CN1658868A - 巴泽昔芬治疗方案 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于选择的雌激素受体调节剂bazedoxefine(1－[4－(2－氮杂环庚烷－1－基－乙氧基)－苄基]－2－(4－羟基－苯基)－3－甲基－1H－吲哚－5－酚)的长期给药方案。

Description

巴泽昔芬治疗方案
相关申请的交叉参考
本申请要求了于2002年6月13日提交的临时申请序号为60/388,596的美国申请的优先权，其在这里被全部引入作为参考。
背景技术
本发明涉及用于选择性雌激素受体调节剂bazedoxefine(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基(2-azepan-1-yl)-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)的长期给药方案。
一般而言，已知雌激素可作为形成第二性特征所需的影响生殖道的性甾族化合物。但是，雌激素不再被看成严格的生殖激素并且近年来越来越认识到其对许多器官系统的作用。例如，虽然首先研究了激素替代治疗来缓解绝经的热潮红，但是其适应症已经扩张到包括治疗阴道萎缩和预防骨质疏松。因为相当大数量的妇女在一定程度上已经使用替代治疗，所以已经积累了相当大量的证据强有力地表明雌激素对包括膀胱(改善紧张性和减少失禁)、结肠(降低癌症风险)、脑(改善认识力)和心血管系统(改善脂质性质，降低疾病风险)在内的许多其它器官具有有益作用。
雌激素可以以几种方式发挥其对细胞的作用，并且被明确确定了的作用机理是通过其与受体(ERs)相互作用，导致基因转录的改变。迄今为止，已经发现了两种ERs：ERα和ERβ。ERs是配体活化的转录因子并且属于核激素受体超科。该族的其它成员包括孕酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。
治疗有用的选择性ER配体的研制已经成为可能，这不仅是因为我们对雌激素生物学的复杂性越来越了解，而且还因为在这几年中已经对许多ER配体进行了研究，其中一些表现出出乎意料的活性。ERs具有相对较大和灵活的结合袋[Anstead，G.M.，Steroids 1997，62：268-303]，其在结构上与不同的配体相适应。这些配体包括甾族化合物，(例如17β-雌二醇、雌酮)、植物雌激素(例如染料木黄酮、拟雌内酯)、和外源性化学物质(例如多氯联苯酚)。具有与17β-雌二醇(最有效的内源性雌激素)大约相同的生物学作用的化合物一般被称为“ER激动剂”。当与17β-雌二醇联合时，阻断其作用的这些物质被称为“ER拮抗剂”。
一段时间以来已知当结合配体时，雌激素受体采取不同的形态。但是，仅仅到最近才揭示了这些改变的后果和精妙。已经通过与各种配体共结晶拆解了ERα和ERβ的三维结构并且清楚地表明在存在空间阻碍了受体-共调节蛋白相互作用所需的蛋白序列的雌激素受体拮抗剂的情况下螺旋12复位[Pike，A.C.W.，EMBO 1999，18：4608-4616；Shiau，A.K.，Cell 1998，95：927-937]。
如上所述，历史上ER配体已经被分类成ER激动剂或拮抗剂。事实上，这些作用之间具有连续性并且实际上一些化合物在一些组织中表现为雌激素受体激动剂，而在其它组织中表现为雌激素受体拮抗剂。一直没有阐明为什么相同化合物可以具有细胞-特异性作用的精确原因，但是已经提出了受体形态和/或共调节蛋白中的差异。
他莫昔芬(一种恰当的例子)最初是作为一种治疗乳癌的ER拮抗剂而被研制的。随后发现，虽然在乳房中是一种ER拮抗剂，但是其在骨和子宫中具有ER激动剂活性[Jordan，C.V.，Breast Cancer Res1987，4：31-35]。这种单一化合物同时具有ER激动和拮抗活性的出乎意料的发现使得人们努力研制具有改善的性质的其它选择性化合物，并且现在他莫昔芬被称为“第一代SERM”或“组织选择性雌激素”[McDonnell，D.P.，J Soc Gyn Invest 2000，7：S10-S15；Goldstein，S.R.，Human Reproduction Update 2000，6：212-224]。
与他莫昔芬竞争销售的最初以治疗乳癌为目标而研制的雷洛昔芬(第二代SERM)重新定位向治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松。临床前数据表明其节约了骨，降低了LDL胆固醇，同时对子宫和乳腺表现出最小的雌激素作用。其它SERMs包括目前正在进行研制的巴泽昔芬。
本发明的描述
本发明提供了用于SERM——bazedoxefine(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可药用的盐或前体药物，特别是醋酸巴泽昔芬的长期给药方案(比每日的频率低)，其范围为每隔一天给予巴泽昔芬至每周一次地给予巴泽昔芬(bazedoxifene)。
