CN105732563A - 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法 - Google Patents

一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105732563A
CN105732563A CN201610169715.9A CN201610169715A CN105732563A CN 105732563 A CN105732563 A CN 105732563A CN 201610169715 A CN201610169715 A CN 201610169715A CN 105732563 A CN105732563 A CN 105732563A
Authority
CN
China
Prior art keywords
equivalent
compound
formula
solvent
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610169715.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105732563B (zh
Inventor
高照波
雷鹏
邵军超
马法书
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co.,Ltd.
Original Assignee
JIANGSU SULI FINE CHEMICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU SULI FINE CHEMICAL Co Ltd filed Critical JIANGSU SULI FINE CHEMICAL Co Ltd
Priority to CN201610169715.9A priority Critical patent/CN105732563B/zh
Publication of CN105732563A publication Critical patent/CN105732563A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105732563B publication Critical patent/CN105732563B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种合成9溴3(2溴乙酰基)10，11二氢5H二苯并[c,g]色烯8(9h)酮的新方法，使用便宜易得的原料，得到的该化合物可用于抗丙型肝炎的药物velpatasvir的合成，所述反应式如下：

Description

一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体而言，本发明提供一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮新方法。
技术背景
velpatasvir是GileadSciences公司开发的丙肝治疗药物，本品与索非布韦(Sofosbuvir)口服联用在临床上的1-6型丙肝治愈率为83-98％。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮是合成velpatasvir的关键中间体。
US2015361073和US2013309196公开了几种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮方法，参见以下反应式。Scheme1是将B1与5-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体B2，钯催化下自身关环得到中间体B3，在钯催化条件下与乙烯基氟硼酸盐反应得到中间体B4，与NBS和水反应得到中间体B5，氧化后得到中间体B6，溴化后得到终产物。Scheme2前面两步与Scheme1相同，得到中间体B3在钯催化条件下与三甲基硅基乙炔反应得到中间体C4，在酸性条件下与水加成得到中间体C5，溴化得到终产物。Scheme3是用叔丁基二甲基氯硅烷将D1保护，得到中间体D2与镁生产格氏试剂，再与乙酰化试剂反应得到中间体D3，脱掉硅保护基得到D4，卤代或与甲磺酰氯反应，得到中间体D5，与5-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体D6，钯催化下自生关环再溴代得到终产物。
以上是传统合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法
Scheme1原料1-溴-2-溴甲基-4-氯苯和乙烯基氟硼酸盐价格非常贵,而且进行了两步贵金属催化反应,总体收率仅为24％
Scheme2原料1-溴-2-溴甲基-4-氯价格贵,三甲基硅基乙炔用量很大而且价格也非常昂贵，并进行了两步贵金属催化反应,总体收率仅为7％
Scheme3的起始原料D1价格贵来源少，因此生产成本非常高。
发明内容
本发明的目的是提供一种全新的合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，与传统方法不同，本发明使用便宜易得的化合物A1a、A1b或A1c为起始原料，经加成、卤代、取代、关环和溴化后得到终产物。
本发明提供一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，其特征在于，所述反应式如下：
步骤1：
先将式A1a的化合物：
或者式A1b的化合物：
或者式A1c的化合物：
与甲基金属试剂反应，得到式A2化合物：
其中R表示卤素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R1与R2可以相同或不同，分别表示氢，C1-20烷基，C3-8环烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；
甲基金属试剂包括但不限于甲基格氏试剂、甲基锂、甲基铜锂、二甲基镉，优选甲基氯化镁；甲基金属当量为1～3，优选1.2当量；试溶剂为四氢呋喃，甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或其混合物，优选四氢呋喃；反应温度范围从-70℃到100℃，优选-10℃到10℃；
步骤2：
在光照或自由基引发剂作用下，将式A2的化合物与卤化试剂反应得到式A3的化合物：
其中X表示卤素。
