CN103936665B - 一种4-取代哌啶衍生物的合成方法 - Google Patents

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    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Abstract

本发明涉及一种4‑取代哌啶衍生物的合成方法。以α‑单取代乙腈为原料，在碱I的作用下连续与两分子环氧乙烷反应合成化合物(2)；化合物(2)不是单一化合物，与化合物(6)构成互变异构平衡；在碱II的作用下此平衡被打破，生成烷氧负离子化合物(3)；化合物(3)与R2SO2X或(R2SO2)2O反应合成磺酸酯(4)；磺酸酯(4)与伯胺发生环合反应合成4‑取代哌啶衍生物。与文献报道方法相比，本发明缩短了反应步骤，提高了合成效率。

Description

一种4-取代哌啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种4-取代哌啶衍生物的合成方法。
背景技术
4-取代的哌啶衍生物存在于众多药物分子的骨架结构中，如哌啶类镇痛药哌替啶、匹米诺定或阿尼利定，又如具有减小食欲及治疗勃起功能障碍作用的MC4R受体拮抗剂MB243(Palucki B L，Park M K，Nargund R P，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，171-175)等，研究如何高效合成4-取代哌啶衍生物具有重要的应用价值。
Rinderknecht等(Bergel F，Morrison A L，Rinderknecht H.J. Chem.Soc.1944，265-267.)以氯乙醇为原料首先经4步反应合成了中间体α，α-二(2-氯乙基)苯乙腈，此中间体可与伯胺发生环合反应合成哌啶衍生物。此路线存在反应步骤长，反应底物范围受限等缺点。
Reeves等(Thompson D，Reeves P C.J. Heterocycl.Chem.1983，20(3)：771-772.)采用相转移催化技术，使用氮取代-二(2-氯乙基)胺与苯乙腈环合的方法构建哌啶环，成功合成了系列哌啶衍生物。该方法中所用原料氮取代-二(2-氯乙基)胺为氮芥类化合物，毒性大且须经多步反应制备。
为解决以上问题，Ban等人(Asano S，Ban H.Heterocycles.2008，75(1)：183-188.)设计了一条新的合成路线，反应式如下：
在其合成路线中，首先以氯乙醇9为原料经3步反应合成α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12。以α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12为中间体，Ban首先尝试将其与甲磺酰氯反应，转化为甲磺酸酯13，然后此甲磺酸酯13再与伯胺反应合成4-取代哌啶衍生物15，但报道称此方法收率很低(3～28％)；后将取代基甲基磺酸酯(-OMs)改为离去性更强的三氟甲基磺酸酯(-OTf)，即将α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12与三氟甲基磺酸酐反应，转化为三氟甲基磺酸酯14，此三氟甲基磺酸酯14再与伯胺反应合成4-取代哌啶衍生物15，通过对反应条件的筛选与优化，得到了较好的产率(70～80％)。此方法存在中间体稳定性差以及所用磺酰化试剂一三氟甲基磺酸酐价格昂贵等缺点。
以上方法均存在一定的缺点，因此探索出一条高效合成4-取代哌啶衍生物的合成方法具有重要的应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何通过改变合成方法，缩短反应步骤和提高反应产率，高效合成4-取代哌啶衍生物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法为如下三种：
方法一4步法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
其中A为氢、氰基、硝基、亚硝基、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR1或COOR1，其中R1为烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基：
R2为烷基、环烷基、氟代烷基、芳基、单取代或多取代芳基；
R3为氢、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；
X为氟、氯、溴、碘或氰基；
碱I为烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子，炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱I的pKa大于25；
碱II为仲醇烷氧负离子、叔醇烷氧负离子、烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子、炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱II的pKa大于16；
碱III为叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钙；
溶剂I为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜；
溶剂II为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、戊腈、苯乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷或1，2-二氯乙烷；
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈1溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得化合物2；
将所述化合物2溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱II，搅拌反应0.5～2h得烷氧负离子化合物3的溶液；
