)。它们都属于配体依赖性转录因子的核超家族，具有高度保守的DBD和LBD区域。它们在配体结合时调节RNA转录，导致配体-受体复合物二聚并转移到细胞核中，在细胞核中与雌激素反应基因启动子中发现的雌激素反应元件(EREs)结合。这种类型的调节通常被称为经典的雌激素途径。ER-α和β还通过膜启动的雌激素信号(MIES)调节多种生物功能，通过与其配体结合域的相互作用与质膜结合。膜相关内质网信号传导的详细分子机制尚不清楚。膜相关受体介导的雌激素对细胞增殖、基质/迁移、代谢和葡萄糖稳态的调节作用已被报道(1,2)。此外，对ER基因敲除小鼠的研究表明，与ER-β相比，ER-α是主要的功能性雌激素受体。ER-α66、ER-α46和ER-α36的三个转录变体已经被发现。ER-α36缺乏AF-1结构域和包含部分配体结合结构域。它被发现局限于细胞膜和胞浆。由于ER-α36仅限于调节MIES，并被发现在三苯氧胺抵抗癌细胞(如MDA-MB-231和HEC1A)中唯一表达，所以一些研究者发现膜相关ER调控的MIES可用于抗雌激素治疗(3,4)。
然而，研究表明，与ERT相关的乳腺癌和子宫癌风险增加，以及血栓栓塞发病率增加，导致其使用率下降。联合施用雌激素和孕酮可预防乳腺癌和子宫癌的风险，但它会引起孕激素副作用，如头晕、恶心、呕吐、疲劳、焦虑、抑郁和头痛等。绝经后症状对许多老年妇女仍然是一个问题。因此，雌激素缺乏症的替代治疗仍有新的发展需要。
发明内容
本申请一方面提供了一种合成式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐的方法。根据本文所述的各种实施例，式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐实质上是纯的。
在另一方面，本发明提供了一种在个体中治疗雌激素缺乏或预防或减轻包括OVX或绝经后症状的雌激素缺乏症状的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐；和可选的b)有效量的至少一种其他药物，所述其他药物选自由选择性雌激素受体调节剂和芳香酶抑制剂组成的群组。在一些实施例中，所述其他药物为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，SERM选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴泽多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥培米芬和左美洛昔芬组成的群组。在一些实施例中，所述其他药物为芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂选自由阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦和法卓唑组成的群组。在一些实施例中，雌激素缺乏症状包括高肝甘油三酸酯、骨质疏松、外阴阴道萎缩、高血甘油三酸酯、高血糖和体重增加中的至少一种。
在一些实施例中，本发明提供了一种通过式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐减轻至少一种其他药物的副作用的方法，包括与其他药物组合，向个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐，其中，其他药物选自由选择性雌激素受体调节剂和芳香酶抑制剂组成的组。在一些实施例中，所述其他药物为他莫昔芬。在一些实施例中，所述其他药物为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，SERM选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴泽多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥培米芬和左美洛昔芬组成的群组。在一些实施例中，所述其他药物为芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂选自由阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦和法卓唑组成的群组。
在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物为依次施用。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物为同时施用。
在一些实施例中，所述个体为人。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐和至少一种其他药物，所述其他药物选自由选择性雌激素受体调节剂(SERM)和芳香酶抑制剂组成的群组。在一些实施例中，所述其他药物为他莫昔芬。在一些实施例中，所述其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物(包括如雷洛昔芬、拉索昔芬或巴多昔芬)。在一些实施例中，所述其他药物是芳香酶抑制剂，如阿那曲唑或其功能等同物。
在一些实施例中，在所述药物组合物中，式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐与其他药物的重量比为约20∶1至约1∶20(包括如约10:1至约1:10，或约1:10至约1:15)。
本发明提供的药物组合物可以以单位剂型存在，如口服单位剂型，如胶囊剂、片剂、丸剂、囊片、凝胶剂、液体剂(如混悬剂、溶液剂、乳剂)、粉末或其他微粒等。
本发明还提供了使用所述的药物组合物治疗雌激素缺乏症，或预防或减轻包括所述的OVX或绝经后的雌激素缺乏症状的方法。
通过随后的详细描述和权利要求，本发明的这些及其它方面和优点将显而易见。应当理解的是，本发明描述的各种实施例中的一种、一些或全部性质可以组合来形成本发明的其它实施例。
附图说明
图1：硅胶分离α-双炔失碳酯和β-双炔失碳酯。(图1A)从合成方法I的产物中分离α-双炔失碳酯(组分1(F1))和β-双炔失碳酯(组分2(F2))。(图1B)合成方法II的产物中只有α-双炔失碳酯(成分1(F1))。
图2：(图2A)α-双炔失碳酯((2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷)和(图2B)β-双炔失碳酯((2β,17α)-二乙炔基-(2α,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷)的核磁共振分析。
图3：与假手术组相比，较低剂量的α-双炔失碳酯(α-ANO)不能预防OVX雌性小鼠的子宫萎缩。(图3A)用药物治疗三个月的小鼠子宫的石蜡包埋的H&E切片(放大20倍)。(图3B)统计分析从H&E染色切片(如图3A)测量的小鼠子宫湿重，N＝12。(图3C、图3D和图3E)分别统计分析从H&E染色切片(如图3A)测量得出的小鼠子宫内膜上皮细胞高度(m)(图3C所示)、直径(mm)(图3D所示)和环形肌厚度(m)(图3E所示)，N＝12。
图4：在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯(β-ANO)相比，α-双炔失碳酯(α-ANO)在预防外阴阴道萎缩上呈现出剂量依赖性。(图4A)用药物治疗三个月的小鼠阴道的石蜡包埋的H&E切片(放大20倍)。(图4B和图4C)统计分析分别通过H&E染色切片(如图4A)测得的小鼠阴道湿重(mg)(图4B所示)和外阴阴道壁厚度(μm)(图4C所示)，N＝12。
图5：在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯(β-ANO)相比，α-双炔失碳酯(α-ANO)在降低血糖、TG和体重上呈现出剂量依赖性。(图5A)统计分析血糖(上图)和甘油三酸酯(TG)(下图)的量，N＝12。(图5B)统计学分析用药后的小鼠体重(g)，N＝12。(图5C)统计学分析起始小鼠的体重(g)，N＝12，NS表示无显著差异。(图5D)每天小鼠摄取食物量，N＝12，NS表示无显著差异。
图6：在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯(β-ANO)相比，α-双炔失碳酯(α-ANO)在预防肝脏中TG积累上呈现出剂量依赖性。(图6A)用药物治疗小鼠肝脏四周后，石蜡包埋的H&E切片(放大10倍)。(图6B)统计学分析从H&E染色切片(如图6A)中测量得出的小鼠肝脏中TG的量(mg/g)，N＝12。
图7：显微CT结果显示，在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯(β-ANO)相比，α-双炔失碳酯在预防骨质疏松上呈现出剂量依赖性。(图7A)在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯相比，α-双炔失碳酯在预防骨平均密度(BMD)损失呈现出更多的活性，N＝12。(图7B)在OVX雌性小鼠中，与β-双炔失碳酯相比，α-双炔失碳酯在预防骨量(BV)/骨小梁体积(TV)(BV/TV)的比率降低上呈现出更多的活性，N＝12。
图8：α-双炔失碳酯抑制他莫昔芬诱导的子宫内膜上皮细胞有丝分裂。TAM或a-ANO或b-ANO：单独用他莫昔芬(TAM)或α-双炔失碳酯(a-ANO)或β-双炔失碳酯(b-ANO)治疗的小鼠。TAM+a-ANO或TAM+b-ANO小鼠分别为用他莫昔芬和α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯组合治疗。空白小鼠用载体处理。(图8A)用药物治疗6个月的小鼠子宫内膜上皮细胞EECs的石蜡包埋的H&E切片(放大200倍)。(图8B)统计分析从H&E染色切片(如A)测得的子宫内膜上皮细胞EEC高度(m)，N＝6，**表示P<0.01。
图9：α-双炔失碳酯抑制他莫昔芬诱导的非酒精性脂肪性肝炎。TAM或a-ANO或b-ANO：单独用他莫昔芬(TAM)或α-双炔失碳酯(a-ANO)或β-双炔失碳酯(b-ANO)治疗的小鼠。TAM+a-ANO或TAM+b-ANO小鼠分别为用他莫昔芬和α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯组合治疗。空白小鼠用载体处理。(图9A)用药物治疗的正常小鼠肝脏石蜡包埋的H&E切片(放大40倍)。(图9B)统计分析肝甘油三酯(TG)含量(如A)，N＝6，*和**分别表示P<0.05和P<0.01。
图10：显微CT结果表明，α-双炔失碳酯抑制了阿那曲唑诱导的骨质疏松症。ANA：仅用阿那曲唑(ANA)治疗小鼠。ANA+a-ANO或ANA+b-ANO：分别将阿那曲唑与等量的α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯组合治疗。空白小鼠用载体处理。(图10A)α-双炔失碳酯抑制阿那曲唑引起的骨平均密度(BMD)损失，N＝6，**表示P<0.01。(图10B)α-双炔失碳酯抑制阿那曲唑诱导的骨体积(BV)/骨小梁体积(TV)(BV/TV)的比率降低，N＝6，**表示P<0.01。(图10C)α-双炔失碳酯抑制阿那曲唑诱导的骨小梁数(Tb.N)的降低，N＝6，**表示P<0.01。
