CN113164498A - 用于肝病的治疗的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，并且更具体地，涉及包含至少一种脂肪酸‑胆汁酸缀合物和至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物或它们的药学上可接受的盐的药物组合物；以及这样的组合物在治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展的方法中的用途，所述肝病包括纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和与肝病相关的共病。

Description

用于肝病的治疗的组合疗法
发明领域
本发明涉及药物组合物，并且更具体地涉及包含至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(fatty acid-bile acid conjugate)和至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物(thyroid hormone mimetic)或它们的药学上可接受的盐的药物组合物；以及这样的组合物在治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展的方法中的用途，所述肝病包括纤维化、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)(NASH)和与肝病相关的共病(comorbidity)。
发明背景
脂肪肝是当今已知的最常见的肝病中的一种。它是由于肝中脂肪的过度积聚而发生的。脂肪肝通过在肝组织中存在可变量的微囊泡性脂肪滴和/或大囊泡性脂肪滴(microand/or macro vesicular fat droplet)而在组织学上得到证明。脂肪肝可以由药物、化学品、疾病、细菌等引起，但主要原因是导致肥胖(主要是躯干肥胖)和胰岛素抵抗的过度饮食摄入。由于肥胖在富裕社会中逐渐增加的患病率，脂肪肝的患病率逐渐上升。脂肪肝可以进展为脂肪性肝炎和肝硬化，具有伴随的发病率和死亡率。对于饮食诱发的脂肪肝的最佳治疗是持续的体重损失。然而，众所周知，这很少实现。
术语非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)描述了肝病的谱系，其范围从单纯性脂肪肝(simple fatty liver)(脂肪变性(steatosis))到伴有进行性纤维化和肝衰竭的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD在不大量饮酒的患者中呈现出酒精诱发的肝病的组织学特征。在NASH中，脂肪积聚与不同程度的炎症和纤维化相关。NAFLD的所有阶段都共同具有在肝细胞中脂肪的积聚。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式，其为进一步的肝损伤奠定了基础。NASH的进展的机制涉及对系统的多重平行“打击”或侵害，包括脂肪变性、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、炎症、肝星形细胞活化和胶原产生。
纤维化指的是在修复过程或反应性过程中器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。这可以是反应性状态、良性状态或病理状态。结缔组织在器官和/或组织中的沉积可以破坏下面的器官或组织的构造和功能。纤维化是纤维组织的过量沉积的这种病理状态，以及康复中结缔组织沉积的过程。
肝病的负担，与缺乏对NAFLD诸如NASH的任何有效的经批准的治疗性干预组合，代表未满足的医疗需求。
背景技术包括美国公布第US2018/0125862A号；Farrell和Larter,Hepatology,243:S99-S112(2006)；Palekar等人,Liver int.,26(2):151-6(2006)。
许多患者对脂肪性肝病的可用治疗没有响应，并且长期治疗受到毒性和副作用的限制。开发肝病的安全且有效的治疗将是高度有益的，所述肝病包括纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和与肝病相关的共病。
发明概述
在一种实施方案中，本发明提供了至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)或其药学上可接受的盐和至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物或其药学上可接受的盐以及载体的治疗性组合(therapeutic combination)。
在另一种实施方案中，本发明提供了治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展的方法，该方法包括向有相应需要的受试者共施用治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物；和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐。
本发明的详细描述
在以下详细描述中，大量具体的细节被阐述以便提供对本发明的透彻的理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述熟知的方法、程序和组分，以便不使本发明模糊。
本发明的实施方案涉及包含至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)和至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，以及这样的组合物用于治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展的用途，所述肝病诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及其共病。
在详细地解释至少一种实施方案之前，应理解，在本发明的申请中，本发明不必限于本文所阐述的组分和/或方法的构造和布置的细节。本发明能够进行其他实施方案或能够以多种方式实践或进行。本文采用的措辞和术语是为了描述性目的并且不应被认为是限制性的。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂。
在一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物具有通式I：
W-X-G；(式I)
其中：
G是胆汁酸或胆汁盐基团；
W是一个或两个脂肪酸基团；并且
X是(i)在胆汁酸或胆汁盐基团和一个脂肪酸基团之间的一个键合成员(bondingmember)，或(ii)在两个脂肪酸基团和胆汁酸或胆汁盐基团的两个位置之间的两个键合成员，所述键合成员是-NH、-O或直接键。
在一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物是3-β-二十烷基酰氨基-7-α,1-2α-二羟基-5-β-胆烷-24-酸(AramcholTM)。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括选自由以下组成的组的选择性甲状腺激素受体-β激动剂：
