CN108003103B - 一种磺酰化的5-氨基吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺酰化5‑氨基吡唑类化合物的合成方法，所述的方法具体按照如下步骤进行：以式Ⅰ所示的3‑吗啉丙烯腈和式Ⅱ所示的磺酰肼类化合物为原料，在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂的共同作用下，于25‑90℃下反应2‑6h，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的磺酰化的5‑氨基吡唑类化合物；本发明所述的方法反应条件温和，无需使用金属催化剂，原料简单易得，产率较高，底物适用性广，为磺酰化吡唑的合成提供一种新方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种磺酰化吡唑类化合物的合成方法。
(二)技术背景
吡唑及其衍生物是有机化学中一类非常重要的N-杂环化合物。由于它们具有广泛的药理和生物活性，在制药，农业，食品工业等领域具有广泛的应用。官能团的选择性引入是目前改变药效性质的有效途径之一。目前已经发现很多磺酰化的吡唑类化合物具有重要的生理活性，例如5-HT6R类型的拮抗剂。现有技术中已经报道了多种有关磺酰化的吡唑类化合物的合成方法，例举如下所示：
Kanishchev,O.S.等(“Synthesis of 5-(Polyfluoroalkyl)-4-(p-tolylsulfonyl)pyrazoles and 4-(Polyfluoroalkyl)-5-(p-tolylsulfonyl)pyrimidines from 1-(Dimethylamino)-2-(p-tolylsulfonyl)polyfluoro-1-alken-3-ones”,Chem.Heterocycl.Compd.,2007,43(7),887-892)报道了肼与β-酮基-β-磺酰胺的环化缩合得到磺酰化吡唑，其反应式如下：
Zhan,Z.-P.等(Lewis Base Catalyzed Synthesis ofMultisubstituted 4-Sulfonyl-1H-Pyrazole Involving a Novel 1,3-Sulfonyl Shift,Org.Lett.,2013,15(16),4146-4149)报道了DMAP介导的N-炔丙基磺酰腙衍生物的环化得到磺酰化吡唑，其反应式如下：
Kumar,R.等(Regioselective Synthesis of Sulfonylpyrazoles via BaseMediated Reaction of Diazosulfones with Nitroalkenes and a Facile Entry intoWithasomnine,Org.Lett.,2011,13(15),4016-4019)报道了利用α-重氮-β-酮砜与硝基烯烃发生环化反应成功得到磺酰化吡唑。其反应式如下：
Wan,X.等(“Dual Roles of Sulfonyl Hydrazides:A Three-ComponentReaction To Construct Fully Substituted Pyrazoles Using TBAI/TBHP”,Org.Lett.,2014,16(12),3312-3315)报道了在Co(OAc)2 .H2O存在下，利用四丁基碘化铵(TBAI)作为催化剂，过氧化叔丁醇(TBHP)作为氧化剂实现1，3-二酮与磺酰肼的串联成环反应得到磺酰化吡唑。其反应式如下：
Wei,W.(“Metal-free molecular iodine-catalyzed direct sulfonylation ofpyrazolones with sodium sulfinates leading to sulfonated pyrazoles at roomtemperature”,Org.Chem.Front.2017,4(1),26-30)等采用I2/TBHP氧化体系对吡唑啉酮进行磺酰化反应得到磺酰化吡唑。其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了磺酰化吡唑类化合物的多种合成方法。然而，这些方法中的大多数具有一些限制，例如底物不易获得，底物适用范围较小，操作繁琐，使用昂贵的金属催化剂等。考虑到磺酰化吡唑类化合物潜在的重要应用，继续开发有效，简单，无金属催化的合成方法是非常有必要的。
(三)发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种直接合成磺酰化吡唑类化合物的合成方法，该方法无需使用金属催化剂，操作简单，反应底物简单易得，产率较高，底物适用性广。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种磺酰化5-氨基吡唑类化合物的合成方法，所述的方法具体按照如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈和式Ⅱ所示的磺酰肼类化合物为原料，在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂的共同作用下，于25-90℃下反应2-6h，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的磺酰化的5-氨基吡唑类化合物；所述的式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈与式Ⅱ所示的磺酰肼类化合物、氧化剂及催化剂的物质的量之比为1:1-5:1-5:0.05-0.5(优选为1:3:2:0.2)；所述的氧化剂为过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基醚或过硫酸钾中的一种(优选为过氧化苯甲酰)；所述催化剂为碘、碘化钾或四丁基碘化铵中的一种(优选为碘)；
式Ⅱ或式Ⅲ中，式Ⅱ或式Ⅲ中，R是C4-10的芳香基团、喹啉环、噻吩环或C2-10的烷基中的任意一种。
进一步，优选所述的R为苯环、被甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、叔丁基、甲基、5-溴-2-甲氧基、2，4，6-三甲基取代的苯环、萘环、5-二甲氨基取代的萘环、喹啉环、噻吩环、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或辛基中的一种。
进一步，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种，优选为1，2-二氯乙烷。
再进一步，所述的有机溶剂以所述的式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈的物质的量计为5-30mL/mmol。
进一步，优选所述的反应温度为65-75℃，反应时间为2-4h。
再进一步，本发明所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取1-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的以二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂或二氯甲烷与石油醚的混合溶剂为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物式Ⅲ所示的磺酰化的5-氨基吡唑类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的方法反应条件温和，无需使用金属催化剂，原料简单易得，产率较高，底物适用性广，为磺酰化吡唑的合成提供一种新方法。
(四)具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围，以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，且通过核磁鉴定。
实例1：
反应式如下:
将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.1081g过硫酸钾(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a 0.0391g，产率为50％。1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS):δ7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，6.40(s，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3/TMS):δ149.4，146.8，144.3，142.5，139.9，133.4，130.3，130.0，128.1，126.2，102.2，21.8，21.6.HRMS(ESI):计算值C17H18N3O4S2[M+H+]392.0733，实际值392.0738。
实例2：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0650g，产率为83％。
实例3：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0585g过氧化二叔丁基醚(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0141g，产率为18％。
实例4：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0515g过氧化叔丁醇(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0462g，产率为59％。