图11：α-双炔失碳酯抑制了阿那曲唑诱导的阴道萎缩。ANA：仅用阿那曲唑(ANA)治疗小鼠。ANA+a-ANO或ANA+b-ANO：分别将阿那曲唑与等量的α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯组合治疗。空白小鼠用载体处理。(图11A)用药物治疗的正常小鼠阴道石蜡包埋的H&E切片(放大40倍)。(图11B和图11C)分别统计分析阴道湿重(mg)(图11B所示)和环形肌厚度(μm)(图11C所示)，如(图11A)，N＝6。
本发明的详细描述
本申请提供了合成式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐的方法。还提供了式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐在个体中治疗雌激素缺乏或预防或减轻包括OVX或绝经后的雌激素缺乏症状的方法。另外，提供了用于组合疗法的组合物，组合疗法包括与其他药物一起施用式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐，用于治疗雌激素缺乏、减轻副作用或预防或减轻包括OVX或绝经后的雌激素缺乏症状，如高肝甘油三酸酯、骨质疏松症、外阴阴道萎缩、高血甘油三酸酯、高血糖和体重增加。
本发明是基于对式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐的独特性质和机理的发现。在本发明中，与其它式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)相比，式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐是一种更具有活性的膜相关雌激素结合蛋白的选择性雌激素受体调节剂。式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐的有益效果可能包括：i)调节雌激素作为激动剂的代谢作用，导致预防或减轻雌激素缺乏症状，包括OVX或绝经后症状，如高肝甘油三酸酯，骨质疏松症，外阴阴道萎缩，高血甘油三酸酯，高血糖和体重增加；ii)对他莫昔芬和阿那曲唑等药物的有害作用的中和作用，包括如骨质疏松、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、器官萎缩和子宫内膜癌。
定义
对于本领域的普通技术人员来说，在立体化学中，仅在原子的空间排列上不同的两种或多种化合物中的每一种被视为非对映异构体。
在一方面，根据本申请的方法制备的化合物或其盐可以是实质上纯的非对映异构体。组合物包含了本文详述的化合物或其盐，如一种包含实质上纯的非对映异构体化合物的组合物。“实质上纯的非对映异构体”指包含少量杂质的化合物，其中该杂质表示除特定的非对映异构体化合物以外的非对映异构体。在一些实施例提供的实质上纯的非对映异构体化合物或其盐中，非对映异构体或其盐的百分比不小于约98％。在本申请，百分比可以是不小于约99％、约99.5％或约99.9％。
对于本领域的普通技术人员来说，本文所述的组合疗法需要将一种药物或成分与其他药物结合施用。“与……结合”是指除了另一种治疗方式之外，还给予一种治疗方式。如除了施用第二种药物，还施用式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐。因此，“与……结合”是指在将另一种治疗方式递送给个体之前、之中或之后施用一种治疗方式。
本文所述的方法通常可用于治疗疾病。如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。“治疗”还包括减轻增生性疾病的病理结果。本发明的方法涵盖了这些治疗方面中的任何一个或多个。
本文使用的术语“有效量”是指足以治疗特定病症、病状或疾病，例如改善、缓和、减轻和/或延迟其一种或多种症状的化合物或组合物的量。关于癌症，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(例如抑制肿瘤生长)或预防或延迟其他不想要的细胞增殖的量。
术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，个体是动物。
在本申请中，“烷基”是指直链或支链的饱和烃。在一些实施例中，烷基是具有1至20个碳原子的烷基(“C1-C20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至12个碳原子(即(C1-C12烷基))或1至10个碳原子(即(C1-C10烷基))或1至8个碳原子(即(C1-C8烷基))或1-6个碳原子(即(C1-C6烷基))或1-4个碳原子(即(C1-C4烷基))。合适的烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
本文所用的“-烷基-”是指衍生自上文所述的烷基的二价基团。在一些实施例中，本文所用的“-烷基-”具有至少1个碳原子、至少2个碳原子、至少3个碳原子、至少4个碳原子、至少5个碳原子、至少6个碳原子、至少10个碳原子、至少12个碳原子、至少20个碳原子或至少40个碳原子；或1至40个碳原子、1至30个碳原子、1至25个碳原子、1至20个碳原子、5至20个碳原子、12至20个碳原子或14至18个碳原子。“-烷基-”的实例包括但不限于诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等基团。
本文所用的“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。在一些实施例中，烯基具有2至12个碳原子(即，C2-C12烯基)、或2至10个碳原子(即，C2-C10烯基)、或2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)、或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)、或2至4个碳原子(即，C2-C4烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“-烯基-”是衍生自上文所述烯基的二价基团。在一些实施例中，本文所用的“-烯基-”具有至少2个碳原子、至少3个碳原子、至少4个碳原子、至少5个碳原子、至少6个碳原子、至少10个碳原子；至少12个碳原子；至少20个碳原子；或至少40个碳原子；或1至40个碳原子、1至30个碳原子、1至25个碳原子、1至20个碳原子，5至20个碳原子、12至20个碳原子或14至18个碳原子。举一个例子，-烯基-”可以是-CH＝CH-。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个乙炔不饱和位点(即，至少一个部分具有式C≡C)的不饱和直链或支链的一价烃链或其组合。炔基可以具有指定的碳原子数(即，C2-C20表示2至20个碳原子)。在一些实施例中，炔基具有2至12个碳原子(即，“C2-C12炔基”)、具有2至10个碳原子(即，“C2-C10炔基”)、具有2至8个碳原子的那些(即，“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(即，“C2-C6炔基”)或具有2至4个碳原子(即“C2-C4炔基”)。炔基的实例包括但不限于诸如乙炔基(或乙炔基)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基，其同系物和异构体等。
术语“芳基”是指并包括多不饱和芳烃基。芳基可含有其他稠环(例如1至3个环)，包括其它稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一种变化中，芳基包含6至14个环状碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
术语“环烷基”是指并包括环状一价烃结构，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，但是是非芳香族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10表示1至10个碳)。环烷基可以由一个环(如环己基)或多个环(如刚性环)组成，但不包括芳基。包含一个以上环的环烷基可以是稠合、螺环或桥连或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环状碳原子的环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环状碳原子的环烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤素”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族元素。优选的卤素包括氟、氯、溴和碘。当残基被一个以上的卤素取代，则可以使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来表示，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，指的是芳基和烷基被两个(“di”)或三个(“tri”)卤素取代，它们可以是但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤素取代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指烷氧基中卤素取代了构成烷氧基的烷基部分中的每个H，全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“杂芳基”是指并包括具有1至10个环状碳原子和至少一个环状杂原子的不饱和芳族环状基团，包括但不限于如氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可在环状碳或环状杂原子处连接至分子的其余部分。杂芳基可包含另外的稠环(例如1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。
术语“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环状碳原子和1至4个环状杂原子的饱和或不饱和非芳族基团，如氮、硫或氧等，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂环基可具有单环或多个稠环，但不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺环的或桥接，或其任何组合。在稠环系统中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、4-氨基-2-氧嘧啶丁-1(2H)-基等。
除非另外指明，否则“任选地被取代”是指基团可以未被取代或被该组列出的取代基中的一个或多个(如1、2、3、4或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同或不同。在一个实施例中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地取代的基团具有1-2个、2-5个、3-5个、2-3个、2-4个、3-4个、1-3个、1-4个或1-5个取代基。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中非活性的成分，它对受试者无毒。药物上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