这里所用的术语“长期给药方案”指的是范围为每隔一天至每周一次的给药。
除非用特定的盐或前体药物改正，否则这里所用的术语“巴泽昔芬”指的是巴泽昔芬、其可药用的盐和前体药物。
在US 5,998,402中对巴泽昔芬及其可药用盐的制备进行了描述，其在这里被引入作为参考。已经用10、20、和40mg/天的剂量在临床试验中对醋酸巴泽昔芬进行了评估。以这些试验为基础，预计5至80mg/天的剂量将提供令人满意的结果。
用体内标准药理学试验方法确定了巴泽昔芬在长期给药方案基础上被成功给药的能力，所说的药理学试验方法用本发明代表性化合物醋酸巴泽昔芬对骨矿物质密度(BMD)、体重变化、和子宫重量进行了评估。下面对所用方法和该标准药理学试验方法所得结果进行了简要描述。
手术后1天的雌性Sprague Dawley CD大鼠(切除卵巢(ovx)或伪ovx)得自Taconic Farm(体重为240-275g)。将其在房间中用14/10(光/暗)时间表进行饲养，3或4只大鼠/笼子，并使其自由进食(Purina 500大鼠食物)进水。对于所有的研究而言，都在动物到达后1天开始治疗，并且如所述每天给药或者每周给药一次，治疗6周。各研究用一组未接受任何治疗的年龄相匹配的伪操作大鼠作为完整的雌激素充足的对照组。所有的治疗物都是用位于生理盐水中的1％吐温80以所规定的浓度来进行制备的，从而使得治疗体积为0.1mL/100g体重。
在开始治疗五周后和结束研究前一周，对各大鼠的骨矿物质密度(BMD)进行评估。用双能源X-射线吸光计(Eclipse XR-26，Norland Corp.Ft.Atkins，WI)测量麻醉大鼠近端胫骨(PT)和第四腰椎(L4)的BMD′s。各大鼠的双能源X-射线吸光计(DXA)测量是如下那样进行的：在DXA测量前十五分钟，通过腹膜内注射100mg/kg氯胺酮(BristolLaboratories，Syracuse，NY)和0.75mg/kg乙酰丙嗪(Aveco，Ft.Dodge，IA)来麻醉大鼠。将大鼠放置在一张位于与其轨道相垂直的DXA扫描器下的丙烯酸台上；将其四肢伸开并用纸带将其固定在台的表面上。以50mm/秒的扫描速度和1.5mm×1.5mm的扫描分辨率进行最初的扫描以对PT和L4中感兴趣的区域进行测定。以10mm/秒的扫描速度和0.5mm×0.5mm的分辨率，用小的主题软件进行最后的BMD测量。该软件使得操作器可以被确定在1.5cm宽的区域内并覆盖整个L4的长度。用该软件计算各部位的BMDs，其与由位于受试者下面的源所产生的双光束(46.8KeV和80KeV)X-射线和沿着受试者上面所规定区域移动的检测器衰减有函数关系。存储BMD值(以g/cm2表达)和各扫描结果以进行统计分析。
在进行BMD评估后一周，通过用二氧化碳窒息将大鼠安乐死。除去子宫并对其称重。下表概括了所得的结果。伪组没有切除卵巢；所有其它组都切除了卵巢。在下表中，醋酸巴泽昔芬被缩写为BZA。
治疗 N   总BMDa   柱BMDa   Δ体重b     子宫重量c
伪组 8   681.96±10.5*   552.71±16.8*   47.4±4.6*     594.0±73.0*
基质 8   550.51±20.8   359.93±27.8   91.6±9.3     99.7±5.1
BZA 0.3mg/kg7x/星期 8   604.33±18.6*   425.90±26.3*   60±5.6*     140.3±6.3
BZA 0.3mg/kg1x/星期 8   556.56±20.5   361.93±34.5   80.5±2.0     131.3±7.0
BZA 1.0mg/kg1x/星期 8   562.90±7.7   353.03±15.7   71.3±4.8*     149.9±5.0
BZA 3.0mg/kg1x/星期 8   589.36±10.9   427.00±10.0*   59.3±7.0*     127.3±10.9
a均值(mg/cm3)±SEM
b均值(g)±SEM
c均值(mg)±SEM
*与相应的基质相比，p＜0.05
在用醋酸巴泽昔芬作为代表性化合物的标准药理学试验方法中所得的结果证明巴泽昔芬可以根据长期给药方案进行给药，同时保留了有效的结果。以上面所示的结果为基础，巴泽昔芬可以根据每隔一天一次到每周一次的长期给药方案进行给药。所给给药方案的剂量在相同的天是通过给药一次或给药多次被给药的。根据各患者的需要，巴泽昔芬可以被每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、或每隔六天给药一次(一周一次)。可以根据患者的需要来调整给药周期，并且认为其仍然是根据长期给药方案进行给药。例如，该剂量可以被每隔一天给药一次，然后将后继的给药调整为每隔两天给药一次，并且最终调整为一周给药一次。当以这种方式给药时，认为其仍然是根据长期给药方案进行给药。优选地是该长期给药方案一周给药一次，其中，在进行周给药的该天，可以以单剂量形式给药，或者可以将其在相同的天中分成两个或多个剂量来进行给药。优选地人的口服日剂量为5-80mg。当巴泽昔芬被每周给药一次时，优选地该每周一次的剂量是该日剂量的3-15倍。因此，优选地每周一次的口服剂量为每周一次地给予15至1200mg；并且在给药当天，该剂量可以被分成一次或多次给药来进行。当巴泽昔芬根据每隔一天给药一次的方案进行给药时，优选地日剂量为从该日剂量到该日剂量的5倍。因此，优选地在每隔一天给药一次的方案中，该口服剂量为每隔一天给予5至400mg，并且在给药当天，该剂量可以以给药一次或多次的方式来进行给药。优选地该长期给药方案为每周给药一次。
