CN116490189A

CN116490189A - 用于肝病治疗的联合疗法

Info

Publication number: CN116490189A
Application number: CN202180079437.7A
Authority: CN
Inventors: 纪尧姆·维特斯汀; 皮尔·布罗奎
Original assignee: Inventiva SA
Current assignee: Inventiva SA
Priority date: 2020-11-17
Filing date: 2021-11-16
Publication date: 2023-07-25
Also published as: CA3199014A1; WO2022106412A1; EP4247361A1; KR20230110541A; EP4000616A1; JP2023544220A; US20240016807A1

Abstract

本发明涉及用于治疗肝病的药物组合和方法，所述组合包含拉尼兰诺和firsocostat。

Description

用于肝病治疗的联合疗法

技术领域

本公开提供了用于治疗肝病、特别是用于治疗非酒精性脂肪性肝病的方法和药物组合。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在没有其他明确原因(如饮酒)的情况下，肝脏中脂肪的过度堆积。存在两种类型：非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者也包括肝脏炎症。NAFLD是世界上最常见的肝脏疾患，并在世界人口的约25％中存在(Nutr Clin Pract 2020；第35卷，第1期，第72-84页)。NAFLD通常不会发展为NASH。然而，当NAFLD发展为NASH时，它可能最终导致并发症，如纤维化、肝硬化、肝癌、肝衰竭或心血管疾病。由于严重的并发症和合并症，NAFLD对医疗系统来说是花费非常高昂的疾病，仅在美国，估计每年的直接医疗花费就超过1000亿美元。然而，到目前为止，还没有批准的NAFLD或NASH的治疗。

WO 2015/189401公开了泛PPAR激动剂的用途，尤其是5-氯-1-[(6-苯并噻唑基)磺酰基]-1H-吲哚-2-丁酸(INN：拉尼兰诺；CAS编号927961-18-0)用于治疗纤维化病症的用途。

EP-A-3 597 271公开了用于治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪性肝病的严重性或进展的方法中的包含具有以下的通式之一的ACC抑制剂的组合物：

该方法包括向有需要的患者施用包含ACC抑制剂的组合物，任选地其中将ACC抑制剂与一种或多种额外的治疗剂联合施用。在一些实施方式中，ACC抑制剂是：

(INN：firsocostat；CAS编号1434635-54-7)。在一些实施方式中，将ACC抑制剂与PPARα/δ激动剂(如GFT505)、PPARγ激动剂(如吡格列酮)或PPARδ激动剂联合施用。然而，本专利申请并未包含支持所宣称的治疗的任何数据。

现在发现，拉尼兰诺和firsocostat的联合施用提供了针对NAFLD的有效治疗。

发明内容

一方面，本公开提供了一种组合产品，所述组合产品包含：(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物，和(ii)firsocostat。

另一方面，本公开提供了用于治疗NAFLD或其并发症的方法中的拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat的组合。

另一方面，本公开提供了一种治疗NAFLD或其并发症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat的组合。

附图说明

图1显示了各治疗组小鼠的平均体重：溶媒、单独的拉尼兰诺、单独的firsocostat、和拉尼兰诺+firsocostat的组合。

图2显示了每个治疗组的附睾白色脂肪组织(EWAT)的平均重量。

图3A显示了每个治疗组的肝脏脂肪酸水平。

图3B显示了每个治疗组的肝脏总胆固醇水平。

图3C显示了每个治疗组的肝脏甘油三酯水平。

图4A显示了每个治疗组的IL-1β的RNA表达水平。

图4B显示了每个治疗组的MCP-1的RNA表达水平。

图5A显示了每个治疗组的胶原蛋白-α1的RNA表达水平。

图5B显示了每个治疗组的TGF-β1的RNA表达水平。

图6显示了每个治疗组的组织学脂肪变性评分。

图7显示了每个治疗组的组织学炎症评分。

图8A显示了每个治疗组的组织学纤维化评分。

图8B显示了每个治疗组的组织学纤维化百分比面积。

图9显示了对应于脂肪变性、炎症和纤维化评分的总和的、每个治疗组的组织学总评分。

在图1中，从上到下，曲线对应于：用溶媒治疗、用拉尼兰诺治疗、用firsocostat治疗和用拉尼兰诺+firsocostat治疗。

在图2至图9中，从左到右，点对应于：用溶媒治疗、用拉尼兰诺治疗、用firsocostat治疗和用拉尼兰诺+firsocostat治疗。

具体实施方式

在一个方面，本公开提供了一种组合产品，所述组合产品包含：(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物，和(ii)firsocostat。