Figure BDA0003051690930000041
Figure BDA0003051690930000042
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003051690930000043
其中：
R1是烷基-COOH、氨基酸、
Figure BDA0003051690930000044
R2、R2'独立地是烷基或卤化物；
Q是O、烷基、S或SO2；并且
R3是H或烷基；
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
在一些实施方案中，式II中的R1是烷基-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是(CH2)n-COOH，其中n在1-6之间。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。
在一些实施方案中，式II中的R1是氨基酸，其中所述氨基酸通过氨基酸的氨基酸侧连接。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是精氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是天冬酰胺。在其他实施方案中，氨基酸是天冬氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是半胱氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是谷氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是谷氨酰胺。在其他实施方案中，氨基酸是甘氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是组氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是羟基脯氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是异亮氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是亮氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是赖氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是苯丙氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是脯氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是焦谷氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是丝氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是苏氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是色氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是酪氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是缬氨酸。
在一些实施方案中，R2是烷基。在其他实施方案中，R2是卤化物。
在一些实施方案中，R2'是烷基。在其他实施方案中，R2'是卤化物。
在一些实施方案中，Q是O。在其他实施方案中，Q是烷基。在其他实施方案中，Q是S。在其他实施方案中，Q是SO2。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是烷基。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括选自由以下组成的组的选择性甲状腺激素受体-β激动剂：
Figure BDA0003051690930000051
Figure BDA0003051690930000061
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003051690930000062
其中：
Figure BDA0003051690930000071
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂选自由以下组成的组：2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲腈(MGL-3196)、2-[4-[[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3,5-二甲基苯氧基]乙酸(GC1)和2-((3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氧代(1,3,2)二氧杂磷杂环己烷(VK2809)或其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196。在一些这样的实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂基本上由MGL-3196组成。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括左旋甲状腺素(L-甲状腺素)。在一些这样的实施方案中，左旋甲状腺素(L-甲状腺素)包括左旋甲状腺素(L-甲状腺素)钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括右旋甲状腺素。在一些这样的实施方案中，右旋甲状腺素包括右旋甲状腺素钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括干燥甲状腺粉(desiccated thyroid)。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括甲状腺提取物。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括碘塞罗宁(liothyronine)。在一些这样的实施方案中，碘塞罗宁包括碘塞罗宁钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括复方甲状腺素(liotrix)。
在一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196。在一些这样的实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物基本上由AramcholTM组成，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂基本上由MGL-3196组成。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含本文公开的组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了包含本文公开的药物组合物的肝有效组合物(hepatically effective composition)，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂以协同有效量(synergistically effective amount)存在于肝有效组合物中。