应当理解，本文所述的本发明的方面和实施例包括“组成”和/或“基本上由”方面和实施例。
此处对“约”值或参数的引用包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，对“约X”的描述包括对“X”的描述。
在本文和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“或”和“所述”包括复数指称。
化合物和合成
本文公开包括所述化合物的特定立体化学形式。在立体化学中，两种或多种仅在其原子的空间排列上不同的每一化合物被认为是非对映异构体。本文详述的非对映异构体化合物可以是实质上纯的。
一般而言，色谱法、重结晶法和其他常规分离方法可用于中间体或最终产物，以获得化合物的特定异构体。在一些实施例中，本文详述的非对映异构体化合物可以通过溶解将非对映异构体化合物与非对映异构体混合物分离。在其它实施例中，通过不对称合成制备非对映异构体化合物，可以获得实质上纯的非对映异构体化合物或其盐。
在一些方面，本文公开描述了得到实质上纯的非对映异构体化合物或其盐的不对称合成。本文提供了制备实质上纯的非对映异构体形式的化合物或其盐的方法。
根据本发明，化合物是本文详述的类固醇类化合物。如，双炔失碳酯是类固醇类的雌激素。在一些实施例中，非对映异构体化合物为α-双炔失碳酯，(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷。
在一些实施例中，具有式(I)结构的非对映异构体化合物或其盐：
其中,
R1为-OH、-OC(O)-R1a或-OC(O)R1bCOOH和R4为-OH、-OC(O)-R4a或-OC(O)R4bCOOH，其中R1a和R4a独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，且R1b和R4b独立地为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-；
R2和R5为-C≡CH；
R6和R7独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R8和R9独立地为氢、-OH、-NH2、-NO3、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基。
在一些实施例中，R1为羟基。
在一些实施例中，R1为-OC(O)-R1a，其中，R1a为C1-C6烷基。在一些实施例中，R1a为C1-C4烷基，如甲基、乙基、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基。在一些实施例中，R1a为C1-C3烷基或C1-C2烷基。在一些实施例中，R1a为乙基。
在一些实施例中，R1为-OC(O)R1bCOOH，其中R1b为-C1-C6烷基-。在一些实施例中，R1为-OC(O)R1bCOOH，其中R1b为-C1-C6烯基-。在一些实施例中，R1为-OC(O)R1bCOOH，其中R1b为亚甲基(如-CH2-)和R1为-OC(O)CH2COOH。为了举例说明盐的形式，在特定实施例中，R1为-OC(O)CH2COOLi，-OC(O)CH2COONa或-OC(O)CH2COOK。在一些实施例中，R1为-OC(O)R1bCOOH，其中R1b为乙烯(如-CH2CH2-)和R1为-OC(O)CH2CH2COOH。在特定实施例中，R1为-OC(O)CH2CH2COOLi、-OC(O)CH2CH2COONa或-OC(O)CH2CH2COOK。在一些实施例中，R1为-OC(O)R1bCOOH，其中R1b为-CH＝CH-和R1为-OC(O)CH＝CHCOOH。在特定实施例中，R1为–OC(O)CH＝CHCOOLi、-OC(O)CH＝CHCOONa或-OC(O)CH＝CHCOOK。
在一些实施例中，R4为羟基。
在一些实施例中，R4为-OC(O)R4a，其中R4a为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4a为C1-C4烷基，如甲基、乙基、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基。在一些实施例中，R4a为C1-C3烷基或C1-C2烷基。在一些实施例中，R4a为乙基。
在一些实施例中，R4为-OC(O)R4bCOOH，其中R4b为-C4-C6烷基-。在一些实施例中，R4为-OC(O)R4bCOOH，其中R4b为-C4-C6烯基-。在一些实施例中，R4为-OC(O)R4bCOOH，其中R4b为亚甲基(如-CH2-)和R4为-OC(O)CH2COOH。为了举例说明盐的形式，在特定实施例中，R4为-OC(O)CH2COOLi、-OC(O)CH2COONa或-OC(O)CH2COOK。在一些实施例中，R4为-OC(O)R4bCOOH，其中R4b为乙烯(如-CH2CH2-)和R4为-OC(O)CH2CH2COOH。在特定实施例中，R4为-OC(O)CH2CH2COOLi、-OC(O)CH2CH2COONa或-OC(O)CH2CH2COOK。在一些实施例中，R4为-OC(O)R4bCOOH,其中R4b为-CH＝CH-和R4为-OC(O)CH＝CHCOOH。在特定实施例中，R4为–OC(O)CH＝CHCOOLi、-OC(O)CH＝CHCOONa或-OC(O)CH＝CHCOOK。
在一些实施例中，R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为C2-C6烯基。在一些实施例中，R7为C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为C2-C6烯基。R6和R7可以是相同的或不同的。
在一些实施例中，R8为氢、-OH、-NH2、-NO3、卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基。在一些实施例中，R8为氢。在一些实施例中，R8为C1-C6烷基。在一些实施例中，R9为氢、-OH、-NH2、-NO3、卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基。在一些实施例中，R9为氢。在一些实施例中，R9为C1-C6烷基。R8和R9可以是相同的或不同的。
本文所述的实质上纯的非对映异构体化合物或其盐的制备方法为：在有机金属试剂R10-M的存在下，式(II)的二酮类化合物与式(III)的甲硅烷基乙炔反应
式(II)的二酮类化合物中的R6、R7、R8和R9在上文所述的具有式(I)结构的化合物的各种实施例中进行定义。
参考以下实施例中所示的方法II中的反应步骤III-2，制备α-双炔失碳酯的示例性方法包括使二酮类产物(c)与甲硅烷基乙炔，三甲基甲硅烷基乙炔(TMS)反应。在本申请中已经认识到，甲硅烷基乙炔可用于本文所述的脱酮化合物的不对称炔基化。不受任何特定理论的束缚，两个末端炔烃一个一个地加到脱酮化合物的两个羰基上是可行的。
式(III)的甲硅烷基乙炔中的Ra、Rb和Rc可以是相同的或不同的。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc独立地选自由氢，-OH，任意被-OH、卤素或C1-C6烷基取代的C1-C20烷基，任意被-OH、卤素或C1-C6烷基取代的C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基组成的群组。在一些实施例中，Ra，Rb和Rc独立地为C1-C6烷基，如甲基、乙基、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc为甲基，因此甲硅烷基乙炔为三甲基甲硅烷基乙炔(TMS).不受任何特定理论的束缚，Ra、Rb和Rc中的一个或多个具有大的尺寸以产生空间位阻，从而导致优选形成一个非对映异构体而不是另一个。
本方法使用的有机金属试剂定义为R10-M，其中，M为金属。举例说明，R10-M为正丁基锂。
在一些实施例中，M为Li、Na或K。在一些实施例中，M为Li。
在一些实施例中，R10为C1-C20烷基，任选地被-OH、卤素或C1-C6烷基取代。在一些实施例中，R10为C1-C6烷基。在一些实施例中，R10为正丁基。
在一些实施例中，将四甲基乙二胺(TEMED)与有机金属试剂一起添加。
在各种实施例中，本文提供的方法在有机溶剂存在下进行。合适的有机溶剂的非限制性列表包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜和甲苯。
本文提供的方法在相对低的反应温度下进行。反应温度可以在约0℃至约-100℃的温度范围内。在一些实施例中，反应温度在约-20℃至约-90℃之间。在一些实施例中，反应温度在约-40℃至约-80℃。在一些实施例中，反应温度在约-30℃至约-50℃之间。
根据本发明的一些实施例，立体定向制备实质上纯的非对映异构体化合物或其盐进一步包括除去式(IV)所示的甲硅烷基
在一些实施例中，除去步骤是通过与脱保护剂接触而进行的。合适的脱保护剂的非限制性列表包括但不限于氟化四丁基铵(TBAF)、氢氟酸和氟化钾。
药物组合物和制剂
本文公开包括本文描述的化合物的特定非对映异构体形式。还提供了本文所指的化合物的盐，例如药学上可接受的盐。本发明还包括所有形式的非对映异构体化合物，如结晶或非结晶形式的非对映异构体化合物。还期望包含本发明的非对映异构体化合物或其盐的组合物，如实质上纯的非对映异构体化合物或其盐的组合物。
本文公开的内容包含本文详述的任何非对映异构体化合物的药物组合物。本文公开内容包括药物组合物，其包含实质上纯的式(I)的非对映异构体化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。一方面，盐是可药用盐。如，盐是酸加成盐，如由无机或有机酸形成的盐。药物组合物可采取适合于口服、口腔、肠外、鼻腔、局部或直肠给药的形式或适于吸入给药的形式。
在一种变化中，实质上纯的非对映异构体化合物或其盐为施用至个体的合成产物。在另一种变化中，提供了包含实质上纯的非对映异构体化合物或其盐的组合物。在另一种变化中，本文公开包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本文详述的非对映异构体化合物或其盐可以配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)，肠外(如肌肉、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。非对映异构体化合物或其盐可以与适当载体调配以提供递送形式，包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、药膏、片剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏、巴布剂(膏药)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、悬浮液(如水性或非水性液体悬浮液、油水乳液或油包水液体乳液)、溶液和药水。
