CN111909106A - 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法 - Google Patents
一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化合物合成领域，公开了一种4‑甲基‑5‑乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，包括：将含有4‑甲基‑5‑乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱预混后连续泵入管式反应器Ⅰ中进行皂化反应，所得皂化液与酸及醇预混后连续泵入管式反应器Ⅱ中进行脱羧反应，所得脱羧液从管式反应器Ⅱ出口排出，经后处理后即得所述4‑甲基‑5‑乙氧基噁唑。本发明采用管式反应器进行连续皂化脱羧反应，不仅能够显著缩短反应时间，提高反应收率，而且还减少了水汽提馏步骤，皂化后反应液不需要分层萃取等操作，缩减了反应工艺流程，降低了能耗。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法。
背景技术
4-甲基-5-乙氧基噁唑(II)是维生素B6中间体，一般通过4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯(I)进行皂化以及脱羧反应得到，具体化学方程式如下所示：
传统的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的皂化及脱羧反应采用间歇工艺，具体过程如下：往4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液中加入氢氧化钠水溶液，加热升温进行皂化反应，反应完毕后静置分层，水层中加入盐酸至pH值为1.5，然后加热进行脱羧反应，接着将所得含有4-甲基-5-乙氧基噁唑的反应产物的pH值调节至7，采用水蒸气蒸馏，所得提馏液中加入有机溶剂萃取提馏液，蒸馏除溶剂即得4-甲基-5-乙氧基噁唑。
CN104447605A公开了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的合成方法，在环合反应结束后，加入1000L水，水层用200L氯仿萃取2次，然后回收有机溶剂氯仿后加入碱液调节pH值至14之后于60℃下保温皂化4小时，回收乙醇，接着往所得产物中加入盐酸水溶液调节pH值至2.5进行酸析，加热至60℃脱羧3小时，反应至无气泡产生即为反应终点，再加入液碱调节pH值至12，经蒸馏塔、精馏塔精制，得到中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑126kg，含量为96％，收率为75％(参见实施例4)。以上方法采用传统间歇工艺，皂化反应时反应物与碱液接触时间长，脱羧反应时反应物与酸液接触时间长，长时间与强酸强碱接触会造成副反应增多，从而导致收率的降低，并且后处理需要先采用水蒸气蒸馏提馏、再采用溶剂萃取精馏才能得到含量高的产物，工艺步骤长，能耗高，成本大。
此外，现有技术之所以未采用管式反应器进行连续化反应制备4-甲基-5-乙氧基噁唑，原因在于，皂化反应产物中加盐酸会出现酸析的现象，有固体产物，容易堵塞管道，从而无法通过连续的管式工艺制取。
发明内容
本发明的目的是为了克服采用现有的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑时收率较低且反应时间较长的缺陷，而提供一种能够显著提高收率且缩短反应时间的连续皂化脱羧合成4-甲基-5-乙氧基噁唑的方法。
如上所述，现有技术之所以未采用管式反应器进行连续化反应制备4-甲基-5-乙氧基噁唑的原因在于皂化反应产物中加盐酸会出现酸析的现象，有固体产物，容易堵塞管道。而本发明的发明人通过广泛和深入的研究之后发现，当皂化反应后有机溶剂不去除、同时在脱羧反应中加入少量的醇时，往皂化反应产物中加盐酸能够有效避免固体的析出，因此克服了传统方法存在的技术障碍，可顺利进行管式连续反应。基于此，完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，该方法包括：
S1、将含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱预混后连续泵入管式反应器Ⅰ中进行皂化反应，得到皂化液；
S2、所述皂化液与酸及醇预混后连续泵入管式反应器Ⅱ中进行脱羧反应，所得脱羧液从管式反应器Ⅱ出口排出，经后处理后得到4-甲基-5-乙氧基噁唑。
进一步的，所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ各自独立地选自直管式反应器、盘管式反应器和U型管式反应器中的至少一种。
进一步的，所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ设有预热段和夹套，分别用于对物料进行预热和换热。
进一步的，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液的浓度为0.5～2mol/L，优选为0.5～1.5mol/L，更优选为0.8～1.2mol/L。
进一步的，步骤S1中，所述有机溶液中所含的有机溶剂为卤代烃和/或芳香烃。
进一步的，所述卤代烃优选为三氯甲烷和/或二溴甲烷。
进一步的，所述芳香烃优选为苯和/或甲苯。
进一步的，步骤S1中，所述碱以浓度为10～30％w/w的碱水溶液的形式使用。
进一步的，步骤S1中，所述碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
进一步的，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱的单位时间体积比为1:(0.2～0.4)，优选为1:(0.2～0.3)。
进一步的，步骤S1中，所述皂化反应的温度为30～80℃，优选为40～70℃，更优选为50～60℃。
进一步的，步骤S1中，所述皂化反应的停留时间为2～30分钟，优选为5～20分钟，更优选为5～10分钟。
进一步的，步骤S2中，所述酸为质量分数为36％～38％的盐酸水溶液。
进一步的，步骤S2中，所述醇为C1～C3的醇，优选乙醇。
进一步的，步骤S2中，所述皂化液、酸和醇的单位时间体积比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.5)，优选为1:(0.1～0.15):(0.2～0.4)。
进一步的，步骤S2中，所述脱羧反应的温度为40～90℃，优选为50～80℃，更优选为60～70℃。
进一步的，步骤S2中，所述脱羧反应的停留时间为3～30分钟，优选为5～20分钟，更优选为5～10分钟。
进一步的，步骤S2中，所述后处理包括依次进行的分层、萃取、浓缩、精馏步骤。
本发明的有益效果如下：
(1)采用管式反应器进行连续皂化脱羧反应，能够显著缩短反应时间，避免产物与酸和碱长时间接触，提高反应收率，并且脱羧反应过程采用两相反应，脱羧产物被萃取到有机相中，减少了与酸的接触，反应收率能够得以进一步提高；
