CN104030998B - 4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的制备方法，将式(I)含氟含炔基基团羟胺类化合物溶解在有机溶剂中，在亲电试剂作用下，在0℃至室温条件下发生环化反应，除去溶剂，得到的粗产品经柱层析得到如式(II)4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物。本发明制备方法反应条件温和，操作简单，能提供4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑结构骨架，对取代类含氟异噁唑化合物的合成具有重要的意义。

Description

4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含多氟烷基异噁唑衍生物的制备方法，具体涉及一种4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的制备方法，属于化学物质及其制备技术领域。
背景技术
众所周知，选择性地向有机分子中引入氟原子或含氟基团可能导致其化学性质和物理性质发生巨大的变化，尤其是许多含氟有机分子具有独特的生理活性，使得其在药物和生物领域得到了越来越多的应用，因此含氟有机物特别是含氟杂环化合物的合成研究成为当前有机合成化学研究的一个热点(C—ENews.2006，84，15.，VA.Petrov，FluorinatedHeterocyclicCompounds：Synthesis，Chemistry，andApplications；JohnWiley&Sons：Hoboken，2009.)。异噁唑是一类重要的杂环化合物，在有机合成中有着多种显著的应用(S.A.Lang，Y.-I.Lin，InComprehensiveHeterocyclicChemistry；A.R.Katritzky，C.W.Rees，Eds.；Pergamon：Oxford，1984；Vol.6，p61；P.Grfinanger，P.Ｖita-Finzi，Isoxazoles，PartI，TheChemistryofHeterocyclicCompounds；E.C.raylor，A.Weissberger，Eds.；Wiley：NewYork，1991；Vol.49，p1.)近年来，取代的异噁唑由于其独特的药理活性，其合成研究已成为当前有机化学和药物化学研究的热点，异噁唑的独特药理活性包括作为抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、镇痛剂、抗癌剂使用等等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1999，332，50；Ann.SankyoRes.Lab.1973，7，25；Chem.Abstr1974，80，120808；J.Med.Chem.2003，46，1055；J.Med.Chem.2003，46，1706.Bioorg.Med.Chem.1999，7，2607.)。因此发展新颖和有效的方法来构建这类杂环仍然对当代的合成化学研究具有重要意义，并且持续受到人们的关注(B.J.Wakefield，InScienceofSynthesis：Houben-WeylMethodsofMolecularTransformations；E.Shaumann，Ed.；GeorgThiemeVerlag：Stuttgart，2001；Vol.77，pp229-288；VJaeger，P.A.Colinas，InSyntheticApplicationsof1，3-DipolafCycloadditionChemistryTowardHeterocyclesandNaturalProducts；A.Padwa，W.H.Pearson，Eds.；ChemistryofHeterocyclicCompounds；Wiley：Hoboken，2002；Vol.59，pp36l-472.)。然而，据我们所知，很少有氟化的异噁唑衍生物被报道(Russ.Chem.Bull，Int.Ed.2009，58，2182.)。
发明内容
本发明提供一种原料易得、反应条件温和、化学选择性好、高产率合成4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的新方法。本发明制备方法以含氟含炔基基团羟胺类化合物为原料，将此化合物溶于有机溶剂，在亲电试剂作用下环化，得到包含烷基、杂芳基、芳基及取代芳基(酯基、酰胺基等)基团的异噁唑衍生物。
本发明首次提出了一种4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物，其结构如式(II)所示，
其中，R为烷基、芳基或杂芳基；Rf为三氟甲基、多氟烷基。
进一步地，所述芳基包括苯基、或邻、间、对位的取代苯基；所述杂芳基如吡啶；所述烷基包括酯基烷基、酰胺烷基。
其中，所述式(II)所示的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物包括苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对甲基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对甲氧基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对氯苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对溴苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对三氟甲基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对硝基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，间硝基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，邻硝基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对氰基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，对酯基苯基-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，(1-奈基)-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，(2-吡啶基)-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)甲酮，苯基-(4-九氟丁基-5-异噁唑基)甲酮，2-(4-氧代-4-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮，4-氧代-4-(4-三氟甲基-5-异噁唑基)乙酸丁酯，但不局限于上述异噁唑酮。