自由基引发剂为过氧苯甲酰或偶氮二异丁腈，优选过氧苯甲酰；引发剂当量为0.01～0.5当量，优选0.05当量；卤化试剂包括但不限于N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，液溴，优选N-溴代丁二酰亚胺；卤化试剂当量为1～3，优选1当量；溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其混合物，优选四氢呋喃；反应温度范围从0℃到80℃，优选70℃到80℃；
步骤3：
在碱作用下，将式A3的化合物与式A4的5-羟基-1-四氢萘酮反应得到式A5的化合物：
A3与A4当量比为1～3，优选1当量；碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种，优选碳酸钠；碱当量为1～5，优选2当量；溶剂为甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或其混合物，优选甲醇；反应温度范围从0℃到130℃，优选50℃到70℃；
步骤4：
在金属催化剂、配体、酸和碱的作用下式A5的化合物自身关环得到式A6的化合物：
金属催化剂为醋酸钯、氯化钯、特戊酸钯、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化铑中的一种，优选Pd2(dba)3；金属催化剂当量为0.001～0.2，优选0.05；配体为三苯基膦、4-氟三苯基膦、三环己基膦，X-phos，S-phos、Dave-phos中的一种，优选Dave-phos；配体当量为0.001～0.2，优选0.05；碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸铯；碱当量为1～5，优选2当量；溶剂为甲基四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种，优选甲基四氢呋喃；反应温度范围从40℃到150℃，优选90℃；
步骤5：
式A6的化合物与溴化试剂反应的得到式A7的化合物9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮；
溴化试剂包括液溴、溴化铜、三溴吡啶、吡咯烷酮三溴化氢，优选溴化铜；溴化试剂当量为2～5，优选2.5当量；溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或其混合物，优选乙酸乙酯；反应温度范围0℃到80℃，优选80℃。
与现有技术不同的是，作为原料的A1a、A1b、A1c非常便宜易得，整个路线反应收率非常高，并且易于纯化。
有益效果：
和传统合成方法相比本发明具有以下优点：
1).本发明5步反应总体收率61％，比原路线有明显提高；
2).本发明起始原料A1a、A1b、A1c非常便宜易得，能大幅降低生产成本。
附图说明：
附图1：本发明所合成的9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮1HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明，所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中未注明具体的实验方法，通常按照常规条件以及实验手册中所述的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均为商业途径购买得到。
步骤1
实施例1-1
向500mL三口反应瓶中加入4-溴-3-甲基苯甲酸(30g,0.14mol)和钠丝干燥过的四氢呋喃(150mL)，置换氮气。冷却至-40℃后氮气保护下向其中缓慢滴加甲基锂乙醚溶液(175mL,1.6M)，控制温度不超过-20℃。滴加完成后-20℃继续搅拌2小时，TLC检测反应完成。将反应混合物倒入冰水(300g)中，搅拌5分钟后分液。水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后得到淡黄色油状液体27.4g，收率92％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dt,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),2.60(s,3H),2.48(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例1-2
将实施例1-1中甲基锂换成甲基氯化镁，其他条件和操作不变，得到产物8.31g，收率28％。
实施例1-3
向500mL三口反应瓶中4-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(20g,77.5mmol)和钠丝干燥过的四氢呋喃(100mL)，置换氮气。冷却至-20℃后氮气保护下向其中缓慢滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(116mL,1M)，控制温度不超过-10℃。滴加完成后-10℃继续搅拌2.5小时，TLC检测反应完成。将反应混合物倒入1M稀盐酸中，搅拌5分钟后分液。水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层后分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后得到淡黄色油状液体14.9g，收率90％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dt,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),2.60(s,3H),2.48(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例1-4
将实施例1-3中，甲基氯化镁四氢呋喃溶液体积变为93mL，其他条件和操作不变，得到产物15.3g，收率92％。
实施例1-5
向500mL三口反应瓶中4-溴-3-甲基苯甲腈(30g,0.153mol)和钠丝干燥过的四氢呋喃，置换氮气。氮气保护下向其中缓慢滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(168mL,1M)，滴加完成后升温至75℃搅拌2小时，TLC检测反应完成。将反应混合物倒入1M稀盐酸中，搅拌5分钟后分液。水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层后分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤。滤液旋干后得到淡黄色油状液体30.9g，收率95％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dt,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),2.60(s,3H),2.48(d,J＝0.8Hz,3H).
