CN112159310B - 一种2-氟苯酚的制备方法 - Google Patents

一种2-氟苯酚的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112159310B
CN112159310B CN202011179981.2A CN202011179981A CN112159310B CN 112159310 B CN112159310 B CN 112159310B CN 202011179981 A CN202011179981 A CN 202011179981A CN 112159310 B CN112159310 B CN 112159310B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorophenol
solution
reaction
organic solvent
fluoroaniline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011179981.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112159310A (zh
Inventor
袁相富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011179981.2A priority Critical patent/CN112159310B/zh
Publication of CN112159310A publication Critical patent/CN112159310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112159310B publication Critical patent/CN112159310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/02—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • B01J27/053—Sulfates
    • B01J27/055—Sulfates with alkali metals, copper, gold or silver
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/685—Processes comprising at least two steps in series
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C37/72—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C37/74—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by distillation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本申请涉及含氟化合物领域，具体公开了一种2‑氟苯酚的制备方法。一种2‑氟苯酚的制备方法，包括以下步骤：（1）重氮化反应：向稀酸溶液中边搅拌边加入2‑氟苯胺，反应完毕后降温，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温，得到重氮盐溶液；（2）淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素，搅拌，得到中间溶液；（3）水解反应：先将铜盐水溶液与有机溶剂混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；其中所述有机溶剂与水不混溶；（4）后处理：将水解液进行后处理得到2‑氟苯酚。本申请的制备方法具有2‑氟苯酚收率高和纯度高，降低铜催化剂使用量和水解反应副反应的优点。

Description

一种2-氟苯酚的制备方法
技术领域
本申请涉及含氟化合物领域，更具体地说，它涉及一种2-氟苯酚的制备方法。
背景技术
含氟药物已成为新医药、新农药开发的重要方向。2-氟苯酚也称为邻氟苯酚，主要用于合成新型含氟抗菌消炎药物及杀虫剂、杀螨剂、除草剂和液晶材料，是一种重要的医药、农药中间体。制备2-氟苯酚的方法有很多，按原料路线主要有苯酚低温氟化法、氟苯羟基化法、邻氟溴苯水解法、2-氟苯胺重氮化水解法等。
2-氟苯胺重氮化水解法为常用的方法，其是以2-氟苯胺为原料，使用亚硝酸钠重氮化，而后在稀酸中经铜盐催化高温水解，得到2-氟苯酚，具体的反应为：
Figure BDA0002749883020000011
2-氟苯胺重氮化水解法操作简单，反应条件温和，原料来源广泛。但是，上述方法也存在以下缺陷：目前的工艺中2-氟苯胺与铜盐的摩尔比为1:(1-1.5)，铜盐作为催化剂，其使用量过大，工艺不环保；且重氮盐在水解过程中会发生偶联副反应，造成2-氟苯酚收率降低。
针对上述中的相关技术，发明人认为需要提供一种铜催化剂使用量低，2-氟苯酚收率高，工艺环保的2-氟苯酚的制备方法。
发明内容
为了减少铜催化剂的使用量和降低水解过程中的副反应以提高2-氟苯酚的收率，本申请提供一种2-氟苯酚的制备方法。
本申请提供的一种2-氟苯酚的制备方法，采用如下的技术方案：
