CN110483400B - 一种吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；向反应液中加入肼类化合物，反应生成所述吡唑衍生物；以炔丙醇衍生物、卤源、肼为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer‑Schuster重排反应、卤化、成环，从而实现吡唑衍生物合成。与现有技术相比，本发明的制备方法最高产率可达91％，具有操作简单、条件温和以及转化率高副产物少等优点，为吡唑类化合物的构建提供了一种全新的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种吡唑衍生物的制备方法。
背景技术
吡唑类化合物在制药、农业化学及材料工业中的广泛应用，许多具有生物活性的药物和染料中均含有吡唑环，例如：抗炎药塞来考昔(式一)、杀虫药吡虫威(式二)、荧光染料吡唑琳衍生物(式三)等。经典合成吡唑环的方法以1,3-二羰基化合物与肼类反应(式四)。随后发展了一种使用重氮化合物对不饱和键进行[3+2]环化加成合成吡唑类化合物的方法(式五)。但由于重氮化合物有较大毒性和易爆的特点，限制了该方法的应用。Aggarwal课题组用醛和对甲苯磺酰肼反应，在碱的作用下生成重氮化合物，然后加入苯乙炔或3-乙炔基吡啶，一锅完成[3+2]环化加成反应，得到3,5-二取代吡唑(式六)。该方法制备3-取代吡唑时，需要使用一乙烯基咪唑代替乙炔，操作简便性和底物普适性受到限制。近年，Wang和Bi等人报道了银介导的炔烃和N-异氰基亚氨基三苯基膦的[3+2]环加成反应(式七)。该反应使用了一种稳定、易于处理且无味的固体异氰化物充当“CNN”结构，但是该反应只能得到3-取代吡唑，底物普适性受到限制。反应中使用钼和银双金属催化剂，且银催化剂负载为50％，成本高、对环境压力较大。杜建宇等报道了一类微波辐射下炔丙醇参与的咪唑类生物的合成，以炔丙醇衍生物和芳基肼为原料，醋酸为溶剂和催化剂，合成了一些列官能化的咪唑类生物，但是该反应的目标产物收率仅未35～68％，收率有待提高，并且咪唑上的官能团收到限制，仅为苯类官能团。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种吡唑衍生物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入肼类化合物，反应生成所述吡唑衍生物；
其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为
所述吡唑衍生物的分子式为
其反应方程式如下所示：
本发明的制备方法以以炔丙醇衍生物、卤源、肼为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现吡唑类化合物的合成，相比于现有技术中采用甲苯磺酸或者醋酸作为促进剂，采用炔丙醇衍生物和芳基肼直接进行反应生成吡唑类化合物的方法，本发明中炔丙醇衍生物现在酸的催化作用下发生Meyer-Schuster重排反应，并且在卤源存在的条件下进行卤化反应，因此大大提高了目标产物的收率，相比于现有技术中一步生成吡唑类化合物的60％的收率，本发明的吡唑类衍生物的收率高达91％，可见本发明的明显进步。
本发明先通过步骤(1)合成了α-卤代不饱和醛酮，然后肼类化合物在进一步和α-卤代不饱和醛酮反应生成目标产物，由于卤素的取代，α-卤代不饱和醛酮相比不饱和醛酮，α位的电子云密度分布不均更加明显，有利于肼类化合物的反应。
所述R1、R2为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环；
所述R3为氢、乙酰基、甲苯磺酰基、甲基、苯基、对氯苯基、4-异丙基苯基、2-乙基苯基、4-叔丁基苯基、苄基、邻甲基苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-氰乙基、4-甲氧基苯基、2-碘-1-苯基丁酮或1-(4-溴苯基)-2-碘丁烷-1-酮。
所述肼类化合物为水合肼、乙酰肼、对甲苯磺酰肼、N-甲基肼、苯肼、对氯苯肼、4-异丙基苯肼、2-乙基苯肼、4-叔丁基苯肼、苄基肼、邻甲基苯肼、3-溴苯肼、3-三氟甲基苯肼、2-氰乙基肼、4-甲氧基苯肼。
所述酸选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铊、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸镱中的一种或几种。
所述溶剂选自二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
所述卤源选自碘单质、溴单质、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种。
所述炔丙醇衍生物、卤源、肼类化合物和酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.5～3.0)：(0.01～0.5)；所述炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
所述步骤(1)中加热反应时反应温度为40-120℃，通过TLC监测炔丙醇衍生物完全消失后结束反应。
所述步骤(2)中反应时间为0.5-5h，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水淬灭。
所述步骤(2)中反应液中吡唑衍生物的提取方法为：采用乙酸乙酯萃取反应液，得到有机相，经过无水硫酸钠干燥、浓缩处理后得到吡唑衍生物产品。
合成方法中最为关键的步骤是丙炔醇的重排和卤化反应。反应重要控制卤源和丙炔醇的投料比在权利规定范围内，否则会有丙炔醇直接卤化的副产物生成，使得目标产物产率下降。
现有技术中，由于α-卤代不饱和醛酮较难制备得到，本发明发现了一种高效快速制备得到α-卤代不饱和醛酮的方法，使得可以采用α-卤代不饱和醛酮为中间产物进一步高效制备吡唑衍生物，克服了技术偏见。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明直接以丙炔醇衍生物为底物，经过一锅法高效地、可控制地得到了3-取代吡唑衍生物、5-取代吡唑衍生物、3,5-二取代吡唑衍生物，底物适用范围广，官能团耐受性高；
(2)反应物转化率高副产物少，目标产物吡唑衍生物的收率高达91％，原子利用率高；
(3)合成过程操作安全简单，反应条件温和，环境友好，提高经济效益并且减少了环境压力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明为一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂，混合得到反应液，加热，40-120℃条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入肼类化合物，反应0.5h-5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度；其中炔丙醇衍生物、卤源、肼类化合物和酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.5～3.0)：(0.01～0.5)；炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL；
本发明的制备方法以炔丙醇衍生物、卤源、肼为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现吡唑类化合物的合成，其反应方程式如下所示：
以下为反应过程中涉及物料的具体结构和选择：
炔丙醇衍生物的分子式为
其中，R1为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环；
R2为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环。
成环反应会生成NH结构，该结构上的H可以被其他基团取代，因此R3可以为氢、乙酰基、甲苯磺酰基、甲基、苯基、对氯苯基、4-异丙基苯基、2-乙基苯基、4-叔丁基苯基、苄基、邻甲基苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-氰乙基、4-甲氧基苯基、2-碘-1-苯基丁酮或1-(4-溴苯基)-2-碘丁烷-1-酮。
肼类化合物具体可以为乙酰肼、对甲苯磺酰肼、N-甲基肼、苯肼、对氯苯肼、4-异丙基苯肼、2-乙基苯肼、4-叔丁基苯肼、苄基肼、邻甲基苯肼、3-溴苯肼、3-三氟甲基苯肼、2-氰乙基肼、4-甲氧基苯肼。
反应过程中，酸为催化剂，酸可以为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铊、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸镱中的一种或几种。
溶剂可以为二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
卤源可以为碘单质、溴单质、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种。
以下为本发明的具体实施过程，其中各实施例中所用的酸、卤源、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠均为国药试剂。
各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：
搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B；
油泵为：上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵。
实施例1
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为91.0％。其中炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2mmol)，水合肼(2.1mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78–7.76(m,2H),7.69–7.63(m,1H),7.47–7.43(m,2H),7.39–7.34(m,1H),6.65(s,1H)。
实施例2
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-溴苯基)-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为89％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1，3-二苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，水合肼(3.2mmol)，二氧六环(20mL)和三氟甲磺酸铜(0.3mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例3
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-氯苯基)-1H吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为88％，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.4mmol)，乙酰肼(2.8mmol)，二氧六环(40mL)和三氟甲磺酸钪(0.4mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例4
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-氟苯基)-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，83℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.4mmol)，乙酰肼(2.2mmol)，二氯乙烷(35mL)和三氟甲磺酸(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例5