(2)由于副反应减少，产物可以直接通过精馏得到，减少了水汽提馏步骤，并且皂化后反应液不需要进行分层萃取等操作，缩减了反应工艺流程，降低了能耗。
具体实施方式
本发明提供的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法包括：
S1、将含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱预混后连续泵入管式反应器Ⅰ中进行皂化反应，得到皂化液；
S2、所述皂化液与酸及醇预混后连续泵入管式反应器Ⅱ中进行脱羧反应，所得脱羧液从管式反应器Ⅱ出口排出，经后处理后得到4-甲基-5-乙氧基噁唑。
本发明对管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ的具体种类没有特别的限定，可以为现有的各种能够实现连续合成且减少反应物返混的管状反应器，两者的长径比优选各自独立地为(50～200):1。具体地，所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ可以各自独立地为直管式反应器、盘管式反应器和U型管式反应器中的至少一种。其中，所述直管式反应器可以为单管，也可以为多管串联。当采用多种管式反应器联用时，可以按照任意顺序将它们串联在一起使用。所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ可以设有预热段，以对物料进行预热。所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ一般还设置有夹套，用于通入换热介质，对反应进行换热。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液的浓度优选为0.5～2mol/L，更优选为0.5～1.5mol/L，最优选为0.8～1.2mol/L。所述有机溶液中所含的有机溶剂优选为卤代烃和/或芳香烃。其中，所述卤代烃的具体实例包括但不限于：三氯甲烷、二溴甲烷中的至少一种。所述芳香烃的具体实例包括但不限于：苯、甲苯中的至少一种。所述有机溶剂在步骤S1中起到惰性反应介质的作用，其在皂化反应后不去除，能够与步骤S2中加入的醇协同起到防止酸析产生固体的作用，从而确保连续脱羧反应的顺利进行。此外，由于有机溶剂经皂化反应后直接进入脱酸反应体系，后续加入酸和醇之后，会形成两相脱羧反应体系，脱羧产物被萃取进入有机相中，减少了与酸的接触，当将所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液的浓度以及有机溶剂的种类控制在以上优选的范围内时，更有利于脱羧产物的萃取及收率的提高。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述碱以碱水溶液的形式使用，优选以浓度为10～30％w/w的碱水溶液的形式使用。所述碱优选为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱之间的投料比只要能够使得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯转化为相应的盐即可，两者的单位时间体积比优选为1:(0.2～0.4)，更优选为1:(0.2～0.3)。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述酸通常为盐酸水溶液。所述盐酸水溶液的浓度优选为36％～38％。所述皂化液和酸的单位时间体积比优选为1:(0.1～0.3)，更优选为1:(0.1～0.15)。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述醇起到避免酸析产生固体的作用。所述醇优选为C1～C3的醇，具体可以选自甲醇、乙醇、正丙醇中的至少一种，特别优选为乙醇。所述皂化液和醇的单位时间体积比优选为1:(0.1～0.5)，更优选为1:(0.2～0.4)。
在一种优选实施方式中，所述皂化反应的温度为30～80℃，更优选为40～70℃，最优选为50～60℃；所述皂化反应的停留时间为2～30分钟，更优选为5～20分钟，最优选为5～10分钟。在一种优选实施方式中，所述脱羧反应的温度为40～90℃，更优选为50～80℃，最优选为60～70℃；所述脱羧反应的停留时间为3～30分钟，更优选为5～20分钟，最优选为5～10分钟。由于本发明分别选取管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ进行皂化反应和脱羧反应，如此能够尽可能地避免物料的返混，确保有效接触反应，提高反应效率，缩短反应时间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述后处理包括依次进行的分层、萃取、浓缩、精馏步骤。
本发明的主要改进之处在于将皂化反应和脱羧反应由现有的间歇工艺替换为连续工艺，而后续分层、萃取、浓缩、精馏等具体操作过程和操作条件均可以与现有技术相同，对此本领域技术人员均能知悉，在此不作赘述。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
S1、分别配置1mol/L的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯甲苯溶液以及20％w/w的氢氧化钠水溶液，将这两股物料按照单位时间体积比为1:0.25的比例经混合器充分混合并预加热至50℃之后，送入管式反应器Ⅰ(直管式反应器)中反应，控制反应器温度为60℃，停留时间为5分钟，得到皂化液；
S2、将所述皂化液与浓盐酸(浓度为36％～38％，下同)及乙醇按照单位时间体积比为1:0.12:0.25的比例充分混合并预加热至60℃之后，送入管式反应器Ⅱ(直管式反应器)反应，控制反应器温度为65℃，停留时间为10分钟，脱羧液从管式反应器Ⅱ出口排出，分层，水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层，减压蒸馏出甲苯，精馏得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为98.64％，收率为97.11％。
实施例2
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，将溶解4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶剂替换为三氯甲烷，管式反应器Ⅱ的预加热温度改为50℃，脱羧反应温度改为55℃，脱羧停留时间改为20分钟，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为99.10％，收率为97.83％。
实施例3