本文所述的非对映异构体化合物或其盐可通过将化合物或其盐作为活性成分与药物上可接受的载体(如上述载体)组合而用于制备制剂(如药物制剂)。根据系统的治疗形式(如，经皮贴片与口服片剂)，载体可以是有多种形式。另外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含该化合物的制剂还可以包含具有有价值的治疗特性的其他物质。药物制剂可以通过已知的药物方法制备。合适的配方可以被找到，如麦克出版公司，费城，宾夕法尼亚州，第20版(2000年)，其通过引用并入本文。
在一些实施例中，本文所述的非对映异构体化合物可以通常可接受的口服组合物的形式施用给个体，如片剂、包衣片剂、硬壳或软壳的胶囊、乳状液或悬浮液。可用于制备这种组合物的载体的实例有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。可接受的软壳胶囊载体有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何非对映异构体化合物或其盐可以以所述的任何剂型在片剂中调制，例如，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可配制为10mg片剂。
使用方法
本文详述的化合物和组合物，如含有本文提供的式(I)的非对映异构体化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文提供的施用和治疗方法中。
雌激素缺乏与许多健康状况的发展有关，例如不育、早衰、骨质疏松和心血管疾病。卵巢切除(OVX)或绝经后的个体通常患有雌激素缺乏症。本文所述的雌激素缺乏症状包括但不限于骨质疏松症、脂肪肝、体重增加，高甘油三酸酯和血糖、以及器官萎缩(例如，肾脏、肌肉和外阴萎缩)。
在一些实施例中，提供了治疗个体中雌激素缺乏的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物(例如α-双炔失碳酯)或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中雌激素缺乏症状的方法，包括对个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物(例如α-双炔失碳酯)或其盐。在一些实施例中，提供了预防或减轻高肝甘油三酸酯、骨质疏松症、外阴阴道萎缩、高甘油三酸酯、高血糖和体重增加等雌激素缺乏症状。
不受任何特定理论的束缚，观察到如本文详述的式(I)的非对映异构体化合物或其盐具有其他立体化学形式不具有的治疗作用。因此，与式(I)化合物的其他立体化学形式或立体化学混合物相比，本申请中详述的式(I)的非对映异构体化合物、组合物和方法可具有有利的治疗效果。举一个具体的例子，发现了两种手性双炔失碳酯化合物，分别命名为2alpha-(α-)和2beta-(β-)双炔失碳酯(18,19)。根据本发明中的一些实施例，α-双炔失碳酯在治疗雌激素缺乏症和在预防或减轻雌激素缺乏症状方面具有治疗作用，而β-双炔失碳酯在这些治疗中没有最小的治疗作用。
在一些方面，本文提供一种组合疗法，其中式(I)的非对映异构体化合物(例如α-双炔失碳酯)或其盐与一种或多种其它药物共同施用(可以分开或同时)。如，同时施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐和一种或多种其他药物(如以单一成分，如本文所述的药物组合物)。另外地或可替代地，可以依次施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐和一种或多种其他药物，如首先施用一种或多种其他药物，然后施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐；或首先施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐，然后再施用一种或多种其他药物。
本公开包括治疗雌激素缺乏症的方法，以及预防或减轻雌激素缺乏症症状的方法，包括组合施用式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐与至少一种其他药物。其他药物选自选择性雌激素受体调节剂(SERM)和芳香化酶抑制剂。
SERMs是目前用于治疗乳腺癌、骨质疏松症和绝经后症状的药物，这些药物根据靶组织具有可以充当雌激素激动剂和拮抗剂的特征。根据本发明，合适的SERMs包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥培米芬和左美洛昔芬。在一些实施例中，与本文详述的非对映异构体化合物或其盐组合使用的SERM是他莫昔芬。在一些实施例中，与本文详述的非对映异构体化合物或其盐组合使用的SERM是雷洛昔芬或其功能等同物。本文所用的“功能等同物”是指通过与雷洛昔芬相同的机理起作用的化合物。例如，雷洛昔芬的功能等同物包括但不限于拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥培米芬和左美洛昔芬。
在一些实施例中，一种治疗雌激素缺乏症的方法包括与至少一种SERM组合施用的式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐。在一些实施例中，一种预防或减轻雌激素缺乏症状的方法包括与至少一种SERMs组合施用非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐。
“芳香酶抑制剂”是指抑制芳香酶活性的一类药物。芳香酶抑制剂已被用于治疗绝经后妇女的乳腺癌和卵巢癌，以减轻在使用外援新睾酮减少周期内雌激素转化的增加。合适的芳香化酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑(Arimidex)、来曲唑(Femara)、依西美坦(Aromasin)、伏氯唑(Rivizor)、福美斯坦(Lentaron)和法卓唑(Afema)。在一些实施例中，与本文详述的非对映异构体化合物或其盐组合使用的芳香酶抑制剂为阿那曲唑。
在一些实施例中，一种治疗雌激素缺乏症的方法包括与至少一种芳香化酶抑制剂组合施用式(I)的非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐。在一些实施例中，一种预防或减轻雌激素缺乏症状的方法包括与至少一种芳香化酶抑制剂组合施用非对映异构体化合物(如α-双炔失碳酯)或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体的骨质疏松的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中骨质疏松的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中所述其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中骨质疏松的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中所述其他药物为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，其他药物为阿那曲唑。
在一些实施例中，预防或减轻骨质疏松的方法还包括向个体施用有效量的钙，钙的合适量包括但不限于约0.25至约500mg/天，如约10至约200mg/天，约50至约1500mg/天。在一些实施例中，该方法进一步包括向个体施用有效量的维生素D，合适量的维生素D包括但不限于约400至约800IU/天，如约500至约600IU/天。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中高肝甘油三酸酯的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中高肝甘油三酸酯的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。在一些实施例中，该其他药物选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥司哌米芬和左美洛昔芬组成的群组。
在一些实施例中，提供了预防或降低个体中高血糖的方法，其包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或降低个体中高血糖的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。在一些实施例中，该其他药物选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥司哌米芬和左美洛昔芬组成的群组。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中阴道阴道萎缩的方法，其包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体的阴道阴道萎缩的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。在一些实施例中，该其他药物选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥司哌米芬和左美洛昔芬组成的群组。
在一些实施例中，提供了预防或减轻个体中阴道阴道萎缩的方法，其包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中所述其他药物为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，其他药物选自但不限于阿那曲唑或其功能等同物。
在一些实施例中，提供了一种预防或减轻个体体重增加的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了一种预防或减轻个体体重增加的方法，包括向所述个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中所述其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。在一些实施例中，该其他药物选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥司哌米芬和左美洛昔芬组成的群组。
在一些实施例中，提供了一种预防或减轻个体中高血甘油三酸酯的方法，其包括向所述个体施用有效量的式(I)的非对映化合物或其盐。
在一些实施例中，提供了一种预防或减轻个体中高血甘油三酸酯的方法，其包括向该个体施用：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐；b)有效量的至少一种其他药物，其中所述其他药物为雷洛昔芬或其功能等同物。在一些实施例中，其他药物为雷洛昔芬。在一些实施例中，该其他药物选自他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、奥美昔芬、奥司哌米芬和左美洛昔芬。
