JP2023553814A - 置換ピリジノン－ピリジニル化合物を合成する方法 - Google Patents

置換ピリジノン－ピリジニル化合物を合成する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成する方法を提供する。本方法は、数種の新規キラル分離、薗頭カップリング、亜鉛媒介還元的シアン化を含めて異なる数種の経路で、さまざまなハリド含有中間体を介して進行する。数種の新規中間体のマルチキログラム調製も開示される。JPEG2023553814000334.jpg5955

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月２３日出願の米国特許仮出願第６３／１１７，０５３号及び２０２１年９月１日出願の米国特許仮出願第６３／２３９，５９６号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、構造
を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成する方法を対象とする実施形態を含む。
本方法は、式（Ｐ）－Ｉの化合物、または代替で式（Ｐ）－Ｉの合成における数種の異なる中間体を生成するキラル分割を含む。数種の中間体の代替合成も開示される。
定義
本組成物及び方法を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法、製剤、組成物、または手順が変わりうるので、それらに限定されないことを理解すべきである。本明細書において使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を記載する目的のためにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される、本明細書における実施形態の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される科学技術用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書における実施形態の実施または試験において、本明細書に記載されるものと同様または同等なあらゆる方法及び材料を使用することができるが、好ましい方法、デバイス、及び材料をここで記載する。本明細書に記載された刊行物はすべて、参照により全体として組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、先の発明を理由に、本明細書における実施形態がそのような開示に先行する権利がないと認めるものとして解釈されるべきものではない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、複数指示を含むことにも留意しなければならない。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「特徴とする」と同義である移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、記載されていない追加の要素または方法ステップを除外しない。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が移行句として使用される実施形態または特許請求の範囲では、そのような実施形態を、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」から用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に置き換えて考えることもできる。
本明細書では用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に記載された要素、ステップ、または材料のみを含むことを意味する。
本明細書では用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に記載された要素、ステップまたは材料のみを含み、特定の実施形態または請求項の基本的で新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素、ステップまたは材料を含んでもよいことを意味する。例えば、指定された状態（例えば、栄養枯渇）を処置する製剤または方法における唯一の活性成分は、特定の実施形態または請求項における具体的に記載された治療薬である。
本明細書では、２つの実施形態は、一方が他方と異なる何かであると定義されるとき「相互排他的」である。例えば、２個の基が組み合わさって、シクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、１個の基がＣＨ2である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互排他的である。
値の範囲が開示され、「ｎ１…からｎ２まで」または「ｎ１…とｎ２の間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数値である）という表記が使用されているとき、別段の指定がない限り、この表記は、数値自体及び数値間の範囲を含むように意図される。この範囲は、末端値間でかつ末端値を含めて、一部分または連続的とすることができる。例として、範囲「２～６個の炭素」は、炭素が整数単位になるので２、３、４、５、及び６個の炭素を含むように意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及びあらゆる桁数の有効数字の中間のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むように意図される範囲「１～３μＭ（マイクロモル濃度）」を比較すること。
本明細書では用語「約」は、修飾する数値を加減するように意図され、そのような値が誤差の範囲内で可変であるように表される。データのチャートまたは表に記載されている平均値に対する標準偏差など特定の誤差範囲が記載されていないとき、用語「約」は、一緒に使用されている数の±１０％の数値を意味すると理解されるべきである。したがって、約５０％は、４５％～５５％の範囲を意味する。
実施形態または特許請求の範囲では、用語「ＭｅＭｇＸ」中の「Ｘ」は、ハロゲンである。
本明細書では用語「キラル分離」は、ラセミ化合物からそれらの単一の若しくはエンリッチされたアトロプ異性体または鏡像異性体への分離を指す。
本明細書では用語「実質的に含まない」は、用語「実質的に純粋な」と同義に使用され、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を含めてあらゆる手段によって測定して検出限界内の他の化合物をすべて含まない化合物を指す。いくつかの実施形態において、実質的に含まないは、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満とすることができる。
用語「相互変換」または「立体配座相互変換」は、本開示のアトロプ異性体間のあらゆる変化を指す。変化としては、平衡化が挙げられるが、これに限定されない。
用語「平衡」は、正方向と逆方向の比率が相殺される化学反応を指す。平衡は、動的でも、静的でもよい。平衡状態の反応は、等量の反応物と生成物を含む必要はない。アトロプ異性化合物に言及するとき、用語「平衡」は、相互変換の速度が相殺するときを指す。平衡状態のアトロプ異性体は、それぞれの単一アトロプ異性体を等量含む必要はなく、アトロプ異性体のラセミ混合物、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｍｅｒ）のエンリッチされた混合物、及び単一のアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｍｅｒ）を包含する。
別段の記載がない限り、かつ組合せが相互に排他的でないことを条件として、本明細書におけるあらゆる実施形態を、他の実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせることができる、実施形態も提供する。
アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分なほど高い、単結合の周りの束縛回転から生じる立体異性体である。Ｏｋｉ（Oki, M; Topics in Stereochemistry, 1983, 1）は、アトロプ異性体を所与の温度にて１０００秒超の半減期で相互変換する配座異性体と定義した。記載及び特許請求された本明細書における実施形態の範囲は、化合物のラセミ体並びに個々のアトロプ異性体（対応するアトロプ異性体を「実質的に含まない」そのアトロプ異性体）及び立体異性体がエンリッチされた混合物、すなわちアトロプ異性体の混合物を包含する。
アトロプ異性体の分離は、おそらく選択的結晶化などのキラル分割法による分離である。アトロポ－エナンチオ選択的またはアトロポ選択的合成において、一方のアトロプ異性体が他方のアトロプ異性体を犠牲にして形成される。アトロポ選択的合成は、クニホロンの全合成におけるコーリー－バクシ－柴田（ＣＢＳ）触媒（プロリンに由来する不斉触媒）のようなキラル補助剤の使用によって、または一方のアトロプ異性体が他方のアトロプ異性体より異性化反応に有利に働くとき熱力学的平衡化に基づく手法によって実施されうる。
用語「アトロプ異性」は、置換基の立体ひずみのために単結合の周りの束縛回転から生じる異性の１つのタイプを指す。この現象は、軸不斉を示す立体異性体を創出する。
以下のスキームは、本発明の具体的なピリジノン－ピリジン化合物を参照して「アトロプ異性」を例示する。
標題化合物のＢ環とＣ環の間の結合は、束縛され、容易な回転を可能にしない。回転に対する立体ひずみ障壁は、個々の配座異性体を単離することができるように十分に高い。本発明の化合物は、アトロプ異性体、すなわちキラル回転異性体として存在することもできる。本発明は、ラセミ体、分割されたアトロプ異性体、及びそれらの混合物を包含する。アトロプ異性体は、二酸化炭素及びエタノール／メタノールの移動相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー並びにキラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーに限定されないものを含めて、さまざまなクロマトグラフ法によって分離されうる。
アトロプ異性体は、一般に安定であるが、熱的平衡化されうることが多い。アトロプ異性体は、同じであるが逆の旋光度を有する。アトロプ異性体はそれぞれ、酵素または受容体に結合すると異なる特性を有することがあり、一方の異性体が他方の異性体より強力であることが多い。アトロプ異性体は、薬剤として頻用される。公知の例としては、バンコマイシン及び誘導体が挙げられる。
アトロプ異性体の立体配置は、Bringmann, G. et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384及びそこで引用されている参考文献に記載されているように、置換基の相対位置を記載するために命名法（Ｍ）－及び（Ｐ）－を使用して記載することができる。構造は描かれているように指定されるが、（Ｐ）－または（Ｍ）－異性体が望ましいことがあり、記載された方法が（Ｐ）－または（Ｍ）－立体異性体の相互変換にとって有用であることは理解されている。
本開示は、以下の構造を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物
を合成する方法を対象とする実施形態を含む。
スキーム１は、式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成するための経路Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＨの概要を記す。これらの経路のそれぞれは、中間体のキラル分離、次いで単一のまたはエンリッチされたアトロプ異性体を式（Ｐ）－Ｉの化合物の合成の残りを通して推進することを特徴とする。
スキーム１
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ａで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換し、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－０４に変換させ、ＣＰＤ－０４をＣＰＤ－０５に変換させ、ＣＰＤ－０５をＣＰＤ－０６に変換させ、ＣＰＤ－０６をキラル分離にかけて、ＣＰＤ－０７を得、ＣＰＤ－０７をＣＰＤ－０８に変換させ、ＣＰＤ－０８をＣＰＤ－０９に変換させ、ＣＰＤ－０９をＣＰＤ－１０に変換させ、次いでＣＰＤ－１０及びＩＮＴ－０２を接触させて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｂで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１１に変換させ、ＣＰＤ－１１をキラル分離にかけて、ＣＰＤ－１２を得、ＣＰＤ－１２をＣＰＤ－０７に変換させ、ＣＰＤ－０７をＣＰＤ－０８に変換させ、ＣＰＤ－０８をＣＰＤ－０９に変換させ、ＣＰＤ－０９をＣＰＤ－１０に変換させ、次いでＣＰＤ－１０及びＩＮＴ－０２を接触させて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｃで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１１に変換させ、ＣＰＤ－１１をキラル分離にかけて、ＣＰＤ－１２を得、ＣＰＤ－１２をＣＰＤ－１３に変換させ、ＣＰＤ－１３をＣＰＤ－０８に変換させ、ＣＰＤ－０８をＣＰＤ－０９に変換させ、ＣＰＤ－０９をＣＰＤ－１０に変換させ、次いでＣＰＤ－１０及びＩＮＴ－０２を接触させて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｄで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１１に変換させ、ＣＰＤ－１１をキラル分離にかけて、ＣＰＤ－１２を得、ＣＰＤ－１２をＣＰＤ－１３に変換させ、ＣＰＤ－１３をＣＰＤ－１４に変換させ、ＣＰＤ－１４をＣＰＤ－０９に変換させ、ＣＰＤ－０９をＣＰＤ－１０に変換させ、次いでＣＰＤ－１０及びＩＮＴ－０２を接触させて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｈで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－０４に変換させ、ＣＰＤ－０４をＣＰＤ－１１に変換させ、ＣＰＤ－１１をキラル分離にかけて、ＣＰＤ－１２を得る。次いで、ＣＭＰ－１２は、経路Ｂ、経路Ｃ、または経路Ｄに記載されている合成シークエンスで式Ｐ－（Ｉ）に推進される。
スキーム２は、式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成するための経路Ｅ、Ｆ、及びＧの概要を記す。これらの経路のそれぞれは、式（Ｐ）－Ｉの化合物の合成の最後のステップとしてキラル分離を特徴とする。
スキーム２
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｅで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１５に変換させ、ＣＰＤ－１５をＣＰＤ－１６に変換させ、ＣＰＤ－１６をＣＰＤ－１８に変換させ、ＣＰＤ－１８をＣＰＤ－１９に変換させ、ＣＰＤ－１９及びＩＮＴ－０２を接触させて、ＣＰＤ－２０を得、次いでＣＰＤ－２０をキラル分離にかけて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｆで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１７に変換させ、ＣＰＤ－１７をＣＰＤ－１８に変換させ、ＣＰＤ－１８をＣＰＤ－１９に変換させ、ＣＰＤ－１９及びＩＮＴ－０２を接触させて、ＣＰＤ－２０を得、次いでＣＰＤ－２０をキラル分離にかけて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの化合物の調製方法は、以下の通り経路Ｇで進行する：ＳＭ－０１及びＳＭ－０２を接触させて、ＣＰＤ－０１を得、ＣＰＤ－０１をＣＰＤ－０２に変換させ、ＣＰＤ－０２及びＩＮＴ－０１を接触させて、ＣＰＤ－０３を得、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１５に変換させ、ＣＰＤ－１５をＣＰＤ－１７に変換させ、ＣＰＤ－１７をＣＰＤ－１８に変換させ、ＣＰＤ－１８をＣＰＤ－１９に変換させ、ＣＰＤ－１９及びＩＮＴ－０２を接触させて、ＣＰＤ－２０を得、次いでＣＰＤ－２０をキラル分離にかけて、式Ｐ－（Ｉ）を得る。
スキーム３は、式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成する方法の概要を記す。
スキーム３
スキームアルファは、式（Ｐ）－Ｉの化合物を合成する方法の概要を記す。
スキームアルファ
本開示の別の実施形態は、スキーム１に示された経路Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＨ；スキーム２に示された経路Ｅ、Ｆ、及びＧ；スキーム３に示された経路、並びにスキームアルファに示された経路に従って調製された式（Ｐ）－Ｉの化合物を対象にする。
本出願のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物：
の調製方法であって、
（ａ）化合物
をジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｅｍｉｄｅ）（ＤＭＡｃ）の存在下で化合物
と接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物をアルコール性ＨＣｌ溶液と接触させて、化合物
を形成するステップと、
（ｃ）ＣＰＤ－０１を式（Ｐ）－Ｉに変換するステップと
を含む前記方法を記載する。
ＣＰＤ－０１の形成のいくつかの実施形態において、アルコール性ＨＣｌ溶液は、イソプロピルアルコールＨＣｌ溶液またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される。
ＣＰＤ－０１の形成のいくつかの実施形態において、アルコール性ＨＣｌ溶液は、イソプロピルアルコールＨＣｌ溶液である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０１をＨ2ＳＯ4と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０２を化合物
及び塩基と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０３を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、及びＮａＨＣＯ3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０３を形成するために使用される塩基は、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される。
ＣＰＤ－０３を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０３を形成するために使用される塩基は、Ｃｓ2ＣＯ3である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０４の形成のいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｘｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｒｕｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ2、及び（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ2からなる群から選択される。
ＣＰＤ－０４の形成のいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。
ＣＰＤ－０４の形成のいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミン、ｉＰｒ2ＮＥｔ、及びテトラメチルエチレンジアミンからなる群から選択される。
ＣＰＤ－０４の形成のいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０４を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０５の形成のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０５の形成は、ＣＰＤ－０４をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０５を加水分解し、脱塩して、化合物
を形成するステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０６を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、エチルベンゼンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、ｎ－ブタノールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソール及びＤＭＳＯである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０７を溶媒、ＭｅＮＨＯＭｅ、アミン塩基、及びカップリング試薬と接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの組合せから選択される。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦである。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０８をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒ及びＭｅＭｇＣｌからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒである。
化合物ＣＰＤ－０７を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＣｌである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０９をＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１０を塩基の存在下で
と接触させるステップと、式（Ｐ）－Ｉの化合物を形成するステップとをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの化合物を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される。
式（Ｐ）－Ｉの化合物を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
スキーム４は、ＣＰＤ－０３から出発してＣＰＤ－０７、ＣＰＤ－０８、及びＣＰＤ－０９を合成する別法の概要を記す。次いで、ＣＰＤ－０７、ＣＰＤ－０８、及びＣＰＤ－０９はそれぞれ、スキーム３で概要を記したシークエンスの残りで推進されて、式Ｐ－（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム４
ＣＰＤ－０３からのＣＰＤ－０４の形成は、以上に開示される通りである。
スキーム４に従って、いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの調製方法は、化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基及びＤＭＦ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップを含む。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ2である。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
スキーム４に従って、いくつかの実施形態において、式（Ｐ）－Ｉの調製方法は、
（ａ）化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基、第１の塩基、及びＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を第２の塩基と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭである。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、第１の塩基は、Ｎａ2ＣＯ3である。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、第２の塩基は、ＮａＯＨである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－０４を塩基と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨから選択される。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨである。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１１を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、エチルベンゼンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、ｎ－ブタノールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソール及びＤＭＳＯである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１２を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０７を形成するいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０７の形成は、ＣＰＤ－１２をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１２を溶媒、ＭｅＮＨＯＭｅ、アミン塩基、及びカップリング試薬と接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１２を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはそれらの組合せから選択される。
化合物ＣＰＤ－１２を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦである。
化合物ＣＰＤ－１２を接触させるいくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。
化合物ＣＰＤ－１２を接触させるいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
化合物ＣＰＤ－１２を接触させるいくつかの実施形態において、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１３を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０８の形成のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０８の形成は、ＣＰＤ－１３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１３をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１３を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒ及びＭｅＭｇＣｌからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１３を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒである。
化合物ＣＰＤ－１３を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＣｌである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１４を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０９の形成のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０９の形成は、ＣＰＤ－１４をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
スキーム５は、ＣＰＤ－０３から出発してＣＰＤ－１５またはＣＰＤ－１７を介して式（Ｐ）－Ｉを合成する別法の概要を記す。キラル分離を利用して、式（Ｐ）－Ｉを生成する。
スキーム５
スキーム５に記載された方法によれば、式（Ｐ）－Ｉの調製方法は、化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
を形成するステップを含む。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、キサントホスである。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｎａ2ＣＯ3である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１５をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１５を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒ及びＭｅＭｇＣｌからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１５を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒである。
化合物ＣＰＤ－１５を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＣｌである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１５を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１６の形成のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－１６の形成は、ＣＰＤ－１５をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１６をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１６を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒ及びＭｅＭｇＣｌからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１６を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒである。
化合物ＣＰＤ－１６を接触させるいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＣｌである。
スキーム５によれば、式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、
