KR20020023160A - 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는, 골 관절염을치료하기 위한 약학 조성물 및 키트 - Google Patents

에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는, 골 관절염을치료하기 위한 약학 조성물 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제를 사용하여 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물 및 키트(kit)에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물 및 키트{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING OSTEOARTHRITIS COMPRISING AN ESTROGEN AGONIST/ANTAGONIST}
본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제를 사용하여 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물 및 키트(kit)에 관한 것이다.
골 관절염은 가장 흔한 관절 장애로서, 관절 연골의 손실 및 관절에서 뼈의 비대를 특징으로 한다. 이 장애는 통상적으로 20 내지 30대에 무증상으로 시작하며 70대에 이르면 흔하게 발병한다. 40대의 거의 모든 사람들은 하중을 견디는 관절에서 몇 가지 병리학적인 변화를 겪는다. 남성과 여성에서 동등하게 발병하나, 남성에서 더 빨리 발병한다.
관절 연골(또한 유리질 연골이라고도 함)은 물과 세포외기질 95% 및 연골세포 5%로 이루어져 있다. 세포외기질은 프로테오글리칸 및 II형 콜라겐을 포함한다.
골 관절염은 진행성 질환이다. 증상의 전형적인 치료는 골 관절염이 수반하는 통증의 치료 및 생활 양식(예를 들면, 식이 및 운동)의 변화를 포함한다. 골 관절염과 관련된 통증을 치료하는데 사용되는 화합물의 예는 아세토미노펜, 비스테로이드성 소염제(NSAID)(예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 에토돌락, 살살레이트, 설린닥, 디클로페낙, 톨메틴, 플루르비프로펜, 피록시캄, 페노프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 옥사프로진, 디플루니살 및 케토롤락), 및 선택적인 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제(예를 들면, 셀레브렉스(Celebrex, 등록상표) 및 비옥스(Vioxx, 등록상표))이다. NSAID는 궤양 등의 바람직하지 못한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 때때로 부작용을 개선하는 기타 화합물과 함께 투여된다. NSAID와 혼합하여 사용하는 전형적인 화합물은 양성자 펌프 저해제(예를 들면, 오메프라졸), 제산제(예를 들면, 서크랄페이트), 및 H2 차단제(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 니자티딘)를 포함한다. 또한 천연 물질로부터 수득한 산물도 골 관절염을 치료하는데 사용되어 왔다. 천연 물질의 예는 하이알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴설페이트 및 캡사이신을 포함한다. 관절내 코르티코스테로이드도 또한 골 관절염을 치료하는데 사용되어 왔다. 현재, 골 관절염에서 연골 조직 손상의 진행을 감소시키는 넓게 용인된 치료 방법은 없다.
연골 조직의 주성분이며 프로테오글리칸 및 II형 콜라겐을 생산하는 연골 세포는 에스트로겐 수용체를 포함하고 있음이 알려져 있다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 수용체 작용제/길항제를 사용하여 연골 조직의 분해 속도를 억제하거나 감소시키는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR 중에서 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택되고;
Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알케닐, (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 헤테로환, (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로환, 또는 (g) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 화학적으로 적합한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
W는 (a) (CH2)-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f),(g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j), 또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6의 알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) C1-C4의 알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6의 알킬, (d) C1-C4의 알콕시, (e) C1-C4의 아실옥시, (f) C1-C4의 알킬티오, (g) C1-C4의 알킬설피닐, (h) C1-C4의 알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4의 알킬아미노, (q) C1-C4의 디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8의 알킬이거나 또는 함께 C3-C10의 탄소환상 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10의 탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S- 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C3-C10의 헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6의 알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
선형 또는 고리형의 R7및 R8은 C1-C6의 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 약학 조성물의 양태로, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다:
상기 식에서,
G는또는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 약학 조성물의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다.
또 다른 바람직한 약학 조성물의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트 염의 형태이다.
