CN110483430B - 一种异噁唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；向反应液中加入羟胺，反应得到所述异噁唑衍生物；该制备方法以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺衍生物为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer‑Schuster重排反应、卤化、成环，从而实现异噁唑衍生物合成。与现有技术相比，本发明的制备方法总产率最高可达88％，具有操作简单、条件温和以及转化率高副产物少等优点，为异噁唑类化合物的构建提供了一种全新的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种异噁唑衍生物的制备方法。
背景技术
异噁唑类化合物在制药、农业化学有广泛应用，许多具有生物活性的药物和农药中均含有异噁唑环，例如：抗炎、镇痛药代地考昔(式一)、治疗成人类风湿性关节炎的来氟米特(式二)、除草剂异噁隆(式三)等。常见合成异噁唑环的方法是使用腈氧化合物与不饱和键的的偶极环加成反应(式四)。该方法产率相对较低，副反应多。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种底物适用范围广、操作简便、环境友好、高效的异噁唑衍生物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应生成得到所述异噁唑衍生物；
其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为
所述异噁唑衍生物的分子结构为
反应方程式如下所示：
本发明提供了一种异噁唑类化合物制备方法，即以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现异噁唑类化合物的合成。本发明先采用步骤(1)合成了α-卤代不饱和醛酮，然后羟胺再进一步和α-卤代不饱和醛酮生成目标产物，由于卤素的取代，α-卤代不饱和醛酮相比不饱和醛酮，α位的电子云密度分布不均更加明显，有利于肼类化合物对底物的进一步反应。
所述R1、R2为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环。
所述羟胺为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺。
所述酸选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铊、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸镱中的一种或几种。
所述溶剂选自二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
所述卤源选自碘单质、溴单质、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种。
所述炔丙醇衍生物、卤源、羟胺和酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.9～3.0)：(0.01～0.5)；所述炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
步骤(1)中加热反应时反应温度为40-120℃，通过TLC监测炔丙醇衍生物完全消失后结束反应。
所述步骤(2)中反应时间为0.5-5h，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水淬灭。
所述步骤(2)中反应液中吡唑衍生物的提取方法为：采用乙酸乙酯萃取反应液，得到有机相，经过无水硫酸钠干燥、浓缩处理后得到吡唑衍生物产品。
合成方法中最为关键的步骤是丙炔醇的重排和卤化反应。反应重要控制卤源和丙炔醇的投料比在权利规定范围内，否则会有丙炔醇直接卤化的副产物生成，使得目标产物产率下降。
现有技术中，由于α-卤代不饱和醛酮较难制备得到，本发明发现了一种高效快速制备得到α-卤代不饱和醛酮的方法，使得可以采用α-卤代不饱和醛酮为中间产物进一步高效制备异噁唑衍生物，克服了技术偏见。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明直接以丙炔醇衍生物为底物，经过一锅法高效地得到3-取代异噁唑衍生物、5-取代异噁唑衍生物、3,5-二取代异噁唑衍生物，该方法底物适用范围广，官能团耐受性高；
(2)反应物转化率高副产物少，目标产物吡唑衍生物的收率高达88％，原子利用率高；
(3)合成过程操作安全简单，反应条件温和，环境友好，提高经济效益并且减少了环境压力，具有很好的应用价值，适合于医药、农药方面的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明为一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂，混合得到反应液，加热，在40℃-120℃条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失，反应完成；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应0.5-5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，生成得到两种分子结构的异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度。其中，炔丙醇衍生物、卤源、羟胺和酸的摩尔比为(1.0～2.0)：(0.9～3.0)：(0.01～0.5)；炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
本发明以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现异噁唑类化合物的合成，其反应方程式如下所示：
以下为反应过程中涉及物料的具体结构和选择：
炔丙醇衍生物具体为1,3-取代炔丙醇，其分子式为
其中，R1、R2可以选择为氢、烷基或芳基。其中烷基为碳原子在1-6个的直链或支链烷烃类、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基；芳基为苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、对乙酰苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环、异噁唑环等集团。
羟胺可以选择为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺。
酸可以选择为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铊、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸镱中的一种或几种。
溶剂可以选择为二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
卤源可以选择为碘单质、溴单质、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种。
本发明制备得到的两种异噁唑衍生物的分子结构分别为
以下为本发明的具体实施过程，其中各实施例中所用的酸、卤源、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠均为国药试剂。
各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：
搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B；
油泵为：上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵。
实施例1
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-([1,1’-联苯]-4-基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-([1,1’-联苯]-4-基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为42％，异噁唑衍生物II的产率为43％，总的异噁唑衍生物的产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-([1,1'-联苯]-4-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，ICl(2mmol)，N-苄基羟胺(2.2mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C15H12NO[m+H]+222.0919Found 222.0917，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMS calcd for C15H12NO[m+H]+222.0919 Found 222.0917，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例2
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-苯基异噁唑，异噁唑衍生物II为3-苯基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为45％，异噁唑衍生物II的产率为43％，总的异噁唑衍生物的产率为88％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2mmol)，盐酸羟胺(2.1mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.48(d,J＝2.0Hz,1H,),7.41-7.76(m,5H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H)，表明表明异噁唑衍生物I的合成；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.82-7.85(m,2H),7.45-7.48(m,3H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例3