在肝有效组合物的一些实施方案中，施用协同有效量提供了选自由以下组成的组的至少一种治疗效果：
与通过施用包括所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂而不存在另一化合物的至少一种化合物可获得的效果相比，
a)所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂中的至少一种的较低剂量；
b)较短的治疗时间表；和
c)副作用的降低的发生率或严重性。
在肝有效组合物的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196，并且协同有效量为以下中的至少一种：从大于0mg至小于50mg的MGL-3196(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约45mg)和从大于0mg至小于400mg的AramcholTM(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约395mg)。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于0mg至小于300mg的量存在于组合物中。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于0mg至小于100mg的量存在于组合物中。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了如本文公开的组合物，该组合物用于在治疗肝病中使用。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了如本文公开的组合物在制造用于治疗肝病的药物中的用途。
在如本文公开的用于使用的组合物或如本文公开的用途的一些实施方案中，肝病选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化(emerging cirrhosis)、非肝硬化性肝纤维化和肝纤维化。
在一些这样的实施方案中，肝纤维化与至少一种选自由以下组成的组的状况相关：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和新发性肝硬化。
在一些这样的实施方案中，肝纤维化包括非肝硬化性肝纤维化。
在如本文公开的用于使用的组合物或如本文公开的用途的一些实施方案中，受试者患有选自由以下组成的组的疾病或状况：人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、HIV和HCV合并感染、病毒性肝炎、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征(MS)或其组合。
在一些这样的实施方案中，病毒性肝炎是HBV感染或HCV感染。
在如本文公开的用于使用的组合物或如本文公开的用途的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂以协同有效量存在。
在一些这样的实施方案中，施用协同有效量提供了选自由以下组成的组的至少一种治疗效果：
与通过施用包括所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂而不存在另一化合物的至少一种化合物可获得的效果相比，
a)所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂中的至少一种的较低剂量；
b)较短的治疗时间表；和
c)副作用的降低的发生率或严重性。
在如本文公开的用于使用的组合物或如本文公开的用途的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196，并且协同有效量为以下中的至少一种：从大于0mg至小于50mg的MGL-3196(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约45mg)和从大于0mg至小于400mg的AramcholTM(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约395mg)。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于零mg至小于300mg的量存在于组合物中。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于零mg至小于100mg的量存在于组合物中。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了治疗、稳定化或减轻肝病和/或共病的严重性或进展的方法，该方法包括向有相应需要的受试者共施用治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物；和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物具有通式I：
W-X-G(式I)；
其中：
G是胆汁酸或胆汁盐基团；
W是一个或两个脂肪酸基团；并且
X是(i)在胆汁酸或胆汁盐基团和一个脂肪酸基团之间的一个键合成员，或(ii)在两个脂肪酸基团和胆汁酸或胆汁盐基团的两个位置之间的两个键合成员，所述键合成员是-NH、-O或直接键。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物是3-β-二十烷基酰氨基-7-α,1-2α-二羟基-5-β-胆烷-24-酸(AramcholTM)。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括选自由以下组成的组的选择性甲状腺激素受体-β激动剂：
Figure BDA0003051690930000121
Figure BDA0003051690930000122
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003051690930000123
其中：
R1是烷基-COOH、氨基酸、
Figure BDA0003051690930000124
R2、R2'独立地是烷基或卤化物；
Q是O、烷基、S或SO2；并且
R3是H或烷基；
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
在一些实施方案中，式II中的R1是烷基-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是(CH2)n-COOH，其中n在1-6之间。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。在其他实施方案中，式II中的R1是CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH。