另一方面，本公开提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法中的(i)拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和(ii)firsocostat的组合。

另一方面，本公开提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用(i)拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和(ii)firsocostat的组合。

定义

本文中使用的术语“NAFLD并发症”包括但不限于脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH引起的肝纤维化、NASH引起的肝硬化、NASH引起的肝衰竭、NASH引起的心血管疾病或NASH引起的肝细胞癌(HCC)。

本文中使用的术语“受试者”意指哺乳动物，并且包括人类和动物受试者，如家畜(如马、狗、猫等)。

本文中使用的术语“治疗”是指部分或完全缓解、抑制、延迟疾病或疾患或者该疾病或疾患的一种或多种症状的发作，预防、改善和/或缓和疾病或疾患或者该疾病或疾患的一种或多种症状。在一些实施方式中，可以在发展出一种或多种症状之后施用治疗。在一些实施方式中，术语“治疗”包括预防或停止疾病或疾患的进展。在其他实施方式中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状解决后也可以继续治疗，例如预防或延缓症状复发。因此，在一些实施方式中，术语“治疗”包括预防疾病或疾患的复发或重现。

在本公开的上下文中，本文描述的各种实施方式可以被组合。

如上所述，在一个方面，本公开提供了一种组合产品，该组合产品包含：(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物和(ii)firsocostat，或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法中的拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat的组合。

本公开还提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat的组合。

在一些实施方式中，拉尼兰诺的氘代衍生物是式(I)的化合物：

其中，基团R₁至R₇中的至少一个是氘(D)原子，并且R₁至R₇的其他基团是氢(H)原子，如FR-A-3 084 254中所述。在一些方面，至少基团R₁是D。在一些方面，基团R₂至R₇中的至少一个是D，特别是基团R₂和R₃中的至少一个和/或基团R₄和R₅中的至少一个和/或基团R₆和R₇中至少一个是D。在优选的方面，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇中的每一个都是D。优选的式(I)化合物包括4-(1-(2-氘代-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基)丁酸和4-[1-(1,3-苯并噻唑-6-基磺酰基)-5-氯-吲哚-2-基]-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸。

在一些实施方式中，拉尼兰诺或其氘代衍生物处于其药学上可接受的盐或溶剂化物之一的形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含拉尼兰诺或其氘代衍生物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。拉尼兰诺或其氘代衍生物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸。有机酸的实例包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸。碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙。有机碱的实例包括胺、氨基醇、碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸、以及季铵化合物如甜菜碱或胆碱。

在一些实施方式中，firsocostat处于其药学上可接受的盐之一的形式，所述盐如本文所定义。

拉尼兰诺(或其氘代衍生物)可以配制成包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂的选择将在很大程度上取决于特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、剂型的性质等因素。药物组合物可以通过常规方法制备，如Remington’sPharmaceutical Sciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中的描述，通过引用并入本文。

在一些实施方式中，所述药物组合物适合于口服施用。适合口服施用的组合物的实例包括：(任选包衣的)片剂、软或硬(明胶)胶囊、含片、凝胶、糖浆或悬浮液。

在一些实施方式中，药物组合物包含约100mg至约1200mg的拉尼兰诺(或其氘代衍生物)，例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的所述化合物。

在一些实施方式中，拉尼兰诺(或其氘代衍生物)以200mg至1500mg的日剂量施用，例如200mg、400mg、600mg、800mg、1000mg、1200mg或1500mg的日剂量。拉尼兰诺(或其氘代衍生物)可每日一次(“QD”)、每日两次(“BID”)、每日三次(“TID”)或每日四次(“QID”)施用，前提是日剂量不超过本文示出的最大剂量，即1500mg。