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(4-溴苯基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(4-溴苯基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为35％；异噁唑衍生物II的产率为53％，总的异噁唑衍生物的产率为88％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，盐酸羟胺(3.2mmol)，二氧六环(20mL)和三氟甲磺酸铜(0.3mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(m,4H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dt,J＝11.0,2.0Hz,2H),7.60(dt,J＝11.0,2.0Hz,2H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例4
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(4-氯苯基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(4-氯苯基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为44％，异噁唑衍生物II的产率为42％，总的异噁唑衍生物的产率为86％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NCS(2.4mmol)，盐酸羟胺(2.8mmol)，二氧六环(40mL)和三氟甲磺酸钪(0.4mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,2H,Ph),7.70(d,2H,Ph),8.28(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝10.0Hz,2H),7.44(d,J＝11.0Hz,2H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例5
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(4-氟苯基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(4-氟苯基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，83℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为34％，异噁唑衍生物II的产率为51％，总的异噁唑衍生物的产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.4mmol)，N-叔丁氧羰基羟胺(2.2mmol)，二氯乙烷(35mL)和三氟甲磺酸(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)6.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.74(m,4H,Ph),8.26(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成，HRMS calcd for C9H7FNO[m+H]+164.0512 Found 164.0513，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例6
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(4-叔丁基)苯基异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(4-叔丁基)苯基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为42％，异噁唑衍生物II的产率为44％，总的异噁唑衍生物收率为86％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(4-(叔丁基)苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2mmol)，N-羟基对甲苯磺酰胺(3.0mmol)，甲苯(15mL)和三氟甲磺酸铁(0.05mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.26(d,J＝2.5Hz,1H),7.73(d,J＝11.0Hz,2H),7.48(d,J＝11.0Hz,2H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),1.34(s,9H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMS calcd for C12H16NO[m+H]+190.1232Found 190.1234，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例7
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(4-甲氧基苯基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(4-甲氧基苯基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，80℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为41％，异噁唑衍生物II的产率为46％，总的异噁唑衍生物产率为87％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，N-苄氧羰基羟胺(2.8mmol)，苯(25mL)和三氟甲磺酸亚铁(0.08mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.80(s,3H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,2H),7.68(d,2H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),6.99(dd,J＝8.5,3Hz,2H),6.61(d,J＝2Hz,1H),3.86(s,3H)，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例8
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为4-异恶唑-5-基苯甲腈，异噁唑衍生物II为4-异恶唑-3-基苯甲腈；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，66℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为34％，异噁唑衍生物II的产率为46％，总异噁唑衍生物的产率为80％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苄腈(2mmol)，盐酸羟胺(2mmol)，双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐(2.4mmol)，四氢呋喃(30mL)和三氟甲磺酸银(0.4mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)8.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H,)6.67(d,J＝3.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMS calcd for C10H7N2O[m+H]+171.0558 Found 171.0557，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例9
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-(3-甲氧基苯基)异噁唑，异噁唑衍生物II为3-(3-甲氧基苯基)异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为44％，异噁唑衍生物II的产率为41％，总的异噁唑衍生物的产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺(2.1mmol)，甲苯(15mL)和三氟甲磺酸镍(0.45mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3):δH3.83(s,3H,)；6.48(d,1H,J＝2.5Hz)；6.94-6.96(m,1H)；7.31(s,1H)；7.34(d,2H,J＝5.5Hz,)；8.26(d,1H,J＝1.5Hz)，表明异噁唑衍生物I的合成；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.39(m,3H,),7.05-7.00(m,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H)，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例10