또 다른 바람직한 약학 조성물의 양태로, 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 드롤옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온, EM-652, EM-800, GW 5638 및 GW 7604로 구성된 군에서 선택된 화합물, 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 또는 전구체이다. 또한, 랄옥시펜은 연골 조직의 분해 속도를 억제하거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 5 또는 6의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물을 또한 제공한다:
상기 식들에서,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4의 할로겐화 에스테르 중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4의 할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6의 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B는 (a) 수소, C1-C6의 알킬, 및 CN, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6의 알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
(b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
바람직한 약학 조성물의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다:
본 발명은 치료 효과량의, 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물을 또한 제공한다:
본 발명은
(A) 하기 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급암모늄염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및
(B) 골 관절염을 치료하기 위하여 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀진 설명서를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
A는 CH2및 NR 중에서 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택되고;
Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알케닐, (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 헤테로환, (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로환, 또는 (g) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 화학적으로 적합한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
W는 (a) (CH2)-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j), 또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6의 알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) C1-C4의 알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6의 알킬, (d) C1-C4의 알콕시, (e) C1-C4의 아실옥시, (f) C1-C4의 알킬티오, (g) C1-C4의 알킬설피닐, (h) C1-C4의 알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4의 알킬아미노, (q) C1-C4의 디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8의 알킬이거나 또는 함께 C3-C10의 탄소환상 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10의 탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S- 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C3-C10의 헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6의 알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
선형 또는 고리형의 R7및 R8은 C1-C6의 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 키트의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다:
화학식 1a
상기 식에서,
G는또는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 키트의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다.
또 다른 바람직한 키트의 양태로, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올은 D-타르트레이트 염이다.
또 다른 바람직한 키트의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜, 4-하이드록시-타목시펜, 드롤옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[비]티오펜-3-일]-메탄온, EM-652, EM-800, GW 5638 및 GW 7604로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이다.
본 발명은
(A) 하기 화학식 5 또는 6의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및
(B) 골 관절염을 치료하기 위하여 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀진 설명서를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 또한 제공한다:
화학식 5
화학식 6
상기 식들에서,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4의 할로겐화 에스테르 중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4의 할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6의 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B는 (a) 수소, C1-C6의 알킬, 및 CN, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6의 알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
(b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
(f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
본 발명은
(A) 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및
(B) 골 관절염을 치료하기 위하여 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀진 설명서를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 또한 제공한다:
화학식 5a
본 발명은
(A) 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및
(B) 골 관절염을 치료하기 위하여 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀진 설명서를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 또한 제공한다:
화학식 3
화학식 4
바람직한 키트의 양태로서, 키트는 골 관절염을 치료하는데 유용한 추가 화합물을 추가로 포함한다.
추가 화합물을 갖는 바람직한 키트의 양태로서, 추가 화합물은 비스테로이드성 소염제이다.
추가 화합물을 갖는 바람직한 키트의 양태로서, 추가 화합물은 COX-2 저해제이다.
추가 화합물을 갖는 바람직한 키트의 양태로서, 추가 화합물은 COX-2 저해제이고, COX-2 저해제는 셀레브렉스 또는 비옥스이다.
본 발명은
(A) 에스트로겐 작용제/길항제;
(B) COX-2 저해제;
(C) 골 관절염을 치료하기 위하여 에스트로겐 작용제/길항제 및 COX-2 저해제를 사용하는 방법이 적혀진 설명서; 및
(D) 에스트로겐 작용제/길항제, COX-2 저해제, 및 설명서용 용기를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 또한 제공한다.
바람직한 키트의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이고, COX-2 저해제는 셀레브렉스 또는 비옥스이다.
본 발명은 골 관절염을 앓고 있거나 위험성이 있는 환자에게, 에스트로겐 작용제/길항제 및 COX-2 저해제를 투여시키는 공정을 포함하는, 골 관절염의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 약학 조성물의 양태로서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이고, COX-2 저해제는 셀레브렉스 또는 비옥스이다.
본 발명은 골 관절염을 앓고 있거나 위험성이 있는 환자에게 치료 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여시킴을 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)라고도 지칭된다.
이하에서 하기 용어를 정의하였다:
용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 방지하는 치료(예를 들어, 예방적인 치료) 및 완화적인 치료, 또는 예방적이거나 완화적인 치료를 제공하는 행위를 포함한다. 본 발명에서는, 이들 용어는 골 관절염의 하나 이상의 증상의 개선 및/또는 연골 조직 손상의 예방 또는 연골 조직의 손상 속도의 감소를 포함한다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
용어 "에스트로겐과 관련된 부작용"은 여성에서 유방의 압통, 고창증, 두통, 혈액 응고 증가 및 월경 출혈을 포함한다. 현재 대체 방법이 없는 에스트로겐 치료는 자궁내막암을 일으킬 위험이 크다. 장기간 에스트로겐 치료를 받은 여성은 공존하는 프로게스틴에 의해 역전되지 않을 위험이 증가될 수 있다(문헌[N.Engl.J. .Med.,332, 1589, 1995] 참조).