在一些实施方案中，式II中的R1是氨基酸，其中所述氨基酸通过氨基酸的氨基酸侧连接。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是精氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是天冬酰胺。在其他实施方案中，氨基酸是天冬氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是半胱氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是谷氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是谷氨酰胺。在其他实施方案中，氨基酸是甘氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是组氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是羟基脯氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是异亮氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是亮氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是赖氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是苯丙氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是脯氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是焦谷氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是丝氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是苏氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是色氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是酪氨酸。在其他实施方案中，氨基酸是缬氨酸。
在一些实施方案中，R2是烷基。在其他实施方案中，R2是卤化物。
在一些实施方案中，R2'是烷基。在其他实施方案中，R2'是卤化物。
在一些实施方案中，Q是O。在其他实施方案中，Q是烷基。在其他实施方案中，Q是S。在其他实施方案中，Q是SO2。
在一些实施方案中，R3是H。在其他实施方案中，R3是烷基。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003051690930000131
Figure BDA0003051690930000141
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003051690930000142
其中：
Figure BDA0003051690930000143
Figure BDA0003051690930000151
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂选自由以下组成的组：2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲腈(MGL-3196)、2-[4-[[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3,5-二甲基苯氧基]乙酸(GC1)和2-((3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氧代(1,3,2)二氧杂磷杂环己烷(VK2809)或其组合。
在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括左旋甲状腺素(L-甲状腺素)。在一些这样的实施方案中，左旋甲状腺素(L-甲状腺素)包括左旋甲状腺素(L-甲状腺素)钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括右旋甲状腺素。在一些这样的实施方案中，右旋甲状腺素包括右旋甲状腺素钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括干燥甲状腺粉。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括甲状腺提取物。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括碘塞罗宁。在一些这样的实施方案中，碘塞罗宁包括碘塞罗宁钠。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括复方甲状腺素。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196。
在该方法的一些实施方案中，共施用治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物；和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐还包括施用至少一种药学上可接受的赋形剂。
在该方法的一些实施方案中，共施用至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐包括共施用协同有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐。
在一些这样的实施方案中，共施用所述协同有效量提供了选自由以下组成的组的至少一种效果：
与通过施用包括至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂而不存在另一化合物的化合物获得的效果相比，
a)所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂中的至少一种的较低剂量；
b)较短的治疗时间表；和
c)副作用的降低的发生率或严重性。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂包括MGL-3196，并且协同有效量为以下中的至少一种：从大于0mg至小于50mg的MGL-3196(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约45mg)和从大于0mg至小于400mg的AramcholTM(诸如约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg或约395mg)。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于0mg至小于300mg的量被施用。
在一些这样的实施方案中，AramcholTM以从大于0mg至小于100mg的量被施用。
在该方法的一些实施方案中，肝病选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化、非肝硬化性肝纤维化和肝纤维化。