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-三氟甲基)苯基-1H吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，66℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为79％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NCS(2.1mmol)，对甲苯磺酰肼(2.9mmol)，THF(20mL)和三氟乙酸(0.15mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.71–7.67(m,3H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H)。
实施例6
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-叔丁基)苯基-1H吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为86％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(4-(叔丁基)苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，对甲苯磺酰肼(3.0mmol)，甲苯(15mL)和三氟甲磺酸铁(0.05mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.64–6.57(m,1H)。
实施例7
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(4-甲氧基苯基)-1H吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，80℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为82％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，水合肼(2.8mmol)，苯(25mL)和三氟甲磺酸亚铁(0.08mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其表征数据为：HRMS calcd for HRMS calcdforC10H11N2O[m+H]+175.0871Found 175.0872。
实施例8
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，66℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为78％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苄腈(2mmol)，水合肼(2mmol)，双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐(2.4mmol)，四氢呋喃(30mL)和三氟甲磺酸银(0.4mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(s,1H),6.74(s,1H)。
实施例9
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-([1,1’-联苯]-4-基)-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为90％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-([1,1'-联苯]-4-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，ICl(2mmol)，水合肼(2.2mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(dd,J＝14.0,8.0Hz,5H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,1H)。
实施例10
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-(3-甲氧基苯基)吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为84％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，对甲苯磺酰肼(2.1mmol)，甲苯(15mL)和三氟甲磺酸镍(0.45mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.36–7.33(m,1H),7.15(dt,J＝7.0,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例11
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-萘-2-基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，40℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为83％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(萘-2-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.4mmol)，对甲苯磺酰肼(2.4mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.95–7.91(m,3H),7.90–7.87(m,1H),7.72(s,1H),7.53(m,2H),6.81(s,1H)。
实施例12
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-噻吩-3-基-1H吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，82℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为91％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-(噻吩-3-基)丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，乙酰肼(2.6mmol)，乙腈(10mL)和三氟甲磺酸镱(0.06mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10–8.00(m,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.39(dd,J＝5.0,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例13
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3,5-二苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为88％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1，3-二苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，水合肼(2.8mmol)，甲苯(10mL)和三氟甲磺酸(0.3mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,4H),7.44(t,J＝7.5Hz,4H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),6.88(s,1H)。
实施例14
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为5-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，103℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为56％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.5mmol)，水合肼(2.1mmol)，三氟甲苯(10mL)和三氟甲磺酸(0.35mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.70(s,1H)。
实施例15
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-乙基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，82℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为53％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为戊-2-炔-1-醇(2mmol)，NIS(2.5mmol)，水合肼(2.2mmol)，乙腈(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.5mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(d,J＝1.5Hz,1H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(s,3H)。
实施例16
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为5-甲基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为74％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为丁-3-炔-2-醇(2mmol)，NIS(2mmol)，水合肼(2.6mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸钇(0.05mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.18(s,1H),2.42(s,3H)。
实施例17
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-丁基-5-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为83％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1-苯基庚烷-2-炔基-1-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，水合肼(2.8mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺钪(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.41-7.37(m,2H),7.36–7.33(m,1H),7.15(dt,J＝6.6,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例18