용어 "에스트로겐 작용제/길항제"는 에스트로겐이 작용하는 수용체와 동일한 수용체중 일부에 영향을 미치는 화합물이지만, 모든 경우에 다 그러한 것은 아니며, 일부 경우에는 에스트로겐을 길항작용하거나 차단한다. "선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자"(SERM)로서도 또한 알려져 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 항에스트로겐으로 불리기도 하지만, 이들은 몇 가지의 에스트로겐 수용체에서는 약간의 에스트로겐 활성을 갖는다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상적으로 지칭되는 "순수한 항에스트로겐"은 아니다. 작용제로서도 또한 작용할 수 있는 항에스트로겐은 I형 항에스트로겐으로 언급된다. I형 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체가 장시간 동안 핵에 단단히 결합되도록 활성화시키지만, 손상된 수용체는 보충시킨다(클라크(Clark)등의 문헌[Steroids,22, 707, 1973], 및 카포니(Capony)등의 문헌[Mol.Cell Endocrinol.,3. 233, 1975] 참조).
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 전신 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 전신 투여 용도의 경우, 본 발명의 에스트로겐 작용제 및 길항제는 통상적인 방법에 따라서 비경구적(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내 또는 경피) 전달용 또는 소화관내(예를 들면, 경구 또는 직장내) 전달용으로 제형화된다. 정맥내 투여는 장기간에 걸쳐서 연속적인 주사 또는 일련의 주입에 의해 행해질 수 있다. 주사나 또는 기타 독립적으로 이격된 투여 경로에 의한 투여는 매주 내지 1일당 1회 내지 3회의 간격으로 행해질 수 있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물들은 본원에서 하기 화학식 1로서 나타낸 화합물, 및 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체이다:
화학식 1
상기 식에서,
A는 CH2및 NR 중에서 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택되고;
Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알케닐, (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 헤테로환, (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로환, 또는 (g) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서1 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 화학적으로 적합한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
W는 (a) (CH2)-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j), 또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6의 알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) C1-C4의 알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6의 알킬, (d) C1-C4의 알콕시, (e) C1-C4의 아실옥시, (f) C1-C4의 알킬티오, (g) C1-C4의 알킬설피닐, (h) C1-C4의 알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4의 알킬아미노, (q) C1-C4의 디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8의 알킬이거나 또는 함께 C3-C10의 탄소환상 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10의 탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S- 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C3-C10의 헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6의 알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
선형 또는 고리형의 R7및 R8은 C1-C6의 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
미국 특허 제 5,552,412 호에 개시되어 있는 추가적으로 바람직한 화합물은 본원에서 화학식 1a로서 나타낸 화학식, 및 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체로 기재된다:
화학식 1a
상기 식에서,
G는또는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 약학 조성물 및 키트를 위한 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 D-타르트레이트 염이다.
기타 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 본원에서 하기 화학식 2로서 나타내는 화합물, 및 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 드롤옥시펜을 포함하여, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체이다:
상기 식에서,
R1A및 R2A는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질 기일 수 있다.
추가로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 다음의 화합물이다:
미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 바와 같은 타목시펜(에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 바와 같은 4-하이드록시 타목시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4번 위치에서 하이드록시 기를 갖는 타목시펜) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 바와 같은 랄옥시펜(메탄온, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 하이드로클로라이드) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 바와 같은 토레미펜(에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 바와 같은 센트크로만(1-[2-[4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 바와 같은 이독시펜(피롤리딘, 1-[-[4-[1-(4-이도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸]) 및 기타 화합물;
미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 바와 같은 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 기타 화합물; 및
국제특허 공개공보 제 WO 95/10513 호에 개시된 바와 같은 {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온 및 기타 화합물.
기타 바람직한 화합물은 GW 5638 및 GW 7604를 포함한다. 이들 화합물의 합성은 윌슨(Willson) 등의 문헌[J.Med. Chem.,37, 1550-1552, 1994]에 기재되어 있다.
추가로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652(본원에서 하기 화학식 3으로 나타낸다) 및 EM-800(본원에서 하기 화학식 4로 나타낸다)을 포함한다:
화학식 3
화학식 4
EM-652와 EM-800의 합성 및 다양한 에난티오머들의 활성은 가우티어(Gauthier) 등의 문헌[J.Med.Chem.,40, 2117-2122, 1997]에 기재되어 있다.