在一些这样的实施方案中，肝纤维化与至少一种选自由以下组成的组的状况相关：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和新发性肝硬化。
在一些这样的实施方案中，肝纤维化包括非肝硬化性肝纤维化。
在该方法的一些实施方案中，受试者患有选自由以下组成的组的疾病或状况：人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、HIV和HCV合并感染、病毒性肝炎、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征(MS)或其组合。
在一些这样的实施方案中，病毒性肝炎是HBV感染或HCV感染。
在该方法的一些实施方案中，共施用包括以下中的任一种：同时施用(simultaneous administration)、依次施用、重叠施用、伴随施用、间隔施用、连续施用、同时期施用(contemporaneous administration)或其任何组合。在该方法的一些这样的实施方案中，依次共施用以任何顺序进行。
在该方法的一些实施方案中，脂肪酸-胆汁酸缀合物被口服施用，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被口服施用或肠胃外施用，诸如例如通过静脉内施用、动脉内施用、肌内施用、皮下施用、骨内施用、鞘内施用或其组合。
在一些这样的实施方案中，脂肪酸-胆汁酸缀合物被配制为可口服施用的组合物。
在该方法的一些实施方案中，脂肪酸-胆汁酸缀合物被每天施用一次。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被配制为可口服施用的组合物。
在该方法的一些实施方案中，脂肪酸-胆汁酸缀合物和所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂以单一组合物提供。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被每天施用一次。在一些实施方案中，所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被每天施用两次、每天施用三次、每天施用四次、每两天施用一次、每三天施用一次、每周施用一次或每周施用两次。
在该方法的一些实施方案中，施用被进行持续一个或更多个治疗周期，诸如一个治疗周期、两个治疗周期、三个治疗周期、四个治疗周期或更多个治疗周期。
在该方法的一些实施方案中，每个治疗周期包括在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天或大于40天的时间段内的共施用。在一些实施方案中，在一个治疗周期的完成和随后的治疗周期的开始之间允许一天或更多天的间隔，诸如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更多天的间隔。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了试剂盒，该试剂盒包括：
(a)至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物的至少一个单独剂量；和
(b)至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂的至少一个单独剂量。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，包括定义的本说明书将优先。
如本文所使用的，不定冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”意指“至少一个/种”或“一个/种或更多个/种”，除非上下文另外明确指示。
如本文所使用的，当数值前面是术语“约”时，该术语“约”意图包括具有与参考值大体上相同的效果或提供与参考值大体上相同的结果的所有值。因此，由术语“约”所涵盖的范围将取决于该术语被使用的上下文而变化，例如取决于与参考值相关的参数。因此，取决于上下文，“约”可以意指例如±15％、±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％或±小于1％。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”指的是可以被用于医学或药学的材料或方法，包括用于人类或兽医目的，例如用于向受试者施用。
如本文所使用的，术语“盐”和“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
如本文所使用的，术语“酸加成盐”指的是保持游离碱的生物有效性和性质、并非在生物学上或以其他方式不合意并且用无机酸和有机酸形成的那些盐。
如本文所使用的，术语“碱加成盐”指的是保持游离酸的生物有效性和性质、并非在生物学上或以其他方式不合意并且由将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备的那些盐。
如本文所使用的，术语“药物组合物”指的是本公开内容的一种或更多种化合物或混合物和本领域中普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人类的介质的制剂。这样的介质包括所有为此的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所使用的，术语“治疗”包括改善疾病或状况或者疾病或状况的症状、减轻疾病或状况或者疾病或状况的症状、减少疾病或状况或者疾病或状况的症状的恶化和减少疾病或状况或者疾病或状况的症状的情况(instance)。
如本文所使用的，术语“施用”包括任何施用方式，诸如口服、皮下、舌下、经粘膜、肠胃外、静脉内、动脉内、口含、舌下、局部、阴道、直肠、眼部、耳部、鼻部、吸入、肌内、骨内、鞘内和透皮，或其组合。“施用”还可以包括提供不同的化合物，该不同的化合物在如上文那样被摄取或递送时，将必定转化为期望被施用的化合物，这种类型的“不同的化合物”通常被称为“前药”。“施用”还可以包括为包含特定化合物的剂型开处方或配药(filling aprescription)。“施用”还可以包括提供实施涉及特定化合物或包含一种或更多种该化合物的剂型的方法的指示。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”意指当施用至受试者用于治疗疾病、紊乱或其他不合意的医学状况时，足以针对该疾病、紊乱或状况具有有益效果的活性物质的量。治疗有效量将取决于活性物质的化学特性(chemical identity)和制剂形式、疾病或状况及其严重性以及待治疗的患者的年龄、体重和其他相关特性而变化。确定给定活性物质的治疗有效量在本领域普通技术人员的掌握中，并且通常不需要超出常规的实验。
如本文所使用的，术语“肝病”指的是引起疾病的肝功能的任何干扰(disturbance)。肝病(liver disease)在本文中还被称为“肝病(hepatic disease)”。
应当理解，本文提及的每篇期刊文章、专利、专利申请、出版物及类似物的文本意图被包括在本申请中，达到与引用的目的相关的程度。所有数值范围应当被理解为包括该数值范围内的每一个数值点，并且应当被解释为单独地叙述每一个数值点。涉及相同的组分或性质的所有范围的端点都是包括在内的，并且意图是可独立地组合的。