实例5：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0066g碘化钾(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0352g，产率为45％。
实例6：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0148g四丁基碘化铵(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0305g，产率为39％。
实例7：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于硝基甲烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a 0.0446g，产率为57％。
实例8：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0125g，产率为16％。
实例9：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于二甲基亚砜2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0117g，产率为15％。
实例10：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.1453g过氧化苯甲酰(0.6mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0376g，产率为48％。
实例11：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0484g过氧化苯甲酰(0.2mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0329g，产率为42％。
实例12：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系50℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0438g，产率为56％。
实例13：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系90℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0485g，产率为62％。
实例14：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0051g碘(10mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0407g，产率为52％。
实例15：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0152g碘(30mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0597g，产率为76％。
实例16：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.0745g 2a(0.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0525g，产率为67％。
实例17：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1490g 2a(0.8mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0572g，产率为73％。
实例18：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系90℃磁力搅拌2h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0608g，产率为78％。
实例19：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷2ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系90℃磁力搅拌6h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0509g，产率为65％。
实例20：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷1ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0552g，产率为71％。
实例21：将0.0276g 1a(0.2mmol)和0.1117g 2a(0.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷6ml中，再加入0.0101g碘(20mmol％)和0.0969g过氧化苯甲酰(0.4mmol)，反应体系70℃磁力搅拌4h，反应结束后，向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂从而得到黄色固体化合物3a0.0481g，产率为61％。
实例22：
除将底物2a换为2b，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3b 0.0518g，产率为71％。1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS):δ8.02-8.00(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.57(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，6.44(s，2H)。13CNMR(125MHz，CDCl3/TMS):δ149.8，142.8，142.7，136.5，135.3，133.3，129.7，129.4，128.1，126.2，102.0.HRMS(ESI):计算值C15H14N3O4S2[M+H+]364.0420，实际值364.0436。
实例23：
除将底物2a换为2c，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3c 0.0558g，产率为70％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.11-8.08(m，2H)，8.05-8.02(m，2H)，7.95(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.16(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ167.5，166.2，165.4，164.2，150.3，144.2，139.5，132.51，132.49，131.7，131.6，129.74，129.67，118.1，117.9，117.3，117.1，101.4.HRMS(ESI):计算值C15H12F2N3O4S2[M+H+]400.0232，实际值400.0226。
实例24：
除将底物2a换为2d，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3d 0.0548g，产率为63％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97-7.96(m，3H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.0，143.9，141.4，140.9，138.4，134.5，130.3，129.7，129.6，128.0，100.6.HRMS(ESI):计算值C15H12Cl2N3O4S2[M+H+]431.9641，实际值431.9637。
实例25：
除将底物2a换为2e，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3e 0.0426g，产率为72％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ7.87(s，1H)，6.71(s，2H)，3.71(t，J＝7.6Hz，2H)，3.24-3.21(m，2H)，1.65-1.60(m，4H)，0.97-0.93(m，6H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.6，143.0，98.6，57.5，54.8，16.2，16.1，12.5，12.0.HRMS(ESI):计算值C9H18N3O4S2[M+H+]296.0733，实际值296.0722。
实例26：
