CN114163341A - 一种杂质ts-2a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杂质TS‑2A的制备方法，涉及化工技术领域，其技术方案包括以下步骤：准备物料，物料包括L‑丙氨酸、工业草酸、95％乙醇、草酸二乙酯以及苯；S2，将75.00g草酸加入1L三口瓶中，加入130.00g乙醇95％、45.00g L‑丙氨酸。搅拌升温回流，保持回流搅拌反应8h；S3，在停止反应后，反应液中加入147.60g草酸二乙酯、120.00g、乙醇(95％)、130.00g苯；S4，搅拌升温回流分水，直到无水分出，停止反应；通过将TS‑2A甲苯溶液于60～65℃减压浓缩，得到40.05g黑色油状物，加入150ml二氯甲烷溶解。加入60.00g硅胶混匀，混合物于40～45℃减压浓缩，利用剩余物干法上样，柱层析纯化，得到纯度高；再实用乙酸乙酯洗脱,洗脱液于40～45℃减压浓缩,得到高纯度TS‑2A黄色油状物。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种杂质TS-2A的制备方法。
背景技术
维生素B6又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。维生素B6在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕，在维生素B6制备过程中往往需要TS-2A，而在制备TS-2A过程中往往存在纯度不够，包含杂质的问题，是的衍生物的制备存在缺陷。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中的缺点，而提出的一种杂质TS-2A的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种杂质TS-2A的制备方法，包括以下步骤：
S1，中间体PM1的制备；
S2，溶液TS-2A的制备；
S3，中间体PM2的制备；
S4，杂质TS-2A的纯化。
优选的，其中S1中间体PM1的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括L-丙氨酸、工业草酸、95％乙醇、草酸二乙酯以及苯；
S2，将75.00g草酸加入1L三口瓶中，加入130.00g乙醇(95％)、45.00g L-丙氨酸。搅拌升温回流，保持回流搅拌反应8h；
S3，在停止反应后，反应液中加入147.60g草酸二乙酯、120.00g、乙醇(95％)、130.00g苯；
S4，搅拌升温回流分水，直到无水分出，停止反应；
S5，反应液(60～70℃，-0.09～-0.095MPa)减压浓缩，蒸出苯及乙醇至无液滴滴出；
S6，剩余物升温至120～140℃减压蒸馏蒸出草酸二乙酯至无液滴滴出，得到107.29g黑色油状物，批号:PM1-20170927-A1。
优选的，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括PM1、三氯氧磷、三乙胺、甲苯；
S2，向1L三口瓶中加入100.00g PM1，加入150.00g甲苯溶解，滴加84.64g三氯氧磷，10分钟滴毕，温度保持25℃；
S3，缓慢滴加186.06g三乙胺，1h滴加完毕，温度保持65℃；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应完毕后，T＝25℃搅拌下滴加100ml纯化水，20min滴加完毕后，升温至70～80℃，搅拌0.5h；
S6，静置分液，收集有机相，水相加入200ml甲苯，于50～65℃搅拌1.0h，静置分液，合并有机相。留取100ml甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)。
优选的，其中中间体PM2的制备，包括以下步骤：
S1，剩余甲苯溶液中加入20％氢氧化钠水溶液约200g，升温至45～60℃，搅拌反应2.0h；
S2，静置分液，水相于60～65℃减压浓缩至膏状，加入100ml纯化水，滴加浓盐酸调节pH＝2.0～2.5；
S3，升温至65～70℃搅拌反应2.0h，降温至50℃以下，滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝8.0～9.0；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应液常压水蒸汽蒸馏，收集110℃馏分，收集液转移至分液漏斗，静置分层；
S6，将下层液体加热升温至30～40℃，减压蒸馏除低沸点物，收集(-0.095MPa，80℃)馏分，得到30.55g无色透明液体，批号:PM2-20170930-A1。
优选的，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，将TS-2A甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)于60～65℃减压浓缩，得到40.05g黑色油状物，；
S2，加入150ml二氯甲烷溶解。加入60.00g硅胶(100～200目)混匀，混合物于40～45℃减压浓缩；
S3，剩余物干法上样，柱层析纯化；
S4，使用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(V/V)约2L洗脱,洗脱液于40～45℃减压浓缩,得到12.10g黄色油状物。
优选的，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料L-丙氨酸45g、工业草酸75g、95％乙醇250g、草酸二乙酯147.6g、苯130g。