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中高肝甘油三酸酯的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中高血甘油三酸酯的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中骨质疏松的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：(Ia)所示的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中外阴阴道萎缩的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中高血糖的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了预防或减轻个体中体重增加的方法，包括向所述个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在上述方法中，实质上纯的非对映异构体化合物中的非对映异构体过量百分数(de)不少于约98％。
在上述方法中，实质上纯的非对映异构体化合物的非对映异构体过量百分数(de)不少于约99％、约99.5％或约99.9％。
然而，一些研究者仍然关注传统雌激素替代疗法(ERT)以及芳香酶抑制剂和SERMs所引起的副作用(12)。他莫昔芬作为通过经典途径治疗乳腺癌患者的雌激素拮抗剂，也被报道为ER-α36的激动剂，可能导致抗雌激素治疗抵抗，同时刺激子宫内膜上皮细胞的生长，导致子宫内膜癌(7,8)。雷洛昔芬是他莫昔芬的升级版，具有较少的副作用和预防绝经后症状(如骨质疏松症)的效果。然而，雷洛昔芬仍可引起他莫昔芬治疗常见的严重副作用，如血栓栓塞和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(9,10)。雷洛昔芬或他莫昔芬引起的副作用的详细机制尚不清楚。异黄酮是植物激素的衍生物，其代谢物与雌激素受体ER-αLBD结合的亲和力低于E2，表现雌激素效果降低。依普黄酮和异黄酮的代谢物与ER-β和E2表现出相当的结合亲和力和活性，在某些国家/地区已被用作预防骨质疏松的药物。至少一项临床试验未支持其有效性(11)。此外，芳香化酶抑制剂可用于绝经后妇女的ER阳性乳腺癌，它还抑制骨中雌激素的合成，导致骨质疏松。
本文提供了一种减轻个体中至少一种其他药物的副作用的方法，包括与至少一种其他药物组合，向所述个体施用有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐。在一些实施例中，与他莫昔芬组合使用的式(I)的非对映异构体化合物或其盐可以降低他莫昔芬的副作用。如，在本申请中观察到，与他莫昔芬组合使用的α-双炔失碳酯降低了他莫昔芬的副作用，因此为治疗雌激素缺乏症或预防或减轻雌激素缺乏症症状的有效组合疗法。在一些实施例中，与至少一种芳香化酶抑制剂组合使用的式(I)的非对映异构体化合物或其盐可以减轻该芳香化酶抑制剂的副作用。
在特定实施例中，本文提供了一种减轻他莫昔芬在个体中副作用的方法，包括对该个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在特定实施例中，本文提供了一种减轻至少一种芳香化酶抑制剂在个体中副作用的方法，包括对该个体施用有效量的实质上纯的非对映异构体化合物：式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
在上述方法中，实质上纯的非对映异构体化合物中的非对映异构体过量百分数(de)不少于约98％。
在上述方法中，实质上纯的非对映异构体化合物中的的非对映异构体过量百分数(de)不少于约99％、约99.5％或约99.9％。
施用方式
在组合疗法的情况下，包含式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的组合物可以同时(即，同时施用)和/或依次(即，依次施用)施用。
在一些实施例中，同时施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物(包括本文所述的特定药物)。如本文所用，术语“同时施用”是指式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物以不超过约15分钟的时间间隔施用，如不超过约10、5或1分钟。当同时施用药物时，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物可以包含在相同的组合物中(如，同时包含式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的组合物，如本文中包含的药物组合物)或在单独的组合物中(如式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物包含在单独的组合物中)。
在一些实施例中，依次施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物。如本文所用，术语“依次施用”是指式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物以超过约15分钟的时间间隔施用，如超过约20、30、40、50、60分钟或更长时间。首选施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐或其他药物。式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物包含在分开的组合物中，其可以包含在相同或不同的包装中。
在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用是同时的，即，式(I)的非对映异构体化合物或其盐的施用周期和其他药物的施用周期重叠。在一些实施例中，在施用其他药物之前，将式(I)的非对映异构体化合物或其盐施用至少一个周期(如，至少2、3或4个周期中的任何一个)。在一些实施例中，所述其他药物被施用至少一周、二周、三周或四周。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用在大约相同的时间开始(如，在1、2、3、4、5、6或7天内)。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用在大约相同的时间终止(如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任一天)。在一些实施例中，在终止施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任何一个)后，继续施用其他药物。在一些实施例中，在开始施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐(如约在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或数月中的任何一个)后，开始施用其他药物。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用在约相同的时间开始和终止。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用约同时开始，并且在终止施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐(如约在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或数月中的任何一个)后，继续施用其他药物。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的施用约同时开始终止，并且在开始施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐(如约在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或数月中的任何一个)后，开始施用其他药物。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物的给药频率可以在治疗过程中基于给药医师的判断进行调节。当分别施用时，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物可以不同的给药频率或间隔施用。如，式(I)的非对映异构体化合物或其盐可以每周给药，而其他药物可以或多或少的频率施用。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。本文进一步提供了示例性的给药频率。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物可以使用相同的施用途径或不同的施用途径来施用。本文进一步提供了示例性的施用途径。在一些实施例中(用于同时和依次给药)，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物以预定比例给药。如，在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物的重量比为约1比1。在一些实施例中，重量比可以在约0.001比约1和约1000至约1之间，或约0.01比约1和约100比约1。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物的重量比小于约100：1、50：1、30：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1和1：1中的任何一种。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物的重量比大于约1：1、2：1、3：1、4：1、5：1，6：1、7：1、8：1、9：1、30：1、50：1、100：1。也可以考虑其它比率。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或另外的药剂所需的剂量可以(但不是必须)低于单独施用每种药物时通常所需的剂量。因此，在一些实施例中，施用亚治疗量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物。“亚治疗量”或“亚治疗水平”是指小于治疗量，即小于当单独施用式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或另外的药剂时通常使用的量。减少可以反映在给定施用量下的施用量和/或给定时间段内的施用量(降低频率)。
在一些实施例中，施用足够的其他药物。以使得实现相同程度的治疗所需的式(I)的非对映异构体化合物或其盐的正常剂量降低至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施例中，施用足够的式(I)的非对映异构体化合物或其盐，以使得实现相同程度的治疗所需的其他药物的正常剂量降低至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。