一种2-氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：在10-30℃下，向质量浓度为40-50％的稀酸溶液中边搅拌边加入2-氟苯胺，保温30-40min，反应完毕后降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温30-60min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、稀酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:(3-5):(1.2-1.6)；
(2)淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素，在10-20℃下搅拌30-60min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为(0.1-0.3):(1.2-1.6)；
(3)水解反应：先将铜盐水溶液与有机溶剂以等体积比混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热到60-90℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；其中所述有机溶剂与水不混溶，2-氟苯胺与铜盐的摩尔比为1:(0.25-0.5)；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚。
通过采用上述技术方案，由于采用低温条件进行重氮化反应，能够最大程度减少重氮盐升温分解反应的发生；采用尿素淬灭过量的亚硝酸钠，减少亚硝酸对水解反应的影响，减少对2-氟苯酚收率的影响；采用有机溶剂作为水解反应的介质，且有机溶剂与水不混溶，能够使得水解反应生成的2-氟苯酚进入有机相中，减少与水相中的重氮盐接触，从而减少偶联副反应的发生；采用预热的混合液，能够使水解反应在适宜的温度范围内正向进行，而铜催化剂也可以加速水解反应的进行；采用2-氟苯胺、稀酸、亚硝酸钠的特定配比，过量的酸不仅促进重氮化反应的正向进行，而且可以减少未反应的2-氟苯胺与生成的重氮盐发生偶合反应，还能维持重氮盐的稳定性，过量的亚硝酸钠也可以减少自偶合反应的发生。因此，获得了2-氟苯酚收率高和减少铜催化剂使用量的效果。
可选的，步骤(1)中稀酸溶液为稀硫酸、稀磷酸中的任意一种。
通过采用上述技术方案，由于采用了稀硫酸、稀磷酸，不仅能够将2-氟苯胺溶解于上述酸中，并与亚硝酸钠反应生成亚硝酸，还能提供一个酸性环境，促进重氮化反应的进行。
可选的，步骤(3)中的铜盐为硫酸铜。
通过采用上述技术方案，硫酸铜不仅可以催化水解反应的进行，且硫酸铜更易回收循环利用。
可选的，步骤(3)中的混合液中还添加有氧化亚铜，其中2-氟苯胺与氧化亚铜的摩尔比为1:(0.05-0.1)。
通过采用上述技术方案，添加氧化亚铜与铜盐共同作为催化剂，能够提高催化效率，进一步减少铜盐使用量。
可选的，步骤(3)中的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的任意一种。
通过采用上述技术方案，乙酸乙酯或乙酸异丙酯或乙酸丁酯，它们与水都不混溶，水解反应生成的2-氟苯酚易溶解在上述有机溶剂中，也易从其中分离出来。
可选的，步骤(3)的滴加是指边滴加中间溶液边蒸馏分离2-氟苯酚。
通过采用上述技术方案，由于采用边滴加中间溶液边蒸馏分离2-氟苯酚的方式，水解反应生成的2-氟苯酚从反应介质中及时被分离出去，进一步减少与重氮盐的接触，进一步降低2-氟苯酚与重氮盐的偶联副反应的发生，从而提高2-氟苯酚的收率。滴加中间溶液的速度太慢，会影响生产效率，滴加中间溶液的速度太快，2-氟苯酚尚未及时分离出去，因此滴加速度应略低于蒸馏速度。
可选的，步骤(4)后处理工序包括：
(41)萃取：水解液经萃取得到萃取液和萃余液；
(42)蒸馏：萃取液进行蒸馏，收集馏分，将馏分水洗，干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；
(43)铜盐回收：采用有机溶剂洗涤萃余液，分离得到水相，在水相中加入固体氢氧化钠调节pH，直至氢氧化铜沉淀完全析出，过滤，将沉淀加入稀硫酸溶液中，得到硫酸铜。
通过采用上述技术方案，由于将铜盐回收生成硫酸铜，硫酸铜可循环使用，且不会产生含铜废液，不仅进一步降低了铜盐成本，而且工艺更加环保。
可选的，步骤(42)分离得到的有机溶剂用于步骤(43)洗涤萃余液工序。
通过采用上述技术方案，由于将分离得到的有机溶剂用于洗涤萃余液，对有机溶剂也进行了循环回收再利用，不仅降低了生产成本，而且工艺更加环保。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于采用低温条件进行重氮化反应，能够最大程度减少重氮盐升温分解反应的发生；采用尿素淬灭过量的亚硝酸钠，减少亚硝酸对水解反应的影响，减少对2-氟苯酚收率的影响；采用有机溶剂作为水解反应的介质，且有机溶剂与水不混溶，能够使得水解反应生成的2-氟苯酚进入有机相中，减少与水相中的重氮盐接触，从而减少偶联副反应的发生；采用预热的混合液，能够使水解反应在适宜的温度范围内正向进行，而铜催化剂也可以加速水解反应的进行；采用2-氟苯胺、稀酸、亚硝酸钠的特定配比，过量的酸不仅促进重氮化反应的正向进行，而且可以减少未反应的2-氟苯胺与生成的重氮盐发生偶合反应，还能维持重氮盐的稳定性，过量的亚硝酸钠也可以减少自偶合反应的发生。因此，获得了2-氟苯酚收率高和减少铜催化剂使用量的效果。
2、本申请中优选采用边滴加中间溶液边蒸馏分离2-氟苯酚，由于水解反应生成的2-氟苯酚从反应介质中及时被分离出去，进一步减少与重氮盐的接触，进一步降低2-氟苯酚与重氮盐的偶联副反应的发生，从而提高2-氟苯酚的收率。
3、本申请的方法，通过使用氧化亚铜与铜盐共同作为催化剂，能够提高催化效率，进一步减少铜盐使用量。