本发明还提出一种式(II)所示4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的制备方法，是将式(I)所示的含氟含炔基基团羟胺类化合物溶解在有机溶剂中，在亲电试剂的催化下，在0℃至室温下充分搅拌发生环化，除去溶剂，经柱层析得到如式(II)的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物；所述制备方法的反应式为：
其中，R为烷基、芳基或杂芳基；Rf为三氟甲基、多氟烷基。
其中，所述芳基包括苯基、或邻、间、对位的取代苯基；所述杂芳基如吡啶；所述烷基包括酯基烷基、酰胺烷基。
本发明制备方法中，所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、卤代烷烃、四氢呋喃。优选地，所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂不局限于上述有机溶剂。
本发明制备方法中，所述亲电试剂X2或NBX(X＝Cl、Br或I)。所述亲电试剂包括碘单质，一氯化碘，氮-卤代丁二酰亚胺等。优选地，所述亲电试剂为氮-卤代丁二酰亚胺。
本发明制备方法中，所述式(I)含氟含炔基基团羟胺类化合物、亲电试剂的摩尔比为含氟含炔基基团羟胺类化合物∶亲电试剂＝1.0～1.5∶2.0～2.5。优选地，所述式(I)含氟含炔基基团羟胺类化合物、亲电试剂的摩尔比为含氟含炔基基团羟胺类化合物∶亲电试剂＝1.0∶2.0。
本发明制备方法中，所述有机溶剂的加入量为8～10ml/mmol含氟含炔基基团羟胺类化合物。
本发明制备方法中，所述去除溶剂的方式包括：先用乙醚或乙酸乙酯进行萃取后，干燥并旋蒸去除溶剂；或直接旋蒸去除溶剂。
本发明制备方法中，所述柱层析是采用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～5∶1的淋洗剂。
本发明制备方法的创新之一在于本发明制备方法在特定的反应温度下进行，如，制备式(II)4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物是在0℃～室温下进行；优选地，在室温下进行。
本发明制备方法中，原料式(I)含氟含炔基基团羟胺类化合物按专利文献(专利申请号CN201410005088.6；CN201410004756.3)制备。
本发明制备方法中的其它各原料、有机溶剂等均可市场购得并直接使用，例如，有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)，亲电试剂(碘单质、一氯化碘、氮卤代丁二酰亚胺)。本发明制备方法，先按一定摩尔比称取含氟含炔基基团羟胺类化合物：亲电试剂，例如：式(I)含氟含炔基基团羟胺类化合物∶亲电试剂＝1.0∶2.0。将含氟含炔基基团羟胺类化合物，亲电试剂，加入反应瓶中，加入有机溶剂，例如，每1mmol含氟含炔基基团羟胺类化合物中加入1-1.5ml有机溶剂。然后在室温反应条件下反应，或者在0℃下反应，搅拌过程中通过薄层层析硅胶板(TLC)监测反应进行程度，反应时间约为13小时，反应结束后先用乙醚或者乙酸乙酯进行萃取后干燥并旋蒸去除溶剂，然后，将粗产品进行柱层析，得到式(II)4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品。例如，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～5∶1的淋洗剂进行柱层析。
本发明式(II)4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的制备方法，以含氟含炔基基团羟胺类化合物为原料，亲电试剂作用下环化反应得到包含烷基，杂芳基，芳基及取代芳基，酯基，酰胺基等基团的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物。本发明还提出了依上述制备方法制备得到的产物式(II)4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物。本发明有益效果还包括，反应条件温和，原料易得，操作简单，能快速且高产率地合成4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物。本发明提供多种4，5-二取代含氟异噁唑结构的化合物骨架，不仅对4，5-二取代含氟异噁唑化合物的合成具有重要意义，而且对新药的合成筛选和药物研究都具有非常重要意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
将原料N-(4-苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)置于反应瓶中，室温下加入氮卤代丁二酰亚胺(0.4mmol)，并搅拌13h，通过TLC检测反应，至原料完全消失。反应结束后加入2.0mlNa2S2O3饱和溶液淬灭反应，用乙醚或者乙酸乙酯(3*4ml)进行萃取，合并有机相干燥并旋蒸去除溶剂，然后将粗产品直接用硅胶快速柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-1(38.1mg，79％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，2H)，7.72(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.31.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ180.58，164.66，148.35(q，J＝2.6Hz)，135.18，134.47，130.23，129.02，120.21(q，J＝268.1Hz)，114.87(q，J＝40.9Hz).MS(70eV)：m/z(％)：241(M+，1.99)，46(100).HRMS计算C11H6F3NO2：241.0351，实测：241.0353.