尽管本发明的某些特征已经在本文中被说明和描述，然而许多修改、替换、变化和等同物现在将由本领域普通技术人员想起。因此，将被理解的是当这样的修改和变化落在本发明的真实精神内时，所附权利要求意图覆盖所有这样的修改和变化。
实施例
下文提供了实施例以有助于更完整地理解本发明。以下实施例说明了进行和实践本发明的示例性方式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的特定实施方案，这些特定实施方案仅用于说明的目的。
实施例1：
双盲、安慰剂对照的随机试验被设计成评价与MGL-3196组合的AramcholTM的共施用在年龄为18岁至75岁的患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者中的安全性和效力，所述非酒精性脂肪性肝炎通过在进入研究之前6个月的时间段中进行的肝活检(liverbiopsy)被证实。
入选标准
年龄为18岁至75岁的男性或女性。
BMI在25kg/m2至40kg/m2之间，或者对于女性，腰围在88cm至200cm之间，并且对于男性，腰围在102cm至200cm之间。
根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association)已知的II型糖尿病或前驱糖尿病(pre-Diabetes)。前驱糖尿病需要以下3个标准中的一种：空腹血糖>100mg/dl(5.5mmol/l)，或者在75g OGTT后的2hPG>140mg/dl(7.8mmol/l)，或者HbA1c>5.7％。
在筛选期间或筛选访视之前6个月内进行的诊断性肝活检的在组织学上证明的脂肪性肝炎，由载玻片的中心实验室读数证实。(脂肪变性≥1+炎症≥1+鼓胀(ballooning)≥1)。总活性NAS评分为4或更高。
如通过NMRS测量的，肝中的肝脂肪浓度为5.5％或更高。
具有4或更高的活性NAS评分的活检。
正常合成肝功能(血清白蛋白>3.2g/dl，INR 0.8-1.2，缀合胆红素<35μmol/L)。
了解研究的性质并且签署书面知情同意书。
具有生育潜力的女性在研究开始时的阴性妊娠测试。
具有生育潜力的女性在整个研究期间实施可靠的避孕(包括口服避孕药)，以及在研究开始时的阴性妊娠测试。
高血压患者通过在筛选之前持续至少2个月的稳定剂量的抗高血压药物被很好地控制。
先前用维生素E(>400IU/天)、多不饱和脂肪酸(>2g/天)或熊去氧胆酸或鱼油治疗的患者，如果在诊断性肝活检之前至少3个月停止或至少维持在稳定剂量(并且在试验期间不开始)，则入选。如果这些治疗剂量在活检之前稳定持续至少12个月，并且在整个研究中可以保持稳定，则允许这些治疗剂量。
对于患有II型糖尿病的患者，必须控制血糖(糖化血红蛋白Alc≤9％)，而在登记之前的6个月期间，任何HbA1c变化不应当超过1.5％。如果患者自我监测血糖，则允许使用抗糖尿病药物(在排除16中提到的那些除外)的治疗。可以以研究者的判断来重复HbA1c。
排除标准
在随机化时患有不同于NASH的其他活性(急性或慢性)肝病(例如病毒性肝炎，除非在筛选之前至少3年被根除；遗传性血色病；威尔逊病(Wilson disease)；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝病；药物诱发的肝病)的患者。
患有在临床上或在组织学上证明的肝硬化的患者。
在最近五年内已知的酒精和/或任何其他药物的滥用或依赖。
研究者认为保证从研究中排除的临床上显著的心血管、胃肠、代谢(除糖尿病以外)、神经病学、肺、内分泌、精神病学、肿瘤的紊乱或肾病综合征的已知病史或存在。
患有家族性(即遗传性)高甘油三酯血症和家族性(即遗传性)高胆固醇血症的患者。
已知干扰药物(包括胆汁盐代谢物)的吸收分布、代谢或排泄的任何疾病或状况(例如，炎性肠病(IBD)、先前的肠(回肠或结肠)手术、慢性胰腺炎、乳糜泻或先前的迷走神经切断术、正在进行的慢性便秘)的病史或存在。
带有心脏起搏器或脑起搏器(即植入式神经装置)的患者。
在筛选之前最近三个月期间涉及金属装置的支架植入(例如膝盖、臀部等)的外科手术。
在随机化之前6个月内大于5％的体重损失。
在肝活检的5年内的减肥外科手术史。
失控的动脉高血压。
怀孕和母乳喂养的女性。
不同于II型的糖尿病(I型、内分泌病、遗传综合征等)。
具有HIV感染的患者。
根据病史(medical history)，对于女性，每日酒精摄入>20g/天，并且对于男性，每日酒精摄入>30g/天(每天平均)。
用以下其他抗糖尿病药物治疗：GLP-1受体激动剂和噻唑烷二酮类(TZD)，除非在活检之前至少12个月开始，并且稳定剂量持续6个月。如果GLP-1受体激动剂停止，根据病史，GLP-1受体激动剂应当在活检之前至少6个月停止。
SGLT-2抑制剂、二甲双胍、贝特类(fibrates)、他汀类、胰岛素、DPP-4抑制剂和磺酰脲，除非处方剂量已经在活检之前的最近6个月内是稳定的。
在筛选访视之前的12个月内使用丙戊酸、它莫昔芬(Tamoxifen)、甲氨蝶呤、胺碘酮的治疗或使用抗胆碱能剂、皮质类固醇、高剂量雌激素和四环素的长期治疗。
使用抗生素(例如利福昔明)的长期治疗。
顺势治疗和/或替代治疗。在随机化之前至少48小时的筛选期期间停止任何治疗。
失控的甲状腺功能减退，其被定义为促甲状腺激素>正常值上限(ULN)的2倍。在筛选之前的至少6个月内被控制的甲状腺功能障碍被允许。
肾功能障碍eGFR<40的患者。
原因不明的血清肌酸磷酸激酶(CPK)>正常值上限(ULN)的3倍。具有CPK升高的原因的患者可以在随机化之前重复测量；CPK重新测试>ULN的3倍导致排除。
患有使其不适合进行NMRS的状况的患者(如由PI或MRI设施确定的)。
对Aramchol或对片剂中的任何赋形剂过敏。
对胆酸或胆汁酸螯合剂过敏。
干预
受试者根据表1的方案在早晨在早餐之后30min内用一杯水(250ml)口服施用片剂。
在研究期间，受试者被允许至多连续3天不使用研究药物。
在美国公布第20180125862号中提供了用于这样的试验的入选和排除的标准和方案的另外的细节，该美国公布通过引用并入，如同完全在本文中陈述。
简言之，受试者根据下表被施用呈片剂形式的Aramchol、MGL-3196和安慰剂。
研究组(Study Arm)：
Figure BDA0003051690930000241
表1
研究组1(阴性对照)：一个匹配AramcholTM的安慰剂片剂和一个匹配MGL-3196的安慰剂片剂；
研究组2(阳性对照)：一个AramcholTM 400mg的片剂和一个匹配MGL-3196的安慰剂片剂；
研究组3(阳性对照)：一个匹配AramcholTM 400mg的安慰剂片剂和一个MGL-319650mg的片剂；
研究组4(已知剂量)：一个AramcholTM 400mg的片剂和一个MGL-3196 50mg的片剂；
研究组5(低剂量MGL-3196)：一个AramcholTM 400mg的片剂和一个MGL-3196 35mg的片剂；
研究组6(低剂量MGL-3196)：一个AramcholTM 400mg的片剂和一个MGL-3196 25mg的片剂；
研究组7(低剂量MGL-3196)：一个AramcholTM 400mg的片剂和一个MGL-3196 10mg的片剂；
研究组8(低剂量AramcholTM)：一个AramcholTM 350mg的片剂和一个MGL-319650mg的片剂；
研究组9(低剂量AramcholTM)：一个AramcholTM 250mg的片剂和一个MGL-319650mg的片剂；