温度控制在0～-30℃，向所述烷氧负离子化合物3的溶液中滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h，升温至0℃，加入2～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯4；
将所述磺酸酯4溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物5；
方法二2步法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈1溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯4；
将所述磺酸酯4溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物5；
方法三一锅法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈1溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h；加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物5。
本发明通过大量实验发现化合物2不是单一化合物，所述化合物2与化合物6存在一个因分子内环合造成的互变异构平衡，平衡反应式如下：
在以叔胺为缚酸剂的常规反应条件下，对化合物2进行甲磺酰化时，因化合物2与6间存在平衡，且化合物6中亚胺基的反应活性远大于化合物2中的羟基，甲磺酰化反应时拉动平衡向右移动，使得化合物6的甲磺酰化产物7成为主产物，化合物7不能与伯胺反应合成4-取代哌啶衍生物，这是Ban利用甲磺酰化反应合成4-取代哌啶衍生物收率很低的原因。
本发明发现碱II可打破化合物2与6之间的平衡，使平衡向左移动，生成烷氧负离子化合物3；所述烷氧负离子化合物3与甲磺酰氯反应，使得化合物8成为主产物；所述化合物8能够与伯胺反应高产率合成4-取代哌啶衍生物5。
本发明的有益效果：
(1)本发明以α-单取代乙腈1为原料，在碱的作用下连续与两分子环氧乙烷反应合成化合物2，相比传统方法的3步反应，缩短了反应步骤，提高了合成效率；
(2)本发明发现化合物2与化合物6存在一个因分子内环合造成的互变异构平衡，在碱II的作用下此平衡被打破，所生成的烷氧负离子化合物3与R2SO2X或(R2SO2)2O反应得到磺酸酯4，此磺酸酯4能够与伯胺反应高产率合成4-取代哌啶衍生物5，总收率为50～60％，相比文献方法缩短了反应步骤，提高了合成效率；
(3)通过改变取代基A与R3，本发明可合成众多类型的4-取代哌啶衍生物5，适用范围广；
(4)本发明中所用原料便宜易得，无昂贵试剂，无剧毒中间体，合成成本低。
附图说明
图1：α，α-二(2-羟乙基)戊腈与2-(2-羟乙基)-2-丙基亚胺丁内酯的1H NMR与13C NMR；
图2：α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈与2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的1H NMR与13C NMR；
图3：α，α-二(2-羟乙基)对甲氧基苯乙腈与2-对甲氧基苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的1H NMR与13C NMR；
图4：甲磺酸-3-氰基-3-丙基戊二酯的1H NMR与13C NMR；
图5：甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯的1H NMR与13C NMR；
图6：N-甲磺酰基-2-苯基-2-(2-甲磺酸乙基)亚胺丁内酯的1H NMR与13CNMR；
图7：甲磺酸-3-氰基-3-对甲氧基苯基戊二酯的1H NMR与13C NMR；
图8：4-氰基-4-苯基-N-叔丁基哌啶的1H NMR与13C NMR；
图9：4-氰基-N，4-二苯基哌啶的1H NMR与13C NMR；
图10：4-氰基-N-苄基-4-苯基哌啶的1H NMR与13C NMR；
图11：4-氰基-N-对甲氧基苯基-4-苯基哌啶的1H NMR与13C NMR。
具体实施方式
实施例1
α，α-二(2-羟乙基)戊腈与2-(2-羟乙基)-2-丙基亚胺丁内酯的制备
将二异丙基胺(16.80mL，120mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(50mL，120mmol)，反应0.5h；加入戊腈(4.16g，50mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(5.28g，120mmol)，反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入5mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷与50mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后减压蒸馏得白色固体，收率58％。
α，α-二(2-羟乙基)戊腈的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(dt，J＝14.5，7.1Hz，4H)，1.96～1.82(m，4H)，1.43～1.26(m，4H)，0.94(dd，J＝13.4，6.8Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.3，65.1，51.4，38.7，36.9，19.3，14.8；
2-(2-羟乙基)-2-丙基亚胺丁内酯的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(m，2H)，3.65(m，2H)，2.15～1.52(m，6H)，1.24(dd，J＝12.9，5.5Hz，2H)，0.92(dd，J＝8.9，5.3Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.7，67.6，58.8，46.4，38.4，38.0，.35.5，17.5，14.4；
α，α-二(2-羟乙基)戊腈和2-(2-羟乙基)-2-丙基亚胺丁内酯的HRMS：
MS(ESI，m/z)：172.1[M+H]+.