在一些实施例中，与单独施用时各自的相应正常剂量相比，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的剂量均降低。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和另外的药剂都以亚治疗(即降低的)水平给药。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物的剂量基本上小于确定的最大毒性剂量(MTD)。如，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物的剂量小于MTD的约50％、40％、30％、20％或10％。
在一些实施例中，与单独施用时各自的相应正常剂量相比，式(I)的非对映异构体化合物或其盐的剂量和/或其他药物的剂量更高。如，在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物的剂量基本上高于确定的最大毒性剂量(MTD)。如，式(I)的非对映异构体化合物或其盐和/或其他药物的剂量超过在单独施用该药物的MTD的约50％、40％、30％、20％或10％以上。。
在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐(单独或与其他药物组合)的量包括在以下任意范围内：约0.1至约0.5mg、约0.5至约5mg、约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约20至约50mg、约25至约50mg、约50至约75mg、约50至约100mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐(例如，单位剂型)的量为约5mg至约500mg，如约30mg至约300mg或50mg至约200mg。
在一些实施例中，式(I)所示的非对映异构体化合物或其盐(单独或与其他药物组合)的量包括约0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg中的任何一个。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐的量(单独或与其他药物组合)包括约0.01mg/kg/天、0.05mg/kg/天、0.1mg/kg、0.25mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、2.5mg/kg/天、3.5mg/kg/天、5mg/kg/天、6.5mg/kg/天、7.5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天或20mg/kg/天中的任何一个。
在一些实施例中，其他药物的量包括约0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg中的任何一个。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐的量(单独或与其他药物组合)包括约0.01mg/kg/天、0.05mg/kg/天、0.1mg/kg、0.25mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、2.5mg/kg/天、3.5mg/kg/天、5mg/kg/天、6.5mg/kg/天、7.5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天或20mg/kg/天中的任何一个。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐(和其他药物)的示例性给药频率包括但不限于：每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次。在一些实施例中，组合物每周至少被施用约1x、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即每天)中的任何一种，或每天三次、每天两次。在一些实施例中，每次施用之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、12天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任何一个。在一些实施例中，每次施用之间的间隔大于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任何一个。在一些实施例中，给药时间表中没有中断。在一些实施例中，每次施用之间的间隔不超过约一周。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐(和用于其他药物)的施用可以延长时间，例如约一个月至约七年。在一些实施例中，在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月的任何时期内施用组合物。
在一些实施例中，个体被治疗至少约一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个治疗周期中的任何一个。
其他药物的给药频率可以与式(I)的非对映异构体化合物或其盐的给药频率相同或不同。上文提供了示例性频率。
本文所述的式(I)的非对映异构体化合物或其盐(和其他药物)可以通过多种途径施用在个体(如人)，包括如口服，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、透粘膜和透皮。在一些实施例中，可以使用组合物的持续连续释放制剂。
可以使用本文所述的施用方式的组合。本文所述的组合疗法方法可以单独进行或与另一种疗法结合进行，例如手术、放射、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等。另外，具有发展成增生性疾病的更大风险的人可以接受治疗以抑制和/或延迟该疾病的发展。
如本领域普通技术人员将理解的，其他药物的适当剂量将近似为其中单独施用或与其他药物组合施用的临床疗法中已经采用的剂量。剂量的变化可能会根据所治疗的疾病而发生。如上文所述，在一些实施例中，可以以降低的水平施用其他药物。
试剂盒和药品
本发明还提供了可用于本文所述方法的药物、试剂盒和单位剂量。还提供了无论是在用作药物和/或用于制造药物的情况下的本文所述的任何用途。
在一些实施例中，组合物可以以单位剂型(如口服单位剂型)存在。合适的单位剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、囊片、凝胶剂、液体剂(如混悬剂、溶液剂、乳剂)、粉末或其他微粒等。
在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与至少一种其他药物在组合物中的重量比为约1：1。在一些实施例中，重量比为约0.001比约1和约1000比约1之间，或约0.01比约1和约100比约1。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物的重量比小于约100：1、50：1、30：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1和1：1。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物的重量比大于约1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、30：1、50：1、100：1。在一些实施例中，式(I)的非对映异构体化合物或其盐与其他药物在组合物中的重量比为约1:20至约20：1(包括如约10：1至约1:10，或约1:10至约1:15)。
另一方面，提供了在单独的容器中或在同一容器中的包含式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物的试剂盒。本发明的试剂盒包括一个或多个容器，该容器包含式(I)的非对映异构体化合物或其盐(或单位剂型和/或制品)和/或至少一种其他药物，并且在一些实施例中，进一步包括根据本文所述的任何方法使用的说明书。试剂盒可进一步包括选择适合或治疗的个体的描述。本发明的试剂盒中提供的说明通常是在标签或包装插页(如试剂盒中包括的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明(例如，磁性或光学存储磁盘上携带的说明)也是可以接受的。
在一些实施例中，试剂盒包含：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐，和b)有效量的至少一种选自他莫昔芬、雷洛昔芬或功能等同物和芳香酶抑制剂组成的群组的其他药物。在一些实施例中，试剂盒包含：a)有效量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐，和b)有效量的至少一种选自他莫昔芬，雷洛昔芬或其功能等同物组成的群组的其他药物；c)用于同时、顺序或同时给予式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物以治疗癌症(或本文所述的其它用途)的说明。
式(I)的非对映异构体化合物或其盐和其他药物可以存在于分开的容器中或在单个容器中。应当理解，试剂盒可包含一种不同的组合物或两种或更多种组合物，其中一种组合物包含式(I)的非对映异构体化合物或其盐，并且一种组合物包含其他药物。
本发明的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以选择性提供其它成分：如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供了制品，其包括小瓶(如密封的小瓶)、瓶子、广口瓶和柔性包装等。
关于使用式(I)的非对映异构体化合物或其盐的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、给药计划和施用途径的信息。所述容器可以是单位剂量、散装(如多剂量包装)或亚单位剂量。如，可以提供包含足够剂量的如本文所公开的式(I)的非对映异构体化合物或其盐的试剂盒，以提供对个体的长期有效治疗，如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何一个。试剂盒还可包括多单位剂量的式(I)的非对映异构体化合物或其盐、药物组合物和使用说明书，并以足以在药房(如医院药房和复合药房)中储存和使用的数量包装。
本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内，几个实施例是可能的。现在将通过参考以下非限制性实施例更详细地描述本发明。下列实施例进一步说明了本发明，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
实施例
虽然对本发明的描述和说明具有一定的特殊性，但是可以理解，本发明的公开只是通过举例的方式进行的，本领域技术人员在不脱离本领域的精神和范围的前提下，可以对部件的组合和排列进行多次的改变关于这个发明，如权利要求所述。
实施例1：合成示例
α-双炔失碳酯的化学合成的制备可以参考下述的：方法I(如方案I所示)，或方法II(方案II)，参考美国专利5,001,120和有机出版物，2007,9(9)；1643-6.