在一些实施方式中，将拉尼兰诺(或其氘代衍生物)与膳食一起向受试者施用。在一些实施方式中，在禁食条件下向受试者施用拉尼兰诺(或其氘代衍生物)。

可将firsocostat配制成包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂的选择将在很大程度上取决于特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。药物组合物可以通过本文所述的常规方法制备。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含约5mg至约200mg的firsocostat，例如5mg、10mg、20mg、50mg、100mg或200mg的所述化合物。

在一些实施方式中，firsocostat以10mg至200mg的日剂量施用，例如10mg、20mg、40mg、80mg、100mg或200mg的日剂量。firsocostat可以每日一次(“QD”)、每日两次(“BID”)、每日三次(“TID”)或每日四次(“QID”)施用，前提是日剂量不超过本文示出的最大剂量，即200mg。

在一些实施方式中，将firsocostat与膳食一起向受试者施用。在一些实施方式中，在禁食条件下向受试者施用firsocostat。

在一些实施方式中，同时施用拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat。在一些实施方式中，将拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat序贯施用。在一些实施方式中，将拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat在一段时间内施用。

在一些实施方式中，可将拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat配制入包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的同一药物组合物中。该药物组合物可以如本文所述进行制备。在这样的药物组合物中，拉尼兰诺(或其氘代衍生物)和firsocostat的各自的量如本文所述。

通过如下的非限制性实施例来说明本发明。

实施例

据报道(Duparc T等，Am J Physiol Gasterointest Liver Physiol，2019，第317卷，第4期，第G508-G517页)，对小鼠饲喂高脂肪/高胆固醇/高胆酸饮食并在饮用水中具有2％的2-羟丙基β-环糊精，持续3周，会迅速发展出肝脏并发症，如脂肪变性、炎症和纤维化，同时伴有血浆ALT/AST水平升高。在该模型中评估了包括拉尼兰诺和firsocostat的联合疗法的益处。

对C57BL6/J小鼠用60％高脂肪/1.25％胆固醇/0.5％胆酸饮食和具有2％2-羟丙基β-环糊精的饮用水饲喂3周(HFCC/CDX饮食)。饮食1周后，在非禁食条件下采集血液(～150μL/乙二胺四乙酸(EDTA))，并测量血浆ALT和AST水平。然后，根据小鼠的1)ALT水平、2)AST水平和3)体重，将小鼠随机分入4个同质治疗组(每组n＝10只小鼠)。随后，所述四组在HFCC/CDX饮食的基础上在剩余2周接受如下的治疗：

-第1组：溶媒1+溶媒2；

-第2组：拉尼兰诺+溶媒2；

-第3组：溶媒1+firsocostat；

-第4组：拉尼兰诺+firsocostat。

所有治疗均为经os.每日一次(QD)给予。溶媒1代表拉尼兰诺的溶媒(即甲基纤维素/泊洛沙姆)，溶媒2代表firsocostat的溶媒(即 80/甲基纤维素)。拉尼兰诺以10mg/kg给予2周，并且firsocostat以30mg/kg给予前6天，然后以15mg/kg给予最后8天：由于在联合组中观察到体重大幅减轻，将firsocostat的剂量调整以限制毒性。在治疗期结束时，对所有小鼠称重，并在采血前禁食4小时(最大容量/EDTA)。分离血浆并在-80℃下储存。将血浆剩余物用于评估血浆甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸。采集血液后，在异氟烷麻醉下通过颈椎脱位处死小鼠，并用无菌盐水放血。

收集肝脏并称重，然后解剖肝脏样本以进行组织学分析(H&E、天狼星红染色、天狼星红标记％和NAFLD活性评分(NAS))，肝脏脂质测定，通过qPCR来分析IL-1β、炎症的MCP-1、纤维化的TGF-β和Col1α1的肝脏基因表达。