除将底物2a换为2f，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3f 0.0486g，产率为52％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ9.05-9.04(m，1H)，8.58-8.56(m，1H)，8.53-8.50(m，2H)，8.47-8.45(m，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.38-8.36(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.78(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.35(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ153.1，151.2，151.1，144.4，142.9，142.4，138.4，137.14，137.05，136.4，134.4，133.1，132.8，130.3，128.6，128.2，125.83，125.79，122.8，122.5，100.4.HRMS(ESI):计算值C21H16N5O4S2[M+H+]466.0638，实际值466.0644。
实例27：
除将底物2a换为2g，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3g 0.0655g，产率为77％。1H NMR(500MHz，CDCl3):δ7.94-7.92(m，2H)，7.81-7.79(m，2H)，7.53(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.97-6.96(m，2H)，6.37(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3):δ165.0，163.4，149.2，142.3，134.5，130.6，128.4，127.5，114.9，114.5，102.6，55.9，55.7.HRMS(ESI):calcd.for C17H17N3O6S2[M+H+]424.0632；found424.0638。
实例28：
除将底物2a换为2h，洗脱剂换为二氯甲烷和石油醚，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3h 0.0681g，产率为55％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.72，7.69(dd，J＝8.7，8.6Hz，4H)，7.16(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.5，144.3，142.6，139.5，138.9，135.7，129.4，128.1，105.8，102.4，101.0.HRMS(ESI):calcd.forC15H12I2N3O4S2[M+H+]615.8353；found 615.8322。
实例29：
除将底物2a换为2i，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3i 0.0563g，产率为54％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.20-8.18(m，2H)，8.06-8.04(m，1H)，8.02(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.1，144.5，144.1，138.6，137.5，136.3，132.3，131.8，129.7，128.5，126.8，125.2，122.6，122.4，100.3.HRMS(ESI):calcd.for C15H12Br2N3O4S2[M+H+]519.8630；found519.8653。
实例30：
除将底物2a换为2j，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3j 0.0415g，产率为46％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.70-8.69(m，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.50-8.48(m，1H)，8.44-8.40(m，2H)，8.09(s，1H)，7.99(t，J＝8.1Hz，1H)，7.90(t，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.5，148.12，148.07，144.5，144.0，137.0，133.6，132.3，132.2，131.6，130.2，128.0，122.6，121.1，99.8.HRMS(ESI):calcd.for C15H11N5NaO8S2[M+Na+]475.9941；found 475.9961。
实例31：
除将底物2a换为2k，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3k 0.0534g，产率为56％。1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS):δ7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，6.40(s，2H)，1.35(s，9H)，1.34(s，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3/TMS):δ159.6，157.3，151.0，149.6，142.6，139.8，133.4，128.0，126.7，126.4，126.1，102.3，35.5，35.2，31.1，30.9.HRMS(ESI):calcd.forC23H30N3O4S2[M+H+]476.1672；found 476.1692。
实例32：
除将底物2a换为2l，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3l 0.0530g，产率为66％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.07-8.00(m，2H)，7.93-7.90(m，2H)，7.79-7.75(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.46(t，J＝8.2Hz，2H)，7.11(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ159.42，157.38，151.0，143.9，138.9，138.8，136.44，136.37130.8，129.8，129.7，128.7，125.80，125.77，125.13，125.10，123.8，123.7，117.9，117.8，117.5，117.3，99.3.HRMS(ESI):calcd.for C15H12F2N3O4S2[M+H+]400.0232；found400.0235。
实例33：
除将底物2a换为2m，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3m 0.0341g，产率为35％。1H NMR(500MHz，CDCl3/TMS):δ7.61(s，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.50(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，6H)，3.75(s，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3/TMS):δ153.2，153.1，152.3，151.6，151.1，143.4，130.5，124.6，123.8，120.8，114.6，113.8，113.6，113.3，100.1，56.6，56.5，56.08，56.05.HRMS(ESI):calcd.for C19H22N3O8S2[M+H+]484.0843；found 484.0835。
实例34：
除将底物2a换为2n，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3n 0.0951g，产率为82％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.94(s，2H)，3.86(s，3H)，3.61(s，3H)。13CNMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ156.3，155.9，152.2，144.3，140.0，137.7，132.0，131.3，130.4，125.4，116.0，115.6，111.6，111.2，98.6，56.61，56.55.HRMS(ESI):calcd.ForC17H18Br2N3O6S2[M+H+]581.8998；found 581.8993。
实例35：
除将底物2a换为2o，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3o 0.0575g，产率为62％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.79(d，J＝1.4Hz，1H)，8.64(d，J＝1.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11-8.01(m，4H)，7.97(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.20(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ149.9，143.6，139.5，135.3，134.4，132.7，131.6，131.3，130.4，130.3，130.1，129.8，129.7，129.3，129.2，128.3，128.0，127.9，127.8，127.0，121.5，121.4，101.0.HRMS(ESI):calcd.for C23H18N3O4S2[M+H+]464.0739；found 464.0745。