추가로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,998,402 호, 미국 특허 제 5,985,910 호, 미국 특허 제 5,780,497 호, 미국 특허 제 5,880,137 호, 및 유럽 특허 제 0 802 183 A1 호에 개시된 TSE 424 및 기타 화합물, 예를 들어 하기 화학식 5 및 6으로 나타낸 화합물, 및 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체를 포함한다:
화학식 5
화학식 6
상기 식들에서,
R1B는 H, OH, C1-C12의 에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12의 알킬에테르(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, 및 트리플루오로메틸에테르 및 트리클로로메틸에테르를 비롯한 C1-C4의 할로겐화 에테르 중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, C1-C12의 에스테르(직쇄 또는 분지쇄) 및 C1-C12의 알킬에테르(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, 및 트리플루오로메틸에테르, 트리클로로메틸에테르를 비롯한 C1-C4의 할로겐화 에테르, 및 시아노, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
XA는 수소, C1-C6의 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B는 (a) H, C1-C6의 알킬, 및 CN, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6의 알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
(b) 함께 연결되어 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4의 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4의 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 5원의 헤테로환이거나, 또는
(c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4의 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4의 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 6원의 헤테로환이거나, 또는
(d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4의 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4의 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 7원의 헤테로환이거나, 또는
(e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4의 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4의 알킬)- 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 헤테로환이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 화학식 5 또는 6 중에서,
R1B가 수소, OH, C1-C12의 에스테르, C1-C12의 알킬에테르 및 할로겐 중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B가 수소, OH, C1-C12의 에스테르, C1-C12의 알킬에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6의 알킬 및 트리할로메틸 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 트리플루오르메틸이나, 단
R1B가 수소인 경우, R2B가 OH가 아니며;
XA는 수소, C1-C6의 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B가 독립적으로 H 또는 C1-C6의 알킬이거나, 또는 -(CH2)w-(이때, w는 2 내지 6의 정수이다)에 의해 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4의 알킬), -NH2, C1-C4의 알킬아미노, C1-C4의 디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4의 알킬), -CO(C1-C4의 알킬) 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물, 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체이다.
전술한 바와 같이, R7B및 R8B가 연결되어 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 5 및 6의 가장 바람직한 화합물은 식들중, R1B가 OH이고; R2B내지 R6B가 상기 정의한 바와 같고; XA가 Cl, NO2, CN, CF3및 CH3로 구성된 군에서 선택되고; YA가 잔기이고, 이때 R7B및 R8B가 -(CH2)t-(이때, t는 4 내지 6의 정수이다)로 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4의 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4의 알킬), -NHCO(C1-C4)알킬 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물, 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구체이다.
또 다른 바람직한 화합물은 본원에서 하기 화학식 5a로 나타낸 바와 같은 TSE-424이다:
화학식 5a
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 이 염들은 본 발명의 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써, 유기 화학에서 통상적인 것과 같이 편리하게 제조된다. 이 염들은 온난한 온도에서 높은 수율로 급속히 제조되며, 종종 합성의 최종 공정으로서 적절한 산 세척 공정으로부터 화합물을 단순히 단리시킴으로써 제조된다. 염-형성 산은 적절한 유기용매 또는 수용성 유기 용매(예를 들면, 알칸올, 케톤 또는 에스테르) 중에서 용해된다. 이에 반해서, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태가 바람직하다면, 통상적인 관행에 따라서 염기성 최종 세척 공정으로부터 단리된다. 하이드로클로라이드를 제조하는 바람직한 기술은 상기 유리 염기를 적절한 용매 중에서 용해시키고, 이 용액을 분자체상에서와 같이 건조시킨 후, 염화수소 기체로 폭기시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트 염이다. 에스트로겐 작용제/길항제의 비결정질 형태를 투여할 수 있음이 또한 이해될 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이한 표현은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온 염 모두를 포함한다. "약학적으로 허용가능한 양이온 염"이란 표현은 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토 금속 염(예들 들면, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 유기 아민 염(예를 들면, 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메탄아민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인)과의 염과 같은 염으로 정의 되지만, 이에 제한되지 않는다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 염 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염으로 정의되지만, 이에 제한되지 않는다.