优选的，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料PM1100g、三氯氧磷84.64g、三乙胺186.06g、甲苯150g。
优选的，所述中间体PM1的制备中，TS-2A甲苯溶液150ml、二氯甲烷100ml。
相比现有技术，本发明的有益效果为：
本发明，通过将TS-2A甲苯溶液于60～65℃减压浓缩，得到40.05g黑色油状物，加入150ml二氯甲烷溶解。加入60.00g硅胶混匀，混合物于40～45℃减压浓缩，利用剩余物干法上样，柱层析纯化，得到纯度高；再实用乙酸乙酯洗脱,洗脱液于40～45℃减压浓缩,得到高纯度TS-2A黄色油状物。
具体实施方式
实施例一
一种杂质TS-2A的制备方法，包括以下步骤：
S1，中间体PM1的制备；
S2，溶液TS-2A的制备；
S3，中间体PM2的制备；
S4，杂质TS-2A的纯化。
优选的，其中S1中间体PM1的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括L-丙氨酸、工业草酸、95％乙醇、草酸二乙酯以及苯；
S2，将75.00g草酸加入1L三口瓶中，加入130.00g乙醇(95％)、45.00g L-丙氨酸。搅拌升温回流，保持回流搅拌反应8h；
S3，在停止反应后，反应液中加入147.60g草酸二乙酯、120.00g、乙醇(95％)、130.00g苯；
S4，搅拌升温回流分水，直到无水分出，停止反应；
S5，反应液(60～70℃，-0.09～-0.095MPa)减压浓缩，蒸出苯及乙醇至无液滴滴出；
S6，剩余物升温至120～140℃减压蒸馏蒸出草酸二乙酯至无液滴滴出，得到107.29g黑色油状物，批号:PM1-20170927-A1。
优选的，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括PM1、三氯氧磷、三乙胺、甲苯；
S2，向1L三口瓶中加入100.00g PM1，加入150.00g甲苯溶解，滴加84.64g三氯氧磷，10分钟滴毕，温度保持25℃；
S3，缓慢滴加186.06g三乙胺，1h滴加完毕，温度保持65℃；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应完毕后，T＝25℃搅拌下滴加100ml纯化水，20min滴加完毕后，升温至70～80℃，搅拌0.5h；
S6，静置分液，收集有机相，水相加入200ml甲苯，于50～65℃搅拌1.0h，静置分液，合并有机相。留取100ml甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)。
优选的，其中中间体PM2的制备，包括以下步骤：
S1，剩余甲苯溶液中加入20％氢氧化钠水溶液约200g，升温至45～60℃，搅拌反应2.0h；
S2，静置分液，水相于60～65℃减压浓缩至膏状，加入100ml纯化水，滴加浓盐酸调节pH＝2.0～2.5；
S3，升温至65～70℃搅拌反应2.0h，降温至50℃以下，滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝8.0～9.0；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应液常压水蒸汽蒸馏，收集110℃馏分，收集液转移至分液漏斗，静置分层；
S6，将下层液体加热升温至30～40℃，减压蒸馏除低沸点物，收集(-0.095MPa，80℃)馏分，得到30.55g无色透明液体，批号:PM2-20170930-A1。
优选的，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，将TS-2A甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)于60～65℃减压浓缩，得到40.05g黑色油状物，；
S2，加入150ml二氯甲烷溶解。加入60.00g硅胶(100～200目)混匀，混合物于40～45℃减压浓缩；
S3，剩余物干法上样，柱层析纯化；
S4，使用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(V/V)约2L洗脱,洗脱液于40～45℃减压浓缩,得到12.10g黄色油状物。
优选的，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料L-丙氨酸45g、工业草酸75g、95％乙醇250g、草酸二乙酯147.6g、苯130g。
优选的，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料PM1100g、三氯氧磷84.64g、三乙胺186.06g、甲苯150g。
优选的，所述中间体PM1的制备中，TS-2A甲苯溶液150ml、二氯甲烷100ml。
实施例二
S1，中间体PM1的制备；
S2，溶液TS-2A的制备。
其中S1中间体PM1的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括L-丙氨酸、工业草酸、95％乙醇、草酸二乙酯以及苯；
S2，将75.00g草酸加入1L三口瓶中，加入130.00g乙醇(95％)、45.00g L-丙氨酸。搅拌升温回流，保持回流搅拌反应8h；
S3，在停止反应后，反应液中加入147.60g草酸二乙酯、120.00g、乙醇(95％)、130.00g苯；
S4，搅拌升温回流分水，直到无水分出，停止反应；
S5，反应液(60～70℃，-0.09～-0.095MPa)减压浓缩，蒸出苯及乙醇至无液滴滴出；
S6，剩余物升温至120～140℃减压蒸馏蒸出草酸二乙酯至无液滴滴出，得到107.29g黑色油状物，批号:PM1-20170927-A1。
其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括PM1、三氯氧磷、三乙胺、甲苯；