实施例2
将N-(4-对甲基苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-2(33.1mg，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.27.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ180.18，165.01(q，J＝3.2Hz)，148.22(q，J＝5.2，2.6Hz)，146.69，132.07，130.36，129.75，120.27(q，J＝268.1Hz)，114.48(q，J＝40.9Hz)，21.90.MS(70eV)：m/z(％)：255(M+，25.92)，119(100).HRMS计算C12H8F3NO2：255.0507，实测：255.0508.
实施例3
将N-(4-对甲氧基苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺作为原料(0.2mmol)，其他操作参考实施例1，硅胶快速柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-3(44.0mg，81％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，3.91(s，3H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.22.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ178.81，165.25，165.23(q，J＝4.1Hz)，148.20(q，J＝2.5Hz)，132.84，127.42120.27(q，J＝268.0Hz)，114.34，114.26(q，J＝41.0Hz)，55.67.MS(70eV)：m/z(％)：271(M+，25.97)，135(100).HRMS计算C12H8F3NO3：271.0456，实测：271.0455.
实施例4
将N-(4-对氯苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌16h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-4(42.3mg，77％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.41.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ179.15，164.24(q，J＝3.2Hz)，148.49(q，J＝2.7Hz)，142.03，132.76，131.56，129.47，120.12(q，J＝268.3Hz)，115.28(q，J＝41.1Hz).MS(70eV)：m/z(％)：275(M+，23.95)，277(M++2，7.96)，139(100).HRMS计算C11HsClF3NO2：274.9961，实测：274.9959.
实施例5
将N-(4-对溴苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌16h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-5(38.3mg，60％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.40.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ179.39，164.21(q，J＝3.2Hz)，148.49(q，J＝2.7Hz)，133.18，132.47，131.55，130.95，120.12(q，J＝268.3Hz)，115.31(q，J＝41.2Hz).MS(70eV)：m/z(％)：319(M+，29.16)，321(M++2，28.35)，183(100).HRMS计算C11HsBrF3NO2：318.9456，实测：318.9459.
实施例6
将N-(2-三氟甲基-4-对三氟甲基苯基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-6(46.3mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.55，-63.45.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ179.41，163.80(q，J＝3.2Hz)，148.64(q，J＝2.7Hz)，137.11，136.09(q，J＝33.0Hz)，130.53，126.05(q，J＝3.7Hz)，123.24(q，J＝271.0Hz)，120.07(q，J＝266.0Hz)，115.79(q，J＝41.0Hz).MS(70eV)：m/z(％)：309(M+，20.39)，173(100).HRMS计算C12HsF6NO2：309.0224，实测：309.0222.
实施例7
将N-(4-对硝基苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，0℃下反应搅拌16h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-7(37.2mg，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.42(d，J＝9.0Hz，2H)，8.27(d，J＝9.0Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.60.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ178.69，163.31(q，J＝3.3Hz)，151.17，148.81(q，J＝2.7Hz)，138.76，131.26，124.09，119.95(q，J＝268.6Hz)，116.26(q，J＝41.4Hz).MS(70eV)：m/z(％)：286(M+，38.15)，150(100).HRMS计算C11HsF3N2O4：286.0201，实测：286.0203.
实施例8
将N-(4-间硝基苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺羟(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，0℃下反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-8(52mg，91％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.57.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ178.13，163.28(q，J＝3.1Hz)，148.80(q，J＝2.7Hz)，148.52，135.63，135.46，130.42，129.07，125.01，119.97(q，J＝268.6Hz)，116.26(q，J＝41.3Hz).MS(70eV)：m/z(％)：286(M+，25.88)，150(100).HRMS计算C11H5F3N2O4：286.0201，实测：286.0199.
实施例9
将N-(4-邻硝基苯基-2-三氟甲基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-9(49.2mg，86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.69.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ178.99，162.78(q，J＝3.3Hz)，149.12(q，J＝2.8Hz)，146.50，135.06，132.75，132.68，129.52，124.62，120.00(q，J＝268.6Hz)，114.21(q，J＝41.9Hz).MS(70eV)：m/z(％)：286(M+，8.61)，134(100).HRMS计算C11HsF3N2O4：286.0201，实测：286.0200.