实施例2
α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈与2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的制备
将二异丙基胺(7.70mL，55mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(23mL，55mmol)，反应0.5h；加入苯乙腈(2.92g，25mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(2.42g，55mmol)，反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入5mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入100mL二氯甲烷与50mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率68％。
α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.24(m，5H)，4.21～4.07(m，4H)，2.66～2.54(m，2H)，2.32(ddd，J＝12.5，7.1，3.6Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.2，128.7，126.8，126.1，122.5，65.2，55.4，37.4；
2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.24(m，5H)，4.26(t，J＝7.9Hz，1H)，3.90(ddd，J＝11.2，8.7，5.5Hz，1H)，3.60～3.47(m，1H)，3.31(ddd，J＝11.9，9.1，2.9Hz，1H)，2.53～2.42(m，2H)，2.27～2.17(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.2，139.3，128.9，127.5，126.8，68.2，58.8，54.0，41.3，40.5；
α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈和2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的质谱数据：
MS(ESI，m/z)：206.1[M+H]+.
实施例3
α，α-二(2-羟乙基)对甲氧基苯乙腈与2-对甲氧基苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的制备
将二异丙基胺(3.30mL，24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(10mL，24mmol)，反应0.5h；加入对甲氧基苯乙腈(1.47g，10mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(1.06g，24mmol)，反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入5mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率66％。
α，α-二(2-羟乙基)对甲氧基苯乙腈的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，4.17～4.05(m，4H)，3.81(s，3H)，2.60～2.49(m，2H)，2.33～2.23(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.3，131.0，127.2，122.5，114.0，65.1，55.3，53.3，37.4；
2-对甲氧基苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，4.24(t，J＝7.7Hz，1H)，3.90(ddd，J＝11.1，8.7，5.5Hz，1H)，3.81(s，3H)3.52(m，1H)，3.32(m，1H)，2.44(dd，J＝11.3，7.3Hz，2H)，2.21～2.09(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.4，158.8，136.2，128.0，114.2，68.2，58.8，55.3，54.8，41.4，40.4；
α，α-二(2-羟乙基)对甲氧基苯乙腈和2-对甲氧基苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的MS(ESI)：
MS(ESI，m/z)：236.2[M+H]+.
实施例4
甲磺酸-3-氰基-3-丙基戊二酯的制备
将α，α-二(2-羟乙基)戊腈和2-(2-羟乙基)-2-丙基亚胺丁内酯的混合物(342mg，2mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(2mL，4.8mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(0.57g，4.8mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入1mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得黄色油状物，收率67％。
一锅法合成甲磺酸-3-氰基-3-丙基戊二酯：
将二异丙基胺(3.30mL，24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(10mL，24mmol)，反应0.5h；加入戊腈(0.83g，10mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(1.06g，24mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(2.74g，24mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入10mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得黄色油状物，收率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.36(t，J＝6.6Hz，4H)，3.03(s，6H)，2.09(t，J＝6.6Hz，4H)，1.63(m，2H)，1.45(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ121.8，65.3，38.7，37.8，37.5，35.1，17.6，13.9；
MS(ESI，m/z)：345.1[M+NH4]+.