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，将管式反应器Ⅰ的预加热温度改为70℃，皂化反应温度改为75℃，皂化停留时间改为2分钟，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量98.06％，收率为95.81％。
实施例4
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，步骤S1中，将4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯甲苯溶液的浓度改为0.5mol/L，氢氧化钠水溶液的浓度改为10％w/w，将管式反应器Ⅰ的预加热温度改为30℃，皂化反应温度改为35℃，皂化停留时间改为25分钟，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为98.21％，收率为96.14％。
实施例5
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，步骤S1中，将4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯甲苯溶液的浓度改为1.6mol/L，4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯甲苯溶液与氢氧化钠水溶液的单位时间体积比改为1:0.4，并且步骤S2中，皂化液与浓盐酸及乙醇的单位时间体积比改为1:0.25:0.45，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为98.55％，收率为95.39％。
实施例6
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，步骤S1中，将浓度为20％w/w的氢氧化钠水溶液改为浓度为30％w/w的氢氧化钾水溶液，并且步骤S2中，将管式反应器Ⅱ的预加热温度改为80℃，脱羧反应温度改为85℃，脱羧停留时间改为4分钟，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为98.26％，收率为95.80％。
实施例7
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，将管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ均改为盘管式反应器，皂化液与浓盐酸及乙醇的单位时间体积比改为1:0.12:0.13，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑，其含量为99.02％，收率为96.42％。
对比例1
按照实施例1的方法合成4-甲基-5-乙氧基噁唑，不同的是，步骤S1中，将4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯甲苯溶液采用相同浓度及用量的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯乙醇溶液替代，且步骤S2中未加入乙醇，余同实施例1，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑粗品，其含量为79.23％，收率为77.06％，经水汽提馏、分层、萃取、浓缩后得到4-甲基-5-乙氧基噁唑精品，含量为96.40％，总收率为72.10％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，该方法包括：
S1、将含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱预混后连续泵入管式反应器Ⅰ中进行皂化反应，得到皂化液；
S2、所述皂化液与酸及醇预混后连续泵入管式反应器Ⅱ中进行脱羧反应，所得脱羧液从管式反应器Ⅱ出口排出，经后处理后得到4-甲基-5-乙氧基噁唑。
2.根据权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ各自独立地选自直管式反应器、盘管式反应器和U型管式反应器中的至少一种；所述管式反应器Ⅰ和管式反应器Ⅱ设有预热段和夹套，分别用于对物料进行预热和换热。
3.根据权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液的浓度为0.5～2mol/L，优选为0.5～1.5mol/L，更优选为0.8～1.2mol/L；所述有机溶液中所含的有机溶剂为卤代烃和/或芳香烃；所述卤代烃优选为三氯甲烷和/或二溴甲烷；所述芳香烃优选为苯和/或甲苯。
4.根据权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述碱以浓度为10～30％w/w的碱水溶液的形式使用；所述碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
5.根据权利要求4所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述含有4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的有机溶液与碱的单位时间体积比为1:(0.2～0.4)，优选为1:(0.2～0.3)。
6.根据权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述皂化反应的温度为30～80℃，优选为40～70℃，更优选为50～60℃；所述皂化反应的停留时间为2～30分钟，优选为5～20分钟，更优选为5～10分钟。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述酸为质量分数为36％～38％的盐酸水溶液；
任选的，所述醇为C1～C3的醇，优选乙醇。
8.根据权利要求1～6中任意一项所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述皂化液、酸和醇的单位时间体积比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.5)，优选为1:(0.1～0.15):(0.2～0.4)。
9.根据权利要求1～6中任意一项所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述脱羧反应的温度为40～90℃，优选为50～80℃，更优选为60～70℃；所述脱羧反应的停留时间为3～30分钟，优选为5～20分钟，更优选为5～10分钟。
10.根据权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述后处理包括依次进行的分层、萃取、浓缩、精馏步骤。
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| GR01 | Patent grant | ||
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