实施例10
将4-(4，4，4，-三氟-3-((羟基氨基)甲基)-1-丁炔基)苄腈(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-10(39.4mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.56.13CNMR(101MHz，CDCl3)δ178.90，163.40(q，J＝3.2Hz)，148.75(q，J＝2.8Hz)，137.30，132.72，130.51，119.95(q，J＝268.5Hz)，118.15，117.39，116.13(q，J＝41.4Hz).MS(70eV)：m/z(％)：266(M+，20.42)，130(100).HRMS计算C12H5F3N2O2：266.0303，实测：266.0305.
实施例11
将4-(4，4，4，-三氟-3-((羟基氨基)甲基)-1-丁炔基)苯甲酸甲酯(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌12h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-11(45.0mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，3.97(s，3H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.45.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ179.88，165.73，164.03(q，J＝3.2Hz)，148.55(q，J＝2.7Hz)，137.51，135.49，130.09，130.02，120.09(q，J＝268.3Hz)，115.50(q，J＝41.2Hz)，52.69.MS(70eV)：m/z(％)：299(M+，27.30)，163(100).HRMS计算C13H8F3NO4：299.0405实测：299.0407.
实施例12
将N-(4-(1-萘基)-2-三氟甲基-3-丁炔)羟胺((0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌12h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-12(37.8mg，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝8.2Hz，1H)，8.δ2(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.56(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.14.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ182.22，165.55(q，J＝3.2Hz)，148.36(q，J＝2.6Hz)，135.71，133.82，132.82，131.21，130.64，129.25，128.81，127.23，125.07，124.17，120.32(q，J＝268.2Hz)，114.47(q，J＝40.9Hz).MS(70eV)：m/z(％)：291(M+，38.15)，127(100).HRMS计算C15H8F3NO2：291.0507，实测：291.0509.
实施例13
将N-(4-(2-吡啶基)-2-三氟甲基-3-丁炔)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，0℃下反应搅拌36h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-13(19.0mg，39％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝4.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.63-7.58(m，1H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-56.95.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ181.96，164.52(q，J＝3.3Hz)，151.69，149.65，147.71(q，J＝2.4Hz)，137.3l，128.49，124.12，120.32(q，J＝267.8Hz)，114.12(q，J＝40.5Hz).MS(70eV)：m/z(％)：242(M+，1.13)，78(100).HRMS计算C1oH5F3N2O2：242.0303，实测：242.0304.
实施例14
将N-(4-苯基-2-九氟丁基-3-丁炔基)羟胺(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌12h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品I1-14(54.0mg，69％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，2H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ80.95--81.05(m，3F)，-105.30--105.50(m，2F)，-122.25--122.45(m，2F)，-125.60--125.80(m，2F).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ181.49，166.17(t，J＝3.1Hz)，149.43-144.87(m，1C)，135.35，134.63，130.14，129.05，119.01-112.57(m，2C)，111.39(t，J＝30.3Hz)，110.31-107.99(m，2C).MS(70eV)：m/z(％)：391(M+，6.42)，105(100).HRMS计算C14H6F9NO2：391.0255，实测：391.0253.
实施例15
将2-(7，7，7-三氟-6-((羟基氨基)甲基)-4-庚炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌12h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-15(48.6mg，69％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.84(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，7.73(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，3.83(t，J＝6.5Hz，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.22-2.12(m，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.80.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ186.68，168.41，163.24(q，J＝3.2Hz)，148.95(q，J＝3.0Hz)，134.05，131.93，123.33，120.03(q，J＝268.4Hz)，113.62(q，J＝41.6Hz)，37.62，36.73，21.78.MS(70eV)：m/z(％)：352(M+，0.45)，160(100).HRMS计算C16H11F3N2O4：352.0671，实测：352.0675.
实施例16
将7，7，7-三氟-6-((羟基氨基)甲基)-4-庚炔基-1-乙酸酯。(0.2mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅拌13h，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物纯品II-16(32mg，78％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，4.17(t，J＝6.2Hz，2H)，3.15(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17-2.08(m，2H)，2.03(s，3H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.78.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ187.00，170.92，163.27，149.01(q，J＝3.0Hz)，120.05(q，J＝268.4Hz)，113.73(q，J＝41.7Hz)，62.99，37.14，22.05，20.79.MS(70eV)：m/z(％)：205(M+-CH3COOH，12.62)，43(100).HRMS-ESI计算C1oH1oF3NNaO4[M+Na+]：288.0454，实测：288.0469.
实施例17
将前述实施例3制备得到的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑酮衍生物纯品II-3(0.96mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，加入六氟异丙醇(5ml)，PH＝7.5buffer(1.25ml)，间氯过氧苯甲酸(0.83，4.8mmol)室温搅拌15h，通过TLC检测反应，至原料完全消失。用二氯甲烷萃取，然后溶剂经减压旋干后将粗产品直接用硅胶快速柱色谱纯化(石油醚∶二氯甲烷＝10∶1)得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑酯衍生物III(198mg，72％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，3.83(s，2H).19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-57.32.13CNMR(126MHz，CDCl3)δ158.04，157.98(q，J＝3.3Hz)，153.26，148.94(q，J＝2.6Hz)，143.01，121.64，119.95(q，J＝268.5Hz)，116.07(q，J＝41.4Hz)，114.65，55.57.MS(70eV)：m/z(％)：287(M+，76.80)，123(100)HRMS计算rC12H8F3NO4：287.0405，实测：287.0406.
实施例18
将前述实施例17制备得到的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑酯衍生物纯品III(0.66mmol)溶解2.0ml混酸(盐酸∶醋酸∶水＝1∶1∶1)中，加热至105℃搅拌5h，通过TLC检测反应，至原料完全消失。反应结束后多次加入丙酮并旋蒸去除溶剂，然后，将粗产品直接用硅胶快速柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)得到4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑羧酸衍生物IV(95.6mg，80％)。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.42(brs，1H)，9.26(s，1H).19FNMR(377MHz，d6-DMSO)δ-56.04.13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ161.36(q，J＝3.3Hz)，156.58，150.30(q，J＝2.6Hz)，120.97(q，J＝267.6Hz)，113.27(q，J＝40.2Hz).MS(70eV)：m/z(％)：18l(M+，5.68)，84(100).HRMS-ESI计算C5H2F3NO3[M-H]-：179.9914，实测：179.9865.
实施例19
将前述实施例18制备得到的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑羧酸衍生物纯品IV(0.1mmol)溶解1.0ml二氯乙烷中，再加入缩合剂2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯简称HATU(0.2mmol)以及三乙胺(0.2mmol)于0℃搅拌5分钟，然后加入对三氟甲基苯胺(0.2mol)，立即提至室温搅拌4h，TLC检测原料反应完毕直接旋蒸去除溶剂，将粗产品直接用硅胶快速柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4－多氟烷基－4，5－二取代异噁唑酰胺衍生物即来氟米特(Leflunomide)类似物V(23.3mg，72％)。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，2H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H).19FNMR(377MHz，d6-DMSO)δ-57.21，-62.39.13CNMR(126MHz，d6-DMSO)δ162.10(q，J＝3.3Hz)，153.32，150.44，141.38，126.68(q，J＝3.8Hz)，125.62(q，J＝32.0Hz)，124.65(q，J＝272.2Hz).121.28，120.89(q，J＝268.4Hz)，112.92(q，J＝40.4Hz).MS(70eV)：m/z(％)：324(M+，100).HRMS计算C12H6F6N2O2：324.0333，实测：324.0331.
本发明不局限于以上实施例。在不违背发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (6)

1.一种4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，将式(I)所示的含氟含炔基基团羟胺类化合物溶解在有机溶剂中，在亲电试剂X2或NBX的作用下，在0℃至室温下充分反应，除去溶剂，经柱层析得到如式(II)所示的4-多氟烷基-4，5-二取代异噁唑衍生物；所述制备方法的反应式为：
其中，X＝Cl、Br或I；R为烷基、芳基或杂芳基；Rf为三氟甲基、多氟烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、卤代烷烃、四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲电试剂X2或NBX包括碘单质、氮-卤代丁二酰亚胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氟含炔基基团羟胺类化合物、亲电试剂的摩尔比为含氟含炔基基团羟胺类化合物：亲电试剂＝1.0～1.5：2.0～2.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氟含炔基基团羟胺类化合物、亲电试剂的摩尔比为含氟含炔基基团羟胺类化合物：亲电试剂＝1.0：2.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的加入量为8～10ml/mmol含氟含炔基基团羟胺类化合物。
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