体重随访

正如预期的那样，HFCC+CDX饮食在治疗的两周内不会影响体重。拉尼兰诺引起的轻微体重减轻，其并不显著。然而，firsocostat在治疗的第一周引起了体重减轻，当以30mg/kg给予时，在联合组中体重减轻更为明显，这证明了降至15mg/kg的剂量的变化是合理的。在剂量的这一变化后，firsocostat和firsocostat+拉尼兰诺组的体重均正常化(图1)。

附睾白色脂肪组织

在HFCC+CDX饮食模型中，无论是单独的拉尼兰诺、单独的firsocostat还是拉尼兰诺和firsocostat的组合都不会对附睾白色脂肪组织(EWAT)的重量产生影响(图2)。

肝脏脂质

在HFCC+CDX饮食模型中，单独的拉尼兰诺对肝脏脂肪酸水平没有影响(图3A)，并且具有降低肝脏总胆固醇(-18％)和肝脏甘油三酯(-7％)的趋势，但没有达到统计学显著性(图3B和图3C)。firsocostat呈现出肝脏脂肪酸水平(-16％)、肝脏总胆固醇(-9％)和肝脏甘油三酯(-14％)下降的趋势，但没有达到统计学显著性(图3A、图3B和图3C)。拉尼兰诺和firsocostat的组合降低了肝脏脂肪酸水平(-46％；与溶媒相比p＜0.001)、肝脏总胆固醇(-43％；与溶媒相比p<0.0001)和肝脏甘油三酯(-48％；与溶媒相比p<0.0001)，具有高的显著性(图3A、图3B和图3C)。

肝脏炎症基因表达

在HFCC+CDX饮食模型中，拉尼兰诺在统计学上降低了IL-1β的表达(与溶媒相比p<0.001)和MCP-1的表达(与溶媒相比p<0.01)。firsocostat也降低了IL-1β和MCP-1两者的表达，但只有MCP-1表达的降低达到了显著性(与溶媒相比p＜0.05)。拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了IL-1β和MCP-1的表达，具有更高的统计学显著性(与溶媒相比p＜0.0001，图4A和图4B)。

肝纤维化基因表达

在HFCC+CDX饮食模型中，拉尼兰诺和firsocostat在统计学上降低了胶原蛋白1α1的表达(与溶媒相比p＜0.05)和TGF-β1的表达(与溶媒相比，对拉尼兰诺而言p＜0.001，并且对firsocostat而言p<0.01)。拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了胶原蛋白1α1和TGF-β1的表达，具有更高的统计学显著性(分别与溶媒相比，p＜0.001和p＜0.01，图5A和图5B)。

组织学脂肪变性

在HFCC+CDX饮食模型中，拉尼兰诺在统计学上(与溶媒相比p＜0.001)降低了脂肪变性。全部的10只溶媒动物呈现出3分的评分(最高为3分)，而在拉尼兰诺下的动物中的8只动物的评分为2分且2只动物的评分为1分。firsocostat将脂肪变性降低到7只动物的评分为2分，但对2只动物没有影响，并因此没有产生显著影响。拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了脂肪变性，具有更高的统计学显著性(与溶媒相比p<0.0001)，因为所有动物均呈现出1分的评分(图6)。

组织学炎症

在HFCC+CDX饮食模型中，拉尼兰诺和firsocostat在统计学上降低了炎症(与溶媒相比p<0.01)。在溶媒治疗下的全部小鼠均呈现出3分的评分(最高为3分)。在拉尼兰诺治疗下，2只动物的评分为3分，6只动物的评分为2分，且2只动物的评分为1分。在firsocostat治疗下，1只动物的评分为3分，7只动物的评分为2分，且1只动物的评分为1分。拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了炎症，具有更高的统计学显著性(与溶媒相比p<0.0001)：实际上，没有一只动物的评分为3分，4只动物的评分为2分，且3只动物的评分为1分(图7)。

组织学纤维化(纤维化表面的％和评分)