研究组10(低剂量AramcholTM)：一个AramcholTM 150mg的片剂和一个MGL-319650mg的片剂。
结果
与在不存在MGL-3196的情况下使用AramcholTM 400mg的治疗(实验组2)和在不存在AramcholTM的情况下使用MGL-3196 50mg的治疗(实验组3)相比，使用AramcholTM 400mg和MGL-3196 50mg的组合的治疗(实验组4)导致以下效果中的一种或更多种：
-降低的肝甘油三酯比率
-降低的肝甘油三酯，和改善的胰岛素敏感性，以及较低的葡萄糖水平
-具有减少的纤维化的受试者的比例在统计学上显著增加
-具有NAS评分改善的受试者的比例在统计学上显著增加
-具有改善的SAF活动评分的受试者的比例在统计学上显著增加
-具有NASH消除(resolution)的受试者的比例在统计学上显著增加
-减少或防止受试者的肝纤维化评分的恶化或者改善受试者的肝纤维化评分
-激素原(pro-hormone)、游离甲状腺素(游离T4)的水平降低至少～20％。
-LDL胆固醇(非高密度脂蛋白胆固醇)在统计学上显著减少
-增加的睾酮
-增加的性激素结合球蛋白(SHBG)。
与在不存在MGL-3196的情况下使用AramcholTM 400mg的单一疗法(组2)和在不存在AramcholTM的情况下使用MGL-3196 50mg的单一疗法(组3)相比，使用与小于50mg的MGL-3196组合的AramcholTM 400mg的治疗(组5至组7)示出以下改善中的至少一种或更多种：
-与MGL-3196 50mg单一疗法(组3)相比等同的效力
-与MGL-3196 50mg单一疗法(组3)相比减少的副作用概况
与在不存在MGL-3196的情况下使用Aramchol 400mg的单一疗法(组2)和在不存在AramcholTM的情况下使用MGL-3196 50mg的单一疗法(组3)相比，使用与MGL-3196 50mg组合的小于400mg的AramcholTM的治疗(组8至组10)示出以下改善中的至少一种或更多种：
-与AramcholTM 400mg单一疗法(组2)相比等同的效力
-与AramcholTM 400mg单一疗法(组2)相比减少的副作用概况
应理解的是，为了清楚而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为了简洁而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独地或以任何合适的子组合提供或适当地在本发明的任何其他描述的实施方案中提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方案的基本特征，除非实施方案在没有那些要素的情况下是无效的。
尽管本发明已经结合其特定的实施方案来描述，但明显的是，许多备选方案、修改和变型将对本领域技术人员是明显的。因此，意图包括落入所附权利要求的精神和范围内的全部这样的备选方案、修改和变型。
本申请中的任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这样的参考文献可用作本发明的现有技术。

Claims (34)

1.至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)或其药学上可接受的盐和至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物或其药学上可接受的盐以及载体的治疗性组合。
2.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)具有通式(I)：
W-X-G (式I)；
其中：
G是胆汁酸或胆汁盐基团；
W是一个或两个脂肪酸基团；并且
X是(i)在所述胆汁酸或胆汁盐基团和一个脂肪酸基团之间的一个键合成员，或(ii)在两个脂肪酸基团和所述胆汁酸或胆汁盐基团的两个位置之间的两个键合成员，所述键合成员是-NH、-O或直接键。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的治疗性组合，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物是3-β-二十烷基酰氨基-7-α,1-2α-二羟基-5-β-胆烷-24-酸(AramcholTM)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的治疗性组合，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物包括选自由以下组成的组的选择性甲状腺激素受体-β激动剂：
Figure FDA0003051690920000011
Figure FDA0003051690920000012
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure FDA0003051690920000021
其中：
R1是烷基-COOH、氨基酸、
Figure FDA0003051690920000022
R2、R2'独立地是烷基或卤化物；
Q是O、烷基、S或SO2；
R3是H或烷基；
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
5.根据权利要求4所述的治疗性组合，其中所述式II的化合物包括：
Figure FDA0003051690920000023
Figure FDA0003051690920000031
6.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素选自由以下组成的组：2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲腈(MGL-3196)、2-[4-[[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3,5-二甲基苯氧基]乙酸(GC1)和2-((3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氧代(1,3,2)二氧杂磷杂环己烷(VK2809)或其组合。
7.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素包括MGL-3196。
8.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素基本上由MGL-3196组成。
9.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素选自由以下组成的组：左旋甲状腺素(L-甲状腺素)、右旋甲状腺素、干燥甲状腺粉、甲状腺提取物、碘塞罗宁、复方甲状腺素及其盐。
10.根据权利要求1所述的治疗性组合，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物包括MGL-3196。
11.根据权利要求9所述的治疗性组合，其中AramcholTM的量大于0mg并且小于400mg，并且MGL-3196的量大于0mg并且小于50mg。
12.一种治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展的方法，包括向有相应需要的受试者共施用治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物；和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)具有通式(I)：