당해 분야의 숙련자라면, 본 발명의 특정 에스트로겐 작용제/길항제가 특정한 입체화학적인 구조, 토토머(tautomer) 구조 또는 기하학적 구조 중에 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 포함하여, 입체이성질체, 토토머 및 배위이성질체로서 존재할 수 있을 것임을 이해할 것이다. 이러한 모든 토토머, 이성질체 및 이들의 혼합물들은 본 발명에 포함되어 있다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
본 발명은 전술한 에스트로겐 작용제/길항제와 구조적으로 동일하나, 실제적으로 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소로 표지된 에스트로겐 작용제/길항제를 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들(예를 들면, 각각2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F 및36Cl)을 포함한다. 본 발명의 화합물들, 이들의 전구체, 및 앞서 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자들의 기타 동위원소를 포함하는 이들 화합물들 및 전구체들의 약학적으로 허용가능한 염들은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물들, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물들은 의약 및/ 또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소(3H) 및 탄소-14(14C)의 동위원소들은 이들의 제조 및 검출감도가 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 큰 동위원소로 치환하는 경우, 예를 들어 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하는 등 대사 안정성이 증가함에 따라 특정 치료상 이점이 수득될 수도 있으므로, 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이들의 전구체들은 일반적으로 공지되거나 문헌에 기술되어 있는 방법을 수행하고, 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신에 쉽게 이용할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 접근가능한 하이드록시 기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물이 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 약제 화학 분야에서 숙련자들이 기대하는 것과 같이, 하이드록시 기에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 약제 화학 분야에서 오랫동안 알려져 왔던 것처럼, 에스테르 기를 적절히 선택하여 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물이 에스테르를 포함하는 경우, 특정 에스테르 기가 바람직하다. 화학식 1, 1a, 2, 3, 4, 5, 5a 또는 6의 화합물들을 비롯한 에스트로겐 작용제/길항제는 본원에서 상기 정의한 다양한 위치에서 에스테르 기를 포함할 수 있고, 이들 에스테르 기는 일반식 -COOR9로서 나타내어지며, 이때 R9는 C1-C14의 알킬, C1-C3의 클로로알킬, C1-C3의 플루오로알킬, C5-C7의 사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환되거나 이치환된 페닐이다.
분원에서 사용된 용어 "효과량"은 전술한 병리 상태를 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 효과량은 골 관절염의 증상을 개선하고/하거나 연골의 손상 속도를 억제하거나 감소시키는 화합물의 양이다. 물론, 본 발명에 따라서 투여되는 화합물의 특정 투여량은, 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 현재 상태, 및 치료될 병리 상태의 심각성을 포함하는 특별한 상황에 의해 결정될 것이다.
개체에 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 다소 넓은 범위에서 다양하며, 주치 의사의 판단에 좌우된다. 화합물을 상당히 큰 분자량을 갖는 염 형성 잔기를 갖는 염의 형태, 예를 들어 라우레이트로 투여되는 경우, 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있을 수 있음을 주의해야 한다.
하기 투여량, 및 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 여러 곳에 기재된 기타 투여량은 약 65 kg 내지 약 70 kg의 평균 체중을 가진 성인을 기준으로 한다. 숙련된 개업의사는 개체의 병력에 기초하여, 체중이 65 kg 내지 70 kg의 범위를 벗어나는 개체에 필요한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 첨부된 특허청구범위에서 기재한 모든 투여량은 에스트로겐 작용제/길항제의 유리 염기 형태의 1일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 형태의 기타 형태에 대한 투여량은 관련된 종의 분자량에 비례하여 단순한 비를 적용함으로써 용이하게 계산된다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여량의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 200 mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.010 mg/일 내지 100 mg/일이다. 물론, 화합물의 1일 투여량을 분할하여 하루중 여러 시간에 투여하는 경우가 종종 있다. 그러나, 특정 경우에, 화합물의 투여량은 특이적인 에스트로겐 작용제/길항제의 효능, 화합물의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 요인들에 의해 좌우될 것이다.
제형화의 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995]에 개시되어 있다. 본 발명 내에서 사용하기 위한 약학 조성물은 발열원이 없는 멸균 액체 용액 또는 현탁액, 피복된 캡슐(capsule), 좌제, 동결 조된 분말 또는 경피 패취(patch)의 형태, 또는 당해 분야에서 공지된 기타 형태일 수 있다.
캡슐은 본 발명의 화합물을 적합한 희석제로 혼합하여 적절한 혼합물의 양을 캡슐 속에 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적인 희석제는 불활성 분말 물질(예를 들면, 많은 상이한 종의 전분), 분말 셀룰로스, 특히 결정질 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스, 당류(예를 들면, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스), 곡물 가루 및 유사 식용 분말을 포함한다.
정제는 직접 압착 방법, 습식 과립화 방법, 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 제형들은 본 발명의 화합물은 물론 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 형태의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘 또는 무기 염(예를 들어, 염화나트륨) 및 분말당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 또한 유용하다. 전형적인 정제용 결합제는 전분, 젤라틴 및 당류(예를 들면, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)와 같은 물질이다. 아카시아, 알긴산, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 천연 검류(gum) 및 합성 검류도 또한 편리하게 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die)에서 들러붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 활석과 같은 매끄러운 고체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성유로부터 선택된다.