实施例5
甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯的制备
α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈和2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的混合物(205mg，1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(1mL，2.4mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(0.28g，2.4mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入1mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率69％。
一锅法合成甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯：
将二异丙基胺(3.30mL，24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(10mL，24mmol)，反应0.5h；加入苯乙腈(1.17g，10mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(1.06g，24mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(2.74g，24mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入1mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56～7.36(m，5H)，4.20(m，4H)，2.94(s，6H)，2.59(dt，J＝14.1，7.0Hz，2H)，2.46(ddd，J＝14.4，6.8，6.0Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ135.0，129.6，129.0，125.7，120.3，64.7，43.3，39.7，37.4；
MS(ESI，m/z)：379.1[M+NH4]+.
实施例6
N-甲磺酰基-2-苯基-2-(2-甲磺酸乙基)亚胺丁内酯
本实施例为对照实施例，与实施例5不同，使用本实施例的方法合成的主产物为N-甲磺酰基-2-苯基-2-(2-甲磺酸乙基)亚胺丁内酯，此产物不能与伯胺反应合成哌啶衍生物。其反应步骤如下：
α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈和2-苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的混合物(205mg，1mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，氩气保护下降温至0℃，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后滴入甲磺酰氯(0.28g，2.4mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至室温反应3h，加入1mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应；加入40mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用20mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得淡黄色油状物，收率75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.59～7.31(m，5H)，4.68(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.01(ddd，J＝10.5，7.8，6.5Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.93(s，3H)，2.85(dd，J＝13.4，4.4Hz，1H)，2.55(m，IH)，2.48(m，2H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ175.8，136.4，129.5，128.6，126.2，72.0，65.8，53.0，42.4，37.9，37.4，35.5；
MS(ESI，m/z)：362.1[M+H]+.
实施例7
甲磺酸3-氰基-3-对甲氧基苯基戊二酯的制备
α，α-二(2-羟乙基)对甲氧基苯乙腈和2-对甲氧基苯基-2-(2-羟乙基)亚胺丁内酯的混合物(237mg，1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(1mL，2.4mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(0.28g，2.4mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入1mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得黄色油状物，收率69％。
一锅法合成甲磺酸-3-氰基-3-对甲氧基苯基戊二酯：
将二异丙基胺(3.30mL，24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(10mL，24mmol)，反应0.5h；加入对甲氧基苯乙腈(1.47g，10mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(1.06g，24mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(2.74g，24mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h，加入1mL水终止反应；蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃取；合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得黄色油状物，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(m，2H)，6.92(m，2H)，4.20～4.01(m，4H)，3.76(s，3H)，2.89(s，6H)，2.50(dt，J＝14.2，7.0Hz，2H)，2.35(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.8，127.0，126.9，120.8，144.9，65.4，55.4，42.5，39.5，37.3；
MS(ESI，m/z)：409.1[M+NH4]+.
实施例8
4-氰基-4-苯基-N-叔丁基哌啶的制备
将甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯(361mg，1mmol)，三乙胺(707mg，7mmol)，叔丁基胺(511mg，7mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，升温至120℃在钢制反应器中密闭反应12h；停止反应，降至室温，蒸除乙酸乙酯，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率83％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.54(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.7Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，3.18(d，J＝12.3Hz，2H)，2.63(t，J＝11.1Hz，2H)，2.21～2.04(m，4H)，1.16(s，9H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ140.4，128.9，127.9，125.7，122.3，54.1，43.5，43.1，37.3，26.2；
MS(ESI，m/z)：243.3[M+H]+.
实施例9
4-氰基-N，4-二苯基哌啶的制备
将甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯(361mg，1mmol)，三乙胺(707mg，7mmol)，苯胺(930mg，10mmol)溶于10mL四氢呋喃中，升温至120℃在钢制反应器中密闭反应12h；停止反应，降至室温，蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率76％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，7.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(s，1H)，3.82(d，J＝13.1Hz，2H)，3.28(s，2H)，2.26(t，J＝6.6Hz，4H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ151.0，139.9，129.2，129.1，128.2，125.6，121.7，120.4，117.0，47.5，42.7，36.3；
MS(ESI，m/z)：263.3[M+H]+.