（ａ）化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒の存在下でビニルスズ試薬と接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物をＨＣｌと接触させて、化合物
を形成するステップと
もさらに含む。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、ビニルスズ試薬は、
である。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である。
スキーム５に記載された方法によれば、式（Ｐ）－Ｉの調製方法は、ＣＰＤ－０３をＣＰＤ－１７に変換する別法も含む。方法は、化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
を形成するステップを含む。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２７を酸と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－１７を
塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１８の形成のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－１８の形成は、ＣＰＤ－１７をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
スキーム５によれば、方法が上記のようにＣＰＤ－１７の形成を介して進行するにせよＣＰＤ－１５の形成を介して進行するにせよ、式（Ｐ）－Ｉの調製方法は、化合物ＣＰＤ－１８をＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、化合物
を得るステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－１８の縮合のいくつかの実施形態において、縮合は、Ｌ－プロリンをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、
化合物ＣＰＤ－１９を塩基の存在下で
と接触させるステップと、
化合物
を形成するステップと
をさらに含む。
ＣＰＤ－２０の化合物を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される。
ＣＰＤ－２０の形成のいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２０をクロマトグラフ分離にかけて、式（Ｐ）－Ｉの化合物を得るステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、クロマトグラフ分離が、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＹ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＦ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＧ、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＨからなる群から選択される。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、移動相は、アセトニトリル、メタノール、アセトニトリル及びメタノール、ｎ－ヘプタン及びエタノール、ｎ－ヘプタン及びジクロロメタン、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノール、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルからなる群から選択される。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、移動相は、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、移動相が混合物の形をとるとき、混合物は、体積比が約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約７：３、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約３：７、またはあらゆる両者比の中間にあるあらゆる比とすることができる。
化合物
の調製方法は、化合物
を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物ＣＰＤ－０７を得るステップを含む。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、エチルベンゼンである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、ｎ－ブタノールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソールである。
化合物ＣＰＤ－０６のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソール及びＤＭＳＯである。
化合物
の調製方法は、化合物
を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物ＣＰＤ－１２を得るステップを含む。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、キラルアミンは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、エチルベンゼンである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、ｎ－ブタノールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソールである。
化合物ＣＰＤ－１１のキラル分離のいくつかの実施形態において、溶媒は、アニソール及びＤＭＳＯである。
スキーム６は、薗頭カップリングを利用してＣＰＤ－０３から出発して式（Ｐ）－Ｉを合成する別の経路の概要を記す。キラル分離を利用して、式（Ｐ）－Ｉを生成する。
スキーム６
スキーム６によれば、本出願のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物
の調製方法であって、
とプロパルギルアルコールをパラジウム触媒及び塩基の存在下で薗頭カップリング反応にかけて、化合物
を形成するステップと、
ＣＰＤ－２１を式（Ｐ）－Ｉに変換するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０３の薗頭カップリングのいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4である。
ＣＰＤ－０３の薗頭カップリングのいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、本方法は、化合物ＣＰＤ－２１を酸化剤で酸化して、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－２１の酸化のいくつかの実施形態において、酸化剤は、デス－マーチンペルヨージナンである。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２２を塩基の存在下で
と接触させるステップと、
化合物
を形成するステップと
をさらに含む。
ＣＰＤ－２３の形成のいくつかの実施形態において、塩基は、Ｎａ2ＣＯ3である。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２３を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－２３の塩素化のいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－２０の形成は、ＣＰＤ－２３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
式（Ｐ）－Ｉの調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２０をキラルクロマトグラフィーにかけて、式（Ｐ）－Ｉの化合物を得るステップをさらに含む。
スキーム７は、ＣＰＤ－０３から出発してＣＰＤ－１７を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－０３は、ＣＰＤ－０３を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１７は、ＣＰＤ－１７を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム７
したがって、本出願のいくつかの実施形態は、化合物
の調製方法であって、化合物
をＰｄ2（ｄｂａ）3及びＺｎ（ＣＮ）2と接触させて、化合物
を形成するステップと、ＣＰＤ－２４をＣＰＤ－１７に変換するステップとを含む前記方法を含む。
化合物ＣＰＤ－１７の調製方法の別の実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２４をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物ＣＰＤ－１７を得るステップを含む。
化合物ＣＰＤ－１７の接触のいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、及びＭｅＭｇＩからなる群から選択される。
化合物ＣＰＤ－１７の接触のいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＢｒである。
化合物ＣＰＤ－１７の接触のいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＣｌである。
化合物ＣＰＤ－１７の接触のいくつかの実施形態において、ＭｅＭｇＸは、ＭｅＭｇＩである。
スキーム８は、ＣＰＤ－０２から出発し臭素含有中間体を介してＣＰＤ－０４を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－０２は、ＣＰＤ－０２を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０４は、ＣＰＤ－０４を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム８
スキーム８によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物
の調製方法であって、化合物
をＨＢｒと接触させて、化合物
を形成するステップと、ＣＰＤ－２５をＣＰＤ－０４に変換するステップとを含む前記方法を含む。
化合物ＣＰＤ－０４の調製方法のいくつかの実施形態において、本方法は、化合物ＣＰＤ－２５を化合物
及び塩基と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－２６を形成するために使用される塩基は、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－２６を形成するために使用される塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－２６を形成するために使用される塩基は、Ｃｓ2ＣＯ3である。
化合物ＣＰＤ－０４の調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２６をパラジウム触媒、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
化合物ＣＰＤ－２６の調製方法のいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭである。
化合物ＣＰＤ－２６の調製方法のいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
スキーム９は、ＣＰＤ－２６から出発してＣＰＤ－１７を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２６は、ＣＰＤ－２６を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１７は、ＣＰＤ－１７を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム９
スキーム９によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１７の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２６をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－２７を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
ＣＰＤ－１７の調製方法のいくつかの実施形態において、方法は、化合物ＣＰＤ－２７を酸と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１０は、ＣＰＤ－２６から出発してＣＰＤ－１７を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２６は、ＣＰＤ－２６を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１７は、ＣＰＤ－１７を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１０
スキーム１０によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１７の調製方法であって、
（ａ）化合物
をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でヒドロキシエチルビニルエーテルと接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）である。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１１は、ＣＰＤ－２８から出発してＣＰＤ－１８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１８は、ＣＰＤ－１８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１１
スキーム１１によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１８の調製方法であって、
（ａ）化合物
をパラジウム触媒の存在下でビニルスズ試薬と接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、ビニルスズ試薬は、
である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１２は、ＣＰＤ－２９から出発してＣＰＤ－１８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２９は、ＣＰＤ－２９を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１８は、ＣＰＤ－１８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１２
スキーム１２によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１８の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２８をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
ＣＰＤ－１８の調製方法のいくつかの実施形態において、本方法は、化合物ＣＰＤ－２９を酸と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１３は、ＣＰＤ－３０から出発してＣＰＤ－１８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１８は、ＣＰＤ－１８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１３
スキーム１３によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１８の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－３０をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
ＣＰＤ－１８の調製方法のいくつかの実施形態において、本方法は、化合物ＣＰＤ－２９を酸と接触させて、化合物
を形成するステップをさらに含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１４は、ＣＰＤ－３０から出発してＣＰＤ－１８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１８は、ＣＰＤ－１８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１４
スキーム１４によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１８の調製方法であって、
（ａ）化合物
をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でヒドロキシエチルビニルエーテルと接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）である。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ｉＰｒ2ＮＥｔである。
ＣＰＤ－１７を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１５は、ＣＰＤ－２８から出発してＣＰＤ－１８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１８は、ＣＰＤ－１８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１５
スキーム１５によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１８の調製方法であって、
（ａ）化合物
をパラジウム触媒の存在下でビニルスズ試薬と接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、ビニルスズ試薬は、
である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。
ＣＰＤ－１８を形成するいくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
スキーム１６は、ＣＰＤ－２８から出発してＣＰＤ－０５を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０５は、ＣＰＤ－０５を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１６
スキーム１６によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－０５の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２８をパラジウム触媒、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０５を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。
ＣＰＤ－０５を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
スキーム１７は、ＣＰＤ－３０から出発してＣＰＤ－０５を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０５は、ＣＰＤ－０５を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１７
スキーム１７によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－０５の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－３０をパラジウム触媒、リン試薬、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０５を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－０５を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－０５を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
スキーム１８は、ＣＰＤ－２８から出発してＣＰＤ－１６を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１６は、ＣＰＤ－１６を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１８
スキーム１８によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１６の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２８をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、キサントホスである。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ3ＰＯ4である。
スキーム１９は、ＣＰＤ－３０から出発してＣＰＤ－１６を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１６は、ＣＰＤ－１６を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム１９
スキーム１９によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１６の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－３０をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、キサントホスである。
ＣＰＤ－１６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ3ＰＯ4である。
スキーム２０は、ＣＰＤ－２６から出発してＣＰＤ－１１を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２６は、ＣＰＤ－２６を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１１は、ＣＰＤ－１１を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２０
スキーム２０によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１６の調製方法であって、
（ａ）化合物ＣＰＤ－２６をパラジウム触媒、アミン塩基、リン試薬、及びＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、混合物を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の混合物を塩基と接触させて、化合物
を形成するステップと
を含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－１１を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。
スキーム２１は、ＣＰＤ－２８から出発してＣＰＤ－０６を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０６は、ＣＰＤ－０６を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２１
スキーム２１によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－０６の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２８をパラジウム触媒、塩基、及び溶媒混合物の存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｎａ2ＣＯ3である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０６の形成は、ＣＰＤ－２８をトリエチルアミンと接触させるステップをさらに含む。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、溶媒混合物は、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏである。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、溶媒混合物は、アセトニトリル／Ｈ2Ｏである。
スキーム２２は、ＣＰＤ－３０から出発してＣＰＤ－０６を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０６は、ＣＰＤ－０６を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２２
スキーム２２によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－０６の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－３０をパラジウム触媒、アミン塩基、リン試薬、塩基、及びＤＭＦの存在下でＣＯと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）である。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
スキーム２３は、ＣＰＤ－１１から出発してＣＰＤ－０６を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－１１は、ＣＰＤ－１１を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－０６は、ＣＰＤ－０６を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２３
スキーム２３によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－０６の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－１１を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－０６を形成するいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－０６の形成は、ＣＰＤ－１１をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
スキーム２４は、ＣＰＤ－２６から出発してＣＰＤ－１５を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２６は、ＣＰＤ－２６を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－１５は、ＣＰＤ－１５を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２４
スキーム２４によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－１５の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２６をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、リン試薬は、キサントホスである。
ＣＰＤ－１５を形成するいくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ3ＰＯ4である。
スキーム２５は、ＣＰＤ－２６から出発してＣＰＤ－３０を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２６は、ＣＰＤ－２６を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２５
スキーム２５によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－３０の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２６を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－３０を形成するいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－３０の形成は、ＣＰＤ－２６をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
スキーム２６は、ＣＰＤ－３１から出発してＣＰＤ－３０を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－３１は、ＣＰＤ－３１を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－３０は、ＣＰＤ－３０を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２６
スキーム２６によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－３０の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－３１を化合物
及び塩基と接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－３０を形成するために使用される塩基は、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－３０を形成するために使用される塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－３０を形成するために使用される塩基は、Ｃｓ2ＣＯ3である。
スキーム２７は、ＣＰＤ－２５から出発してＣＰＤ－３１を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－２５は、ＣＰＤ－２５を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－３１は、ＣＰＤ－３１を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２７
スキーム２７によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－３１の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－２５を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－３１を形成するいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－３１の形成は、ＣＰＤ－２５をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