정제용 붕해제는 정제가 습윤시 팽윤되어, 화합물을 방출하도록 붕해를 용이하게 하는 물질이다. 이러한 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검류, 더욱 바람직하게는 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말 천연 스폰지(sponge), 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤류 펄프, 카복시메틸셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다..
정제는 또한 종종 착향제 및 밀봉제로서 당으로 피복되거나 정제의 용해 특성을 개질시키기 위해 필름-형성 보호제로 피복될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에서 최근에 잘 확립되어 있는 바와 같이, 상기 제형내에 만니톨과 같은 상쾌한 맛을 제공하는 물질을 다량 사용함으로써 씹을 수 있는 정제로서 제형화될 수도 있다.
화합물을 좌제로서 투여시키는 것이 바람직할 경우, 전형적인 기제가 사용된다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이며, 왁스를 첨가함으로써 융점을 약간 상승하여 개질될 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 염기가 널리 사용된다.
화합물의 효과은 적절한 제형에 의해 지연되거나 오랫동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 서서히 용해되는 펠렛(pellet)형태로 제조하여 정제 또는 캡슐 속에 포함시킬 수 있다. 이러한 기법은 몇 가지 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조한 후 이러한 펠렛들의 혼합물을 캡슐에 충전시킴으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예상 기간 동안 용해되지 않는 필름으로 피복될 수 있다. 전형적인 정제는 화합물을 피부를 통하여 지연 및/또는 지속적으로 흡수하도록 설계될 수 있다. 심지어 비경구적 제제는 화합물 또는 화합물들을 혈청 중에서 서서히 분산되는 오일성 또는 유화 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 장기간 작용하도록 제조될 수 있다.
용어 "전구체"는 생체내에서 전환되어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변환 현상은 혈액중 가수분해를 통한 다양한 기작으로 발생할 수 있다. 전구체의 용도에 대한 자세한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Association and Pergamon Press, 1987]에 나타나 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 포함할 경우, 전구체는 산 기의 수소 원자를, C1-C8의 알킬, C2-C12의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸,탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노(C2-C3)알킬, 피롤리디노(C2-C3)알킬 및 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 경우, 전구체는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실-α-아미노아실(이때, α-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기를 제거하여 생성된 라디칼) 중에서 독립적으로 선택된다)과 같은 기로 대체시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함할 경우, 전구체는 아민 기의 수소 원자를, RX-카보닐, RXO-카보닐, NRXRX1-카보닐(이때, RX및 RX1은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 RX-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OYX(이때, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벨질이다), -C(OYX0)YX1(이때, YX0은 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카보닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N-(C1-C6)알킬아미노알킬 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), 또는 -C(YX2)YX3(이때, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N-(C1-C6)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 대체시킴으로써 제조될 수 있다.
유리하게, 본 발명은 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트를 또한 제공한다. 키트는 a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 b) 골 관절염을 치료하기 위해 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀진 설명서를 포함한다. 이 설명서에는 상기 키트가 에스트로겐 투여와 관련된 부작용이 수반될 가능성이 매우 적으면서도 골 관절염을 치료하는 것임이 또한 표시되어 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키트"는 약학 조성물을 포함하기 위한 용기를 포함하며, 개개의 병 또는 개개의 호일 패킷(foil packet)과 같은 개개의 용기를 포함할 수도 있다. 이 용기는 약학적으로 허용가능한 물질로 제조된, 당해 분야에 공지된 바와 같은 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들어 종이 또는 카드보드박스, 유리병 또는 플라스틱 병 또는 플라스틱 항아리(jar), 재밀봉가능한백(bag)(예를 들어, 새로 보충되는 정제를 다른 용기에 충전시키기 위한 백), 또는 처방학적 시간관리에 따라 가압함으로써 개별 투여량을 외부로 방출시키는 블리스터팩(blister pack)일 수 있다. 사용된 용기는, 예를 들어 통상적인 카드보드 박스가 액체 현탁액을 보유하기 위해 사용되지 않는 것처럼, 포함되는 정확한 투여 형태에 따라 좌우될 수 있다. 하나 이상의 용기를 함께 단일 포장하여 단일 투여 형태로서 시판될 수 있다. 예를 들어, 정제를 병 속에 담은 후, 이 병을 다시 박스에 담을 수 있다.
