CN101560208A - 普仑司特的制备方法 - Google Patents
普仑司特的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101560208A CN101560208A CNA2009101169181A CN200910116918A CN101560208A CN 101560208 A CN101560208 A CN 101560208A CN A2009101169181 A CNA2009101169181 A CN A2009101169181A CN 200910116918 A CN200910116918 A CN 200910116918A CN 101560208 A CN101560208 A CN 101560208A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitro
- chromene
- oxo
- synthetic
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种普仑司特的制备方法，步骤如下：4－〔2－羟基－3－硝基〕苯基－4－氧代－2－羟基－2E/Z－丁烯酸乙酯的合成→8－硝基－4－氧代－1－苯并吡喃－2－羧酸乙酯的合成→8－硝基－4－氧代－1－苯并吡喃－2－羧酸胺的合成→8－硝基－4－氧代－1－苯并吡喃－2－腈的合成→8－硝基－2－(5－四唑基)－1－苯并吡喃－4－酮的合成→8－氨基－2－(5－四唑基)－1－苯并吡喃－4－酮→普仑司特的制备。本发明工艺简单，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成，具体是一种普仑司特的制备方法。
背景技术
普仑司特是一种治疗支气管哮喘的药物，主要具有以下作用：(1)白三烯(LT)受体拮抗作用。与LTC4、LTD4、LTE4受体选择性结合而拮抗其作用。几乎不影响花生烯酸酶，对乙酰胆碱、组织胺及5-羟色胺等无拮抗作用。(2)抑制气管收缩作用。①可抑制由吸入LTC4、LTD4引起支气管哮喘患者的气管收缩。②可抑制支气管哮喘患者由吸人抗原引起的速发型或迟发型哮喘反应。③抑制支气管痉挛型哮喘患者的支气管收缩。④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支气管收缩。⑤抑制豚鼠及人的离体气管平滑肌由LTC4、LTD4引起的收缩。(3)抑制气管的过敏性：①改善支气管哮喘患者对乙酰甲胆碱的气管过敏性。②可抑制豚鼠因吸人抗原引起的气管乙酰胆碱或组织胺的反应亢进及由白三烯引起的气管收缩反应亢进。(4)抑制气管的血管通透性及粘膜水肿(抗炎作用)。①可抑制豚鼠由抗原引起气管的血管通透性亢进。②静脉注射本品可抑制豚鼠由抗原诱发的及由LTC4、LTD4引起的气管粘膜水肿。(5)改善肺功能。口服本品，可改善1秒量及最大呼气流量。目前普仑斯特生产厂家工艺多不公开。
发明内容
本发明的目的是提供一种普仑司特的制备方法。
本发明的技术方案如下：
普仑司特的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)、4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：
在氮气保护的条件下，将的3-硝基-2-羟基苯乙酮与草酸二乙酯加入到16～20％乙醇钠乙醇溶液中，三者的质量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加热回流反应8-15小时，反应结束后，加入到冰冷的稀盐酸中，离心，得到黄色的晶体，水洗涤，烘干，得到4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔点：99～101.3℃；
(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：
在氮气保护的条件下，将合成的4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇与35～37％的浓盐酸中，4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯与甲醇、浓盐酸的质量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加热回流2-3小时，反应结束，冷却，离心，水洗，干燥得到黄色晶体为8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：
将质量比为1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到无水乙醇中，用氨气鼓泡，搅拌2-4小时，然后温度升到70-80℃下除掉过量的氨气，然后加入甲磺酸升温到回流反应4-7小时，使反应液为中性，反应结束，浓缩，冷却，过滤，用柱分析法提纯，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；
(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：
在氮气保护的条件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺与二甲基甲酰胺、三氯氧磷的质量比为1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室温下反应4-7小时，反应结束后，将其滴加到冰水中，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到产品；
(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：
在氮气保护的条件下，将合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化剂量的三氟乙酸加入叠氮钠，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、叠氮钠的质量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反应2-3小时，将反应液在冷却的条件下，滴加到酸溶液中，加入亚硝酸钠，以除掉过量的叠氮钠，搅拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液浓缩，洗涤，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；
(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：
将合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者质量比1∶20～25，然后加入3-6％的钯/炭催化剂，然后在室温的条件下通过氢气加压搅拌反应18-36小时，完成反应后，加入3-8％碳酸氢钠溶液，过滤，以除掉钯/炭催化剂，滤液用乙酸酸化，过滤，得到固体用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体产品为8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；
(7)普仑司特的制备
将4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)与草酰氯(3.12克)在室温条件搅拌反应2-3小时，减压除掉过量的草酰氯，反应物用二氯甲烷溶解，在氮气的条件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷与吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸与草酰氯的反应液，滴完后在室温下搅拌4-6小时，用乙酸乙酯(15克)稀释，将稀释液加入到稀盐酸(30克0中，用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用苯重结晶，得到淡茶色的产品为标题化合物，再用DMF与乙醇重结晶。