方法I
反应步骤I：琼斯试剂的制备：将57g CrO3溶解在400m H2O中，然后缓慢加入85mlH2SO4，然后将产生的琼斯试剂冷却至400℃。将50g 5α-雄甾烷和200ml乙酸加入1L的三颈烧瓶中，将混合物加热到55-600℃，搅拌并在氮气氛下溶解。琼斯试剂在1小时内逐滴加入，将反应温度升至900℃并反应1小时，减压蒸馏醋酸。过滤残渣，用水洗涤并干燥，得到50g二酸产物(b)。
反应步骤I：琼斯试剂的制备：将57g CrO3溶解在400ml H2O中，然后缓慢加入85mlH2SO4，然后将产生的琼斯试剂冷却至400℃。将50g 5α-雄甾烷和200ml乙酸加入1L的三颈烧瓶中，将混合物加热到55-600℃，搅拌并在氮气氛下溶解。琼斯试剂在1小时内逐滴加入，将反应温度升至900℃并反应1小时，减压蒸馏醋酸。过滤残渣，用水洗涤并干燥，得到50g二酸产物(b)。
反应步骤II：将30g二酸产物(b)和600mL乙酸酐溶解在1L三颈烧瓶中，并加入24g乙酸钠中，搅拌并回流4小时。将残渣过滤并干燥，得到18g二酮产物(c)。
反应步骤III-1和IV-1：钾乙炔试剂的制备：将15g KOH溶液(20％w/w)在250mL三颈烧瓶中冷却至4℃，注入乙炔至稳定质量。将6g二酮产物(c)溶解于42mL的THF中，然后加入三颈烧瓶中，在25℃下放置2小时。产物用水稀释并用盐酸酸化。过滤残渣，用水洗涤并干燥，得到5.9克产物(e)2,17α-二乙炔基-A-失碳-5a-雄甾烷-2,17β-二醇。
反应步骤V：将2.8g产物(e)2,17α-二乙炔基-A失碳-5a-雄甾烷-2,17β-二醇、4.5mL丙酸和7.8mL丙酸酐混合在100mL烧瓶，然后搅拌3小时。在烧瓶中加入30mL水和40mL乙酸乙酯，搅拌并分离水和有机相。用水洗涤有机相5次，并添加10mL正己烷。将残渣过滤并干燥，得到2.0g产物α-双炔失碳酯和β-双炔失碳酯的混合物(分别为fα和fβ)。
根据本发明的一些实施例，α-二炔失碳酯的不对称合成可以如使用下面方法II详述的步骤中所描述的那样制备(如方案II所示)。
方法II
根据方法I，使用如上所述的反应步骤I和II制备二酮产物(c)。
反应步骤III-2：在干燥的250mL三颈烧瓶中加入6mL干燥的THF，9.2mL三甲基甲硅烷基乙炔(TMS)，然后冷却至-40～-80℃，向溶液中加入20mL正丁基锂并搅拌30分钟，7mL四甲基乙二胺(TEMED)。将来自方法I的反应步骤II的6g二酮产物(c)溶于42mL THF中，然后冷却至-40～-80℃。将两种溶液混合反应过夜。用NH4Cl溶液终止反应。将100ml乙酸乙酯加入烧瓶中，并搅拌5分钟。干燥有机相，得到4.8g产物(d-2)。
反应步骤IV-2：将4.8g产物(d-2)溶解在15ml THF和17ml氟化四丁基铵(TBAF)的混合物中，反应3小时。蒸馏THF。将2α,17α-二乙炔基-A-失碳-5a-雄甾烷-2β,17β-二醇产物α-二烯二醇(e-2)溶于乙酸乙酯。有机溶液用蒸馏水洗涤3次。除去乙酸乙酯后，得到3.5g 2α,17α-二乙炔基-A-失碳-5a-雄甾烷-2β,17β-二醇产物α-二烯二醇(e-2)。
反应步骤V：在100mL烧瓶中混合2α,17α-二乙炔基-A-失碳-5a-雄甾烷-2β,17β-二醇产物α-二烯二醇(e-2)、4.5mL丙酸和7.8g丙酸酐，然后搅拌3小时。向烧瓶中加入30mLH2O和40mL乙酸乙酯，搅拌并分离水和有机相。有机相用蒸馏水洗涤5次，并加入10mL正己烷。将残渣过滤并干燥，得到2.0g产物α-双炔失碳酯(fα)的混合物。
硅胶色谱分析表明，使用方法II(图1B)仅合成了一种非对映异构体化合物。相反，使用方法I，合成了非对映异构体化合物的混合物(图1A)。
NMR分析：收集组分1(F1)和组分2(F2)，并溶解在CCl4(50mg/mL)中进行NMR分析。图2A和图2B分别显示了组分1(F1)中的α-双炔失碳酯和组分2(F2)中的β-双炔失碳酯。
实施例2：α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯的效应
在该实施例中，研究表明α-和β-双炔失碳酯对雌激素调节的代谢信号传导和组织萎缩的雌激素效应。7周龄小鼠卵巢切除。术后1周，通过食物给予小鼠异黄酮、α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯。每月测量体重、血糖和食物摄入量。三个月后，处死老鼠，取小腿、脊椎骨、肝脏、子宫和阴道。
子宫和阴道湿重以及H&E染色显示α-双炔失碳酯而不是β-双炔失碳酯可预防外阴阴道萎缩(图4)。经α-双炔失碳酯处理的OVX小鼠与经β-双炔失碳处理的小鼠和空白组相比，子宫萎缩症状较少(图3)。α-双炔失碳酯分别显示出比β-双炔失碳酯更少的血葡萄糖、TG和体重(图5A和图5B)，但起始体重和食物摄取量分别没有显著差异(图5C和图5D)。这些差异是由于能源消耗的变化。肝脏H&E切片和统计分析表明α-双炔失碳酯而不是β-双炔失碳酯可降低OVX小鼠肝脏TG的含量(图6)。显微CT结果显示，α-双炔失碳酯可预防OVX小鼠的骨质疏松(图7)。
他莫昔芬是第一种经FDA批准的用于ER阳性乳腺癌患者的药物。但是，他莫昔芬也可引起副作用，如子宫内膜癌和NASH。重要的是，对于患有ER阳性(ER+)癌症的女性，他莫昔芬持续治疗长达10年而不是停药5年，可以进一步降低复发率和死亡率，尤其是在第10年之后。我们发现，双炔失碳酯可以消除他莫昔芬诱导的子宫内膜上皮细胞(EEC)有丝分裂。我们进一步测试了α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯是否消除了他莫昔芬诱导的EEC有丝分裂。给7周大的小鼠喂食含有异黄酮(空白)、α-双炔失碳酯(a-ANO)、β-双炔失碳酯(b-ANO)、α-双炔失碳酯+他莫昔芬(TAM+a-ANO)、β-双炔失碳酯+他莫昔芬(TAM+b-ANO)或他莫昔芬(TAM)6个月。然后处死小鼠以收获子宫和肝脏。子宫和肝组织被固定。
H&E染色切片显示，与TAM+a-ANO和假手术组中的平滑和单层EEC相比，TAM+b-ANO和TAM组中的EEC粗糙且有丝分裂(图8A)、肝脏中脂肪沉积高(图9A)。H&E染色切片的统计分析表明，α-双炔失碳酯而不是β-双炔失碳酯抑制了他莫昔芬诱导的EEC有丝分裂(图8B)和NASH(图9B)。
对绝经后妇女的ER阳性乳房施用芳香化酶抑制剂。同时也引起组织萎缩、骨质疏松等副作用。阿那曲唑是芳香酶抑制剂。对绝经后妇女的ER阳性乳腺癌进行治疗，阿那曲唑(ANA)还引起阴道萎缩和骨质疏松症，外阴阴道萎缩通常导致阴道和尿路感染。例如，我们测试了α-双炔失碳酯或β-双炔失碳酯是否能消除阿那曲唑诱导的子宫和外阴阴道萎缩以及骨质疏松症。给7周大的小鼠喂食含异黄酮(空白)、α-双炔失碳酯(a-ANO)、β-双炔失碳酯(b-ANO)、α-双炔失碳酯+阿那曲唑(ANA+a-ANO)、β-双炔失碳酯+阿那曲唑(ANA+b-ANO)或阿那曲唑(ANA)6个月。然后处死小鼠以获取阴道、腿部和脊椎骨。组织用多聚甲醛固定。显微CT结果表明，α-双炔失碳酯而不是β-双炔失碳酯抑制了阿那曲唑诱导的骨质疏松症(图10A，图10B和图10C)。阴道湿重和外阴阴道H&E染色切片的统计分析表明，α-双炔失碳酯而不是β-双炔失碳酯抑制了阿那曲唑诱导的阴道萎缩(图11A，图11B和图11C)。
实施例3：材料和材料制备方法
他莫昔芬和阿那曲唑(MPG USP级)由Okahata(上海)贸易有限公司提供。雄甾酮从江苏佳尔科药业集团有限公司购买。所有其他化合物均购自西格玛或阿拉丁。小鼠食品是由中国南通特洛菲饲料科技有限公司生产的。小鼠购自BK动物公司。该动物实验在上海南方农药研究中心进行。