이러한 키트의 예로는 블리스터 팩이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하는데 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 이루어진 호일로 둘러싸인 비교적 딱딱한 물질의 박판으로 구성되어 있다. 포장 공정 동안, 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 포장될 각각 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖고 있거나 포장되는 다수의 정제들 및/또는 캡슐들을 수용하기 위한 크기와 모양을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 오목한 부분에 놓여지고, 비교적 딱딱한 물질의 박판이 오목한 부분이 형성된 방향과 반대 방향의 호일의 표면에서 플라스틱 호일을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 경우에 따라 플라스틱 호일과 박판 사이의 오목한 부분내에서 개별적으로 밀봉되거나 전체적으로 밀봉된다. 이 박판의 바람직한 강도는 오목한 부분의 위치에서 박판의 개구부가 형성된 부분상에 수동 압력을 적용함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 빠져 나올 수 있어야 한다. 이와 같은 방식으로 정제 또는 캡슐을 상기 개구부로부터 빼낼 수 있다.
진찰의, 약제사 또는 개체를 위해, 예를 들어 정해진 정제 또는 캡슐을 섭취하여야 하는 투여 요법의 일수에 상응하는 수의 형태의 정보 및/또는 설명이 정제 또는 캡슐의 옆에 적혀져 있는 유형의 메모리 보조 지시, 또는 동일한 유형의 정보가 기재되어 있는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 메모리 보조 지시의 또다른 예는 카드상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일...등",..."제 2 주, 월요일, 화요일..."과 같이 인쇄된 달력이다. 그밖의 다른 메모리 보조 지시도 매우 자명할 것이다. "1일 투여량"이란 특정 요일에 섭취될 1개의 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 또 다른 특이한 양태는 한번에 한번 1일 투여량을 투여하도록 설계된 디스펜서이다. 바람직하게, 이 디스펜서는 섭생에 따라 훨씬 용이하도록 기억 보조물을 갖추고 있다. 이러한 기억 보조물의 예는 투여된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적인 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는 액체 결정 판독 또는, 가장 최근의 일일 투여량이 투여되는 날짜를 판독하고/거나 다음 투여량이 투여되는 날짜를 상기시켜 주는 들을 수 있는 암시 신호와 결합된 배터리-충전식 마이크로-칩이다.
본 발명의 키트는 에스트로겐 작용제/길항제 이외에, 또한 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물을 추가로 포함한다. 추가 화합물은 바람직하게는 골 관절염을 치료하는데 유용한 또다른 에스트로겐 작용제/길항제 또는 또다른 화합물이다. 추가 화합물은 에스트로겐 작용제/길항제와 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 추가 화합물은 에스트로겐 작용제/길항제와 동시에 투여되거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 골 관절염을 치료하는데 사용되고 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 혼합하여 사용될 수 있는 화합물은 아세토미노펜, 비스테로이드성 소염제(NSAID)(예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 에토돌락, 살살레이트, 설린닥, 디클로페낙, 톨메틴, 플루비프로펜, 피록시캄, 페노프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 옥사프로진, 디플루니살 및 케토롤락), 및 선택적인 COX-2 저해제(예를 들면, 셀레브렉스 및 비옥스)이다. NSAID는 궤양 등의 바람직하지 못한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 때때로 부작용을 개선하는 기타 화합물과 함께 투여된다. NSAID와 혼합하여 사용하는 전형적인 화합물은 양성자 펌프 저해제(예를 들면, 오메프라졸), 제산제(예를 들면, 서크랄페이트), 및 H2 차단제(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 니자티딘)를 포함한다. 본 발명의 배합물 양태는 에스트로겐 작용제/길항제, NSAID 및 NSAID의 부작용을 감소시키는 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 배합물 양태는 에스트로겐 작용제/길항제 및 COX-2 저해제의 공동투여를 또한 포함한다. 예들 들면, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체는 셀레브렉스 또는 비옥스와 함께 투여될 수 있다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-타르타트레이트 염이다. 공동투여는 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 투여의 모든 가능한 방법 및 계획이 고려된다. 또한, 천연 물질로부터 유래한 산물도 골 관절염을 치료하는데 사용되었다. 그 예로는 하이알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴설페이트 및 캡사이신이다. 코르티코스테로이드도 골 관절염을 치료하는데 또한 사용되었다. 상기 모든 화합물 및 골 관절염을 치료하는데 사용될 수 있는 기타 화합물은 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 혼합하여 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제가 동일한 투여 형태(예들 들면, 정제) 또는 상이한 투여 형태로 투여될 수 있음이 주목된다. 상기 화합물은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 이러한 모든 변화는 본 발명의 배합물 양태에 의해 포함된다.