4、本申请优选将铜盐回收生成硫酸铜，硫酸铜作为铜催化剂循环使用，无含铜废液产生，且对有机溶剂也进行了循环回收再利用，不仅降低了生产成本，而且工艺更加环保。
附图说明
图1是偶联副反应方程式。
图2是本申请合成的2-氟苯酚的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
原料来源：
Figure BDA0002749883020000041
实施例
实施例1
一种2-氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：向反应釜中加入质量浓度为40％的氢溴酸溶液303.4g，在10℃下，边搅拌边加入2-氟苯胺55.6g，保温40min，反应完毕后降温至0℃，将亚硝酸钠41.4g溶于100g水中配制成水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温60min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:3:1.2；
(2)淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素3g，在20℃下搅拌30min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为0.1:1.2；
(3)水解反应：先将无水硫酸铜20g溶于174g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液与174ml甲苯混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热到60℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚，后处理具体为：(41)萃取：向水解液中加入500ml乙酸乙酯进行萃取分离，油层为萃取液，水层为萃余液；
(42)精馏：将萃取液在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂。
实施例2
一种2-氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：向反应釜中加入质量浓度为45％的氢溴酸溶液359.6g，在20℃下，边搅拌边加入2-氟苯胺55.6g，保温35min，反应完毕后降温至2℃，将亚硝酸钠48.3g溶于100g水中配制成溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温45min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.4；
(2)淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素6g，在15℃下搅拌45min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为0.2:1.4；
(3)水解反应：先将无水硫酸铜28g溶于243g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液与243ml甲苯混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热到75℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚，后处理具体为：(41)萃取：向水解液中加入500ml乙酸乙酯进行萃取分离，油层为萃取液，水层为萃余液；
(42)精馏：将萃取液在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂。
实施例3
一种2-氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：向反应釜中加入质量浓度为50％的氢溴酸溶液404.5g，在30℃下，边搅拌边加入2-氟苯胺55.6g，保温30min，反应完毕后降温至5℃，将亚硝酸钠55.2g溶于100g水中配制成溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温30min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、氢溴酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:5:1.6；
(2)淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素9g，在10℃下搅拌60min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为0.3:1.6；
(3)水解反应：先将无水硫酸铜55.2g溶于348g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液与348ml甲苯混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热到90℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚，后处理具体为：(41)萃取：向水解液中加入1000ml乙酸乙酯进行萃取分离，油层为萃取液，水层为萃余液；
(42)精馏：将萃取液在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂。
实施例4