在HFCC+CDX饮食模型中，与溶媒组相比，拉尼兰诺和firsocostat对纤维化评分没有影响，但拉尼兰诺和firsocostat的组合在7只小鼠中的5只小鼠中消除了纤维化(与溶媒相比p<0.01)。剩下的两只小鼠的评分为1分，与在溶媒组中观察到的相同(图8A)。

在该模型中，与溶媒(0.14％)相比，拉尼兰诺和firsocostat也倾向于降低纤维化的表面(通过肝脏内的胶原蛋白沉积测量，分别为0.08％和0.10％)，但不是统计学上显著的。拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了纤维化，并显示出统计学上显著的效果(0.06％，与溶媒相比p<0.05，图8B)。

总评分

在HFCC+CDX饮食模型中，与溶媒(6.9)相比，拉尼兰诺和firsocostat在统计学上降低了总评分(与溶媒相比，对拉尼兰诺而言p<0.01，且对firsocostat而言p<0.05)，所述总评分包括脂肪变性、炎症和纤维化评分(分别为4.7和5.1)。与溶媒相比，拉尼兰诺和firsocostat的组合进一步降低了所述总评分(2.9)，具有更高的统计学显著性(与溶媒相比p<0.0001，图9)。

上述结果显示出，与单独的拉尼兰诺和单独的firsocostat相比，拉尼兰诺和firsocostat的组合在经治疗的小鼠中提供了有益的效果，并因此适合于治疗NAFLD和NASH。与用单独的拉尼兰诺和单独的firsocostat相比，用所述组合对肝脏脂质、脂肪变性、炎症(组织学和基因层面)和纤维化(组织学或基因层面)等标志物改善更大程度。

参考文献

Mundi M S et al.，Nutr Clin Pract 2020；Vol.35，n°1，pages 72-84

WO 2015/189401

EP-A-3 597 271

FR-A-3 084 254

Duparc T et al.，Am J Physiol Gasterointest Liver Physjol.2019，Vol.317，n°4，pages G508-G517

Claims

1.一种组合产品，所述组合产品包含：(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物，和(ii)firsocostat。

2.根据权利要求1所述的组合产品，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物配制在第一种药物组合物中，并将firsocostat配制在不同的第二种药物组合物中。

3.根据权利要求2所述的组合产品，其中，所述第一种药物组合物包含100mg至1200mg的拉尼兰诺或其氘代衍生物。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合产品，其中，所述第二种药物组合物包含5mg至200mg的firsocostat。

5.根据权利要求1所述的组合产品，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat配制在同一药物组合物中。

6.根据权利要求5所述的组合产品，其中，所述药物组合物包含100mg至1200mg的拉尼兰诺或其氘代衍生物、以及5mg至200mg的firsocostat。

7.一种用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法中的(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物和(ii)firsocostat的组合。

8.根据权利要求7所述的用于所述用途的组合，其中，所述NAFLD的并发症是脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH引起的肝纤维化、NASH引起的肝硬化、NASH引起的肝衰竭、NASH引起的心血管疾病或NASH引起肝细胞癌中的至少一种。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的用于所述用途的组合，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物配制在第一种药物组合物中，并将firsocostat配制在不同的第二种药物组合物中。

10.根据权利要求7或权利要求8所述的用于所述用途的组合，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat配制在同一药物组合物中。

11.根据权利要求7或权利要求8所述的用于所述用途的组合，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat同时施用。

12.根据权利要求7或权利要求8所述的用于所述用途的组合，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat序贯施用。

13.根据权利要求7或权利要求8所述的用于所述用途的组合，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat在一段时间内施用。

14.一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或其并发症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(i)拉尼兰诺或其氘代衍生物和(ii)firsocostat的组合。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述NAFLD的并发症是脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH引起的肝纤维化、NASH引起的肝硬化、NASH引起的肝衰竭、NASH引起的心血管疾病或NASH引起的肝细胞癌中的至少一种。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat同时施用。

17.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat序贯施用。

18.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中，将拉尼兰诺或其氘代衍生物和firsocostat在一段时间内施用。