골 관절염에 대한 에스트로겐 작용제/길항제의 효과는 골 관절염을 갖는 환자에게 화합물을 일시적으로 투여시키고 결과를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 또한, 골 관절염에 대한 화합물의 효과는 연골 조직의 분해에 대한 대리 표적으로서 뇨에 있는 II형 콜라겐 분해 산물을 사용하여 측정될 수 있다. 뇨에 있는 II형 콜라겐 분해 산물의 양을 화합물의 투여 전후에 비교함으로써, II형 콜라겐 분해 현상에 변화가 있는지를 결정할 수 있다. 뇨에서 II형 콜라겐 분해 산물의 양을 측정하기 위한 방법은 알려져 있다. 한 예는 미국 특허 제 6,030,792 호에 기재되어 있고, 또 다른 한 예는 미국 특허원 제 09/504,262 호에 기재되어 있다. 이러한 시험들은 연골 분해 현상을 겪고 있고, 따라서 골 관절염으로 발전할 위험성이 있는 환자들을 확인하는데 또한 사용된다. 이러한 환자들은 골 관절염의 발병을 지연시키거나 예방하는데 도움을 주기 위해 에스트로겐 작용제/길항제를 투여시킴으로써 이익을 얻을 것이다.
특허 및 특허원을 포함하여, 본원에서 인용된 모든 문서들은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명에 의해, 골 관절염의 발병을 지연시키거나 예방하는데 도움을 주는 에스트로겐 작용제/길항제를 수득할 수 있으며, 따라서 골 관절염을 앓고 있거나 위험성이 있는 환자에서 골 관절염을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (12)

  1. 치료 효과량의 하기 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR 중에서 선택되고;
    B, D 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택되고;
    Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8의 사이클로알케닐, (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 헤테로환, (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로환, 또는 (g) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는, R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 화학적으로 적합한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
    Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
    W는 (a) (CH2)-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j), 또는 (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6의 알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) C1-C4의 알킬이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6의 알킬, (d) C1-C4의 알콕시, (e) C1-C4의 아실옥시, (f) C1-C4의 알킬티오, (g) C1-C4의 알킬설피닐, (h) C1-C4의 알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4의 알킬아미노, (q) C1-C4의 디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8의 알킬이거나 또는 함께 C3-C10의 탄소환상 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10의 탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S- 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C3-C10의 헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6의 알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
    선형 또는 고리형의 R7및 R8은 C1-C6의 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체인 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는또는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
    B 및 E는 CH 및 N 중에서 독립적으로 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 D-타르트레이트 염인 조성물.
  5. 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 드롤옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온, EM-652, EM-800, GW 5638 및 GW 7604로 구성된 군에서 선택된 치료 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제, 및 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또한 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  6. 치료 효과량의 하기 화학식 5 또는 6의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4의 할로겐화 에테르 중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12의 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4의 할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
    XA는 H, C1-C6의 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 수소, C1-C6의 알킬, 및 CN, C1-C6의 알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6의 알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4의 알킬, 트리할로메틸, C1-C4의 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4의 아실옥시, C1-C4의 알킬티오, C1-C4의 알킬설피닐, C1-C4의 알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4의 알킬), -N(C1-C4의 알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 C1-C4의 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로 원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체인 조성물:
    화학식 5a
  8. 치료 효과량의, 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 이들의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 3
    화학식 4
  9. (a) 에스트로겐 작용제/길항제;
    (b) COX-2(사이클로옥시게나제-2) 저해제;
    (c) 골 관절염을 치료하기 위하여 에스트로겐 작용제/길항제 및 COX-2 저해제를 사용하는 방법이 적혀진 설명서; 및
    (d) 에스트로겐 작용제/길항제, COX-2 저해제 및 설명서용 용기를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 소비자용 키트(kit).
  10. 제 9 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이고, COX-2 저해제가 셀레브렉스(Celebrex, 등록상표) 또는 비옥스(Vioxx, 등록상표)인 키트.
  11. 에스트로겐 작용제/길항제, COX-2 저해제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 골 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학이성질체 또는 기하이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구체이고, COX-2 저해제가 셀레브렉스 또는 비옥스인 조성물.
KR1020010058719A 2000-09-21 2001-09-21 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는, 골 관절염을치료하기 위한 약학 조성물 및 키트 KR20020023160A (ko)

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