实例36：
除将底物2a换为2p，洗脱剂换为二氯甲烷和石油醚，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3p 0.0315g，产率为30％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ8.00(s，1H)，7.91(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(d，J＝4.1Hz，1H)，7.48(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25(s，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ149.7，144.5，144.0，137.3，135.0，133.2，132.4，131.9，124.9，120.4，101.1.HRMS(ESI):calcd.forC11H8Br2N3O4S4[M+H+]531.7759；found 531.7783。
实例37：
除将底物2a换为2q，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到白色固体化合物3q 0.0246g，产率为46％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ7.88(s，1H)，6.72(s，2H)，3.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，1.18-1.15(m，6H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ151.0，143.2，97.8，50.4，48.4，7.23，7.18.HRMS(ESI):calcd.for C7H14N3O4S2[M+H+]268.0420；found 268.0416。
实例38：
除将底物2a换为2r，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到黄色油状化合物3r 0.0501g，产率为77％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ7.88(s，1H)，6.71(s，2H)，3.73(t，J＝7.7Hz，2H)，3.25(t，J＝7.9Hz，2H)，1.61-1.52(m，4H)，1.39-1.33(m，4H)，0.88-0.83(m，6H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.7，143.0，98.5，55.6，53.0，24.4，24.3，20.7，20.2，13.4，13.3.HRMS(ESI):calcd.for C11H22N3O4S2[M+H+]324.1046；found324.1045。
实例39：
除将底物2a换为2s，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到黄色固体化合物3s 0.0705g，产率为81％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ7.86(s，1H)，6.71(s，2H)，3.71(t，J＝7.6Hz，2H)，3.23(t，J＝7.9Hz，2H)，1.59-1.52(m，4H)，1.32-1.20(m，20H)，0.86-0.83(m，6H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ150.7，143.1，143.0，98.4，55.8，53.2，31.15，31.10，28.5，28.4，28.3，27.4，26.8，22.4，22.3，22.03，22.01，13.9.HRMS(ESI):calcd.for C19H38N3O4S2[M+H+]436.2298；found 436.2284。
实例40：
除将底物2a换为2t，洗脱剂换为二氯甲烷和石油醚，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到黄色油状化合物3t 0.0361g，产率为40％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TMS):δ7.68(s，1H)，7.15(s，2H)，7.06(s，2H)，6.84(s，2H)，2.53，2.51(ss，12H)，2.29，2.25(ss，6H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6/TMS):δ149.1，145.5，142.9，142.07，142.00，140.5，138.7，136.1，132.2，132.1，130.8，101.8，22.0，21.9，20.6，20.4.HRMS(ESI):calcd.forC21H26N3O4S2[M+H+]448.1359；found448.1360。
实例41：
除将底物2a换为2u，其他操作均不变，操作步骤同实例2，从而得到黄色固体化合物3u 0.0639g，产率为58％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6/TMS):δ8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4 Hz,1H),7.99(d,J＝8.5 Hz,1H),7.96(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.21-7.15(m,4H),2.80,2.78(ss,12H)。13C NMR(125 MHz,DMSO-d6/TMS):δ151.8,151.7,149.8,142.9,136.9,133.0,131.7,131.2,130.6,129.2,128.9,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,123.6,117.7,116.7,115.7,115.3,100.5,45.0,44.9.HRMS(ESI):calcd.for C27H27N5NaO4S2[M+Na+]572.1397；found572.1396。
Claims (5)
1.一种磺酰化5-氨基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的方法具体按照如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈和式Ⅱ所示的磺酰肼类化合物为原料，在有机溶剂中，在氧化剂和催化剂的共同作用下，于25-90℃下反应2-6h，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的磺酰化的5-氨基吡唑类化合物；所述的式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈与式Ⅱ所示的磺酰肼类化合物、氧化剂及催化剂的物质的量之比为1:1-5:1-5:0.05-0.5；所述的氧化剂为过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇或过硫酸钾中的一种；所述催化剂为碘或碘化钾中的一种；所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷或硝基甲烷；
式Ⅱ或式Ⅲ中，R是C4-10的芳香基团、被甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、叔丁基、甲基、5-溴-2-甲氧基或2，4，6-三甲基取代的苯环、5-二甲氨基取代的萘环或C2-10的烷基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的R为苯环、被甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、叔丁基、甲基、5-溴-2-甲氧基或2，4，6-三甲基取代的苯环、萘环、5-二甲氨基取代的萘环、喹啉环、噻吩环、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或辛基中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂以所述的式Ⅰ所示的3-吗啉丙烯腈的物质的量计为5-30mL/mmol。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为65-75℃，反应时间为2-4h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取1-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离，以体积比为700：1的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂或二氯甲烷与石油醚的混合溶剂为洗脱剂，收集合并含目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物式Ⅲ所示的磺酰化的5-氨基吡唑类化合物。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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