在US 5,998,402中公开了巴泽昔芬的应用，其在这里被引入作为参考。该类应用包括降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；或高脂血症。巴泽昔芬可用于治疗和抑制骨损失，所说的骨损失可能是由个体新的骨组织形成和较老的骨组织再吸收失衡，从而导致骨的净损失所造成的。许多个体都产生该类骨消耗，所说的个体特别是绝经后的妇女、经历了双侧卵巢切除的妇女、正在接受或已经接受了长期皮质类固醇治疗的妇女、经历生殖腺发育不全的妇女，和患有库兴氏综合征的妇女。对于包括牙齿和口部的骨在内的骨的特定需要而言，还可以用这些化合物在患有骨折、骨结构有缺陷的个体和接受了与骨有关的手术和/或假体植入的个体中寻求复位。除上述这些问题外，巴泽昔芬还可用于治疗骨关节炎、低血钙、高血钙、骨佩吉特氏病、骨软化、骨钙缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有有害影响的其它癌症形式。
巴泽昔芬还可用于治疗许多由雌激素作用和雌激素过量或不足所导致的疾病，包括骨质疏松、前列腺肥大、男性型秃、阴道和皮肤萎缩、痤疮、功能障碍性子宫出血、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、卵巢癌、不孕症、乳癌、子宫内膜组织异位、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、心血管疾病、避孕、阿耳茨海默氏病、认识力下降和其它CNS病症、以及某些癌症，特别包括黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌等等。此外，巴泽昔芬还可用于绝经前妇女的避孕，以及其中补充雌激素有益的绝经后妇女或其它雌激素缺陷状态的激素替代治疗。巴泽昔芬还可用于其中闭经有利的疾病状态，如白血病、除去子宫内膜、慢性肾或肝疾病或血凝固疾病或病症。
优选地巴泽昔芬被口服给药。包含本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液。胶囊可以包含活性化合物(活性化合物们)与惰性填充剂或/稀释剂如可药用的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素，如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等。有用的片剂制剂可以用常规的压缩、湿法制粒或干法制粒来进行制备并且可以利用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂或稳定剂，非限制性地包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉状糖。这里的口服制剂可以利用标准的延迟或定时释放制剂以改变活性化合物(化合物们)的吸收。栓剂制剂可以用传统材料来制备，包括可可豆脂(可以加入或不加入用以改变栓剂熔点的蜡)、和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
用于本发明的固体口服制剂(优选地为膜包衣片或胶囊形式)包括这里所公开的活性药用成分和具有下面组分的载体或赋形剂系统：
a)为总制剂的约5％至约82％重量(wght)，优选地为该制剂的约30％至约80％重量的填充剂和崩解剂组分，其中总制剂的约4％至约40％重量包含一种或多种可药用的崩解剂；
b)任选地，占该组合物约0.2％至约5％(wght)的润湿剂，如选自月桂基硫酸钠、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠(docusate)、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；
c)占该组合物约0.2％至约10％(wght)的润滑剂，如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂基延胡索酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡(parrafins)、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、月桂基金属硫酸盐和氯化钠；和