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例2的区别在于：将氢溴酸溶液替换为质量浓度为45％的稀硫酸溶液436g，其中2-氟苯胺、硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.4。
实施例5
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例2的区别在于：将氢溴酸溶液替换为质量浓度为45％的稀磷酸溶液436g，其中2-氟苯胺、磷酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.4。
实施例6
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(3)混合液为先将无水硫酸铜20g溶于174g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液，7.2g氧化亚铜与174ml甲苯混合得到混合液。
实施例7
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(3)混合液为先将无水硫酸铜28g溶于243g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液，5g氧化亚铜与243ml甲苯混合得到混合液。
实施例8
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(3)混合液为先将无水硫酸铜40g溶于348g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液，3.6g氧化亚铜与348ml甲苯混合得到混合液。
实施例9
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例6的区别在于：步骤(3)中用等量乙酸乙酯替代甲苯。
实施例10
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例6的区别在于：步骤(3)中用等量乙酸异丙酯替代甲苯。
实施例11
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例6的区别在于：步骤(3)中用等量乙酸丁酯替代甲苯。
实施例12
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例9的区别在于：
步骤(3)将中间溶液滴加至预热到75℃的混合液中，边滴加边蒸馏，在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，滴加完毕之后获得水解液；将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚，后处理具体为：
(41)萃取：向水解液中加入500ml乙酸乙酯进行萃取分离，油层为萃取液，水层为萃余液；
(42)精馏：将萃取液在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；将步骤(3)得到的2-氟苯酚和步骤(42)得到的2-氟苯酚合并；
(43)铜盐回收：采用步骤(42)得到的有机溶剂洗涤萃余液，分离得到水相，在水相中加入20g固体氢氧化钠，直至氢氧化铜沉淀完全析出，过滤，将沉淀加入至120g质量浓度为40％的稀硫酸溶液中，搅拌30min，浓缩、冷却结晶得到62.4g无水硫酸铜，摩尔收率为86.7％。
实施例13
一种2-氟苯酚的制备方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：向反应釜中加入质量浓度为45％的稀硫酸溶液4359g，在20℃下，边搅拌边加入2-氟苯胺556g，保温35min，反应完毕后降温至2℃，将亚硝酸钠483g溶于1000g水中配制成溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温45min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、稀硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.4；
(2)淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素60g，在15℃下搅拌45min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为0.2:1.4；
(3)水解反应：先将无水硫酸铜200g溶于1739g水中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液，72g氧化亚铜与1739ml甲苯混合得到混合液；将中间溶液滴加至预热到75℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；
(4)后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚，后处理具体为：(41)萃取：向水解液中加入5000ml乙酸乙酯进行萃取分离，油层为萃取液，水层为萃余液；
(42)精馏：将萃取液在10mmHg条件下减压蒸馏，收集70-80℃的馏分，将馏分水洗以除去无机盐，50℃干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；将步骤(3)得到的2-氟苯酚和步骤(42)得到的2-氟苯酚合并；