实施例10
4-氰基-N-苄基-4-苯基哌啶的制备
将甲磺酸3-氰基-3-苯基戊二酯(361mg，1mmol)，三乙胺(505mg，5mmol)，苄胺(535mg，5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，升温至120℃在钢制反应器中密闭反应12h；停止反应，降至室温，蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，收率90％。
一锅法合成4-氰基-N-苄基-4-苯基哌啶：
将二异丙基胺(3.30mL，24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，氩气保护下降温至-30℃，滴入2.4mol/L正丁基锂(10mL，24mmol)，反应0.5h；加入苯乙腈(1.17g，10mmol)，继续搅拌反应0.5h；滴入环氧乙烷(1.06g，24mmol)，反应0.5h；滴入甲磺酰氯(2.74g，24mmol)，继续搅拌反应0.5h；缓慢升至0℃反应1h；加入三乙胺(5.05g，50mmol)，苄胺(5.35g，50mmol)升温至120℃在钢制反应器中密闭反应12h；停止反应，降至室温，蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体，总收率54％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.58～7.19(m，10H)，3.62(s，2H)，3.01(d，J＝12.3Hz，2H)，2.53(td，J＝12.1，3.0Hz，2H)，2.23～1.97(m，4H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ133.3，131.1，122.1，122.0，121.3，121.0，120.2，118.6，115.1，55.9，43.7，35.8，29.6；
MS(ESI，m/z)：277.1[M+H]+.
实施例11
4-氰基-N-对甲氧基苯基-4-苯基哌啶的制备
将3-氰基-3-苯基二甲磺酸戊二酯(361mg，1mmol)，三乙胺(707mg，7mmol)，对甲氧基苯胺(246mg，2mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，升温至120℃在钢制反应器中密闭反应12h；停止反应，降至室温，蒸除四氢呋喃，加入50mL二氯甲烷与20mL水萃取，分出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得淡黄色固体，收率83％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.61(d，J＝12.6Hz，2H)，3.18(dd，J＝17.4，6.9Hz，2H)，2.35～2.18(m，4H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ147.3，138.4，133.0，122.0，121.2，118.6，114.7，112.3，107.5，48.5，42.0，35.6，29.6；
MS(ESI，m/z)：293.0[M+H]+.

Claims (1)

1.一种4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法为如下三种：
方法一 4步法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
其中A为氢、氰基、硝基、亚硝基、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR1或COOR1，其中R1为烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基；
R2为烷基、环烷基、氟代烷基、芳基、单取代或多取代芳基；
R3为氢、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；
X为氟、氯、溴、碘或氰基；
碱I为二异丙基胺基锂；
碱II为正丁基锂；
碱III为叔胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；
溶剂I为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜；
溶剂II为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基苄基醚、二苄醚、二噁烷、三噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、戊腈、苯乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷或1，2-二氯乙烷；
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得化合物(2)；
将所述化合物(2)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱II，搅拌反应0.5～2h得烷氧负离子化合物(3)的溶液；
温度控制在0～-30℃，向所述烷氧负离子化合物(3)的溶液中滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h，升温至0℃，加入2～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；
将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)；
方法二 2步法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h；加入2.0～200eq的水终止反应，蒸除溶剂I，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得磺酸酯(4)；
将所述磺酸酯(4)溶于溶剂II中，浓度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)；
方法三 一锅法合成4-取代哌啶衍生物
反应式如下：
反应步骤如下：
将α-单取代乙腈(1)溶于溶剂I中，浓度控制在0.01～1M，降温至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的碱I，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的环氧乙烷，搅拌反应0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R2SO2X或(R2SO2)2O，搅拌反应0.5～2h；加入2.5～10eq的碱III与2～10eq的R3NH2，在密闭反应器中升温至80～140℃反应8～24h；停止反应，降至室温，蒸除溶剂，加入反应体积1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩液经蒸馏、色谱分离或重结晶纯化得4-取代哌啶衍生物(5)。
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