步骤2
实施例2-1
向250mL单口瓶中加入4-溴-3-甲基苯乙酮(10g,47mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(8.35g,47mmol)、偶氮二异丁腈(0.77g,4.69mmol)和四氯化碳，加热至80℃搅拌过夜，HPLC检测原料未反应完。补加N-溴代丁二酰亚胺(0.84g,4.7mmol)和偶氮二异丁腈(77mg,0.47mmol)，继续搅拌2小时后，HPLC检测反应完全。反应混合物冷却至室温，过滤，滤液用分别用硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后得到固体用正己烷重结晶，得到11.6g白色固体，收率85％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(s,2H),2.63(s,3H).
实施例2-2
将例2-1中偶氮二异丁腈换成过氧苯甲酰(1.14g)，得到产物12.3g，收率90％。
由此可见，当自由基引发剂为优选的过氧苯甲酰时，其收率进一步提高。
步骤3
实施例3-1
向100mL单口瓶中加入1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮(5g,17.13mmol)、5-羟基-1-四氢萘酮(2.78g,17.13mmol)、碳酸钠(2g,18.87mmol)和甲醇(30mL)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。过滤后滤饼用水和甲醇洗涤，真空干燥后得到6.12g白色粉末，收率95％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.7(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,),7.23-7.16(m,2H),5.17(s,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(dd,J＝13.2,6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.16-2.10(m,2H)
步骤4
实施例4-1
向100mL三口瓶中加入7-((5-乙酰基-2-溴苄基)氧)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2g,5.36mmol)、醋酸钯(36mg,0.16mmol)、Dave-phos(126mg,0.32mmol)和碳酸铯(3.49g,10.71mmol)，置换氮气后用注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加热至100℃后搅拌过夜，TLC检测反应完全。用油泵减压蒸干溶剂后加入乙酸乙酯和水，搅拌，过滤后分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液旋至约10mL时过滤,得到亮黄色固体1.34g，收率85％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,1H),7.90(s,1H),7.36(s,1H),5.21(s,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,1H),2.61-2.56(m,3H),2.59(s,3H),2.05-2.02(m,2H)
实施例4-2
投料量为原料2g，醋酸钯32mg、Dave-phos112mg和碳酸铯3.10g，反应温度65℃，操作与例4-1相同，得到产物1.22g，收率87％。
实施例4-3
投料量为原料2g，醋酸钯30mg、Dave-phos105mg和碳酸铯2.90g，反应温度80℃，操作与例4-1相同，得到产物1.05g，收率79％。
步骤5
实施例5-1
0℃下向3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮(500mg,1.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入液溴(600mg,3.76mmol)，升至室温搅拌过夜，HPLC检测反应完全。反应混合物过滤，滤饼冷的甲醇洗涤，真空干燥后得到310mg黄色粉末，收率40％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),5.22(s,2H),4.77(t,J＝4.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.36(ddd,J＝15.6,9.6,5.1Hz,1H),2.98(dt,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.62–2.46(m,2H).
实施例5-2
向100mL单口瓶中加入3-乙酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮(500mg,1.71mmol)、溴化铜(800mg,3.58mmol)和乙酸乙酯(15mL)，80℃下搅拌5小时，HPLC检测反应完全。反应混合物趁热过滤，滤液旋至约3mL后过滤，滤饼用水和冷的甲醇洗涤，真空干燥后得到710mg黄色粉末，收率92％。
对比实施例
对比实施例1
搅拌下向7-羟基-1-四氢萘酮(13.9g,85.7mmol)和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(25.6g,90.0mmol)的二甲基甲酰胺(850mL)溶液中加入碳酸钾(24g,172mmol)。在氩气下室温搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(1L)稀释。用水将有机物洗涤三次，并用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩。向所得油中加入甲醇(500mL)，将悬浊液搅拌30分钟，过滤得到7-(2-溴-5-氯苄氧基)-1-四氢萘酮27.8g，收率89％。