葡萄糖浓度测定：按照制造商的说明书，使用葡萄糖测定试剂盒(北京怡成)测量小鼠尾巴中或全血中的葡萄糖浓度。
卵巢切除(OVX)小鼠模型的构建和给药：6周龄小鼠卵巢切除。术后3天每天用胃肠道注射或与食物混合给药。
石蜡切片制备和HE染色：手术切除小鼠组织，4％多聚甲醛固定于1X DPBS杜氏磷酸缓冲液(北京太阳生物科技有限公司)。由BK动物模型公司的GLP实验室进行石蜡切片的制备和HE染色。
小鼠肝内甘油三酯测定：手术切除小鼠肝30-50mg，用1毫升胆红素：甲醇(2:1)混合液匀浆，用0.5毫升ddH2O提取，将有机相转移到新的试管中，风干。按照制造商的说明，使用试剂盒测量TG的量。使用内部标准对照品纠正了错误。
EEC高度、子宫直径和环形肌厚度测量：EEC高度从石蜡包埋的H&E小鼠子宫切片的20-200倍放大EEC图像中测量。
外阴阴道壁厚度测量：阴道中部切开。子宫部位和外阴阴道部位均在同一方向石蜡包埋，用于H&E切片准备。用石蜡包埋的H&E小鼠阴道切片40倍放大图像测量外阴阴道壁厚度。
显微CT骨密度测定：将大腿骨固定在含3％甲醛的1X DPBS中两周。一周后更换固定液。用Siemens Inveon Micro-CT测量大腿骨的密度。在以下测量条件下，使用InveonResearch Workplace(IRW)分析HU2000值：80KVP、500mA、1500ms曝光时间；CCD读数安装：2048轴向、2048套；FOV横轴：19.03mm，轴向：19.03mm，像素尺寸：9.29μm。
统计分析：在表格和图中，结果表示为均值+STDEV。星号表示使用学生的两尾t检验计算出的统计学上的显着差异。
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Claims (20)
1.一种立体定向制备实质上2号位碳原子纯的式(I)的非对映异构体化合物或其盐的方法：
R1为-OH、-OC(O)-R1a或-OC(O)R1bCOOH和R4为-OH、-OC(O)-R4a或-OC(O)R4bCOOH，其中R1a和R4a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，且R1b和R4b独立地为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-；
R2和R5为-C≡CH；
R6和R7独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R8和R9独立地为氢、-OH、-NH2、-NO3、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，
包括：
(a)在有机金属试剂R10-M的存在下，式(II)所示的二酮类化合物与式(III)所示的甲硅烷基乙炔反应：
其中，Ra，Rb和Rc独立地选自由氢、-OH、任意被-OH、卤素或C1-C6烷基取代的C1-C20烷基、任意被-OH、卤素或C1-C6烷基取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基组成的群组，
其中，M为Li、Na或K，并且R10是任意被-OH、卤素或C1-C6烷基取代的C1-C20烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1为-OH、-OC(O)-R1a或-OC(O)R1bCOOH和R4为-OH、-OC(O)-R4a或-OC(O)R4bCOOH，其中R1a和R4a独立地选自氢、C1-C6烷基或C2-C6烯基，且R1b和R4b独立地为-C1-C6烷基-或-C2-C6烯基-；
R6和R7独立地为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R8和R9独立地为氢、-OH、-NH2、-NO3、C1-C6烷基或C2-C6烯基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
R1为-OC(O)-R1a，R4为-OC(O)-R4a，且R1a和R4a均为乙基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
R1和R4均为-OH。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
R1为-OC(O)R1bCOOH，R4为-OC(O)R4bCOOH，且R1b和R4b均独立地选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH＝CH-。
6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
R6和R7均为甲基。
7.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
R8和R9均为氢。
9.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
Ra、Rb和Rc独立地为C1-C6烷基。
10.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
Ra、Rb和Rc为甲基，且甲硅烷基乙炔为三甲基甲硅烷基乙炔(TMS)。
11.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
R10为C1-C6烷基。
12.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
R10为正丁基。
13.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
M为Li。
14.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
将四甲基乙二胺(TEMED)与有机金属试剂一起加入。
15.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
包括(b)除去式(IV)所示的甲硅烷基
。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，
所述甲硅烷基为三甲基甲硅烷基。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，
所述除去步骤是通过与脱保护剂接触而进行的，脱保护剂选自由四丁基氟化铵(TBAF)、氢氟酸和氟化钾组成的群组。
18.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
所述实质上纯的非对映异构体化合物为式(Ia)的(2α,17α)-二乙炔基-(2β,17β)-二醇-二丙酸酯-A-失碳-5α-雄甾烷(α-双炔失碳酯)
。
19.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
所述实质上纯的非对映异构体化合物的非对映体过量百分数不小于98％。
20.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，
所述实质上纯的非对映异构体化合物中的非对映体过量百分数不小于99％、99.5％或99.9％。
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