スキーム２８は、ＣＰＤ－０３から出発してＣＰＤ－２８を合成する別法を示す。このように利用されるＣＰＤ－０３は、ＣＰＤ－０３を生成する本明細書に記載の実施形態のいずれにも由来することができる。このように生成されたＣＰＤ－２８は、ＣＰＤ－２８を利用する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても使用されうる。
スキーム２８
スキーム２８によれば、本出願のいくつかの実施形態は、化合物ＣＰＤ－２８の調製方法であって、化合物ＣＰＤ－０３を塩素化試薬と接触させて、化合物
を形成するステップを含む前記方法を含む。
ＣＰＤ－２８を形成するいくつかの実施形態において、塩素化試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、ＣＰＤ－２８の形成は、ＣＰＤ－０３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む。
本出願のいくつかの実施形態は、構造
を有するＴＡＵＴ－０１の調製方法であって、
化合物
をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）の存在下で化合物
と接触させて、化合物ＴＡＵＴ－０１を形成するステップ
を含む前記方法を記載する。
いくつかの実施形態は、ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、ＣＰＤ－０２をクロマトグラフ分離にかけて、
を得るステップを含む前記方法を対象とする。
ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、クロマトグラフ分離は、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む。
ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＹ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＦ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＧ、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＨからなる群から選択される。
ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである。
ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、アセトニトリル、メタノール、アセトニトリル及びメタノール、ｎ－ヘプタン及びエタノール、ｎ－ヘプタン及びジクロロメタン、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノール、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルからなる群から選択される。
ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。
いくつかの実施形態は、ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、ＣＰＤ－０３をクロマトグラフ分離にかけて、
を得るステップを含む前記方法を対象とする。
ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、クロマトグラフ分離は、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む。
ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＹ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＦ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＧ、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＨからなる群から選択される。
ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである。
ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、アセトニトリル、メタノール、アセトニトリル及びメタノール、ｎ－ヘプタン及びエタノール、ｎ－ヘプタン及びジクロロメタン、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノール、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルからなる群から選択される。
ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。
いくつかの実施形態は、ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、ＣＰＤ－２０をクロマトグラフ分離にかけて、
を得るステップを含む前記方法を対象とする。
ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、クロマトグラフ分離は、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む。
ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＹ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＯＺ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＦ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＧ、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＨからなる群から選択される。
ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである。
ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、アセトニトリル、メタノール、アセトニトリル及びメタノール、ｎ－ヘプタン及びエタノール、ｎ－ヘプタン及びジクロロメタン、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノール、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルからなる群から選択される。
ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得るいくつかの実施形態において、移動相は、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。
上記のいずれにおいても、移動相が混合物の形をとるとき、混合物は、体積比が約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約７：３、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約３：７、またはあらゆる両者比の中間にあるあらゆる比とすることができる。
本出願のいくつかの実施形態において、本明細書に開示の塩は、共結晶とすることができる。
本出願のいくつかの実施形態は、
からなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその共結晶に関する。
実験の部
本発明の化合物は、以下に詳述する実験手順に例示される方法を使用して調製することができるが、これらの方法に限定されない。本発明の化合物を調製するために使用された出発物質は、市販品であり、または当技術分野において公知のルーチンの方法を使用して調製することができる。合成調製法が後述されていない溶媒及び試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社で購入することができる。
本開示の化合物の代表的調製手順は、以下に概要を記す。
実施例１：一般的分割スクリーニング手順
ラセミ体の保存溶液は、純粋なＭｅＯＨ中、または低溶解度の場合にＭｅＯＨとＣＨＣｌ3の混合物中で作製した。１５μｍｏｌのラセミ体を、９６チューブプレートでピペッティングした。これらの溶液に、分割剤の保存溶液（２４種類の塩基性または３６種類の酸性分割剤）を添加した。それぞれ１５μｍｏｌの分割剤（またはいくつかのダブル酸の当量の半分の場合に７．５μｍｏｌ）を含有する。移動溶媒を、循環型オーブン中４５℃で２日間蒸発させた。乾燥固形物を０．５ｍＬの８種類の溶媒系で処理した。チューブにキャップをし、音波処理しながら７０℃に１５分間加熱した。得られた混合物を、２、３日にわたって室温まで放冷した。分割剤あたり少なくとも１つかつ最大２つの試料を仕上げた。懸濁液を濾過し、固体及び濾液をそれぞれＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、そそれらをキラルＨＰＬＣまたはキラルＵＰＣによって分析した。キラル方法は水と適合性がないので、濾液が水を含有する場合、まずＮ2流を用いて５０℃で濃縮乾固した後に、ＭｅＯＨを添加した。所与の実験の固体及び濾液の光学純度を使用して、収率を決定した。さまざまな分割剤がＣＰＤ－０７を単離する結果を表１に示し、エントリーＡ及びＢを実施例９及び１０でさらに詳しく述べる。さまざまな分割剤が式Ｐ－（Ｉ）を単離する結果。
沈殿した材料の収率は、以下の通り計算した。
式中、
ｅｅsoln＝溶液の光学純度
ｅｅ0＝分割前の材料の光学純度
ｅｅcryst＝沈殿した材料の光学純度


実施例２：３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１）の調製
受取フラスコを備えた短行程蒸留ヘッドを有する丸底フラスコに、２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（ＳＭ－０１）（４２．０ｋｇ、１．０当量）、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（ＳＭ－０２）（３．７当量）及びＤＭＡｃ（５．０体積）を添加した。反応塊を１１５～１２０℃にゆっくり温め、反応塊をその温度で４～６時間維持した（注：この操作中に、アセトンを受けフラスコに回収した）。反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、塊を５０～６０℃に冷却した。水（１５．０体積）を５０～６０℃で反応塊にゆっくり添加した。次いで、塊を最初に２５～３０℃に、次いで５～１０℃に冷却した。１～２時間撹拌した後、固形物を濾過し、冷水（１５．０体積）で洗浄した。固体を熱風オーブン中で乾燥して、７９．５ｋｇ（収率：９２．３％）の３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９６．４５％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 15.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS (ES) m/z 293.62 (M+H).
実施例３：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２）の調製
丸底フラスコに、３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１、実施例２）（６５ｋｇ、１．０当量）、水（１２．０体積）、及びＩＰＡ．ＨＣｌ（２０～２５％溶液）（３．５体積）を２５～３０℃で添加した。反応塊を８０～８５℃に加熱し、この温度で１４～１５時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了した後、反応塊を５～１０℃に冷却し、２～３時間撹拌した。固形物を濾過し、冷水で洗浄し、１～２時間乾燥した。次いで、材料をオーブン中５０～５５℃で乾燥して、６３．３ｋｇ（収率：７２．３％）の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度８３．７％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.8 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). MS (ES) m/z 251.52 (M+H).
実施例４：２－クロロメチル－３，５－ジフルオロ－ピリジン（ＩＮＴ－０１）の調製
ステップＡ：３，５－ジフルオロ－ピリジン－２－カルボン酸エチルエステルの調製
（氷水浴を使用して）冷却した３，５－ジフルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、溶液を６０℃に３時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して、エチルエステル塩酸塩を黄色油として（２．５ｇ）得た。
ステップＢ：（３，５－ジフルオロ－ピリジン－２－イル）－メタノールの調製
（氷水浴を使用して）冷却したパートＡの３，５－ジフルオロ－ピリジン－２－カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムを滴下して加えた。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配させた。有機層を飽和塩化アンモニウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。スラリーを濾過し、濃縮して、アルコールを黄色油として（１．８ｇ）得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １４６ （Ｍ＋Ｈ）。
ステップＣ：２－クロロメチル－３，５－ジフルオロ－ピリジンの調製
パートＢからの（３，５－ジフルオロ－ピリジン－２－イル）－メタノール（１．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを３滴添加し、氷水浴を使用して冷却した。塩化チオニル（２ｍＬ）を滴下して加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、クロロ化合物を淡褐色液体として（１．７５ｇ）得た。
実施例５：２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３）の調製
撹拌した２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２、実施例３）（２００．０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（４体積）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．５当量）を室温で添加した。それを１０～１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１体積）中２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロ－ピリジン（ＩＮＴ－０１、実施例４）（１．２当量）を２５～３５℃でゆっくり添加した。反応塊を２５～３５℃で１６～１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に（５．０％以下（ＮＭＴ） ａ／ａ）、氷冷水（２０体積）を投入した。混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３回×１０体積）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１回×５体積）及びブライン溶液（１回×５体積）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃ層を減圧下４５～５０℃で留去した。ＭＴＢＥ（１～２体積）を添加し、混合した溶媒を共蒸留した。追加のＭＴＢＥ（３体積）を２５～３５℃で添加して、固体を沈殿させた。濾過後に、湿った固体を減圧下４５～５０℃で乾燥して、２４４ｇの２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９６．４５％で得た（収率：８０．９％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 8.49 (s, 1H); 8.03-8.10 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.11-6.14 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 1.98 (s, 3H), 1.85 (s, 3 H), MS (ES) m/z 378.19 (M+H).
実施例６：メチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４）の調製
撹拌した２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３、実施例５）（１００．０ｇ、１．０当量）のメタノール（８体積）懸濁液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．０当量）を添加した。反応をアルゴンガスで３０分間パージした。次いで、反応塊をオートクレーブにアルゴン雰囲気下で移し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０５当量）を添加した。反応器をＣＯガス（１５ＰＳＩ（１Ｋｇ））で加圧した。圧力を開放し、反応器をＣＯ圧（７５ＰＳＩ（５Ｋｇ））で再加圧した。温度を９５～１００℃に上げ、１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後に、反応塊を２５～３５℃に冷却した。圧力を開放し、反応器を窒素でパージした。反応器の内容物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下に４５℃未満で蒸留し、ＥｔＯＡｃ（１～２体積）と共蒸留した。粗固体が得られた。それをＥｔＯＡｃ（５体積）で希釈し、２５～３５℃で１～２時間撹拌した。混合物を濾過して、８５ｇのメチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートをＨＰＬＣ純度９９．３７％で得た（収率：８０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.11 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); MS (ES) m/z 402.44 (M+H).
実施例７：メチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０５）の調製
撹拌したメチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４、実施例６）（１００．０ｇ、１．０当量）のＩＰＡ（１５．０体積）懸濁液に、ジクロロ酢酸（０．２５当量）を２５～３５℃で添加した。温度を４５～５０℃にゆっくり上げ、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．９５当量）を添加した。次いで、温度を６０～６５℃に上げ、１時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後に、加熱を止め、反応塊を２５～３５℃まで放冷し、次いで０～５℃まで放冷した。固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。湿った固体を４５～５０℃で乾燥して、７０ｇのメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレートをＨＰＬＣ純度９６．４６％で得た（収率：６４．５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07-8.13 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 0.4 Hz), 5.47 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3 H), MS (ES) m/z 436.36 (M+H).
実施例８：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）の調製
撹拌したメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０５、実施例７）（３４ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（５体積）溶液に、水（５体積）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３．０当量）を２５～３５℃で添加した。次いで、混合物を２～４時間撹拌した。反応完了後に、ＥｔＯＡｃ（５．０体積）を添加した。１０～１５分間撹拌した後、水性層及び有機層を分離した。水性層のｐＨを、希ＨＣｌ（４Ｍ溶液）を用いて２５～３５℃で３～５に調整した。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２～３体積）で洗浄した。得られた湿った固体を４５～５０℃で３～４時間乾燥して、２３．０ｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸をＨＰＬＣ純度９７．９３％、キラルＨＰＬＣ純度、異性体１：異性体２（４８．７５％：５１．２５％）で得た（収率：７０．０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.35 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01-8.13 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.08 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), MS (ES) m/z 422.36 (M+H).
実施例９：（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンを用いたキラル分離を介した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の調製
ステップ１：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の合成
ステップ１：撹拌した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６、実施例８、異性体１：異性体２、４８．７５％：５１．２５％）（１０ｇ、１．０当量）のエタノール（２００ｍＬ、２０体積）懸濁液（２５０ｍＬの丸底フラスコ）に、０．９当量の（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンを６０～６５℃で添加した（所見：（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンの添加後に、清澄な溶液が認められた）。次いで、撹拌を６０～６５℃で１～２時間継続した。撹拌溶液を２５～３５℃まで２４時間放冷した。固体を濾過して、１５ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）を向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、５５．３６％：４４．６４％．）で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58-8.62 (m, 2H), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.04-8.14 (m, 1H), 7.82-8.02 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 6.11-6.14 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.45 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 4.43-4.55 (m, 1H), 2.04 (s, 3 H), 2.00 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 3 H); MS (ES) m/z 422 (M+H).
ステップ２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の第１の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ１、１５ｇ、異性体１：異性体２、５５．３６％：４４．６４）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱して、清澄な溶液を得た。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、濾過した。こうして、１１．５ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウムが向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、８３．０６％：１６．９４％）で得られた。
ステップ３：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の第２の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム （異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ２、１１．５ｇ、異性体１：異性体２、８３．０６％：１６．９４％）を、撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、８．９ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９２．４８％：７．５２％）で得られた。
ステップ４：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の第３の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ３、８．９ｇ、異性体１：異性体２、９２．４８％：７．５２％）を、撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、８．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９５．２６％：４．７４％）で得られた。
ステップ５：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の第４の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ４、８．０ｇ、異性体１：異性体２、９５．２６％：４．７４％）を、撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、６．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９８．２９％：１．７１％）で得られた。
ステップ６：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の第５の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ５、６．０ｇ、異性体１：異性体２、９８．２９％：１．７１）を、撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、６．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９８．２９％：４．７４％）で得られた。
ステップ７：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の合成
（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（実施例９、ステップ６、４．２ｇ、異性体１：異性体２、９８．２９％：４．７４％）を水（４２ｍＬ、１０体積）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、塩基性（ｐＨ 約１２）にした。それを、ＥｔＯＡｃ（４２ｍＬ、１０体積）で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液は、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンを含有した。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層を酸性（ｐＨ ２）にして、固体を沈殿させた。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２体積）で洗浄して、キラルな（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（２．３ｇ、乾燥）をＨＰＬＣキラル純度（異性体１、異性体２、９９．８６％：０．１４％）で得た。
実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールを用いたキラル分離を介した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の調製
ステップ１：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）の合成
撹拌した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６、実施例８）（５ｇ、１．０当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ、２０体積）懸濁液（２５０ｍＬの丸底フラスコ）に、１．０当量の（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールを６０～６５℃で添加した（所見：（１Ｓ， ２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールの添加後に、清澄な溶液が認められた）。撹拌を６０～６５℃で１～２時間継続した。撹拌溶液を２５～３５℃まで２４時間放冷した。固体を濾過して、４ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）を向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、５８．９８％：４１．０２％）で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05-8.14 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 11H), 6.77 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.8-4.95 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (d, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ES) m/z 422.28 (M+H).