(43)铜盐回收：采用步骤(42)得到的有机溶剂洗涤萃余液，分离得到水相，在水相中加入200g固体氢氧化钠，直至氢氧化铜沉淀完全析出，过滤，将沉淀加入至1200g质量浓度为40％的稀硫酸溶液中，搅拌30min，浓缩、冷却结晶得到592g无水硫酸铜，摩尔收率为82.2％。
对比例
对比例1
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例1的区别在于：步骤(3)中用等量水替代甲苯。
对比例2
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例1的区别在于：步骤(3)中用等量乙醇替代甲苯。
对比例3
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例1的区别在于：无步骤(2)淬灭，将步骤(1)得到的重氮盐溶液滴加至预热的混合液中。
对比例4
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(1)中加入质量浓度为45％的稀硫酸溶液218g，其中2-氟苯胺、硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:2:1.4。
对比例5
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(1)中加入质量浓度为45％的稀硫酸溶液654g，其中2-氟苯胺、硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:6:1.4。
对比例6
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(1)中将亚硝酸钠34.5g溶于100g水中配制成溶液，其中2-氟苯胺、硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1。
对比例7
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(1)中将亚硝酸钠69g溶于100g水中配制成溶液，其中2-氟苯胺、硫酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:2。
对比例8
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(3)混合液为先将无水硫酸铜64g溶于557g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液与557ml甲苯混合得到混合液。
对比例9
一种2-氟苯酚的制备方法，与实施例4的区别在于：步骤(3)混合液为先将无水硫酸铜12g溶于104g水(25℃)中配制成硫酸铜溶液，将硫酸铜溶液，14.3g氧化亚铜与104ml甲苯混合得到混合液。
对比例10
一种管式连续化生产邻氟苯酚的方法，
步骤(1)：管式重氮反应：将44.4g邻氟苯胺与240g二氯甲烷混合搅拌均匀(邻氟苯胺溶液)；将邻氟苯胺溶液与190g亚硝基硫酸溶液(亚硝基硫酸的质量百分数为35.0％)通过蠕动泵一起泵入硅胶管中进行重氮化反应，其中，邻氟苯胺与亚硝基硫酸的投料摩尔比为1:1.3，硅胶管置于20℃水浴中，管内停留时间为15s。
步骤(2)：管式水解反应：将100g无水硫酸铜与200g水混合配置成澄清液与重氮液混合(维持液温20℃)。通过蠕动泵泵入硅胶管中进行管式水解反应，管长20m，硅胶管置于105℃油浴中，管内停留时间为20min，得到水解液。
步骤(3)：萃取：水解液分层后分出有机层；使用二氯甲烷(2×150ml)萃取水层，萃取完毕后加入有机层中分掉水分，在旋转蒸发器上除去并回收二氯甲烷，得到邻氟苯酚粗品42.05g，纯度88.73％，两步反应摩尔收率为83.28％。
检测方法
(1)2-氟苯酚纯度
实施例1-15和对比例1-7制备得到的2-氟苯酚分别作为样品1-15和对比样品1-7，采用气相色谱法测定2-氟苯酚的纯度，采用保留时间法定性，采用峰面积百分率法定量。
气相色谱仪采用安捷伦7890A，检测器：FID，色谱柱：安捷伦DB-17 30m*0.32mm*0.5μm。
色谱操作条件具体为：
a)柱温：80℃停留5分钟，以20℃/分的速度升温至220℃，停留10分钟；
b)检测器温度：260℃；
c)进样器温度：250℃；
d)载气：高纯氮30ml/min；
e)燃烧气：高纯氢30ml/min；
f)助燃气：空气300ml/min；
g)进样量：0.2μl。
(2)2-氟苯酚收率
2-氟苯酚的收率按照下式计算：
Figure BDA0002749883020000101
表1 2-氟苯酚的收率和纯度
Figure BDA0002749883020000102
Figure BDA0002749883020000111
结合实施例1-3和对比例1-2并结合表1可以看出，以与水不混溶的有机溶剂甲苯作为水解反应介质比水或者乙醇作为水解反应介质，能够提高2-氟苯酚的收率和纯度，这可能是因为甲苯与水不混溶，能够使得水解反应生成的2-氟苯酚进入甲苯中，减少与水相中的重氮盐接触，从而减少偶联副反应的发生，从而提高2-氟苯酚的收率和纯度。
结合实施例1-3和对比例3并结合表1可以看出，增加尿素淬灭的步骤能够有效减少过量的亚硝酸钠对水解反应的影响，从而提高2-氟苯酚的收率和纯度。
结合实施例1-3和实施例4-5并结合表1可以看出，酸的种类对2-氟苯酚的收率和纯度也有影响。采用硫酸和磷酸的收率和纯度高于氢溴酸，虽然重氮化反应需要在一个强酸性环境中进行，氢溴酸的酸性强于硫酸和磷酸，但是可能是因为氢溴酸中的溴离子也会发生取代反应，因此导致2-氟苯酚的收率和纯度降低。采用硫酸的收率和纯度高于磷酸，这可能是因为重氮化反应需要在一个强酸性环境中进行，硫酸的酸性强于磷酸，因此收率和纯度更高。