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-萘-2-基异噁唑，异噁唑衍生物II为3-萘-2-基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，40℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为41％，：异噁唑衍生物II的产率为44％，总的异噁唑衍生物的产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(萘-2-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.4mmol)，N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺(2.4mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝10.5Hz,2H),7.90–7.80(m,3H),7.53–7.48(m,2H),6.59(s,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMS calcd for C13H10NO[m+H]+196.0762 Found 196.0763，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例11
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-噻吩-3-基异噁唑，异噁唑衍生物II为3-噻吩-3-基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，82℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为60％，异噁唑衍生物II的产率为23％，总异噁唑衍生物的收率为83％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为3-(噻吩-3-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，盐酸羟胺(2.6mmol)，乙腈(10mL)和三氟甲磺酸镱(0.06mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.45-7.35(m,2H),6.37(s,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMScalcd for C7H6NOS[m+H]+152.0170 Found 152.0172，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例12
一种异噁唑衍生物的制备方法，由于炔丙醇衍生物的R1和R2基团相同，均为苯基，所以制备得到的异噁唑衍生物为3,5-二苯基异噁唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为88％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为1，3-二苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，盐酸羟胺(2.8mmol)，甲苯(10mL)和三氟甲磺酸(0.3mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.90(m,4H),7.45-7.52(m,6H),6.85(s,1H)。
实施例13
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-乙基异噁唑，异噁唑衍生物II为3-乙基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，82℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的收率为43％；异噁唑衍生物II的收率为44％，总的异噁唑衍生物收率为87％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为戊-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.5mmol)，盐酸羟胺(2.2mmol)，乙腈(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.5mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.20(t,3H,),2.73(q,2H,),5.97(d,J＝2.0Hz,1H,),8.04(d,J＝2.0Hz,1H)，表明异噁唑衍生物I的合成，HRMS calcd for C5H8NO[m+H]+98.0606 Found 98.0608，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例14
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-甲基-3-苯基异恶唑，异噁唑衍生物II为3-甲基-5-苯基异噁唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的收率为42％，异噁唑衍生物II的收率为43％，总的异噁唑衍生物收率为85％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为1-苯基丁烷-2-炔基-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，N-叔丁氧羰基羟胺(2.8mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺钪(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78-7.81(m,2H),7.43-7.47(m,3H),6.30(s,1H),2.49(s,3H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMScalcd for C10H10NO[m+H]+160.0762 Found 160.0763，表明异噁唑衍生物II的合成。
实施例15
一种异噁唑衍生物的制备方法，制备得到的两种异噁唑衍生物，异噁唑衍生物I为5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑，异噁唑衍生物II为3-甲基-5-(4-硝基苯基)异恶唑；
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入羟胺，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率：异噁唑衍生物I的产率为51％，异噁唑衍生物II的产率为36％，总的异噁唑衍生物的产率为87％。其中，炔丙醇，卤源，羟胺，溶剂和酸加样情况为1-(4-硝基苯基)丁烷-2-炔基-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，盐酸羟胺(2.8mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺钪(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.0Hz,2H),7.96(d,J＝10.5Hz,2H),6.38(s,1H),2.52(s,3H)，表明异噁唑衍生物I的合成；HRMS calcd for C10H10NO[m+H]+205.0613 Found 205.0611，表明异噁唑衍生物II的合成。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (5)
1.一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；
（2）向步骤（1）得到的反应液中加入羟胺，反应生成得到所述异噁唑衍生物；
其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为
，所述异噁唑衍生物的分子结
构为
、
；
所述R1、R2为氢、4-联苯基、苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、间甲氧基苯基、萘基、噻吩基、碳原子为1-6的直链或支链烷基；
所述酸选自三氟甲磺钪、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁或三氟甲磺酸铜；
所述卤源选自N-碘代琥珀酰亚胺、双（吡啶）碘鎓四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种；
所述羟胺为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺；
所述溶剂选自二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述炔丙醇衍生物、卤源、羟胺和酸的摩尔比为1：（1.0~2.0）：（0.9~3.0）：（0.01~0.5）；所述炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5~1：20 mmol/mL。
3.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，加热反应的温度为40-120℃；通过TLC监测炔丙醇衍生物完全消失后结束反应。
4.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应时间为0.5-5h，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水淬灭。
5.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应液中异噁唑衍生物的提取方法为：采用乙酸乙酯萃取反应液，得到有机相，经过无水硫酸钠干燥、浓缩处理后得到异噁唑衍生物产品。
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