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为5-乙基-3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为83％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1-苯基戊-1-炔-3-醇(2mmol)，NIS(2.2mmol)，水合肼(2.2mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺钪(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例19
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-(5-(4-氯苯基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，82℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为85％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1-(4-氯苯基)戊-2-炔-1-醇(2mmol)，ICl(2.2mmol)，乙酰肼(2.2mmol)，乙腈(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.5mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C13H14ClN2O[m+H]+249.0795Found 249.0792。
实施例20
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-苄基-5-乙基-3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，111℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为74％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1-苯基戊-1-炔-3-醇(2mmol)，ICl(2.8mmol)，苄基肼(2mmol)，甲苯(10mL)和三氟甲磺酸(0.3mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C18H19N2[m+H+]263.1548Found 263.1551。
实施例21
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-甲基-3,5-二苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，40℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为90％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为1，3-二苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2mmol)，甲基肼，(2.2mmol)二氯甲烷(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C16H15N2[m+H]+235.1235Found 235.1236。
实施例22
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-(2-乙基苯基)-3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为82％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2mmol)，水合肼(2..7mmol)、二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C17H17N2[m+H]+249.1392Found 249.1389。
实施例23
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，80℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为80％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.4mmol)，对氯苯肼，(2.2mmol)苯(25mL)和三氟甲磺酸亚铁(0.08mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C15H12ClN2[m+H]+255.0689Found 255.0691。
实施例24
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为3-苯基-1-甲苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为79％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.6mmol)，对甲苯磺酰肼，(2.6mmol)二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C16H15N2O2S[m+H]+299.0854Found 299.0855。
实施例25
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，66℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为75％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.2mmol)，乙酰肼，(1.8mmol)四氢呋喃(30mL)和三氟甲磺酸银(0.4mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C11H11N2O[m+H]+187.0871Found 187.0873。
实施例26
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-甲基-3-苯基-1H-吡唑，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为60％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.4mmol)，甲基肼，(2.2mmol)二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C10H11N2[m+H]+159.0922Found 159.0924。
实施例27
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为2-碘-1-苯基-3-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为53％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.4mmol)，水合肼(0.5mmol)二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.61–7.58(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.88–5.79(m,1H),4.84(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),4.60(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H)。
实施例28
一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物具体为1-(4-溴苯基)-2-碘-3-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮，其结构式如下：
制备过程为：在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源和酸，101℃加热回流条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失后加入肼，反应0.5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得吡唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度，计算产率为56％。其中，炔丙醇，卤源，肼，溶剂和酸加样情况为3-苯基丙-2-炔-1-醇(2mmol)，NBS(2.4mmol)，水合肼，(0.6mmol)二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.1mmol)。
将制备得到的产物进行表征，其核磁表征数据为：HRMS calcd for C10H11N2[m+H]+480.9412Found 480.9410。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (5)
1.一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入肼类化合物，反应生成所述吡唑衍生物；
其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为
所述吡唑衍生物的分子式为
所述R1为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、间甲氧基苯基、萘基、噻吩环、氢、乙基或正丁基；
R2为氢、苯基、乙基、对氯苯基或甲基；
R3为氢、乙酰基、苯基、甲基、2-乙基苯基、对氯苯基、甲苯磺酰基、2-碘-1-苯基丁酮或1-(4-溴苯基)-2-碘丁烷-1-酮；
所述肼类化合物为水合肼、甲基肼、乙酰肼、对甲苯磺酰肼、对氯苯肼或苄基肼；
所述卤源为N-碘代琥珀酰亚胺；
所述酸为三氟甲磺酸铋；
所述溶剂为二氧六环。
2.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述炔丙醇衍生物、卤源、肼类化合物和酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.5～3.0)：(0.01～0.5)；所述炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
3.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加热反应时反应温度为40-120℃，通过TLC监测反应。
4.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应时间为0.5-5h，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水淬灭。
5.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，所
述步骤(2)中反应液中吡唑衍生物的提取方法为：采用乙酸乙酯萃取反应液，
得到有机相，经过无水硫酸钠干燥、浓缩处理后得到吡唑衍生物产品。
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| GR01 | Patent grant | ||
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