ステップ２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）の第１の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）（実施例１０、ステップ１、４ｇ、異性体１：異性体２、５８．９８％：４１．０２％）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱して、清澄な溶液を得た。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、濾過した。こうして、３．１ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、７５．７２％：２４．２８％）で得られた。
ステップ３：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）の第２の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）（実施例１０、ステップ２、３．１ｇ、異性体１：異性体２、７５．７２％：２４．２８％）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱して、清澄な溶液を得た。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、濾過した。こうして、２．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、８１．２７％：１８．７３％）で得られた。
ステップ４：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）の第３の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）（ステップ３、２ｇ、異性体１：異性体２、８１．２７％：１８．７３％）を、撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、０．５ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．１９％：０．８１％）で得られた。
ステップ５：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の合成
（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体１のＢ塩）（ステップ４、０．５ｇ、異性体１：異性体２、９９．１９％：０．８１％）を水（５ｍＬ、１０体積）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、塩基性（ｐＨ 約１２）にした。それを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１０体積）で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液は、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールを含有した。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層を酸性（ｐＨ ２）にして、固体を沈殿させた。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２体積）で洗浄して、キラルな（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（０．２５ｇ、乾燥）をＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．１９％：０．８１％）で得た。
実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オール（ＣＰＤ－３２）を用いたキラル分離を介した（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸の調製
ステップ１：（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）の合成。
撹拌した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６、実施例８）（５．０ｇ、１．０当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ、２０体積）懸濁液（２５０ｍＬの丸底フラスコ）に、１．０当量の（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールを６０～６５℃で添加した（所見：（１Ｒ， ２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールの添加後に、清澄な溶液が認められた）。次いで、撹拌を６０～６５℃で１～２時間継続した。撹拌溶液を２５～３５℃まで２４時間放冷した。固体を濾過して、６．０ｇの（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ｂｉｐｙｒｉｄ－ｉｎｅ］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）を向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、１８．８６％：８１．１４％）で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.68 (s. 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04- 8.12 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 9H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.47(d, 2H, J = 1.2 Hz), 4.90 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3 H); MS (ES) m/z 422 (M+H).
ステップ２：（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）の第１の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）（ステップ１、６．０ｇ、異性体１：異性体２、１８．８６％：８１．１４％）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱して、清澄な溶液を得た。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、濾過した。こうして、４．０ｇの（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、１５．４８７％：８４．５２％）で得られた。
ステップ３：（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）の第２の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）（ステップ２、４．０ｇ、異性体１：異性体２、１５．４８７％：８４．５２％）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱して、清澄な溶液を得た。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、濾過した。こうして、２．０ｇの（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、１２．５６７％：８７．４４％）で得られた。
ステップ４：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）の第３の精製。メタノール（１０体積）中の湿った固体（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）（ステップ３、２．０ｇ、異性体１：異性体２、１２．５６７％：８７．４４）を撹拌しながら６０～６５℃に１～２時間加熱した。次いで、加熱を止め、溶液を２５～３５℃まで放冷した。混合物を２４時間撹拌し、次いで濾過した。こうして、１．５ｇの（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）が向上したＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、０．１３７％：９９．８７％）で得られた。
ステップ５：（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸の合成
（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－アミニウム（異性体２のＣ塩）（ステップ４、１．５ｇ、異性体１：異性体２、０．１３７％：９９．８７）を水（５ｍＬ、１０体積）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、塩基性（ｐＨ 約１２）にした。それを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１０体積）で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールを含有した。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層を酸性（ｐＨ ２）にして、固体を沈殿させた。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２体積）で洗浄して、キラルな（Ｍ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（０．２５ｇ、乾燥）をＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、０．１３７％：９９．８７％）で得た。
実施例１２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））の調製
ステップ１：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－０８）の合成
撹拌した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７、実施例９、ステップ７）（６．０ｇ、１．０当量、異性体Ｉ：異性体２、９９．８６％：０．１４％）のＤＭＦ（８体積）溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０当量））を０～５℃で添加し、５～１０分間撹拌した。ＴＥＡ（１．０当量）を０～５℃で添加し、混合物を１０～２０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を０～５℃で添加した。混合物を１～２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後に、反応を２５～３５℃まで放冷した。氷冷水（２０．０体積）を添加し、撹拌を３０～４５分間継続した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３回×１０体積）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を氷冷水（１０体積）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後に、ＥｔＯＡｃを完全に留去し、ＭＴＢＥ（２体積）を添加し、１～２時間撹拌した。固体を濾過し、４５℃未満で乾燥して、５．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミドをＨＰＬＣ純度９９．０％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．５６％：０．４４％）で得た（収率：７５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 465.31 (M+ H).
ステップ２：（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０９）の合成
撹拌した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－０８、実施例１２、ステップ１）（５．０ｇ、異性体１：異性体２（９９．５６％：０．４４％）の乾燥ＴＨＦ（４２体積）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９．５当量；２Ｍ ＴＨＦ溶液）を０～１０℃でゆっくり添加した。次いで、反応塊の温度を０～５℃に上げ、１時間維持した。反応塊を１５％塩化アンモニウム水溶液（１０体積）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回×１０体積）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を完全に留去して、粗固体を得た。固体をジクロロメタン（ＤＣＭ（１体積））に溶解し、次いでヘキサン（９体積）を添加することによって沈殿させた。固体を濾過して、３．０ｇの（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９８．８０％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．８６％：０．１４％）で得た（収率：６６％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05-8.14 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.08 (M+ H).
ステップ３：（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１０）の合成
（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０９、実施例１２、ステップ２）（２．０ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９９．８６％：０．１４％）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ（８．０当量））及びＤＭＦ（１．０体積）を２５～３５℃で添加した。反応塊を５０～５５℃にゆっくり加熱し、その温度で２４時間維持した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後に、加熱を止め、混合物を２５～３５℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０体積）及び水（１０．０体積）を添加した。混合物を１０～１５分間撹拌し、分液した。水性層をＤＣＭ（２回×１０体積）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を氷冷水（２回×１０体積）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ層を３５℃未満で濃縮して、粗固体を得た。ＥｔＯＡｃ（２．０体積）を添加し、混合物を２５～３５℃１～２時間で撹拌した。固体を濾過して、１．８ｇの（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ９７．０５％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２（９９．９６％：０．０４％）で得た（収率：７９．６％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ES) m/z 475.36 (M+H).
ステップ４：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））の合成
撹拌した（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１０、実施例１２、ステップ３）（５．４ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９９．９６％：０．０４％）のＤＭＦ（６．０体積）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．５当量）を添加した。２５～３５℃で５～１０分撹拌した後、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオンアミジンＨＣｌ（ＩＮＴ－０２）（３．０当量）を２５～３５℃で添加した。反応塊を４５～５０℃にゆっくり温め、その温度で７時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＩＰＣ ＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、１０～１５℃に冷却し、水（２０体積）で希釈し、１０～１５℃で１～２時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、５．０ｇの粗（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９５％：５％）で得た。
ステップ５：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））の精製
ＩＰＡ（１９．０体積）中の粗（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシ－プロパン－２－イル）－ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ）、実施例１２、ステップ４）（５．０ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９５％：５％）を７２～７５℃で１時間撹拌した。次いで、シード材料（式Ｐ－（Ｉ）、実施例１２、ステップ４）（０．２５ｇ、０．０５（ｗ／ｗ）倍、Ｓｅｅｄ Ｃｒｙｓｔａｌ’ｓ Ａｓｓａｙが９８．４％である）を７２～７５℃で添加した。加熱を止め、混合物を２５～３５℃まで放冷した。２４時間撹拌した後、固体を濾過した。固体をＩＰＡ（２．０体積）で洗浄し、４０℃未満で乾燥して、４．４ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９９．５２％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．６５％：０．３５％）で得た（収率：７５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.97 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.06-8.14 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 5.25 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H); MS (ES) m/z 514.37 (M+ H).
実施例１３：薗頭カップリングを介した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’、６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２０）の調製
ステップ１：４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２１）の調製の合成
前清浄した丸底フラスコに、水（５体積、２００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５体積、２００ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３、実施例５）（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＰＰ（５．５５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（７３．８ｍＬ、５３０．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＣｕＩ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１．２９ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を丸底フラスコに添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、プロパルギルアルコール（２４．７ｍＬ、４２４．４ｍｍｏｌ、４当量）を反応混合物に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を９０℃に６２時間加熱し、ＬＣ－ＭＳでモニターした。完了後に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２１）を得た。粗化合物（ＣＰＤ－２１）をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって２～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製して、所望の４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２１）を黄色固体（１８．５ｇ、４４％）としてＨＰＬＣ純度９３％で得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.19 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), および1.85 (s, 3H). MS(ES), m/z = 398.79 (M+H).
ステップ２：３－（４－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロピオルアルデヒド（ＣＰＤ－２２）の調製の合成
撹拌した４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２１、実施例１３、ステップ１）（１８．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に（氷浴）冷却した。デス－マーチンペルヨージナン（９．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、次いでＤＣＭ（１８０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水で洗浄した後に、続いてブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、３－（４－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロピオルアルデヒド（ＣＰＤ－２２）を黄色液体（１６ｇ、８３％）として得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＰＤ－２３）の合成
撹拌した３－（４－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロピオルアルデヒド（ＣＰＤ－２２、実施例１３、ステップ２）（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２．３ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、３当量）及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオンアミジンＨＣｌ（ＩＮＴ－０２、１．１７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０～８５℃で２時間加熱した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳでモニターした。完了後に、反応混合物を室温に冷却した。それを濾過し、ＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＰＤ－２３）を褐色固体（３．６ｇ、９７％）としてＨＰＬＣ純度６６％で得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (br-s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), および1.63 (s, 3H). MS (ES) m/z = 480.89 (M+H).
ステップ４：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２０）の合成
ジクロロ酢酸（０．３８７ｇ、３．００６ｍｍｏｌ、０．４当量）を含有する、ＤＣＭ（１０８ｍＬ）中４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－ピリジン－４－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＰＤ－２３、実施例１３、ステップ３）（３．６ｇ、７．５１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．１９ｇ、９．０１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を窒素下に６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。次いで、ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって２～４％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシ－プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２０）を黄色固体（１．２ｇ、収率３１％）としてＨＰＬＣ純度９２％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 6.84 (s, 14H), 5.49 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.25 (br-s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). MS (ES) m/z 514.89 (M+H).
実施例１４：還元的シアン化を介した２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の調製
ステップ１：４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボニトリル（ＣＰＤ－２４）の合成
２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３、実施例５）（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１８６．２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４８．５４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、亜鉛末（６．９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｓｈｉｎｏｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）（１７６．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１２当量）を逐次添加し、反応塊を窒素で３０分間脱気した。反応混合物を１２０℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳでモニターし、約５９％の所望の塊及び約５％の４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸が示された。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル－ヘキサンの１：１混合物を使用して精製して、所望の生成物４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボニトリル（ＣＰＤ－２４）（４００ｍｇ、４１％）を純度７５％で得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.84 (brs, 1H), 8.59 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 6.12 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.05 (d, 1H, 2.4 Hz), 5.25 (2, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (s, 1H). MS (ES) m/z 369.20 (M+H).
ステップ２：２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の合成
４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボニトリル（ＣＰＤ－２４、実施例１４、ステップ１）（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４．４当量）中３Ｍヨウ化メチルマグネシウムを室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それを、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。粗２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）を単離し、ＭＳ（ＥＳ）で分析した ｍ／ｚ ３８６．２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：臭素化中間体を経由したメチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１、４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４）の調製
ステップ１：２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２５）の合成
撹拌した２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２、実施例３）（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（１５０ｍＬ、１５体積）及びＮａＢｒ（４．１１５ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を９０℃に３６時間加熱した。完了後に、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、乾燥して、２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２５）を淡灰色固体（１４ｇ、粗製物）として粗製物のＨＰＬＣ純度８８％で得た。1H-NMR (400 MHz), DMSO-d6 δ: 10.78 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (s,3H). MS (ES) m/z 296 (M+H).
ステップ２：２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）の合成
撹拌した２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２５、実施例１５、ステップ１）（１４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５６ｍＬ、４体積）懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した後に、続いて２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロ－ピリジン（ＩＮＴ－０１、実施例４）（６．７３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１４ｍＬ、１ｖｏｌ）溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で３２時間撹拌した（反応混合物は、１０分後淡緑色になった）。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後に、反応混合物を氷冷水（１４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄した後に、続いてブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。それを減圧下で濃縮して、２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）を暗色液体（１２．５ｇ、７９％）をＨＰＬＣ純度８１％で得た。1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.13-6.12 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS (ES) m/z 423.91 (M+2H).
ステップ３：メチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４）の合成
前清浄した６００ｍＬのオートクレーブに、アルゴン雰囲気下で２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６、実施例１５、ステップ２）（４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を入れた後に、続いてメタノール（６４ｍＬ、１６体積）及びＤＭＦ（６４ｍＬ、１６体積）を入れた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。トリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物をアルゴンでもう１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ複合体（０．７７５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、オートクレーブを閉じた。一酸化炭素ガスを１００ｐｓｉで投入し、圧力を開放した。それをＣＯガスで２００ｐｓｉに再び加圧し、反応塊を撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を蒸留して、揮発性物質を除去した。それをセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２回）で洗浄した。濾液を氷冷水（６４０ｍＬ）と撹拌し、ＥＡ（３回×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗ＣＰＤ－０４を得た。粗化合物をＭＴＢＥに懸濁し、１時間撹拌し、濾過して、メチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４）を褐色固体（３．１ｇ、８１％）としてＨＰＬＣ純度７７％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.81 (s,3H). MS (ES) m/z 402.09 (M+H).
実施例１６：メチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４）から４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－１１）の調製
撹拌したメチル４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０４、実施例６）のＴＨＦ（５体積）懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３．０当量）の水（５体積）溶液を２５～３５℃で添加し、反応塊の撹拌を２～４時間継続した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（５体積）で洗浄し、４Ｍ ＨＣｌ溶液を使用して、水性層のｐＨを２～３に調整した。水性層をＤＣＭ（３回×１０体積）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に４０℃未満で濃縮して、４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸を淡褐色固体としてＨＰＬＣ純度９８．７％及びアトロプ異性体比５１．５％：４８．５％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.26 (br s, 1H) 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07-8.15 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ES) m/z 388.17 (M+H).
実施例１７：（Ｐ）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－１２）の調製
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、アトロプ異性体４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸のラセミ混合物（実施例１６）を分離した（表３を参照のこと）。それぞれ、濃縮後の画分－１（（Ｐ）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸）のキラル純度が異性体１：異性体２（９７．７％：２．３％）であり、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.26 (br s, 1H) 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ES) m/z 388.17 (M+H),分離した画分－２（（Ｍ）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸）のＨＰＬＣキラル純度が異性体１：異性体２（２．７％：９７．３％）である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (br s, 1H) 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ES) m/z 388.17 (M+H).