结合实施例1-4和对比例4-5并结合表1可以看出，酸的用量对2-氟苯酚的收率和纯度也有影响。对比例4中2-氟苯酚的收率和纯度较低，这可能是因为酸的添加量太少，不足以维持重氮化反应对强酸性反应环境的要求，导致重氮盐分解，因此造成2-氟苯酚的收率和纯度较低。对比例6中2-氟苯酚的收率和纯度和实施例4的相差不大，说明酸添加量太多并不会显著提高2-氟苯酚的收率和纯度。因此在保证重氮化反应顺利进行的强酸性环境和重氮盐的稳定的前提下，基于生产成本的考虑，2-氟苯胺与稀酸的摩尔比为1:(3-5)即可。
结合实施例4和对比例6-7并结合表1可以看出，亚硝酸钠的添加量对2-氟苯酚的收率和纯度也有影响。对比例6中2-氟苯酚的收率和纯度较低，这可能是因为亚硝酸钠的添加量太少，导致重氮化反应过程中亚硝酸钠不能一直维持在过量的水平，引起自偶合反应。对比例7中2-氟苯酚的收率和纯度较低，这可能是因为亚硝酸钠添加量太多，生成过量的亚硝酸，而后续分解亚硝酸的尿素添加量不够，亚硝酸未能完全淬灭，会使偶合组分发生亚硝化、氧化等反应。
结合实施例4和实施例6-8、对比例8-9并结合表1可以看出，硫酸铜和氧化亚铜共同作为催化剂使用，比单独使用硫酸铜效果更好，而且硫酸铜与氧化亚铜的比例在(0.25-0.5):(0.05-0.1)的范围内对收率和纯度的提高效果更好。
结合实施例6和实施例9-11并结合表1可以看出，有机溶剂的种类对2-氟苯酚的收率和产量也有一定影响，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯虽然都与水不混溶，但是可能蒸馏时2-氟苯酚更易从乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中分离出来，因此采用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯做反应介质对2-氟苯酚的收率和纯度都有一定程度的提高。
结合实施例9和实施例12并结合表1可以看出，采用边滴加边蒸馏的方式能够进一步提高2-氟苯酚的收率和纯度，这可能是因为水解反应生成的2-氟苯酚从反应介质中迅速被分离出去，进一步减少与重氮盐的接触，进一步降低2-氟苯酚与重氮盐的偶联副反应的发生，从而提高2-氟苯酚的收率和纯度。
结合实施例12和实施例13并结合表1可以看出，虽然中试实验中2-氟苯酚的收率和纯度相比小试实验略有降低，但是收率也达到了90.5％，纯度达到了99.1％。
对比例10是常规的2-氟苯酚生产工艺，对比例10中Cu与2-氟苯胺的摩尔比为1：1，而实施例1-13中Cu与2-氟苯胺的摩尔比均低于1：1，催化剂只有硫酸铜时为(0.25-0.5)：1，催化剂同时使用硫酸铜和氧化亚铜时为(0.3-0.6)：1，远低于对比例10中的铜催化剂使用量，这说明本申请2-氟苯酚的制备方法在保证收率和纯度的基础上，还能显著减少铜催化剂的使用量。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (5)

1.一种2-氟苯酚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）重氮化反应：在10-30℃下，向质量浓度为40-50%的稀酸溶液中边搅拌边加入2-氟苯胺，保温30-40min，反应完毕后降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，保温30-60min，得到重氮盐溶液，其中2-氟苯胺、稀酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:（3-5）:（1.2-1.6）；
（2）淬灭：在重氮盐溶液中加入尿素，在10-20℃下搅拌30-60min，得到中间溶液，其中尿素和亚硝酸钠的摩尔比为（0.1-0.3）:（1.2-1.6）；
（3）水解反应：先将铜盐水溶液与有机溶剂以等体积比混合得到混合液，将中间溶液滴加至预热到60-90℃的混合液中，滴加完毕之后获得水解液；其中所述有机溶剂与水不混溶，2-氟苯胺与铜盐的摩尔比为1:（0.25-0.5）；
所述步骤（3）中的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的任意一种；
所述步骤（3）的滴加是指边滴加中间溶液边蒸馏分离2-氟苯酚，且滴加速度略低于蒸馏速度；
所述步骤（3）中的混合液中还添加有氧化亚铜，其中2-氟苯胺与氧化亚铜的摩尔比为1:（0.05-0.1）；
（4）后处理：将水解液进行后处理得到2-氟苯酚。
2.根据权利要求1所述的2-氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中稀酸溶液为稀硫酸、稀磷酸中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的铜盐为硫酸铜。
4.权利要求1-3任一所述的2-氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）后处理工序包括：（41）萃取：水解液经萃取得到萃取液和萃余液；（42）蒸馏：萃取液进行蒸馏，收集馏分，将馏分水洗，干燥，浓缩，分离得到2-氟苯酚和有机溶剂；（43）铜盐回收：采用有机溶剂洗涤萃余液，分离得到水相，在水相中加入固体氢氧化钠，直至氢氧化铜沉淀完全析出，过滤，将沉淀加入稀硫酸溶液中，得到硫酸铜。
5.根据权利要求4所述的2-氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤（42）分离得到的有机溶剂用于步骤（43）洗涤萃余液工序。