向装有特戊酸钯(1.18g,3.8mmol)、三(4-氟苯基)膦(1.2g,3.8mmol)、特戊酸(2.33g，22.8mmol)和碳酸钾(31.8g，228mmol)的1L烧瓶中，加入7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(27.8g,76.2mmol)的二甲基乙酰胺(380mL)溶液。将烧瓶置换氩气5次，氩气保护下60℃搅拌24小时。将反应冷却至室温，用MTBE和水稀释。将所得混合物搅拌3小时，用硅藻土过滤，滤饼用MTBE冲洗。分离滤液的有机层，然后用水洗涤2次，盐水洗涤1次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂DCM/正己烷)分离得到白色3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(14.4g)固体，收率67％。
对比实施例2
将3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(12.0g,42.1mmol)，乙烯三氟硼酸钾(8.47g,6.32mmol)，醋酸钯(473mg,2.11mmol)、SPhos(1.74g,4.25mmol)，碳酸钾(17.5g,126mmol)和无水丙醇(120mL)加入500mL干燥的三口瓶中。向反应混合物中鼓入氩气16分钟后，加热回流5.5小时。完成后将混合物冷却至室温，减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中，用水和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷)，得到3-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)酮(10.2g)，收率87％。
搅拌下将3-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)酮(9.98g,36.1mmol)溶于四氢呋喃(70mL),二甲亚砜(70mL)和水(35mL)中。向所得溶液中一次加入N-溴代丁二酰亚胺(6.75g,37.9mmol)，室温下搅拌33分钟。完成后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤2次，盐水洗涤1次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩。将所得粗制溴醇溶于二氯甲烷200mL中，加入活性二氧化锰(62.7g,722mmol)，室温搅拌15小时。反应完后用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液，加入甲醇(约100mL)，减压浓缩，有固体逐渐析出。当浓缩至约200mL时，过滤，滤饼用甲醇冲洗。将浓缩/沉淀/过滤/冲洗过程再进行2次，得到粉末状3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)酮(7.49g)，两步收率56％。
将3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)酮(2.58g,6.95mmol)，三溴吡啶(2.56g,8.0mmol)，二氯甲烷(22mL)和甲醇(2.5mL)的混合物在约20℃下搅拌3小时，得到悬浊液。过滤，用二氯甲烷(10mL)洗涤，40℃下真空干燥，得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮(2.62g)，收率84％。
对比实施例3
将在氮气氛下装备有搅拌器和回流冷凝器的300mL烧瓶中装入3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(10.0g,35.12mmol)，无水磷酸三钾(22.4g,105.4mmol)，X-Phos(1.34g,2.81mmol)和PdCl2(MeCN)(364mg,1.4mmol)。加入乙腈(140mL)，接着加入TMS乙炔(18mL,141mmol)。将混合物加热至65℃，搅拌6小时。反应完成后将混合物冷却至20℃，过滤，用乙腈洗涤滤饼。将滤液减压浓缩至约150mL，用庚烷萃取(50mL,3*100mL)。将N-乙酰半胱氨酸(15g)加入乙腈相中，并将混合物在45℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，滤饼用乙腈洗涤。滤液减压浓缩至120mL，加入水(120mL)，45℃下搅拌40分钟，冷却至室温。30分钟后，将混合物过滤，得到黄色固体3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(4.07g)，收率33.4％。
向带有搅拌子的20mL烧瓶中加入3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(850mg,2.44mmol)和甲酸(9.8mL)。将溶液加热至65℃，3小时后反应完成。将混合物减压浓缩，所得残余物溶于二氯甲烷。柱层析分离，用5％-85％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，浓缩后得到3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(616mg)，收率86％。
向带有搅拌子的20mL烧瓶中加入3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(100mg,0.366mmol)，9:1二氯甲烷/甲醇(3.4mL)和三溴吡啶(246mg,0.769mmol)。将溶液加热至35℃，30分钟后反应完成。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，2％碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(10mL)依次洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮(68mg)，收率41％。
由上述实施例可以看出，整个路线总产率远远高于现有技术的。由此可见，本申请的制备方法具有优良的技术效果。
本发明的一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (6)

1.一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，其特征在于，所述反应式如下：
步骤1：
先将式A1a的化合物：
或者式A1b的化合物：
或者式A1c的化合物：
与甲基金属试剂反应，得到式A2化合物：
其中R表示卤素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R1与R2可以相同或不同，分别表示氢，C1-20烷基，C3-8环烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；
甲基金属试剂包括但不限于甲基格氏试剂、甲基锂、甲基铜锂、二甲基镉；甲基金属当量为1～3；溶剂为四氢呋喃，甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或其混合物；反应温度范围从-70℃到100℃；
步骤2：
在光照或自由基引发剂作用下，将式A2的化合物与卤化试剂反应得到式A3的化合物：
其中X表示卤素；
自由基引发剂为过氧苯甲酰或偶氮二异丁腈；引发剂当量为0.01～0.5当量；卤化试剂包括但不限于N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，液溴；卤化试剂当量为1～3；溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其混合物；反应温度范围从0℃到80℃；
步骤3：
在碱作用下，将式A3的化合物与式A4的5-羟基-1-四氢萘酮反应得到式A5的化合物：
A3与A4当量比为1～3；碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种；碱当量为1～5；溶剂为甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或其混合物；反应温度范围从0℃到130℃；
步骤4：
在金属催化剂、配体、酸和碱的作用下式A5的化合物自身关环得到式A6的化合物：
金属催化剂为醋酸钯、氯化钯、特戊酸钯、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化铑中的一种；金属催化剂当量为0.001～0.2，优选0.05；配体为三苯基膦、4-氟三苯基膦、三环己基膦，X-phos，S-phos、Dave-phos中的一种；配体当量为0.001～0.2，优选0.05；碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；碱当量为1～5；溶剂为甲基四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；反应温度范围从40℃到150℃；
步骤5：
式A6的化合物与溴化试剂反应的得到式A7的化合物9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮；
溴化试剂包括液溴、溴化铜、三溴吡啶、吡咯烷酮三溴化氢；溴化试剂当量为2～5；溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或其混合物；反应温度范围0℃到80℃。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤1中，甲基金属试剂为甲基氯化镁；甲基金属当量为1.2当量；溶剂为四氢呋喃；反应温度范围从-10℃到10℃。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤2中，自由基引发剂为过氧苯甲酰；引发剂当量为0.05当量；卤化试剂为N-溴代丁二酰亚胺；卤化试剂当量为1当量；溶剂为四氢呋喃；反应温度范围从70℃到80℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤3中，A3与A4当量比为1当量；碱为碳酸钠；碱当量为2当量；溶剂为甲醇；反应温度范围从50℃到70℃。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤4中，金属催化剂为Pd2(dba)3；金属催化剂当量为0.05；配体为Dave-phos；配体当量为0.05；碱为碳酸铯；碱当量为2当量；溶剂为甲基四氢呋喃；反应温度为90℃。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤5中，溴化试剂为溴化铜；溴化试剂当量为2.5当量；溶剂为乙酸乙酯；反应温度为80℃。
CN201610169715.9A 2016-03-23 2016-03-23 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法 Active CN105732563B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610169715.9A CN105732563B (zh) 2016-03-23 2016-03-23 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610169715.9A CN105732563B (zh) 2016-03-23 2016-03-23 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105732563A true CN105732563A (zh) 2016-07-06
CN105732563B CN105732563B (zh) 2018-08-28

Family

ID=56251309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610169715.9A Active CN105732563B (zh) 2016-03-23 2016-03-23 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105732563B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN106432253A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
WO2017060820A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of velpatasvir
CN108147972A (zh) * 2016-12-05 2018-06-12 成都西岭源药业有限公司 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN109265431A (zh) * 2018-10-09 2019-01-25 江苏苏利精细化工股份有限公司 3-乙酰基-10，11-二氢-5h-二苯并[c,g]色烯-8（9h）-酮合成工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091532A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2014096282A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Borealis Ag Catalyst
WO2015191437A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Gilead Pharmasset Llc Processes for preparing antiviral compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091532A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2014096282A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Borealis Ag Catalyst
WO2015191437A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Gilead Pharmasset Llc Processes for preparing antiviral compounds

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBNATH BHUNIYA 等: "Aminothiazoles: Hit to lead development to identify antileishmanial agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
GEORGE A. OLAH 等: "Improved Preparation of Aldehydes and Ketones From N,N-Dimethylamides and Grignard Reagents", 《SYNTHESIS》 *
SHINTARO HIRASHIMA 等: "Benzimidazole Derivatives Bearing Substituted Biphenyls as Hepatitis C Virus NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitors: Structure-Activity Relationship Studies and Identification of a Potent and Highly Selective Inhibitor JTK-109", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
STEVEN NAHM 等: "N-METHOXY-N-METHYLAMIDES AS EFFECTIVE ACYLATING AGENTS", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SUNGGAK KIM 等: "Convenient Ketone Synthesis by the Reaction of Organocuprate Reagents with 2-Pyridyl Esters", 《J. ORG. CHEM.》 *
TAKESHI FUCHIGAMI 等: "Synthesis and evaluation of a radioiodinated 4,6-diaryl-3-cyano-2-pyridinone derivative as a survivin targeting SPECT probe for tumor imaging", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017060820A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of velpatasvir
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN106432253A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
CN106432253B (zh) * 2016-09-21 2019-06-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
CN108147972A (zh) * 2016-12-05 2018-06-12 成都西岭源药业有限公司 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
WO2018103239A1 (zh) * 2016-12-05 2018-06-14 成都西岭源药业有限公司 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN108147972B (zh) * 2016-12-05 2020-07-10 成都西岭源药业有限公司 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN109265431A (zh) * 2018-10-09 2019-01-25 江苏苏利精细化工股份有限公司 3-乙酰基-10，11-二氢-5h-二苯并[c,g]色烯-8（9h）-酮合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN105732563B (zh) 2018-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105732563B (zh) 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法
Fu et al. First examples of a tosylate in the palladium-catalyzed Heck cross coupling reaction
CN110511175B (zh) 一种1,6-烯炔类化合物与偶氮烷基腈的自由基环化反应方法
CN109761943B (zh) 一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法
JP2004256490A (ja) トランスシクロヘキサン誘導体の製造方法
CN113214129A (zh) 一种磺酰自由基引发的1,6-二烯类化合物碘化/磺酰化反应方法
CN104892614B (zh) 一种6H‑异吲哚并[2,1‑α]吲哚‑6‑酮衍生物的合成方法
WO2006001493A1 (ja) （ｚ）－１－フェニルー１－ジエチルアミノカルボニル－２－アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法
CN112645826B (zh) 一种乙炔基苯胺的制备方法
CN101633647B (zh) 一种高选择性高收率合成α-氨基芳基烷基酮类化合物的方法
Murai et al. Imidazo [1, 5-a] pyridine-1-ylalkylalcohols: synthesis via intramolecular cyclization of N-thioacyl 1, 2-aminoalcohols and their silyl ethers and molecular structures
Wang et al. Synthesis of 2-aminobenzophenones through acylation of anilines with α-oxocarboxylic acids assisted by tert-butyl nitrite
CN107513056B (zh) 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
JP4360096B2 (ja) 光学活性四級アンモニウム塩、その製造方法、及びこれを相間移動触媒として用いた光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法
WO2018103239A1 (zh) 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
WO2004022514A1 (ja) スピロフルオレノールの製造方法
CN104860880B (zh) 一种合成8‑(硝基甲基)喹啉类化合物的方法
CN110872225B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN104053658A (zh) 用于制备大环蛋白酶抑制剂tmc435的中间体的改良方法
Tsuge et al. Intramolecular 1, 3-dipolar cycloadditions to a furan ring
CN109134342B (zh) 一种3，4-二取代吡咯的制备方法
CN106349229B (zh) 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物
CN109422604A (zh) 一种合成菲及其衍生物的方法
CN109970596B (zh) 一种n-丙炔酰胺三官能团化反应制备1,1-二碘代烯烃衍生物的方法
CN109734667A (zh) 一种多取代咪唑化合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201203

Address after: 214444 Jiangsu city of Wuxi province Jiangyin city streets run Hua Road No. 2 Port

Patentee after: SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co.,Ltd.

Address before: 214444 Jiangsu city of Wuxi province Jiangyin city streets run Hua Road No. 7 -1 port

Patentee before: JIANGSU SULI FINE CHEMICAL Co.,Ltd.