実施例１８：（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミンを用いたキラル分離を介した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の代替調製
ステップ１：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の合成
実施例９、ステップ３の濾過した母液（ＦｍＬ）（１ｇ、異性体１：異性体２、８：９１）に、トルエン（１０体積）を２５～３５℃で添加した。次いで、反応塊温度を１１０～１１５℃に上げ、１１０～１１５℃で４８時間撹拌した。不均一な混合物から固体の一定分量を取り出し、濾過した。固体をキラルＨＰＬＣで分析して、所望の異性体として塩の構成を確認した。反応塊を濾過し、真空下に乾燥して、キラルアミン塩、異性体１の（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）をキラル純度の異性体１：異性体２（９６．１％：３．１％）及びＨＰＬＣ純度９８．４％で得た。
ステップ２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の合成。実施例１８、ステップ１の得られたキラルアミン塩（（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（０．６ｇ、異性体１：異性体２（９６．１％：３．１％））を水（６．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、塩基性（ｐＨ 約１２）にし、ＭＴＢＥで抽出した。アミンを含有する得られたＭＴＢＥ層を廃棄した。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層のｐＨをｐＨ＝２まで調整した。固体の沈殿が認められた。沈殿した固体を洗浄し、真空下に乾燥して、０．４ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸をＨＰＬＣキラル純度の異性体１：異性体２ （９５．２２％：４．７８％）及びＨＰＬＣ純度９８．１６％で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.35 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS (ES) m/z 422.12 (M+H).
実施例１９：ＣＰＤ－０３から２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の調製
ステップ１：２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７）の合成。撹拌した２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３、実施例５）（３．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のｉＰｒ2ＮＥｔ（２．８ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）懸濁液に、エチレングリコール（１５ｍＬ）及びブチルビニルエーテル（５．１ｍＬ）を添加した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を油浴中で撹拌しながら３５℃に温めた。固体のＰｄ（ＯＡｃ）2（０．１０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及び１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）（０．４４ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を混合物に逐次投入し、油浴を１１０℃に加熱した。１１０℃で３時間及び１２０℃でもう３時間後に、ＩＰＣ－ＬＣＭＳで、反応が≧９５％完了した。混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、シリカゲルパッドで濾過し、エノールエーテル生成物がすべて回収されるまでＥｔＯＡｃで溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させて、０．３１０ｇの２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７）を黄褐色固体としてＨＰＬＣ純度８０％で得た（収率：１０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.36 3.84-3.91 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z 386.29 (M+H).
ステップ２：２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の合成。２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７、実施例１９、ステップ１）（０．２５０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を８ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで室温にて処理した。３０分間激しく撹拌した後、反応はＩＰＣ－ＨＰＬＣによると完了した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水の入った分液漏斗に移した。少量の飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、混合物をよく混合し、分離させた。分液し、水性相を中和（Ｋ3ＰＯ4／ＫＯＨ水溶液）後にＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、両水性相をＥｔＯＡｃで再び逆抽出した。有機相のすべてを合わせ、シリカゲルパッドで真空濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を０～３０％ ２－メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅｔｈｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）／ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含有する画分をすべて貯蔵し、蒸発させた。残渣を高真空ラインでさらに乾燥して、黄褐色フォーム の２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）を０．１５２ｇ得た（収率７０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); MS (ES) m/z 385.15 (M+H).
実施例２０：ＣＰＤ－２６から２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の代替調製
ステップ１：２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７）の合成。撹拌した２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）（実施例１５、ステップ２、５．０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ2下でｉＰｒ2ＮＥｔ（４．１ｍＬ、２３．６８ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（７．７ｍＬ、５９．２１ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（２５ｍＬ）を添加した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を油浴中で撹拌しながら４０℃に温めた。固体のＰｄ（ＯＡｃ）2（０．１１ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びｄｐｐｆ（０．５３ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）を逐次添加し、油浴を１００℃に加熱した。１００℃で合計１５時間後に、ＩＰＣ－ＨＰＬＣで、所望の生成物が≧９８％であった。混合物を室温に冷却し、８ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで処理した。３０分間激しく撹拌した後、反応が完了した（ＨＰＬＣ）。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水の入った分液漏斗に移した。少量の飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、混合物をよく混合し、分離させた。分液し、水性相を中和（Ｋ3ＰＯ4／ＫＯＨ水溶液）後にＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、両水性相をＥｔＯＡｃで再び逆抽出した。合わせた有機層をシリカゲルパッドで真空濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を０～３０％ ２－メチルテトラヒドロフラン／ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、２．３５ｇの２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７）を黄褐色フォームとして得た（収率：５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.36 3.84-3.91 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z 386.29 (M+H).
ステップ２：２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）の合成。撹拌した２’－（１－ブトキシビニル）－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２７）（実施例２０、ステップ１、２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メチルテトラヒドロフランを添加した後に、続いて３Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを約２にした。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、そこで反応は完了した。酸を飽和ＫＨＣＯ3で中和し（ＣＯ2オフガス発生）、生成物をＥｔＯＡｃの少量２回分に抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、次いでシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。合わせた所望の画分を濃縮し、次いでさらに高真空ラインで乾燥して、１．４６ｇの２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１７）を自由流動性の淡黄色フォームとして得た（収率：７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H): MS (ES) m/z 386.29 (M+H).
実施例２１：ＣＰＤ－２６から２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－１７）の代替調製
撹拌した２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）（実施例１５、ステップ２、５．０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ2下でｉＰｒ2ＮＥｔ（４．１ｍＬ、２３．６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシエチルビニルエーテル（５．３ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１３ｍＬ）、及び水（１３ｍＬ）を添加した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を撹拌しながら４５℃に温めた。固体Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（０．２９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）を逐次添加し、油浴を、ＩＰＣ－ＨＰＬＣで所望の生成物が９１．８％になるまで９５℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、清澄な淡褐色溶液が得られた。混合物を２－メチルテトラヒドロフランで希釈し、３Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを約２にし、室温で３０分間激しく撹拌した。ＩＰＣ－ＨＰＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。酸を飽和ＫＨＣＯ3で中和し（ＣＯ2オフガス発生）、生成物をＥｔＯＡｃの少量２回分に抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、次いでシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。合わせた所望の画分を高真空で濃縮及び乾燥して、３．８ｇの２’－アセチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－１７）を、自由流動性の淡黄色フォームとして得た（収率：７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H): MS (ES) m/z 386.26 (M+H).
実施例２２：ＣＰＤ－２８から２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の代替調製
撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４０、１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（７．５ｍｌ、７．５体積）懸濁液に、トリブチル－（１－エトキシビニル）スタンナン（１．２２８ｇ、３．６４０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気した。ヨウ化銅（２３．１３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ複合体（７９．４７ｍｇ、０．０９７３ｍｍｏｌ、０．０４当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を油浴中１００～１０５℃で１６時間加熱し、ＩＰＣ－ＬＣＭＳで８６％完了した。反応混合物を室温に冷却し、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄した。合わせた有機層を５０％に濃縮し、０～５℃に冷却した。３６％ ＨＣｌ（１ｍｌ、１体積）を５℃未満でゆっくり添加し、反応塊を１時間撹拌した。反応塊をゆっくり固化し、石油エーテルで希釈し、濾過した。固体をＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁し、０～５℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ（水）溶液で塩基性にした。２層を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発させて、粗化合物を得た。１００～２００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、８００ｍｇの２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）を灰白色固体として得た（収率：７８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.41 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.73 (s, 3 H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.14 (M+H).
実施例２３：ＣＰＤ－２８から２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の代替調製
ステップ１：２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）の合成。撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４０、５．０ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（４．２ｍＬ、２４．２６ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（１．９ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びエチレングリコール（２５ｍＬ）を添加した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を油浴中で撹拌しながら３５℃に温めた。固体Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１４ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びｄｐｐｆ（０．６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を混合物に逐次投入し、油浴を１１５℃に９時間加熱し、混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合わせた有機相を水で２回洗浄し、シリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）を黄褐色フォームとして得た。さらなる精製を行わず、材料をステップ２に持ち込んだ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.84-3.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z 476.10 (M+H).
ステップ２：２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の合成。室温で２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）（ステップ１）を含有するステップ１からの混合物を、８ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで処理した。３０分間激しく撹拌した後、ＩＰＣ－ＨＰＬＣは、出発物質が残っていないことを示す。混合物をＥｔＯＡｃとブラインの間に分配した。水性相を中和（Ｋ3ＰＯ4／ＫＯＨ水溶液）後にＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、両水性相をＥｔＯＡｃで再び逆抽出した。有機相のすべてを合わせ、シリカゲルパッドで真空濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を０～３０％ ２－メチルテトラヒドロフラン（ｍｅｔｈｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）／ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、２．３５ｇの２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）を淡黄褐色フォームとして得た（収率：５２％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.41 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.73 (s, 3 H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.14 (M+H).
実施例２４：ＣＰＤ－３０から２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の代替調製
ステップ１：２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）の合成。撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）（実施例３７、７．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（５．３ｍＬ、３０．６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシエチルビニルエーテル（５６．９ｍＬ、７６．６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１８ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を添加した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を撹拌しながら４５℃に温めた。固体Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）を逐次添加し、油浴を９２℃に加熱した。９２～９４℃での加熱を２８時間継続し、反応進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣでモニターした。変換は最初に極めて遅く、したがって加熱約３時間及び２１時間後に少量の追加のＰｄ（ＯＡｃ）2を投入した。反応を加熱２８時間後に終了させたが、均質になることはなかった。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合わせた有機相を水で２回洗浄し、シリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、１．０３ｇの２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）を黄褐色フォームとして得た（収率：１５％）。さらなる精製を行わず、材料をステップ２に持ち込んだ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z 476.08 (M+H).
ステップ２：２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の合成。撹拌した２’－（１－ブトキシビニル）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２９）（ステップ１）の混合物を室温において８ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで処理した。３０分間激しく撹拌した後、ＩＰＣ－ＨＰＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。混合物をＥｔＯＡｃとブラインの間に分配した。水性相を中和（Ｋ3ＰＯ4／ＫＯＨ水溶液）後にＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、両水性相をＥｔＯＡｃで再び逆抽出した。有機相のすべてを合わせ、シリカゲルパッドで真空濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を０～３０％ ２－メチルテトラヒドロフラン（ｍｅｔｈｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）／ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。合わせた所望の画分を高真空下で濃縮及び乾燥して、１．２ｇの２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）を灰白色固体として得た（収率：７５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.41 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.73 (s, 3 H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.14 (M+H).
実施例２５：ＣＰＤ－３０から２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）の代替調製
撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）（実施例３７、７．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ2下でｉＰｒ2ＮＥｔ（５．３ｍＬ、３０．６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシエチルビニルエーテル（５６．９ｍＬ、７６．６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１８ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を、撹拌子及び冷却器を装備した丸底フラスコに投入した。混合物にＮ2をバブリングしながら、混合物を撹拌しながら４５℃に温めた。固体Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及びｄｐｐｐ（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）を逐次添加し、油浴を９２℃に加熱した。９２～９４℃での加熱を２８時間継続し、反応進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣでモニターした。変換は最初に極めて遅く、したがって加熱約３時間及び２１時間後に少量の追加のＰｄ（ＯＡｃ）2を投入した。反応を加熱２８時間後に終了させたが、均質になることはなかった。混合物を冷却し、２－メチルテトラヒドロフランで希釈し、３Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを約２にし、室温で３０分間激しく撹拌した。酸を飽和ＫＨＣＯ3で中和し（ＣＯ2オフガス発生）、生成物をＥｔＯＡｃの少量２回分に抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、次いでシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。合わせた所望の画分を高真空で濃縮及び乾燥して、１．４ｇの２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１８）を灰白色固体として得た（収率：２０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.42 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.12 (M+H)..
実施例２６：ＣＰＤ－２８からメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＤＰ－０５）の代替調製
撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４１、５０．０ｇ、１．０当量）のメタノール（４００ｍＬ、８．０体積）懸濁液に、ＴＥＡ（３６．８ｇ、３．０当量）を２５～３０℃で添加し、アルゴンガスで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．４ｇ、０．０５当量）を添加し、アルゴンガスで３０分間パージした。ＣＯ圧６０～７０ｐｓｉ（５Ｋｇ）を加え、圧力を開放した。ＣＯ圧７５～１００ｐｓｉ（７Ｋｇ）で再び加圧し、反応塊を９０～９５℃にゆっくり加熱し、同じ温度で１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣ／ＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、反応塊を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、２体積）で希釈し、１５～３０分間撹拌した。こうして得られた反応塊をハイフロ床で濾過した。濾液を減圧下に５５℃未満で蒸留して、粗残渣を得、ＩＰＡ（２５０ｍＬ、５．０体積）を２５～３５℃で添加し、１０～１２時間撹拌し、固体を濾過し、ＩＰＡ（５０ｍＬ、１体積）で洗浄した。真空下に５０℃未満で乾燥して、３４．３９ｇのメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０５）を淡褐色固体としてＨＰＬＣ純度９５．３％で得た（収率：６６．８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); MS (ES) m/z 436.10 (M+H).
実施例２７：ＣＰＤ－３０からメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＤＰ－０５）の代替調製
清浄なスチールボンベ内の撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）（実施例３８、３ｇ、６．５９３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥メタノール（４５ｍｌ、１５体積）溶液に、ｄｐｐｆ（１８２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＴＥＡ（２ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気した後、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（７３．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）で加圧し、開放した。ＣＯガス（１００ｐｓｉ）で再び加圧し、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で８０～８５℃に１８時間加熱した。反応をＩＰＣ－ＬＣＭＳでモニターし、約９３．１％の所望の塊が示された。反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、濾液を濃縮して、２．２ｇの粗生成物を得た。セライト床を丸底フラスコに入れ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体（２００ｍｇ）を得た。合わせた固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）に入れ、３０分間撹拌し、次いで濾過し、乾燥して、２．２ｇのメチル３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキシレート（ＣＰＤ－０５）を淡褐色固体として得た（収率：７８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS (ES) m/z 435.90 (M+H).
実施例２８：ＣＰＤ－２８から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＤＰ－１６）の代替調製
スチールボンベ内の撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４１、５００ｍｇ、１．２１６５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１２．５ｍＬ、２５体積）懸濁液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３７．２ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（２８．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．０４当量）、及びＫ3ＰＯ4（７９６．６ｍｇ、３．６４９ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）2（１０．９２ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ、０．０４当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間再び脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（２００ｐｓｉ）で満たし、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で１２０℃に３．５日間加熱した。ＩＰＣ－ＬＣＭＳは、６８．３８％の所望の材料を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を高真空下で濃縮及び乾燥して、２４８ｍｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１６）を淡褐色固体として得た（収率：４５％）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９：ＣＰＤ－３０から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＤＰ－１６）の代替調製
スチールボンベ内の撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）（実施例３８、５００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２５ｍＬ、５０体積）懸濁液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４．２ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（２５．３７ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ、０．０４当量）、及びＫ3ＰＯ4（７１９．６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）2（９．８６ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ、０．０４当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間再び脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（２００ｐｓｉ）で満たし、脱気し、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で１００～１１０℃に１８時間加熱した。反応をＩＰＣ－ＬＣＭＳでモニターし、７１．５１％の所望の材料が示された。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床で濾過した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。合わせた所望の画分を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、２８０ｍｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１６）を灰白色固体として得た（収率：３９．２２％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H,), 7.63 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 465.16 (M+H).
実施例３０：ＣＰＤ－１５から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＤＰ－１６）の代替調製
撹拌した４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１５）（８．５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５．０体積）懸濁液に、ジクロロ酢酸（０．２５当量）を２５～３０℃で添加した。次いで、反応混合物を４５～５０℃に加熱し、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．０当量）を少量ずつ反応塊に４５～５０℃で添加し、反応塊を６０～６５℃にさらに加熱した。（ＴＬＣによる）反応完了後に、反応塊を室温に冷却し、０～５℃にさらに冷却し、得られた固体を濾過し、ＩＰＡ（１体積）で洗浄し、乾燥して、４．５ｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１６）を黄褐色固体としてＨＰＬＣ純度９６．４３％で得た（収率：４９％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H,), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS (ES) m/z 465.12 (M+H).
実施例３１：ＣＰＤ－０３から４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－１１）の調製
スチールボンベ内の２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３、実施例５、１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール及び水（２０ｍｌ、２０体積、９：１）溶液に、磁気撹拌しながら、Ｎａ2ＣＯ3（４２０．８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ複合体（１０８．５３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（５０ｐｓｉ）で満たし、開放した。ＣＯガス（１００ｐｓｉ）で再び満たし、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で９０～９５℃に１７時間加熱した。反応を、所望の生成物が＞８０％になるまでＩＰＣ－ＬＣＭＳでモニターした。反応塊を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２回×２０ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ クエン酸水溶液を用いて、水性層を酸性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で蒸発させて、７００ｍｇの４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－１１）を灰白色固体としてＨＰＬＣ純度９９．３６％で得た（収率：７１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, 2.4 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J=2 Hz), 6.04 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.24 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); LCMS (ES) m/z 387.99 (M+H).
実施例３２：ＣＰＤ－２６から４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－１１）の調製
２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）（実施例１５、ステップ２、２００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール及び水（３．６ｍＬ：０．４ｍＬ、２０体積、９：１）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．４２１ｍｍｏｌ、３当量）、ｄｐｐｆ（１３．１ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．３ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気し、次いでバイアルを清浄な乾燥スチールボンベに入れた。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（５０ｐｓｉ）で満たし、開放した。ＣＯガス（１００ｐｓｉ）を投入し、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で９０～９５℃に１６時間加熱した。反応を、約６５．２％の所望の塊が認められるまでＬＣＭＳでモニターした。圧力を開放し、バイアルを取り出し、室温に冷却した。水（０．５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５６．７ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、約９０．６％の所望の塊が認められるまでＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をメタノールで希釈し、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層のｐＨを中性（６～７）に調整した。反応塊を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１５０ｍｇの４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－１１）を暗褐色固体として得た（収率：８１．４％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.594 (s, 1H), 8.07 (t, 1H, J= 9.2 Hz), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS (ES) m/z 388.17 (M+H).
実施例３３：ＣＰＤ－２８から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－０６）の調製
撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４１、２５．０ｇ、１．０当量）のメタノール（４５０ｍＬ、１８．０体積）及び水（５０ｍＬ、２体積）懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3（９．６４ｇ、１．５当量）を反応塊に２５～３０℃で添加し、アルゴンガスで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．４ｇ、０．０５当量）を添加し、アルゴンガスで３０分間パージした。次いで、ＣＯ圧６０～７０ｐｓｉ（５Ｋｇ）を加え、ＣＯ圧を開放した。ＣＯ圧７５～１００ｐｓｉ（７Ｋｇ）で再び加圧し、反応塊を９０～９５℃にゆっくり加熱し、同じ温度で２４時間維持した。反応の進行をＴＬＣ／ＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、２５～３５℃に冷却し、水（７５．０ｍＬ、３．０体積）で希釈し、２０～３０分間撹拌した。次いで、チャコール（１．２５ｇ、０．０５Ｔ）を反応塊に添加し、５０～５５℃に１～２時間加熱した。加熱を止め、得られた反応塊をハイフロ床で濾過し、メタノールを留去し、反応塊をＴＨＦ（１２５ｍＬ、５．０体積）で希釈した。次いで、６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を使用して、１０～１５℃で反応塊のｐＨを１～２に調整し、２～３時間撹拌し、固体を濾過し、水（７５ｍＬ、３体積）で洗浄し、５０℃で乾燥して、１８．０ｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）を灰白色固体として得た（収率：７０．３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.79 (d, J= 10.0Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 422.28 (M+H).
実施例３４：ＣＰＤ－３０から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－０６）の調製
スチールボンベ内の撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）（実施例３８、５００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール及び水（９：１）懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２当量）、ｄｐｐｆ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）で満たし、開放した。ＣＯガス（１００ｐｓｉ）で再び加圧し、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で９０～９５℃に２０時間加熱した。反応をＬＣＭＳでモニターし、約７９．９％の所望の塊が示された。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライト床で濾過した。有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物を丸底フラスコに入れ、次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて、酸性（ｐＨ 約２）にした。固体を濾過し、乾燥して、所望の粗材料を得た。それを調製用ＨＰＬＣによって精製した。合わせた所望の画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、２００ｍｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）を灰白色固体として得た（収率：４３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.3 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=2 Hz), 8.12-8.06 (m, 1H,), 7.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS (ES) m/z 422.10 (M+H).
実施例３５：ＣＰＤ－１１から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－０６）の調製
撹拌した４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－１１）（実施例１６、１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５．０体積）懸濁液に、４５～５０℃に加熱して、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．０当量）を添加した。温度を６０～６５℃に上げた。ＴＬＣによって示された反応完了後に、反応塊を室温に冷却し、次いで０～５℃にさらに冷却し、得られた固体を濾過し、ＩＰＡ（１体積）で洗浄し、乾燥して、０．８ｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）を灰白色固体として得た（収率：７４％）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.2 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC-MS m/z 422.13 (M+H)+.
実施例３６：ＣＰＤ－０３から４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＤＰ－１５）の調製
撹拌した２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－０３）（実施例５、ステップ１、５．０ｇ、１．０当量）のトルエン（１０．０体積）懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．０当量）を添加した。混合物をアルゴンガスで３０～４５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０２当量）、キサントホス（０．０２当量）、及びＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（１．５当量）を添加し、懸濁液をアルゴンガスで１０～１５分間パージした。温度を８０℃にゆっくり上げ、ＣＯ圧（６０～７０ＰＳＩ）下に同じ温度で１５時間維持した。反応塊を室温まで放冷し、セライト床で濾過して、濾過したｍＬを得た。それらを減圧下に５０℃未満で濃縮して、４．０ｇの４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１５）を黄褐色固体として得た（収率：７０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (brs, 1H), 8.42 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.02 (dd, 2H, J=2.4 Hz), 5.18 (d, 2H, J= 2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); MS (ES) m/z 431.13 (M+H).
実施例３７：ＣＰＤ－２６から４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＤＰ－１５）の調製
撹拌した２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）（実施例１５、ステップ２、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）懸濁液をスチールボンベに入れ、トルエン（１５ｍｌ、３０体積）に懸濁した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（２７．２８ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ、０．０４当量）、Ｋ3ＰＯ4（７５１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下に室温で添加した。反応塊をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０．６２ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ、０．０４当量）をＮ2雰囲気下に添加した。反応塊をアルゴンで５分間脱気した。スチールボンベを閉じ、ＣＯガス（５０ｐｓｉ）で満たし、開放した。反応器にＣＯガス（５０Ｐｓｉ）を投入し、反応混合物を磁気撹拌し、油浴中で１００～１１０℃に１６時間加熱した。ＩＰＣ－ＬＣＭＳは、約６５％の所望の塊を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト床で濾過した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２３０～４００のＳｉゲルカラムクロマトグラフィーによって２～３％メタノール／ＤＣＭを溶離液として使用して、粗生成物を精製して、２５０ｍｇの４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－１５）を灰白色固体として得た（収率：４２％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (brs, 1H), 8.40 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.02 (dd, 2H, J=2.4 Hz), 5.19 (d, 2H, J= 2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); MS (ES) m/z 431.06 (M+H).
実施例３８：ＣＰＤ－２６から２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－３０）の調製
撹拌した２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２６）（実施例１５、ステップ２、１０ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（１５０ｍｌ、１５体積）懸濁液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．８０ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応塊を６５～７０℃に２時間ゆっくり加熱し、ゆっくり加熱する間に、清澄な溶液が５～６０℃で形成した。温度が６５～７０℃に到達したとき、固体の形成が反応において認められた。加熱を６５～７０℃で２時間継続した。反応の進行を、出発物質が残らなくなるまでＴＬＣでモニターし、反応塊を５５～６０℃に冷却し、熱いうちに濾過した。固体をＩＰＡ（２０ｍｌ、２体積）で洗浄した。固体を減圧下に４５℃で２時間乾燥して、５．５ｇの２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）を灰白色固体として得た（収率：５１％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 8.397-8.391 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.345-7.297 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.404-5.399 (d, J=2 Hz, 2H), 2.055 (s, 3H), 1.973 (s, 3H); MS (ES) m/z 455.96 (M+H).
実施例３９：ＣＰＤ－３１から２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－３０）の調製
撹拌した２’－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３１）（実施例４０、１５．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７５ｍＬ、５体積）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．４２ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を不活性雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（７．５ｍｌ、０．５体積）中２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（ＩＮＴ－０１、実施例４）（９．０ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で（滴下して）添加し、得られた反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。反応完了後に、氷冷水（２５体積）を添加し、３０分間撹拌し、次いで固体を濾過し、水で洗浄した。それを乾燥して、２１．２ｇの所望の粗材料を灰白色固体として得た。所望の粗材料（２１ｇ）のメタノール（２８０ｍＬ、１０体積）懸濁液を加熱して還流し、４５分間撹拌して、清澄な溶液を得た。それを冷却し、室温で２時間撹拌し、固体を濾過した。それをメタノール（２８ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１６ｇの２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３０）を灰白色固体として得た（収率：７７％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.95 (s, 6H); MS (ES) m/z 455.93 (M+H).
実施例４０：ＣＰＤ－２５から２’－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－３１）の調製
撹拌したＤＭＦ（２５５ｍＬ、１５体積）中２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－２５）（実施例１５、ステップ１、１５．０ｇ、０．０５０８ｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（８．１ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ２５～３０℃で添加し、次いで反応塊を７２℃に４時間（油浴）加熱した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターし、出発物質の非存在及び生成物の形成が示された。反応塊を室温に冷却し、水（３００ｍＬ、２０体積）を添加し、４５分間撹拌し、固体を濾過した。それを水（７５ｍＬ、５体積）で洗浄し、乾燥して、所望の粗材料（１５．１ｇ）を得た。所望の粗材料（１５．１ｇ）のメタノール（９００ｍＬ、６０体積）懸濁液を加熱して還流し、４５分間撹拌して、清澄な溶液を得た。それを濾紙で濾過し、蒸留して、メタノール（約８０％）を除去し、室温で撹拌し、固体を濾過した。それをメタノール（７５ｍＬ、５体積）で洗浄し、高真空下で乾燥して、１０．２ｇの２’－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－３１）を灰白色固体として得た（収率：６０．７％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ES) m/z 329.58 (M+H).
実施例４１：ＣＰＤ－０３から２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－２８）の調製
撹拌した２’－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０３）（実施例５、１００ｇ、１．０当量）のＩＰＡ（１５００ｍＬ、１５．０体積）懸濁液に、ジクロロ酢酸（８．５３ｇ、０．２５当量）を室温で添加した。次いで、反応塊を４５～５０℃にゆっくり加熱し、Ｎ－クロロスクシンアミド（ＮＣＳ、４２．４ｇ、１．２当量）を添加した。ＮＣＳの添加の完了後に、温度を６５～７０℃に上げ、２時間維持して、清澄な溶液が５５～６０℃で認められた。反応の進行をＴＬＣ及びＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、２５～３５℃に冷却し、１～２時間撹拌し、濾過し、ＩＰＡ（１００ｍＬ、１．０体積）で洗浄し、４５℃で２～３時間乾燥して、８９．０ｇの２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＤＰ－２８）をＨＰＬＣ純度９７．６６％で得た（収率：８１％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: δ: 8.43 (s, 1H), 8.396-8.390 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.321-7.301 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.379 (s, 1H), 5.4.4-5.40 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.074 (s, 3H), 1.974 (s, 3H); MS (ES) m/z 412.07 (M+H).
実施例４２：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２）の代替調製
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（ＴＡＵＴ－０１）の合成。撹拌した２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（ＳＭ－０１）（１００ｇ、１．０当量）及び２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（ＳＭ－０１）（４００ｇ、４．０当量）のジメチルアセトアミド（５００ｍＬ、５．０体積）溶液を１１０～１２０℃に加熱し、４～６時間維持した。反応の進行をＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、反応塊を４０～５０℃に冷却し、水（１５体積）でクエンチした。次いで、反応塊を５～１０℃に冷却し、２～３時間撹拌した。固形物を濾過し、水（３体積）で洗浄し、５０～５５℃で乾燥して、１７６ｇの褐色固体を得た（収率：８５．６％）。ＨＰＬＣデータに基づいて、Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（ＴＡＵＴ－０１）：３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１）の２つの化合物の比は、６６．２％：３１．８％である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm.
ＴＡＵＴ－０１：1H NMR (dmso-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
ＣＰＤ－０１：1H NMR (dmso-d6) δ 15.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), MS (ES) m/z 293.68 (M+H).
ステップ２：３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１）の合成。撹拌したＮ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（ＴＡＵＴ－０１）（ステップ１、１００ｇ、１．０当量）の水（１２００ｍＬ、１２体積）懸濁液に、２５％ＩＰＡ－ＨＣｌ（３．５体積）を２５～３０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応塊の温度を８０～８５℃に上げ、１４～１６時間維持した。（ＩＰＣ－ＨＰＬＣによって）反応完了後に、反応塊の温度を５～１０℃に冷却し、２～３時間撹拌した。固体を濾過し、さらにＩＰＡ及び水の比（１：５）を２５～３０℃で使用して精製し、５０～５５℃で乾燥して、７５．８ｇの３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１）を褐色粉末としてＨＰＬＣ純度９８．２％で得た（収率：７５．８％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 15.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS (ES) m/z 293.62 (M+H).
ステップ３：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２）の合成。３－アセチル－２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０１）（ステップ２、１００ｇ、１．０当量）に、硫酸（２体積）を２５～３０℃で添加し、得られた懸濁液を１１０～１２０℃に４～６時間加熱した。反応の進行をＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、加熱を止め、反応塊を２５～３０℃に冷却した。反応塊を水（１５体積）で希釈し、５～１０℃にさらに冷却し、ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨを８～９に調整した。次いで、飽和クエン酸を使用して、得られた反応塊のｐＨを３．５～４．５に再び調整した。こうして得られた固体を濾過し、水（３体積）、ＭＴＢＥ（５体積）で洗浄した。さらに、スラリーをＤＭＦ（５体積）及び水（５体積）によって精製し、５０～５５℃で乾燥して、５２ｇの２’－クロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０２）を褐色固体としてＨＰＬＣ純度９９．３％で得た（収率：６０．７％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.8 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). MS (ES) m/z 251.52 (M+H).
実施例４３：ＣＰＤ－０６のアトロプ異性体の動態力学的分割
ステップ１：（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム塩（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）の合成。丸底フラスコ内の撹拌した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）（１０ｇ）のエタノール（２０体積）懸濁液に、２５～３５℃にゆっくり加熱して、（Ｓ）－（－）－１－２－ナフチルエチルアミン（１．０当量）を２５～３５℃で添加し（所見：（Ｓ）－（－）－１－２－ナフチルエチルアミン（Ｎａｐｔｈｙｌｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ）の添加後に、清澄な溶液が認められ、直ちに沈殿が認められた）、２５～３５℃で２４時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥して、１３．７ｇの（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム塩（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）のジアステレオマー塩の１：１混合物を白色固体として得た（収率：９７％）。
ステップ２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）の合成。（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム塩（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）（ステップ１）のジアステレオマー塩の１：１混合物をトルエン（２０．０体積）に入れ、１２０～１３０℃にゆっくり加熱し、懸濁液を９６時間維持した。ＩＰＣ－キラルＨＰＬＣは、９６．６６％を示す。反応を室温に冷却し、懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空下に乾燥して、（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）を白色固体として得た。材料をそのままステップ３に使用した。
ステップ３：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）の合成。得られたキラルアミン塩（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩）（ステップ２、１３．０ｇ）を水（６．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、塩基性（ｐＨ 約１２）にし、ＭＴＢＥ（２回×１０．０体積）で抽出した。得られたアミンを含有するＭＴＢＥ層を蒸留して、（Ｓ）－（－）－１－２－ナフチルエチルアミン（Ｎａｐｔｈｙｌｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ）をＨＰＬＣ純度９７．４１％で得た。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層を酸性（ｐＨ 約２）にし、固体の沈殿が認められた。沈殿した固体を濾過し、洗浄し、真空下に乾燥して、９．３６ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）を灰白色固体としてＨＰＬＣ純度９８．５３％及びキラルＨＰＬＣ純度９９．７７％で得た（収率＝７２％）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.35 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS (ES) m/z 422.12 (M+H).
実施例４４：疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを介したＣＰＤ－２０のキラル精製
ＣＰＤ－２０を、疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーによるキラル精製のために選別した。分離は、表４に見られるパラメータで実施した。最終の分離操作圧は９バールであった。ベンチトップＳＭＢ装置でＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎ、２０μｍを固定相として、５０／５０ ＤＣＭ／ＣＡＮ（ｖ／ｖ）を移動相として使用して、各アトロプ異性体を得るためのラセミＣＰＤ－２０の分離を示した。ＳＭＢ装置は、長さ１０ｃｍ、直径１ｃｍのカラムを８本装備している。アトロプ異性体を、ラフィネート流（式（Ｐ）－Ｉ）とエキストラクト流（式（Ｍ）－Ｉ）の二つのプロセス流に分離した。式（Ｐ）－Ｉの化合物をラフィネート流に回収した。
フィード調製：ＣＰＤ－２０を使用して、フィード溶液を調製した。合計４０．３グラムの粗フィードを、５０／５０のＤＣＭ／ＣＡＮで０．８リットルに溶解した。溶液を既知の標品に照らして試験して濃度を決定した；５０ｇ／ｌ。
実施例４５：ｎ－ブタノール中のＣＰＤ－０６のアトロプ異性体の動態力学的分割
（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）の合成。撹拌した（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９８．７％：１．３％））（実施例４３、ステップ１、１．０当量）の１－ブタノール（１５．０体積）懸濁液に、（Ｓ）－２－ナフチルエチルアミン（Ｎａｐｔｈｙｌｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｅ）（１．０当量）を２５～３５℃で添加した。反応混合物を１１０～１１５℃にゆっくり加熱し、１１０～１１５℃で４０時間撹拌した。分割の進行をキラルＨＰＬＣでモニターした。分割完了後に、反応混合物を２５～３５℃に冷却し、２５～３５℃で３～４時間撹拌した。固体を濾過し、固体を真空下に４５℃未満で乾燥して、５．５ｇの（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウムをキラルＨＰＬＣ純度（異性体１のＡ塩：異性体２のＡ塩、９９．３％：０．７０％）で得た（収率：７８．３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 6H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 3.6 Hz, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.46 (brs, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS(ES) m/z 422.28 (M+H).
実施例４６：ＣＰＤ－２８から３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＤＰ－０６）の代替調製
撹拌した２’，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－２８）（実施例４１、７６．０ｇ、１．０当量）のアセトニトリル（８．０体積）及び水（４．０体積）懸濁液に。次いで、アルゴンガスで３０分間パージし、反応塊にＬｉ2ＣＯ3（３．０当量）を添加した後に、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．５ｍｏｌ％）を添加し、アルゴンガスで３０分間パージした。次いで、ＣＯ圧４０～４５ｐｓｉ（３．０Ｋｇ）を加え、ＣＯ圧を開放した。再び、ＣＯ圧１００ｐｓｉ（５．０Ｋｇ）を加え、７５℃にゆっくり加熱し、４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターし、反応完了後に、２５～３０℃に冷却し、アルゴンで脱気した。反応塊を取り出し、水（５．０体積）を添加し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを１４に調整した。次いで、反応塊をＭＴＢＥ（３回×５．０体積）で洗浄し、水性層をハイフロ床で濾過した。６Ｎ ＨＣｌを用いて、濾過したｍＬのｐＨを１～２に調整し、２５～３０℃で１～２時間撹拌した。固体を濾過し、水（１０．０体積）で洗浄した後に、続いてＩＰＡ（１．０体積）で洗浄し、真空下に乾燥して、６７．５ｇの３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）を灰白色固体としてＨＰＬＣ純度９８．４９％で得た（収率：８６．８０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.35 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS (ES) m/z 422.28 (M+H).
実施例４７：（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム塩（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）の代替調製
撹拌した３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０６）（２５ｇ、１．０当量）の５％のＤＭＳＯ：アニソール（７．０４体積）懸濁液を１１０～１１５℃にゆっくり加熱した。次いで、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（０．０２５当量、シードＨＰＬＣキラル純度、異性体Ｉ：異性体２、９９．９１％：０．０９％）を反応塊にゆっくり添加し、１０～１５分間撹拌した後に、続いてシリンジポンプを使用して、ＤＭＳＯ：アニソール（１４体積、６０ｍＬ）中（Ｓ）－２－ナフチルエチルアミン（１．０４当量、４．０５ｇ）を流速（１時間当たり３５ｍＬ）で２０時間添加した。反応の進行をキラルＨＰＬＣでモニターし、６４時間撹拌した。２５～３０℃に冷却し、１～２時間撹拌した。固体を濾過し、エタノール（１０体積）で洗浄し、真空下に乾燥して、３２．０７ｇの（Ｐ及びＭ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミニウム塩（異性体１のＡ塩及び異性体２のＡ塩）を得た（収率：９１．６％）。塩（３２ｇ）を水（１０体積）に添加し、２．０Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを１２～１４に調整し、水性層をＭＴＢＥ（３回×５体積）で洗浄した。次いで、６．０Ｎ ＨＣｌを用いて、水性層のｐＨを０．５～１．０に調整し、得られた沈殿した固体を２～５時間撹拌した。固体を濾過し、ＩＰＡ（１体積）で洗浄し、真空下に乾燥して、１９．０ｇの遊離酸である（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）を灰白色固体としてＨＰＬＣ純度９９．６２％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．４１％：０．５９％）で得た（収率：８３．５％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.35 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS (ES) m/z 422.12 (M+H).
実施例４８：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－０８）の代替調製
－５～０℃で撹拌した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボン酸（ＣＰＤ－０７）（１１７．０ｇ、１．０当量、異性体Ｉ：異性体２、９７．８６％：２．１４％）のＤＣＭ（８体積）懸濁液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１当量））を－５～０℃に添加し、それを５～１０分間撹拌した。ＴＥＡ（１．０当量）を０～５℃で添加し、混合物を１０～２０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を－５～０℃で添加した後に、続いてＴＥＡ（１．２５当量）を－５～０℃で添加し、１～２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、氷冷水（２０．０体積）を添加し、反応を２５～３５℃に温め、１０分間撹拌し、ＤＣＭ層を分離した。水性層をＤＣＭ（２回×５体積）で抽出し、合わせたＤＣＭ層を水（５体積）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＤＣＭ層を完全に蒸留し、ＭＴＢＥ（３回×３体積）と共蒸留した後に、続いてＭＴＢＥ（５体積）を用いて、残渣を沈殿させ、２～３時間撹拌した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（１体積）で洗浄し、乾燥して、１２１．０ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミドをＨＰＬＣ純度９９．１３％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９７．１４％：２．８６％）を得た（収率：９３．８６％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ES) m/z 465.31 (M+H).
実施例４９：（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０９）の代替調製
撹拌した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，５’，６－トリメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２’－カルボキサミド（ＣＰＤ－０８）（１１５．０ｇ、異性体１：異性体２（９７．１４％：２．８６％）の乾燥ＴＨＦ（４２体積）溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（１．２当量；３Ｍ ＴＨＦ溶液）を－１０℃～０℃でゆっくり添加し、１時間撹拌した。次いで、反応塊の温度を０～５℃に上げ、１時間維持した。反応の進行をＴＬＣ及びＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。完了後に、反応を１０％ 塩化アンモニウム水溶液（１０体積）でクエンチした。有機層を真空下に４０℃未満で蒸留した。水（２体積）を添加し、反応を２５～３０℃で２～４時間撹拌した。固体を濾過し、水（５体積）で洗浄した後に、続いてＩＰＡ（１．０体積）で洗浄し、真空下に４０℃未満で乾燥して、９４．１８ｇの（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９６．６１％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９８．０６％：１．９４％）で得た（収率：９０．７％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05-8.14 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ES) m/z 420.08 (M+H).
実施例５０：（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１０）の代替調製
撹拌した（Ｐ）－２’－アセチル－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－０９）（５．５ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９５．２８％：４．７２％）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ（６．０当量））及びＤＭＦ（１．０体積）を２５～３５℃で添加した。反応塊を５０～５５℃にゆっくり加熱し、その温度で２４時間維持した。反応の進行をＴＬＣ及びＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応完了後に、加熱を止め、混合物を２５～３５℃に冷却し、１～２時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２．０体積）で洗浄し、真空下に４０℃未満で乾燥して、４．６ｇの（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ９８．７４％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．９２％：０．０８％）で得た（収率：７４．０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ES) m/z 475.36 (M+H).
実施例５１：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））の代替調製
撹拌した（Ｐ）－（Ｅ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（ジメチル－アミノ）アクリロイル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（ＣＰＤ－１０）（４．０ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９９．８５％：０．１５％）のＤＭＦ（６．０体積）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．５当量）を少量ずつ添加した後に、続いて２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオンアミジンＨＣｌ（ＩＮＴ－０２）（３．０当量）を２５～３５℃で添加した。反応塊を４５～５０℃にゆっくり温め、その温度で４０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＩＰＣ ＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、２５～３５℃に冷却し、水（１５体積）で希釈し、１～２時間撹拌し、０～１０℃にさらに冷却し、３～４時間撹拌した。固体を濾過し、水（２．０体積）で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭ（１０．０体積）に溶解し、活性炭（０．５Ｔ）を投入し、３５～４０℃で１～２時間撹拌した。反応塊をＨｉ－フロー床で濾過し、ＤＣＭ（２．０体積）で洗浄した。濾過したｍＬを真空下に４０℃未満で蒸留し、ＩＰＡ（２．０体積）と共蒸留し、ＩＰＡ（１９．０体積）を投入し、次いで７２～７７℃に加熱し、７２～７７℃で１～２時間撹拌した。２５～３０℃にゆっくり冷却し、７～１５℃にさらに冷却し、２～４時間撹拌した。固体を濾過し、真空下に４０℃未満で乾燥して、２．５８ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９９．６５％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９８．８６％：１．１４％）で得た（収率：６０．０％）。
実施例５２：（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））の結晶化
撹拌した（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシ－プロパン－２－イル）－ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（式Ｐ－（Ｉ））（１．０ｇ、１．０当量、異性体１：異性体２、９８．８６％：１．１４％）のＩＰＡ（１９．０体積）懸濁液を７２～７７℃で１時間撹拌した。次いで、シード材料（式Ｐ－（Ｉ））（０．２５ｇ、０．０５（ｗ／ｗ）倍）を７２～７７℃で添加した。加熱を止め、混合物を２５～３５℃まで放冷した。２４時間撹拌した後、固体を濾過した。固体をＩＰＡ（２．０体積）で洗浄し、４０℃未満で乾燥して、０．８ｇの（Ｐ）－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリミジン－４－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンをＨＰＬＣ純度９９．５２％及びＨＰＬＣキラル純度（異性体１：異性体２、９９．６５％：０．３５％）で得た（収率：８０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.97 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.06-8.14 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 5.25 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H); MS (ES) m/z 514.37 (M+H).

Claims (203)

  1. 構造
    を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物を調製する方法であって、
    （ａ）化合物
    をジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｅｍｉｄｅ）（ＤＭＡｃ）の存在下で化合物
    と接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物をアルコール性ＨＣｌ溶液と接触させて、化合物
    を形成するステップと、
    （ｃ）ＣＰＤ－０１を式（Ｐ）－Ｉに変換するステップと
    を含む前記方法。
  2. アルコール性ＨＣｌ溶液が、イソプロピルアルコールＨＣｌ溶液である、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物ＣＰＤ－０１をＨ2ＳＯ4と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 化合物ＣＰＤ－０２を化合物
    及び塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  7. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である、請求項６に記載の方法。
  8. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項６に記載の方法。
  9. 化合物ＣＰＤ－０４を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
  10. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項９に記載の方法。
  11. ＣＰＤ－０５をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  12. 化合物ＣＰＤ－０５を加水分解し、脱塩して、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  13. ＣＰＤ－０３を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  14. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項１３に記載の方法。
  15. ＣＰＤ－０３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  16. ＣＰＤ－２８をパラジウム触媒、塩基、及び溶媒混合物の存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  17. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である、請求項１６に記載の方法。
  18. 塩基が、Ｎａ2ＣＯ3である、請求項１６に記載の方法。
  19. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項１６に記載の方法。
  20. 塩基が、Ｌｉ2ＣＯ3である、請求項１６に記載の方法。
  21. ＣＰＤ－２８をトリエチルアミンと接触させるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  22. 溶媒混合物が、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏである、請求項１６に記載の方法。
  23. 溶媒混合物が、アセトニトリル／Ｈ2Ｏである、請求項１６に記載の方法。
  24. 化合物ＣＰＤ－０６を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項１２または１６に記載の方法。
  25. キラルアミンが、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 溶媒が、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  27. 化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基及びＤＭＦ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  28. パラジウム触媒が、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ2である、請求項２７に記載の方法。
  29. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項２７に記載の方法。
  30. （ａ）化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、アミン塩基、第１の塩基、及びＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物を第２の塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップと
    をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  31. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭである、請求項３０に記載の方法。
  32. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項３０に記載の方法。
  33. 第１の塩基が、Ｎａ2ＣＯ3である、請求項３０に記載の方法。
  34. 第２の塩基が、ＮａＯＨである、請求項３０に記載の方法。
  35. 化合物ＣＰＤ－０４を塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
  36. 塩基が、ＬｉＯＨである、請求項３５に記載の方法。
  37. 化合物ＣＰＤ－１１を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項２７、３０、または３５のいずれか１項に記載の方法。
  38. キラルアミンが、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 溶媒が、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  40. 化合物ＣＰＤ－１２を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  41. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項４０に記載の方法。
  42. 化合物ＣＰＤ－０７を溶媒、ＭｅＮＨＯＭｅ、アミン塩基、及びカップリング試薬と接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項２４または請求項４０に記載の方法。
  43. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項４２に記載の方法。
  44. カップリング試薬が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項４２に記載の方法。
  45. 化合物ＣＰＤ－１２を溶媒、ＭｅＮＨＯＭｅ、アミン塩基、及びカップリング試薬と接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  46. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項４５に記載の方法。
  47. カップリング試薬が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項４５に記載の方法。
  48. 化合物ＣＰＤ－１３を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
  49. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項４８に記載の方法。
  50. 化合物ＣＰＤ－０８をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項４２または４８に記載の方法。
  51. 化合物ＣＰＤ－１３をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
  52. 化合物ＣＰＤ－１４を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項５１に記載の方法。
  54. 化合物ＣＰＤ－０９をＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項５０または５２に記載の方法。
  55. 化合物ＣＰＤ－１０を塩基の存在下で
    と接触させるステップと、
    式（Ｐ）－Ｉの化合物を形成するステップと
    をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項５５に記載の方法。
  57. 化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  58. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項５７に記載の方法。
  59. リン試薬が、キサントホスである、請求項５７に記載の方法。
  60. 塩基が、Ｎａ2ＣＯ3である、請求項５７に記載の方法。
  61. 化合物ＣＰＤ－１５をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
  62. 化合物ＣＰＤ－１５を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
  63. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項６２に記載の方法。
  64. ＣＰＤ－０３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
  65. 化合物ＣＰＤ－１６をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
  66. （ａ）化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒の存在下でビニルスズ試薬と接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物をＨＣｌと接触させて、化合物
    を形成するステップと
    をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  67. ビニルスズ試薬が、
    である、請求項６６に記載の方法。
  68. パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である、請求項６６に記載の方法。
  69. 化合物ＣＰＤ－０３をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  70. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項６９に記載の方法。
  71. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項６９に記載の方法。
  72. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項６９に記載の方法。
  73. 化合物ＣＰＤ－２７を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
  74. 酸が、ＨＣｌである、請求項７３に記載の方法。
  75. 化合物ＣＰＤ－１７を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項６１、６６、または７３のいずれか１項に記載の方法。
  76. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項７５に記載の方法。
  77. 化合物ＣＰＤ－１８をＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、化合物
    を得るステップをさらに含む、請求項６５または７５に記載の方法。
  78. 縮合ステップが、Ｌ－プロリンをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 化合物ＣＰＤ－１９を塩基の存在下で
    と接触させるステップと、
    化合物
    を形成するステップと
    をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
  80. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項７９に記載の方法。
  81. 化合物ＣＰＤ－２０をクロマトグラフ分離にかけて、式（Ｐ）－Ｉの化合物を得るステップをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
  82. クロマトグラフ分離が、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む、請求項８１に記載の方法。
  83. キラル固定相が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである、請求項８２に記載の方法。
  84. 移動相が、ジクロロメタン及びアセトニトリルである、請求項８２に記載の方法。
  85. 化合物
    を調製する方法であって、化合物
    を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物ＣＰＤ－０７を得るステップを含む前記方法。
  86. キラルアミンが、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. 溶媒が、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
  88. 化合物
    を調製する方法であって、化合物
    を、キラルアミン及び溶媒を用いたキラル分離にかけて、化合物ＣＰＤ－１２を得るステップを含む前記方法。
  89. キラルアミンが、（Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタン－１－オールからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. 溶媒が、トルエン、エチルベンゼン、ｎ－ブタノール、アニソール、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  91. スキーム１に示された経路Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＨ；スキーム２に示された経路Ｅ、Ｆ、及びＧ；スキーム３に示された経路、並びにスキームアルファに示された経路に従って調製された式（Ｐ）－Ｉの化合物。
  92. 構造
    を有する式（Ｐ）－Ｉの化合物を調製する方法であって、パラジウム触媒及び塩基の存在下で
    とプロパルギルアルコールを薗頭カップリング反応にかけて、化合物
    を形成するステップと、
    ＣＰＤ－２１を式（Ｐ）－Ｉに変換するステップと
    を含む前記方法。
  93. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4である、請求項９２に記載の方法。
  94. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項９２に記載の方法。
  95. 化合物ＣＰＤ－２１を酸化剤で酸化して、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
  96. 酸化剤が、デス－マーチンペルヨージナンである、請求項９５に記載の方法。
  97. 化合物ＣＰＤ－２２を塩基の存在下で
    と接触させるステップと、
    化合物
    を形成するステップと
    をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
  98. 塩基が、Ｎａ2ＣＯ3である、請求項９７に記載の方法。
  99. 化合物ＣＰＤ－２３を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
  100. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項９９に記載の方法。
  101. ＣＰＤ－０３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
  102. 化合物ＣＰＤ－２０をキラルクロマトグラフィーにかけて、式（Ｐ）－Ｉの化合物を得るステップをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
  103. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をＰｄ2（ｄｂａ）3及びＺｎ（ＣＮ）2と接触させて、化合物
    を形成するステップと、
    ＣＰＤ－２４をＣＰＤ－１７に変換するステップと
    を含む前記方法。
  104. 化合物ＣＰＤ－２４をＭｅＭｇＸと接触させて、化合物ＣＰＤ－１７を得るステップをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
  105. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をＨＢｒと接触させて、化合物
    を形成するステップと、
    ＣＰＤ－２５をＣＰＤ－０４に変換するステップと
    を含む前記方法。
  106. 化合物ＣＰＤ－２５を化合物
    及び塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１０５に記載の方法。
  107. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
  108. 化合物ＣＰＤ－２６をパラジウム触媒、アミン塩基及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
  109. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭである、請求項１０８に記載の方法。
  110. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１０８に記載の方法。
  111. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  112. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１１１に記載の方法。
  113. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１１１に記載の方法。
  114. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項１１１に記載の方法。
  115. 化合物ＣＰＤ－２７を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
  116. 酸が、ＨＣｌである、請求項１１５に記載の方法。
  117. 化合物
    を調製する方法であって、
    （ａ）化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でヒドロキシエチルビニルエーテルと接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップと
    を含む前記方法。
  118. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１１７に記載の方法。
  119. リン試薬が、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである、請求項１１７に記載の方法。
  120. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項１１７に記載の方法。
  121. 酸が、ＨＣｌである、請求項１１７に記載の方法。
  122. 化合物
    を調製する方法であって、
    （ａ）化合物
    をパラジウム触媒の存在下でビニルスズ試薬と接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップと
    を含む前記方法。
  123. ビニルスズ試薬が、
    である、請求項１２２に記載の方法。
  124. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である、請求項１２２に記載の方法。
  125. 酸が、ＨＣｌである、請求項１２２に記載の方法。
  126. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  127. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１２６に記載の方法。
  128. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１２６に記載の方法。
  129. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項１２６に記載の方法。
  130. 化合物ＣＰＤ－２９を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１２６に記載の方法。
  131. 酸が、ＨＣｌである、請求項１３０に記載の方法。
  132. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でブチルビニルエーテルと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  133. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１３２に記載の方法。
  134. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１３２に記載の方法。
  135. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項１３２に記載の方法。
  136. 化合物ＣＰＤ－２９を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップをさらに含む、請求項１３２に記載の方法。
  137. 酸が、ＨＣｌである、請求項１３６に記載方法。
  138. 化合物
    を調製する方法であって、
    （ａ）化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、及び塩基の存在下でヒドロキシエチルビニルエーテルと接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物を酸と接触させて、化合物
    を形成するステップと
    を含む前記方法。
  139. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１３８に記載の方法。
  140. リン試薬が、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである、請求項１３８に記載の方法。
  141. 塩基が、ｉＰｒ2ＮＥｔである、請求項１３８に記載の方法。
  142. 酸が、ＨＣｌである、請求項１３８に記載の方法。
  143. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  144. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である、請求項１４３に記載の方法。
  145. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１４３に記載の方法。
  146. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、アミン塩基、及びメタノールの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  147. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１４６に記載の方法。
  148. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１４６に記載の方法。
  149. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１４６に記載の方法。
  150. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  151. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１５０に記載の方法。
  152. リン試薬が、キサントホスである、請求項１５０に記載の方法。
  153. 塩基が、Ｋ3ＰＯ4である、請求項１５０に記載の方法。
  154. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  155. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１５４に記載の方法。
  156. リン試薬が、キサントホスである、請求項１５４に記載の方法。
  157. 塩基が、Ｋ3ＰＯ4である、請求項１５４に記載の方法。
  158. 化合物
    を調製する方法であって、
    （ａ）化合物
    をパラジウム触媒、アミン塩基、リン試薬、及びＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの存在下でＣＯと接触させて、混合物を形成するステップと、
    （ｂ）（ａ）の混合物を塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップと
    を含む前記方法。
  159. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１５８に記載の方法。
  160. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１５８に記載の方法。
  161. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１５８に記載の方法。
  162. 塩基が、ＮａＯＨである、請求項１５８に記載の方法。
  163. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、塩基、及び溶媒混合物の存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  164. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である、請求項１６３に記載の方法。
  165. 塩基が、Ｎａ2ＣＯ3である、請求項１６３に記載の方法。
  166. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項１６３に記載の方法。
  167. 塩基が、Ｌｉ2ＣＯ3である、請求項１６３に記載の方法。
  168. ＣＰＤ－２８をトリエチルアミンと接触させるステップをさらに含む、請求項１６３に記載の方法。
  169. 溶媒混合物が、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏである、請求項１６３に記載の方法。
  170. 溶媒混合物が、アセトニトリル／Ｈ2Ｏである、請求項１６３に記載の方法。
  171. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、アミン塩基、リン試薬、塩基、及びＤＭＦの存在下でＣＯと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  172. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１７１に記載の方法。
  173. アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項１７１に記載の方法。
  174. リン試薬が、１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１７１に記載の方法。
  175. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項１７１に記載の方法。
  176. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  177. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項１７６に記載の方法。
  178. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    をパラジウム触媒、リン試薬、ＣＯ、及び塩基の存在下でＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌと接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  179. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１７８に記載の方法。
  180. リン試薬が、キサントホスである、請求項１７８に記載の方法。
  181. 塩基が、Ｋ3ＰＯ4である、請求項１７８に記載の方法。
  182. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  183. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項１８２に記載の方法。
  184. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    を化合物
    及び塩基と接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  185. 塩基が、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項１８４に記載の方法。
  186. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  187. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項１８６に記載の方法。
  188. 化合物
    を調製する方法であって、
    化合物
    を塩素化試薬と接触させて、化合物
    を形成するステップ
    を含む前記方法。
  189. 塩素化試薬が、Ｎ－クロロスクシンイミドである、請求項１８８に記載の方法。
  190. ＣＰＤ－０３をジクロロ酢酸と接触させるステップをさらに含む、請求項１８８に記載の方法。
  191. ＣＰＤ－０２の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、
    ＣＰＤ－０２をクロマトグラフ分離にかけて、
    を得るステップ
    を含む前記方法。
  192. クロマトグラフ分離が、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む、請求項１９１に記載の方法。
  193. キラル固定相が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである、請求項１９２に記載の方法。
  194. 移動相が、ジクロロメタン及びアセトニトリルである、請求項１９２に記載の方法。
  195. ＣＰＤ－０３の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、
    ＣＰＤ－０３をクロマトグラフ分離にかけて、
    を得るステップ
    を含む前記方法。
  196. クロマトグラフ分離が、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む、請求項１９５に記載の方法。
  197. キラル固定相が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである、請求項１９６に記載の方法。
  198. 移動相が、ジクロロメタン及びアセトニトリルである、請求項１９６に記載の方法。
  199. ＣＰＤ－２０の単一または濃縮アトロプ異性体を得る方法であって、
    ＣＰＤ－２０をクロマトグラフ分離にかけて、
    を得るステップ
    を含む前記方法。
  200. クロマトグラフ分離が、キラル固定相及び移動相を備えた疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを含む、請求項１９９に記載の方法。
  201. キラル固定相が、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ－Ｎである、請求項２００に記載の方法。
  202. 移動相が、ジクロロメタン及びアセトニトリルである、請求項２００に記載の方法。
  203. からなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその共結晶。
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PT3003039T (pt) * 2013-06-07 2021-03-04 Aclaris Therapeutics Inc Compostos piridinona-piridinilo substituídos com metil/fluoro-piridinil-metoxilo e compostos piridinona-pirimidinilo substituídos com fluoro-pirimidinil-metoxilo
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