W-X-G(式I)；
其中：
G是胆汁酸或胆汁盐基团；
W是一个或两个脂肪酸基团；并且
X是(i)在所述胆汁酸或胆汁盐基团和一个脂肪酸基团之间的一个键合成员，或(ii)在两个脂肪酸基团和所述胆汁酸或胆汁盐基团的两个位置之间的两个键合成员，所述键合成员是-NH、-O或直接键。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物是3-β-二十烷基酰氨基-7-α,1-2α-二羟基-5-β-胆烷-24-酸(AramcholTM)。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物包括选自由以下组成的组的选择性甲状腺激素受体-β激动剂：
Figure FDA0003051690920000051
Figure FDA0003051690920000052
和
由式II的结构表示的化合物：
Figure FDA0003051690920000053
其中：
R1是烷基-COOH、氨基酸、
Figure FDA0003051690920000054
R2、R2'独立地是烷基或卤化物；
Q是O、烷基、S或SO2；
R3是H或烷基；或
其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述式II的化合物包括
Figure FDA0003051690920000061
Figure FDA0003051690920000071
或其药学上可接受的盐，包括以所有比率的其混合物及其组合。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素选自由以下组成的组：2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲腈(MGL-3196)、2-[4-[[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3,5-二甲基苯氧基]乙酸(GC1)和2-((3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)苯氧基)甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氧代(1,3,2)二氧杂磷杂环己烷(VK2809)或其组合。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素包括MGL-3196。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素基本上由MGL-3196组成。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素选自由以下组成的组：左旋甲状腺素(L-甲状腺素)、右旋甲状腺素、干燥甲状腺粉、甲状腺提取物、碘塞罗宁、复方甲状腺素及其盐。
21.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)包括AramcholTM，并且所述至少一种甲状腺激素受体激动剂或甲状腺激素模拟物包括MGL-3196。
22.根据权利要求21所述的方法，其中AramcholTM的量大于0mg并且小于400mg，并且MGL-3196的量大于0mg并且小于50mg。
23.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗、稳定化或减轻肝病的严重性或进展包括选自由以下组成的组的至少一种治疗效果：
与通过施用包括所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂而不存在另一化合物的至少一种化合物可获得的效果相比，
a)所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物或者所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂中的至少一种的较低剂量；
b)较短的治疗时间表；和
c)副作用的降低的发生率或严重性。
24.根据权利要求12所述的方法，其中所述肝病选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化、非肝硬化性肝纤维化和肝纤维化。
25.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的疾病或状况：人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、HIV和HCV合并感染、病毒性肝炎、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征(MS)或其组合。
26.根据权利要求12所述的方法，其中所述向有相应需要的受试者共施用治疗有效量的至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物；和至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂或其盐还包括施用至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求12所述的方法，其中所述共施用包括以下中的任一种：同时施用、依次施用、重叠施用、伴随施用、间隔施用、连续施用、同时期施用或其任何组合，在所述方法的一些这样的实施方案中，依次共施用以任何顺序进行。
28.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物被口服施用，并且所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被口服施用或肠胃外施用。
29.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物被每天施用一次。
30.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物和所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂以单一组合物提供。
31.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被每天施用一次。
32.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂被每天施用两次、每天施用三次、每天施用四次、每两天施用一次、每三天施用一次、每周施用一次或每周施用两次。
33.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用被进行持续一个或更多个治疗周期，诸如一个治疗周期、两个治疗周期、三个治疗周期、四个治疗周期或更多个治疗周期。
34.一种试剂盒，包括：
(a)至少一种脂肪酸-胆汁酸缀合物的至少一个单独剂量；和
(b)至少一种甲状腺激素类似物或甲状腺激素受体激动剂的至少一个单独剂量。
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