本发明工艺简单，产率高。
具体实施方式
普仑司特的制备方法：
(1)、4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：
在N2保护的条件下，将3-硝基-2-羟基苯乙酮(39.3g)与草酸二乙酯(28g)加入到20％乙醇钠(506克)中，加热回流反应12小时，反应结束后，加入到冰冷的稀盐酸中，离心，得到黄色的晶体，水洗涤，烘干，得到50克产品
(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在N2保护的条件下，将上步的产品(50克)加入到甲醇(154克)与37％浓盐酸，加热回流2.5小时，反应结束，冷却，离心，水洗，干燥得到黄色晶体(27.8克)。
(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺
将上步的产品27.5克加入到乙醇(120克)中，用8.2克氨气鼓泡，在30℃下，搅拌3小时，然后温度升到80℃下除掉过量的氨气，然后加入60.8mL的甲磺酸升温到回流反应6小时，反应结束，浓缩溶剂，冷却到0℃，过滤，用柱分析法提纯。得到产品15克。
(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈
在N2保护的条件下，加入上步的产品(15克)到DMF(105克)与三氯氧磷(15克)的混合液中，在冷却下反应6小时，反应结束后，将滴加到冰水中，过滤，用水，乙醇洗涤，真空干燥，得到产品12克。
(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮
在N2保护的条件下，将上步的产品20克，DMF140克，三氟乙酸0.24克，在30℃下加入叠氮钠30克，在70～75℃下，反应2.5小时，将反应液在冷却的条件下，滴加到1N盐酸中，加入亚硝酸钠15克，搅拌2小时，用乙醚萃取，浓缩，洗涤，得到产品19克。
(6)、8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮
将上步的产品(5克)溶解在100克的甲醇中，然后加入5％Pd/C(3克)中，然后在室温的条件下通过氢气加压搅拌反应24小时，完成反应后，加入5％碳酸氢钠溶液，过滤，滤液用乙酸酸化，过滤，得到固体用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体产品(4克)
(7)、普仑司特的制备
将4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)与草酰氯(3.12克)在室温条件搅拌反应2-3小时，减压除掉过量的草酰氯，反应物用二氯甲烷溶解，在氮气的条件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷与吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸与草酰氯的反应液，滴完后在室温下搅拌4-6小时，用乙酸乙酯(15克)稀释，将稀释液加入到稀盐酸(30克0中，用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用苯重结晶，得到淡茶色的产品为标题化合物，再用DMF与乙醇重结晶。
Claims (1)
1、普仑司特的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)、4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：
在氮气保护的条件下，将的3-硝基-2-羟基苯乙酮与草酸二乙酯加入到16～20％乙醇钠乙醇溶液中，三者的质量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加热回流反应8-15小时，反应结束后，加入到冰冷的稀盐酸中，离心，得到黄色的晶体，水洗涤，烘干，得到4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔点：99～101.3℃；
(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：
在氮气保护的条件下，将合成的4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇与35～37％的浓盐酸中，4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯与甲醇、浓盐酸的质量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加热回流2-3小时，反应结束，冷却，离心，水洗，干燥得到黄色晶体为8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：
将质量比为1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到无水乙醇中，用氨气鼓泡，搅拌2-4小时，然后温度升到70-80℃下除掉过量的氨气，然后加入甲磺酸升温到回流反应4-7小时，使反应液为中性，反应结束，浓缩，冷却，过滤，用柱分析法提纯，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；
(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：
在氮气保护的条件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺与二甲基甲酰胺、三氯氧磷的质量比为1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室温下反应4-7小时，反应结束后，将其滴加到冰水中，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到产品；
(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：
在氮气保护的条件下，将合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化剂量的三氟乙酸加入叠氮钠，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、叠氮钠的质量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反应2-3小时，将反应液在冷却的条件下，滴加到酸溶液中，加入亚硝酸钠，以除掉过量的叠氮钠，搅拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液浓缩，洗涤，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；
(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：
将合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者质量比1∶20～25，然后加入3-6％的钯/炭催化剂，然后在室温的条件下通过氢气加压搅拌反应18-36小时，完成反应后，加入3-8％碳酸氢钠溶液，过滤，以除掉钯/炭催化剂，滤液用乙酸酸化，过滤，得到固体用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体产品为8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；