S2，向1L三口瓶中加入100.00g PM1，加入150.00g甲苯溶解，滴加84.64g三氯氧磷，10分钟滴毕，温度保持25℃；
S3，缓慢滴加186.06g三乙胺，1h滴加完毕，温度保持65℃；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应完毕后，T＝25℃搅拌下滴加100ml纯化水，20min滴加完毕后，升温至70～80℃，搅拌0.5h；
S6，静置分液，收集有机相，水相加入200ml甲苯，于50～65℃搅拌1.0h，静置分液，合并有机相。留取100ml甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)。
相比较实施例1以及实施例2中，实施例2得到的是TS-2A溶液未经过提纯，而实施例1中TS-2A进过提纯处理，更具效果。
上述实施例在实际操作过程中，在对反应液进行浓缩的过程中由于反应条件中的改变，使得浓缩生成的浓缩液产量降低，进而使得后续生成的TS-3A固体量降低。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，中间体PM1的制备；
S2，溶液TS-2A的制备；
S3，中间体PM2的制备；
S4，杂质TS-2A的纯化。
2.根据权利要求1所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，其中S1中间体PM1的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括L-丙氨酸、工业草酸、95％乙醇、草酸二乙酯以及苯；
S2，将75.00g草酸加入1L三口瓶中，加入130.00g乙醇(95％)、45.00g L-丙氨酸。搅拌升温回流，保持回流搅拌反应8h；
S3，在停止反应后，反应液中加入147.60g草酸二乙酯、120.00g、乙醇(95％)、130.00g苯；
S4，搅拌升温回流分水，直到无水分出，停止反应；
S5，反应液(60～70℃，-0.09～-0.095MPa)减压浓缩，蒸出苯及乙醇至无液滴滴出；
S6，剩余物升温至120～140℃减压蒸馏蒸出草酸二乙酯至无液滴滴出，得到107.29g黑色油状物，批号:PM1-20170927-A1。
3.根据权利要求1所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，准备物料，物料包括PM1、三氯氧磷、三乙胺、甲苯；
S2，向1L三口瓶中加入100.00g PM1，加入150.00g甲苯溶解，滴加84.64g三氯氧磷，10分钟滴毕，温度保持25℃；
S3，缓慢滴加186.06g三乙胺，1h滴加完毕，温度保持65℃；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应完毕后，T＝25℃搅拌下滴加100ml纯化水，20min滴加完毕后，升温至70～80℃，搅拌0.5h；
S6，静置分液，收集有机相，水相加入200ml甲苯，于50～65℃搅拌1.0h，静置分液，合并有机相。留取100ml甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)。
4.根据权利要求1所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，其中中间体PM2的制备，包括以下步骤：
S1，剩余甲苯溶液中加入20％氢氧化钠水溶液约200g，升温至45～60℃，搅拌反应2.0h；
S2，静置分液，水相于60～65℃减压浓缩至膏状，加入100ml纯化水，滴加浓盐酸调节pH＝2.0～2.5；
S3，升温至65～70℃搅拌反应2.0h，降温至50℃以下，滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝8.0～9.0；
S4，升温至80～85℃，搅拌反应8h；
S5，反应液常压水蒸汽蒸馏，收集110℃馏分，收集液转移至分液漏斗，静置分层；
S6，将下层液体加热升温至30～40℃，减压蒸馏除低沸点物，收集(-0.095MPa，80℃)馏分，得到30.55g无色透明液体，批号:PM2-20170930-A1。
5.根据权利要求1所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，其中溶液TS-2A的制备，包括以下步骤：
S1，将TS-2A甲苯溶液(批号:TS-2A-20170929)于60～65℃减压浓缩，得到40.05g黑色油状物，；
S2，加入150ml二氯甲烷溶解。加入60.00g硅胶(100～200目)混匀，混合物于40～45℃减压浓缩；
S3，剩余物干法上样，柱层析纯化；
S4，使用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(V/V)约2L洗脱,洗脱液于40～45℃减压浓缩,得到12.10g黄色油状物。
6.根据权利要求2所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料L-丙氨酸45g、工业草酸75g、95％乙醇250g、草酸二乙酯147.6g、苯130g。
7.根据权利要求3所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，所述中间体PM1的制备中，物料准备材料PM1100g、三氯氧磷84.64g、三乙胺186.06g、甲苯150g。
8.根据权利要求3所述的一种杂质TS-2A的制备方法，其特征在于，所述中间体PM1的制备中，TS-2A甲苯溶液150ml、二氯甲烷100ml。
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