d)任选地，占该组合物约0.1％至约10％(wght)的助流剂，该助流剂选自现有技术中公知的这些助流剂，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金属盐、硅酸钙、或月桂基金属硫酸盐。
虽然这里所述的制剂可以以未包衣或未包封的固体形式使用，但是优选地对最后的组合物进行包衣或包封。可以任选地用膜包衣对该药理学组合物进行包衣，其优选地占总组合物的约0.3％至约8％重量。本发明制剂使用的膜包衣在现有技术中是已知的，并且一般由聚合物(通常是纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂所组成。该膜包衣制剂中可包含另外的成分，如润湿剂、糖、矫味剂、油类和润滑剂以赋予该膜包衣某些特性。这里的组合物和制剂还可以相互结合并被加工成固体，然后被放到胶囊形式，如明胶胶囊中。
上面所列的填充剂组分可以使用现有技术中对固体口服制剂公知的填充剂或粘合剂组合物。可药用的填充剂或粘合剂选自现有技术中公知的这些物质，其非限制性地包括乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、淀粉、或木糖醇。
本发明用崩解剂与上面所列的填充剂组分结合使用或替代上面所列的填充剂组分。这些崩解剂可选自现有技术中公知的那些物质，包括预胶化淀粉和羟乙酸淀粉钠。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如硅酸镁铝(veegum)或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂、或泡腾系统，如这些利用食物性酸(如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸、和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等等)的系统。这里所用的崩解剂(崩解剂们)将为该组合物的约4％至约40％重量，优选地为约15％至约35％，更优选地为约20％至约35％重量。本发明制剂中的一些组分可以具有多种功能，例如可以既作为填充剂又作为崩解剂，这样的组分可以被称为填充崩解剂并且尽管其性质可能使其具有多种功能，但其在特定制剂中的功能可以是单一的。
这里的药物制剂和载体或赋形剂系统还优选地包含抗氧剂或抗氧剂的混合物，最优选地包含抗坏血酸。可以使用的其它抗氧剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，优选同时含有一定数量的抗坏血酸。抗氧剂(抗氧剂们)的优选范围为约0.5％至约15％重量，最优选地为约0.5％至约5％重量。
本发明的制剂可以是包含药学有效量的活性药理学物质和包含下面成分的载体或赋形剂系统的药物制剂：
a)占制剂约50％至约87％的填充剂和崩解剂组分，同时该制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；
b)占制剂约0.5％至约2.7％的润湿剂；
c)占制剂约0.2％至约5.5％的润滑剂；
d)占制剂约0.1％至约5.5％的助流剂。
上面制剂中所列的百分比表示的是占从a)至d)所列组分总重量的百分比。上面的制剂还优选地包含任选的抗氧剂组分，优选地是抗坏血酸，所说抗氧剂的浓度为该制剂的约0.5％至约5.5％重量。该制剂还优选地被包含在可药用的胶囊，如凝胶胶囊中，或者用占该制剂约0.3％至约8％重量的膜包衣进行包衣。
本发明还包含一种用于利用这里所述的一种或多种化合物或这里所述的其可药用的盐作为活性成分的药物组合物的药学载体或赋形剂系统。这些药学载体或赋形剂系统包含(重量)：
a)占制剂约54％至约80％的填充剂和崩解剂，同时其中的崩解剂(崩解剂们)为总制剂的约4％至约40％重量；
b)占制剂约0.55％至约2.5％的润湿剂；
c)占制剂约0.2％至约5.5％的润滑剂；和
d)占制剂约0.1％至约5.0％的助流剂。
更优选的上述载体或赋形剂系统还任选地和优选地包含浓度为约0.1％至约5.0％重量的抗氧剂组分，优选地是抗坏血酸。
本发明的载体或赋形剂系统有这些包括如下组分的系统：
a)占制剂约50％至约87％重量的上述填充剂和崩解剂组分，
其中所说的崩解剂(崩解剂们)为制剂的约25％至约35％重量；
b)占制剂约0.55％至约2.7％的润滑剂；
c)占制剂约0.2％至约5.5％的润滑剂；
d)占制剂约0.1％至约5.5％的助流剂；和
e)浓度为约0.1％至约5.5％重量的抗氧剂组分，优选地为抗坏血酸。
实施例1.醋酸巴泽昔芬-快速溶解的制剂
成分 没有抗坏血酸   有抗坏血酸
微粉化的醋酸巴泽昔芬*     10.00     10.00
快速流动的乳糖NF     33.10     31.60
微晶纤维素，NF(AvicelPH101)     25.00     25.00
淀粉1500     20.00     20.00
月桂基硫酸钠NF     1.50     1.50
羟乙酸淀粉钠NF     10.00     10.00
抗坏血酸USP     -     1.5
Syloid 244 FP     0.15     0.15
硬脂酸镁     0.25     0.25
*处方数量是根据游离碱形式的巴泽昔芬的实际功效来进行调整的。用乳糖进行相应调节。
上面表1中所给出的制剂是通过将一定比例的赋形剂在制粒中进行混合并且还将一部分赋形剂以干粉形式在最后的混合步骤中加入来进行制备的。该制剂所产生的溶出曲线表明几乎90％的药物在30分钟内被释放出来。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的特定组合加上向该组合物中混入细粒的和粉状的固体确保了药物可以最快释放。
可以通过将药物和抗坏血酸与一定比例的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和羟乙酸淀粉钠进行混合来进行表1所述制剂的湿法制粒。将月桂基硫酸钠溶解于水中并用其在高剪切混合器中将所说粉末的混合物制粒。将该颗粒用流化床干燥器干燥至2-3％的含水量。通过使其通过配有锋利刀片的研磨机并使用20-或30-目的筛网来控制干颗粒的粒度。将二氧化硅和剩余的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、以及羟乙酸淀粉钠与该进行了研磨的颗粒在翻转型混合器中进行混合。通过向该翻转型混合器中加入硬脂酸镁并进行混合来制备最终的混合物。用使用适宜大小机床(tooling)的旋转压片机来进行压缩。用常规的包衣锅进行包衣，并向其应用包衣混悬液以获得适宜的膜包衣。
实施例2.进行了修改的醋酸巴泽昔芬制剂
        ％w/w
成分   5％粒剂(granulation)
微粉化的醋酸巴泽昔芬a     5.00
乳糖NF     41.00
微晶纤维素，NF     35.00
预胶化淀粉NF     10.00
月桂基硫酸钠NF     1.50
l-抗坏血酸USP     1.50
羟乙酸淀粉钠NF     5.50
硬脂酸镁NF     0.50
净化水USPb     适量
a处方数量是根据游离碱形式的巴泽昔芬的实际功效来进行调整的。用乳糖进行相应调整。
b在方法中使用但是在终产品中不出现。
实施例3-在5％粒剂情况下的醋酸巴泽昔芬
用于制备含约2至约8％重量，优选5％重量一种本发明活性药理学物质颗粒的优选载体或赋形剂系统可以用下面重量比的载体或赋形剂组分来进行制备：约32％至约38％的乳糖、约32％至约38％的微晶纤维素、约12％至约16％的预胶化淀粉、约1％至约2％的抗坏血酸、约1％至约2％的月桂基硫酸钠、约4至约8％的羟乙酸淀粉钠、约0.1％至约0.2％的二氧化硅和约0.3％至约0.7％的硬脂酸镁。
本发明以5％粒剂水平用巴泽昔芬作为活性成分的制剂可以用下面所列的组分(粒剂部分的组分和干部分)来进行制备。
项目号             成分                    Mg/单位
粒剂部分：
1                醋酸巴泽昔芬                5.00
2                乳糖NF                      26.60
3                微晶纤维素NF                25.00
4                预胶化淀粉NF                10.00
5                抗坏血酸USP                    1.50
6                月桂基硫酸钠NF                 1.50
7                羟乙酸淀粉钠NF                 4.00
8                净化水USP                      适量
                                                73.60
干部分：
9                乳糖NF(快速流动)               9.75
10               微晶纤维素NF                   10.00
11               预胶化淀粉NF                   4.00
12               羟乙酸淀粉钠NF                 2.00
13               二氧化硅NF                     0.15
14               硬脂酸镁NF                     0.50
                                                100.00
将White Opadry I(YS-1-18027-A)的膜包衣应用到片剂上，所说的片剂是如下那样来进行压缩的：
巴泽昔芬的剂量   片重，mg                所用膜包衣的mg/片
    5mg              100                        6.0
    10mg             200                        8.0
    20mg             400                        13.0
本专利文件中所提及的各专利、申请、包括书在内的印刷公开物在这里都被整体引入作为参考。
正如本领域技术人员所意识到的那样，可以对本发明的优选实施方案进行许多变化和修改而不会脱离本发明的主旨。所有该类变化都落在本发明的范围内。

Claims (29)

1.一种治疗或抑制需要进行该类治疗或抑制的哺乳动物骨损失的方法，其包括根据长期给药方案使用有效量的巴泽昔芬。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被一周给药一次。
4.如权利要求2所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被每隔一天给药一次。
5.一种降低需要该类降低，抑制或治疗的哺乳动物的胆固醇、甘油三酯、LP(a)、或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；或高脂血症的方法，其包括根据长期给药方案使用有效量的巴泽昔芬。
6.如权利要求5所述的方法，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
7.如权利要求6所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被一周给药一次。
8.如权利要求6所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被每隔一天给药一次。
9.一种治疗或抑制需要进行该类治疗或抑制的哺乳动物的心血管疾病的方法，其包括根据长期给药方案使用有效量的巴泽昔芬。
10.如权利要求9所述的方法，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被一周给药一次。
12.如权利要求10所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被每隔一天给药一次。
13.一种治疗或抑制需要该类治疗或抑制的哺乳动物的痴呆、神经变性疾病和阿耳茨海默氏病；提供神经保护作用或增强认识力的方法，其包括根据长期给药方案使用有效量的巴泽昔芬。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被一周给药一次。
16.如权利要求14所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被每隔一天给药一次。
17.一种治疗或抑制需要进行该类治疗或抑制的哺乳动物骨质疏松的方法，其包括根据长期给药方案使用有效量的巴泽昔芬。
18.如权利要求17所述的方法，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
19.如权利要求18所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被一周给药一次。
20.如权利要求18所述的方法，其中所说的巴泽昔芬被每隔一天给药一次。
21.巴泽昔芬在制备治疗或抑制哺乳动物骨损失的药物中的用途；所说的药物适于根据长期给药方案进行给药。
22.巴泽昔芬在制备降低哺乳动物胆固醇、甘油三酯、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；或高脂血症的药物中的用途；所说的药物适于根据长期给药方案进行给药。
23.巴泽昔芬在制备治疗或抑制哺乳动物心血管疾病的药物中的用途；所说的药物适于根据长期给药方案进行给药。
24.巴泽昔芬在制备治疗或抑制哺乳动物痴呆、神经变性病症、和阿耳茨海默氏病；提供神经保护作用或增强认识力的药物中的用途；所说的药物适于根据长期给药方案进行给药。
25.巴泽昔芬在制备治疗或抑制需要该类治疗或抑制的哺乳动物骨质疏松的药物中的用途；所说的药物适于根据长期给药方案进行给药。
26.如权利要求21至25中任意一项所述的用途，其中所说的巴泽昔芬是醋酸巴泽昔芬。
27.如权利要求21至26中任意一项所述的用途，其中所说的药物适于每隔一天、每隔二天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、或每隔六天给哺乳动物给药一次。
28.如权利要求21至26中任意一项所述的用途，其中所说的药物适于一周给药一次。
29.如权利要求21至26中任意一项所述的用途，其中所说的药物适于每隔一天给药一次。
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