CN202011179981.2A 2020-10-29 2020-10-29 一种2-氟苯酚的制备方法 Active CN112159310B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011179981.2A CN112159310B (zh) 2020-10-29 2020-10-29 一种2-氟苯酚的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011179981.2A CN112159310B (zh) 2020-10-29 2020-10-29 一种2-氟苯酚的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112159310A CN112159310A (zh) 2021-01-01
CN112159310B true CN112159310B (zh) 2022-08-16

Family

ID=73865133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011179981.2A Active CN112159310B (zh) 2020-10-29 2020-10-29 一种2-氟苯酚的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112159310B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111978159A (zh) * 2020-07-15 2020-11-24 宁夏东吴农化股份有限公司 一种管式反应器合成对氟苯酚的方法
CN115260010B (zh) * 2021-04-29 2023-11-24 新岸诺亚（北京）催化科技有限公司 一种由2,6-二氟苯腈制备间氟苯酚的方法
CN114213212B (zh) * 2021-12-21 2023-08-18 阜新睿光氟化学有限公司 一种全氟联苯的制备方法
CN114349627A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 山东友道化学有限公司 一种2-甲基-3-羟基苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101781174B (zh) * 2010-03-17 2013-05-15 天津大学 一种改进的间三氟甲基苯酚合成方法
CN102746122A (zh) * 2012-07-19 2012-10-24 江苏扬农化工集团有限公司 对苯二酚的一种水解工艺
CN108558607B (zh) * 2018-05-03 2021-05-18 浙江解氏新材料股份有限公司 一种邻氟苯酚的高效合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112159310A (zh) 2021-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112159310B (zh) 一种2-氟苯酚的制备方法
CN105348412B (zh) 一种舒更葡糖钠的纯化方法
CN106349200B (zh) 4,4’-(六氟亚异丙基)二邻苯二甲酸酐的合成方法
CN103937616B (zh) 一种从大豆油中提取高纯不饱和脂肪酸的方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN105541714A (zh) 一种罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法
CN113788756A (zh) 一种双酸催化绿色合成光学纯的烯丙醇类化合物的方法
CN115181081B (zh) 一种β-苯基-γ-丁内酯的合成方法
CN102040572B (zh) 一种苯并呋喃酮的生产方法
CN115232013B (zh) 一种芳香胺类化合物的制备方法
CN101287692B (zh) 光学活性的含氟苄醇的制备方法
CN104402690B (zh) 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法
CN110240543B (zh) 一种4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的制备方法
CN112608241B (zh) 一种三辛基甲基草酸铵的制备方法
CN103030552B (zh) 由甲基苯基环氧丙酸乙酯一步合成2-苯基丙酸的方法
CN101747281B (zh) 2-硝基咪唑的制备方法
CN111909106B (zh) 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑连续皂化脱羧的合成方法
CN114790135B (zh) 一种苯甲酰甲酸的制备方法
CN112979688B (zh) 2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法
CN114409580B (zh) 一种维生素a中间体十四醛的制备方法
CN113563179B (zh) 一种正丙醇氧化制备丙酸的方法
CN110240607B (zh) 1,3-二金刚烷-4,5-二氢咪唑二氯亚铜盐及其制备方法
CN108689805B (zh) 一种白藜芦醇的制备方法
CN101781165B (zh) 一类双环己基邻氟乙基苯类液晶化合物的合成方法
CN115872834A (zh) 一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant