CN1564689A - 包含17β－雌二醇－3－低级链烷酸酯的口服药品、其给药方法和制备方法 - Google Patents
包含17β－雌二醇－3－低级链烷酸酯的口服药品、其给药方法和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的17β－雌二醇－3－低级链烷酸酯，最优选17β－雌二醇－3－乙酸酯，和药学上可接受的载体。还公开一种通过口服该药物剂量单位治疗需要17β－雌二醇的人类女性的方法和避孕方法，以及制备可以用于形成本发明的药物剂量单位的药物组合物的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一种包含17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯的口服药物剂量单位，该药物剂量单位在给需要雌激素替代治疗或为了避孕目的而接受雌激素的人类女性口服时出人意料地提供改进的雌激素的生物利用度。本发明还涉及该药物剂量单位的生产方法。
相关背景技术
在正常、健康人类女性中，17β-雌二醇是在每个月经周期期间由发挥功能的绝经前卵巢产生的主要雌激素[Lieveritz，R.W.，Amer.J.of Obstetrics and Gynecology，Vol.156，pp.1289-1293，1987]。雌激素缺乏可能由于疾病、卵巢切除术、外伤性损害而发生或作为衰老过程的自然结果。随着衰老进展，排卵变得不那么频繁和可预测，导致17β-雌二醇的产生减少。卵巢功能的逐渐丧失自然地发生在大约45-55岁的年龄，导致月经周期最终停止，也就是绝经。
在正常排卵周期中，卵巢产生17β-雌二醇的范围为60-600μg/天，导致血清中17β-雌二醇的循环水平范围为40-400pg/ml。循环17β-雌二醇水平在绝经前妇女的月周期中是变化的。在绝经期，当发生不可逆的卵巢衰竭时，17β-雌二醇产生大幅降低到小于20μg/天，使血清中激素的循环水平小于30pg/ml[Stumpf，P.G.，Obstetrics andGynaecology，Vol.75(suppl.)pp.95-135，1990]。这种低水平的雌激素产生可能导致典型的绝经后症状[Marsh，M.S.等人，British MedicalBulletin，Vol.48，pp.426-457，1992]。雌二醇水平降低的生理结果一般包括血管舒缩不稳定(潮热)、泌尿生殖萎缩和骨矿物质丢失导致骨质疏松。
最具有活性、天然存在的人类雌激素是非结合的17β-雌二醇。激素替代治疗(HRT)寻求通过将这些雌激素水平尽可能地恢复到绝经前生理状态来对抗与低循环血浆雌激素水平相关的有害作用。因此对于HRT优先的雌激素是17β-雌二醇，而HRT的目标是以保持17β-雌二醇的生理血浆水平的速率递送这种激素。
17β-雌二醇在通过口服途径给药之后不从胃粘膜有效地吸收，因此必须将它制成微粉化形式给药(以提供增加的表面积)或作为偶联物给药[Lobo，R.A.等人，J.of Reproductive Medicine，Vol.37，pp.77-84，1992]。术语偶联物包括17β-雌二醇和雌激素化合物的多种不同的酯，其中某些来源于马。本领域中已知的用于HRT口服雌激素的偶联物的实例包括雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、乙炔基雌二醇和马雌激素。后者是从怀孕母马的尿中纯化的雌激素的混合物，包含硫酸酯和葡糖苷酸(glucouronide)衍生物，和一般不会在人当中发现的马特异性雌激素如马烯雌甾酮[Stumpf，1990]。此外，效力较弱的17β-雌二醇的代谢物已通过这种途径给药，例如雌酮或它的偶联物。
雌激素的口服产生许多困难。虽然微粉化的17β-雌二醇是天然激素口服的一种有效形式，但微粉化代表一种药物生产的额外过程，与其相关的是成本增加和不方便。微粉化17β-雌二醇已在药代动力学方面表现出等同于口服17β-雌二醇戊酸酯，它在体内代谢成为母体激素。17β-雌二醇戊酸酯是一种不具可测定的水溶性的高度亲脂性酯，通过口服途径给药的17β-雌二醇的其它酯衍生物也是如此[Woolfson，D.等人，J.of Controlled Release，Vol.61，pp.319-328，1999]。口服的17β-雌二醇和它的多种酯和马偶联物经历广泛的首次通过肝代谢，导致口服途径的生物利用度低。此外，肝代谢导致不希望的非生理循环水平的代谢物雌酮和肝蛋白升高。偶联的马雌激素特别发挥显著的肝作用[Kuhl，H.，Maturitas，Vol.12，pp.171-197，1990]，因此在临床上不如母体激素的衍生物理想。口服17β-雌二醇或它的偶联物在临床效力方面要求比非口服途径明显更高的剂量[Powers，M.等人，Amer.J.of Obstetrics and Gynecology，Vol.152，pp.1099-1106，1985]。
许多关于制备类固醇如雌二醇的口服药剂的现有技术文献包括广泛公开溶液或悬浮液湿制粒法(例如Pasquale，美国专利4,544,554；Lerner，美国专利3,568,828；Greaves，美国专利5,976,570)或使用特殊赋形剂进行干混合(例如DeHaan，美国专利5,382,434；Greaves，美国专利5,928,668)。
干混合低剂量的药物特别倾向于显著地缺乏药物分布的均一性，即使使用特殊的赋形剂也如此。如Lerner所述的使用有机溶剂如氯仿的湿法制粒从环境、成本和健康以及安全的观点来看一般是不可接受的。另一方面，含水的湿制粒(例如Greaves，美国专利5,976,570)可能容易导致17β-雌二醇的酯衍生物水解。因此非常期望一种用于生产具有改进的生物利用度的均一、稳定的口服雌激素产品的方法。
本发明公开了一种用于改善以17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯形式的口服雌激素的生物利用度的方法。雌二醇酯如雌二醇戊酸酯、雌二醇环戊丙酸酯和雌二醇苯甲酸酯的肠胃外给药是已知的。已表明17β-雌二醇-3-乙酸酯是一种用于阴道内递送HRT的雌激素的有效形式([Woolfson等人，1999]，和McClay，美国专利5,855,906)，但没有公开它在制备成用于口服递送时令人惊奇的优点。已知17β-雌二醇-3-乙酸酯的水溶性是17β-雌二醇的二倍，并大大地高于常规17β-雌二醇酯如戊酸酯、苯甲酸酯和17-乙酸酯的水溶性[Woolfson等人，1999]。本领域中已知药物酯化以提供更为亲脂性的衍生物是一种改善药物通过上皮膜吸收从而改善生物利用度的方法。因此，高度亲脂性的17β-雌二醇的酯均已知通过口服途径被吸收，表明水溶性更大的17β-雌二醇-3-乙酸酯不太可能是改善通过口服途径的激素的生物利用度的侯选物。
发明概述
本发明涉及一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和药学上可接受的载体。这里所用的低级链烷酸酯包括甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。17β-雌二醇-3-乙酸酯是最优选的。令人惊奇的是，已发现口服本发明的剂量单位与口服微粉化的17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯相比，意外地导致17β-雌二醇的生物利用度增加。由于已知低级链烷酸酯基团，特别是乙酸酯基团在摄入时容易被水解，这种生物利用度改善的发现完全是出乎意料的。
本发明的剂量单位的一个重要方面是在口服该剂量单位前17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯必须基本上不发生酯水解。对于固体剂型，例如片剂和胶囊，剂量单位中的湿度水平保持在基本上抑制链烷酸酯发生酯水解的水平。一般地，该固体剂量单位的湿度水平小于8％。如果必要的话，该剂量单位还可包括酯水解抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要17β-雌二醇的人类女性的方法，所述方法包括步骤：给人类女性口服施用包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，优选17β-雌二醇-3-乙酸酯和药学上可接受的载体的剂量单位。
本发明的另一个实施方案涉及一种提供避孕的方法，所述方法包括步骤：给育龄的人类女性口服避孕方案的日剂量单位，所述剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯，和药学上可接受的载体。虽然可考虑任何提供避孕保护的方案，但典型的避孕方案是进行21天的日剂量单位给药。优选该剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和至少一种孕激素的组合。
由于在口服17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯时获得比口服微粉化17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯增大的生物利用度，为获得目标治疗效果只需要施用较少量的链烷酸酯。已知服用雌激素可能有显著的副作用。显然，本发明的方法允许在潜在地降低副作用风险的情况下进行17β-雌二醇替代治疗或避孕保护。
本发明的另一个实施方案涉及使用湿制粒法制备含有治疗量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的药物组合物并基本上不使链烷酸酯发生酯水解的方法。这种方法使用酯水解抑制剂。
发明详述
本发明公开一种17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的口服剂量单位。所述的链烷酸酯可以选自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。最优选该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯。
所述口服剂量单位还包括药学上可接受的载体。上下文中的术语药学上可接受的指一种物质在通过口服途径对人给药时具有可接受的药理学和毒理学性能。药学上可接受的载体是已知的。
所述的口服剂量单位可以是任何适于供人口服的形式。例如，口服剂量单位的实例包括片剂、胶囊、粉剂、咀嚼片、锭剂、糖锭、持续或延时释放产品或悬浮液。更优选地，所述的口服剂量单位是具有即时或持续释放性能的片剂形式。最优选将所述片剂制备用于即时释放。一般地，片剂包含大约0.1至大约10mg量(为雌二醇当量)的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯。这里所用的雌二醇当量意指与雌二醇等摩尔的低级链烷酸酯的量。
以基本上防止在给药前17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的链烷酸酯基团发生酯水解的方式制备口服剂量单位。对于固体剂型，如片剂和胶囊，固体剂量单位中的湿度水平一般小于8％水分，优选小于5％水分，以有助于防止给药前发生酯水解。对于液体剂型，如悬浮液，通过加入酯水解抑制剂稳定剂量单位是重要的。固体剂型也可以包括酯水解抑制剂。
任选地，所述口服剂量单位除了17β-雌二醇-3-链烷酸酯之外还可包括其它用于治疗或预防人类疾病的药物。优选其它药物在其化学结构中具有类固醇核(环戊烷多氢菲环系统)，例如雌激素如乙炔基雌二醇、雌酮、炔雌醇甲醚和酯化雌激素。更优选该其它药物具有促孕性能，并可以选自孕激素如3-酮基去氧孕酮、去氧孕酮、左旋去氧孕酮、甲基炔诺酮、甲地妊娠素、甲氢龙、炔诺酮、乙酸炔诺酮、醋酸甲羟孕酮或者本领域中已知的类似的孕激素。在医学文献如Physician′s Desk Reference中描述了多种不同的孕激素的典型的剂量。
药学上可接受的载体包括本领域技术人员已知的用于制备片剂、胶囊等的载体。但是当制备本发明的剂量单位时，选择不引起17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的链烷酸酯在口服前发生水解的助剂如填充剂、溶剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等是重要的。除此之外，本发明的剂量单位可以任何目标方式制备。例如，固体剂量单位可以通过以下方法制备：干混合成分或使用制粒技术，然后使用本领域技术人员已知的制片或胶囊填充技术。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用制粒技术制备包含17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯和任选的其它活性药物的药物组合物。将包含助悬剂和预定量的至少一种药学上可接受的酯水解抑制剂的含水溶剂用作制备颗粒的悬浮介质。助悬剂用于实现和保持17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和任何任选加入的药物均一分布在溶剂中。在17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和任何任选加入的药物分散之后，将悬浮液加到适宜的药物填充剂如乳糖和微晶纤维素，然后通过本领域技术人员已知的任何适宜的方法干燥至低水分含量。可以加到本发明中的任选的非药物成分包括片剂崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。可以通过本领域技术人员已知的任何适宜方法将所得的混合物压制成片剂。也可以如上述将根据本发明制备的药物组合物引入其它适宜的口服剂型。
术语含水溶剂在本发明的上下文中用于指示水介质，任选地，可与水混溶的溶剂如乙醇或异丙醇，以支持活性药物的悬浮。
优选加入的水解抑制剂的量根据含水溶剂中药物的饱和溶解度计算。在实践中，将化学计量过量的抑制剂加到介质以将可逆的酯化-水解反应平衡推向酯的方向，从而保持17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的稳定性。药学上可接受的酯水解抑制剂优选为有机酸，例如乙酸、甲酸、丙酸、乳酸或酒石酸。更优选，该抑制剂为乙酸、甲酸或丙酸。最优选该抑制剂为乙酸。
所述的助悬剂一般是水状胶体，包括可分散于水的制粒或粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮；纤维素衍生物如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯基噁唑烷酮；明胶；天然胶如阿拉伯树胶和黄芪胶；淀粉；藻酸钠；糖及其混合物。
用于将所制备的药物悬浮液制粒的适宜的药物填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉及其混合物。任选的制粒组分包括药学上可接受的着色剂或其它本领域中已知的赋形剂。
如前述，如果本发明的剂量单位采用片剂或胶囊的形式，则可以使用的适宜的附加成分包括崩解剂如交羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、硅酸镁铝和润滑剂如氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
在本发明的一个优选的实施方案中，将17β-雌二醇-3-乙酸酯和任选的药物一起悬浮在处于含有0.01％冰醋酸的95∶5水和乙醇混合物中的8％-12％的聚乙烯吡咯烷酮分散体中。将所得的含水悬浮液与载体混合，并在制粒容器中制粒。将颗粒干燥，过筛并与崩解剂、助流剂和润滑剂混合。然后将颗粒压制成片剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要17β-雌二醇的人类女性的方法，所述方法包括给该人类女性口服包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯和药学上可接受的载体的剂量单位的步骤。优选给需要激素替代治疗的人类女性施用该剂量单位。当用于激素替代治疗时，本发明的剂量单位一般包含量为大约0.1至大约5mg(为雌二醇当量)/剂量单位的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯。
本发明还涉及一种通过给育龄的人类女性口服含有避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯和药学上可接受的载体的本发明的剂量单位而提供避孕的方法。对于避孕目的，虽然可考虑提供避孕保护的任何剂量方案，但该剂量单位一般给药21天。优选该避孕剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，优选17β-雌二醇-3-乙酸酯，和至少一种孕激素。一般地，本发明的避孕剂量单位包含量为大约0.1至大约10mg(为雌二醇当量)/剂量单位的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯。一般地，用于避孕的剂量单位中包含的孕激素的总量为大约20μg至大约5mg/剂量单位。
此外，考虑本发明还提供一种用于治疗，辅助治疗和/或预防疾病和疾患如与月经有关的偏头痛、骨质疏松、阿尔茨海默氏病、血管舒缩症状、泌尿生殖症状如外阴和阴道萎缩症、由于性腺机能减退导致的低雌素(低雌激素水平)、去势或原发性卵巢衰竭、女性和男性的乳癌和雄激素依赖性前列腺癌的方法。这些疾病和疾患与体内雌激素水平缺乏有关。例如，认为月经性偏头痛是由于体内雌激素水平降低引起的，所述雌激素水平降低造成影响脑血管的化学和电失衡。结果是头的一侧发生搏动性疼痛。骨质疏松的特征是骨质的量减少，使骨更容易骨折。认为雌激素缺乏与缺乏锻炼和饮食钙一起造成所述病症。阿尔茨海默氏病是一种由于神经细胞的死亡和功能丧失导致的神经变性疾病，它可能逐渐导致痴呆。妇女的血管舒缩症状，也已知为潮热，表现为发作性发热和出汗，情绪和行为发生改变以及失眠。外阴和阴道萎缩描述的症状的特征是阴道内或附近瘙痒、烧灼感、干燥，排尿期间发生困难和烧灼感，以及性交时的疼痛。治疗和/或预防措施使用这样的方法：其中给需要的患者施用治疗有效量，例如大约0.001至大约100mg(为雌二醇当量)/剂量单位的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯。优选该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯口服给药，且优选该17β-雌二醇-3-低级链烷醇酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯。而且，17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯可以口服治疗皮肤起皱，作为抗皱剂。
还可以通过使用17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯如17β-雌二醇-3-乙酸酯作为绝经后妇女中心血管疾病、与绝经有关的情绪障碍和睡眠障碍的治疗和/或预防程序的一部分而获得有益的结果。雌激素水平降低似乎是这些疾病的一个因素。
还考虑17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯可以与其它药学活性化合物，例如用于治疗下泌尿道症状的抗胆碱能剂和抗偏头痛药联合使用。其它的组合是可能的，特别是当将药物活性成分用于治疗涉及激素失衡的疾病的时候。
现在将参考以下实施例展示本发明的特定实施方案。应该理解这些实施例仅以例示本发明的方式公开，而不应被认为以任何方式限定该发明的保护范围。因此，例如本领域技术人员将清楚地看到可以将多种适宜设备用于生产本发明的剂量单位。
实施例1
包含17β-雌二醇-3-乙酸酯的片剂
| 成分(s) | ％w/w | mg/片剂 |
| 17β-雌二醇-3-乙酸酯 | 0.500 | 0.450 |
| 着色剂 | 0.100 | 0.090 |
| 聚维酮，USP | 1.500 | 1.350 |
| 乳糖一水合物，NF | 46.949 | 42.254 |
| 微晶纤维素，NF | 46.949 | 42.254 |
| 交羧甲基纤维素钠，NF | 3.000 | 2.700 |
| 胶体二氧化硅，NF | 0.500 | 0.450 |
| 硬脂酸镁，NF | 0.500 | 0.450 |
| 冰醋酸，USP | 0.002 | 0.002 |
| 乙醇，USP | - | QS |
| 纯净水，USP | - | QS |
如下制备具有上述组分的片剂形式的本发明的剂量单位。首先，将冰醋酸、乙醇和纯净水合并在适宜的容器中以产生制粒溶剂。将聚维酮分散在制粒溶剂中，然后将着色剂和17β-雌二醇-3-乙酸酯加到分散体。将分散体缓慢喷雾到乳糖和微晶纤维素的混合物中。然后将所得的组合物干燥，并研磨形成颗粒，然后将其与交羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁合并。然后使用适宜的工具将此混合物压制成片剂。
实施例2
包含17β-雌二醇-3-乙酸酯和炔诺酮乙酸酯的胶囊
| 成分(s) | ％w/w | mg/片剂 |
| 17β-雌二醇-3-乙酸酯 | 1.000 | 0.900 |
| 炔诺酮乙酸酯 | 1.000 | 0.900 |
| 聚维酮，USP | 1.800 | 1.620 |
| 乳糖一水合物，NF | 58.698 | 52.828 |
| 微晶纤维素，NF | 35.000 | 31.500 |
| 交羧甲基纤维素钠，NF | 2.000 | 1.800 |
| 硬脂酸镁，NF | 0.500 | 0.450 |
| 冰醋酸，USP | 0.002 | 0.002 |
| 乙醇，USP | - | QS |
| 纯净水，USP | - | QS |
如下制备具有上述组分的胶囊形式的本发明的剂量单位。首先将冰醋酸、乙醇和纯净水合并在适宜的容器中以产生制粒溶剂。将聚维酮分散在制粒溶剂中，然后将17β-雌二醇-3-乙酸酯和炔诺酮乙酸酯加到所得的分散体。将分散体缓慢喷雾到乳糖和微晶纤维素的混合物中。然后将所得的组合物干燥，并研磨形成颗粒，然后将其与交羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁合并。然后使用适宜的设备将此混合物填充到胶囊。
实施例3
当根据本发明作为其3-乙酸酯进行给药时增加的口服17-雌二醇的生物利用度
在绝经后女性志愿者口服之后研究比较17β-雌二醇和17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂的生物利用度。所述研究是在9名健康绝经后妇女志愿者中进行的开放标签的、单一剂量的、随机的、交叉的生物利用度研究。每名志愿者接受：A)一片以基本上类似于实施例1的方式制备的1.152-mg 17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂(相当于1.0mg的17β-雌二醇)；和β)一片1-mg微粉化17β-雌二醇片剂(Estrace片剂)；每种治疗间分隔一周的洗出期。来自8名受试者的数据是可评价的。
服用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂之后的平均血清雌二醇浓度高于在施用一片微粉化的17β-雌二醇片剂之后的平均血清雌二醇浓度。服用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂和一片雌二醇片剂之后的平均雌二醇和雌酮药代动力学参数总结成表1。治疗比较的基础是来自差异分析的最小平方均值的比率和单独受试者参数值的比率，例如比率＝(AUC治疗A)/(AUC治疗β)。平均比率的总结在表2中给出。
在施用治疗A之后，血清17β-雌二醇浓度迅速增大(Tmax＝2-3小时)，然后在服药后3-24小时内迅速降低至相对恒定的17β-雌二醇浓度。在施用微粉化17β-雌二醇之后，血清17β-雌二醇在最初6小时内缓慢增加至服药后6-24小时内的相对恒定浓度。
施用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂之后的Cmax值比施用一片微粉化17β-雌二醇片剂之后的Cmax值高二倍。对于17β-雌二醇-3-乙酸酯而言，由AUC值之比表示的相对生物利用度比微粉化的17β-雌二醇高15％。
施用17β-雌二醇-3-乙酸酯和微粉化17β-雌二醇之后的血清雌二醇浓度-时间曲线表明吸收的差异。17β-雌二醇-3-乙酸酯给药之后的曲线形状表明它被快速地吸收并在体内水解成17β-雌二醇，而雌二醇给药的曲线表明17β-雌二醇本身更为缓慢地从微粉化雌二醇中吸收。在17β-雌二醇-3-乙酸酯和微粉化17β-雌二醇给药之后的较迟时间(＞6小时)的曲线的类似性表明处理和消除不受给予天然存在的激素的3-乙酸酯的影响。
对于本发明的该实施例制剂所发现的令人惊奇地改善生物利用度(更高的Cmax和AUC值)的原因并不清楚，但在不受理论限制的情况下可能与17β-雌二醇-3-乙酸酯的较高水溶性特征和因而对膜通透性的作用有关。在不受理论限制的情况下，它还可能是由于将17β-雌二醇作为它的3-乙酸酯口服时肝首次通过代谢的意外减少所导致。
| 表1.在口服一片17β-雌二醇-3-乙酸酯和一片17β-雌二醇片剂之后的17β-雌二醇药代动力学参数总结(n＝8) | ||
| 参数 | 一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片剂 | 一片17β-雌二醇片剂 |
| 平均值(％RSD) | 平均值％RSD | |
| Cmax | 54.6(48) | 25.9(24) |
| tmax | 1.9(141) | 10.1(54) |
| AUC(0-tldc) | 913.8(25) | 793.6(20) |
| Cmax＝最大血清浓度(pg/mL)。tmax＝Cmax的时间(hr)。AUC(0-tldc)＝浓度-时间曲线下的面积(pghr/mL)，从零时间至tldc时间，最后可测定浓度的时间。 | ||
Claims (45)
1.一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1的剂量单位，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯选自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
3.根据权利要求1的剂量单位，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯。
4.根据权利要求1的剂量单位，其中该剂量单位的水分百分比小于或等于8％。
5.根据权利要求1的剂量单位，其中该剂量单位中17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的量为大约0.1至大约10mg，为雌二醇当量。
6.根据权利要求1的剂量单位，所述剂量单位还包含一种或多种药学上可接受的酯水解抑制剂。
7.根据权利要求1的剂量单位，所述剂量单位还包含一种或多种附加的药物。
8.根据权利要求7的剂量单位，其中至少一种附加的药物具有促孕活性。
9.根据权利要求4的剂量单位，其中该剂量单位通过制粒法制备。
10.根据权利要求1的剂量单位，其中该剂量单位为片剂、胶囊、粉剂、锭剂、糖锭或悬浮液。
11.根据权利要求1的剂量单位，其中该剂量单位为片剂或胶囊。
12.一种治疗需要17β-雌二醇的人类女性的方法，所述方法包括步骤：给该人类女性口服包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-链烷酸酯和药学上可接受的载体的剂量单位。
13.根据权利要求12的方法，其中17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯选自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
14.根据权利要求12的方法，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯。
15.根据权利要求12的方法，其中该剂量单位中的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的量为大约0.1至大约10mg，为雌二醇当量。
16.根据权利要求12的方法，其中该剂量单位还包含一种或多种附加的药物。
17.根据权利要求16的方法，其中至少一种附加的药物具有促孕活性。
18.根据权利要求12的方法，其中施用该剂量单位用于激素替代治疗。
19.根据权利要求12的方法，其中该剂量单位为片剂、胶囊、粉剂、锭剂、糖锭或悬浮液。
20.根据权利要求19的方法，其中该剂量单位为片剂或胶囊。
21.一种提供避孕的方法，所述方法包括步骤：给育龄的人类女性口服避孕方案的日剂量单位，所述日剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和药学上可接受的载体。
22.根据权利要求21的方法，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯选自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
23.根据权利要求21的方法，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯。
24.根据权利要求21的方法，其中该避孕方案是每日施用该剂量单位，持续21天时间。
25.根据权利要求21的方法，其中该剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和至少一种孕激素的组合。
26.根据权利要求21的方法，其中该剂量单位中17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的数量为大约1至大约10mg，为雌二醇当量。
27.根据权利要求21的方法，其中该剂量单位为片剂或胶囊。
28.根据权利要求27的方法，其中该剂量单位在含有完全避孕方案的剂量单位的药盒中提供。
29.一种用于制备包含治疗量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的颗粒状药物组合物的方法，所述方法包括步骤：
a)制备含有酯水解抑制剂的含水溶剂；
b)通过将该溶剂与一定量的一种或多种药学上可接受的助悬剂混合而制备悬浮介质，以有效地将该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯基本上保持在悬浮液中；
c)加入该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，并任选将一种或多种附加的药物加到该悬浮介质以形成该17β-雌二醇-3-链烷酸酯的分散体；和
d)将该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的分散体与一种或多种药物载体混合形成颗粒状组合物。
30.根据权利要求29的方法，其中该酯水解抑制剂是一种或多种药学上可接受的有机酸。
31.根据权利要求30的方法，其中该有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸及其混合物。
32.权利要求29的方法，其中该17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯为17β-雌二醇-3-乙酸酯，而该酯水解抑制剂为乙酸。
33.根据权利要求29的方法，其中至少一种附加的药物具有类固醇结构。
34.根据权利要求33的方法，其中该附加的药物为孕激素。
35.根据权利要求34的方法，其中该孕激素选自炔诺酮、乙酸炔诺酮、醋酸甲羟孕酮及其混合物。
36.根据权利要求32的方法，其中含有酯水解抑制剂的含水溶剂是包含化学计量过量的乙酸的水。
37.根据权利要求36的方法，其中该含水溶剂包含可与水混溶的溶剂。
38.根据权利要求37的方法，其中该可与水混溶的溶剂为乙醇。
39.根据权利要求38的方法，其中乙醇构成该含水溶剂的0.15％-15％。
40.根据权利要求29的方法，其中该助悬剂为亲水胶体。
41.根据权利要求29的方法，其中该助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮。
42.根据权利要求41的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮构成介质的5％-20％。
43.根据权利要求29的方法，所述方法还包括步骤：将该颗粒状组合物加工成片剂或胶囊形式的剂量单位。
44.利用口服根据权利要求43制备的含有17β-雌二醇-3-乙酸酯和一种或多种任选的活性药物的剂量单位的激素替代治疗。
45.通过施用根据权利要求43制备的含有17β-雌二醇-3-乙酸酯和一种或多种任选的药物的剂量单位而改善的17β-雌二醇的口服生物利用度。
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