(7)普仑司特的制备
将4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)与草酰氯(3.12克)在室温条件搅拌反应2-3小时，减压除掉过量的草酰氯，反应物用二氯甲烷溶解，在氮气的条件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷与吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸与草酰氯的反应液，滴完后在室温下搅拌4-6小时，用乙酸乙酯(15克)稀释，将稀释液加入到稀盐酸(30克0中，用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用苯重结晶，得到淡茶色的产品为标题化合物，再用DMF与乙醇重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009101169181A CN101560208A (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 普仑司特的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009101169181A CN101560208A (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 普仑司特的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101560208A true CN101560208A (zh) | 2009-10-21 |
Family
ID=41219209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2009101169181A Pending CN101560208A (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 普仑司特的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101560208A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102050817A (zh) * | 2010-11-04 | 2011-05-11 | 华东理工大学 | N-(4-氧代-6-x-1h-苯并呋喃-2-四氮唑)-4-苯丁氧基苯甲酰胺的合成方法 |
| CN103980257A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-13 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法 |
| CN106854202A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-06-16 | 安徽峆药业股份有限公司 | 一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法 |
-
2009
- 2009-05-31 CN CNA2009101169181A patent/CN101560208A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102050817A (zh) * | 2010-11-04 | 2011-05-11 | 华东理工大学 | N-(4-氧代-6-x-1h-苯并呋喃-2-四氮唑)-4-苯丁氧基苯甲酰胺的合成方法 |
| CN103980257A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-13 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法 |
| CN103980257B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-04-27 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法 |
| CN106854202A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-06-16 | 安徽峆药业股份有限公司 | 一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法 |
| CN106854202B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-11-13 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101967145B (zh) | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 | |
| CN101463013A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼的制备方法 | |
| CN102557977B (zh) | 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| WO2011147102A1 (zh) | 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 | |
| CN102127063A (zh) | 抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺 | |
| CN103319414A (zh) | 替米沙坦制备工艺的改进 | |
| CN101560208A (zh) | 普仑司特的制备方法 | |
| CN105669495A (zh) | 一种阿奇沙坦及其中间体新的制备方法 | |
| CN103087059B (zh) | 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法 | |
| CN102603718B (zh) | 西地尼布的合成方法 | |
| CN103420902A (zh) | 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法 | |
| CN102659629B (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN103421004A (zh) | 5-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN109232399B (zh) | 一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法 | |
| CN102911123A (zh) | 2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 | |
| CN108884048B (zh) | 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN106117200B (zh) | 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法 | |
| CN105461691A (zh) | 一种阿折地平的制备方法 | |
| CN102491985B (zh) | 6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法 | |
| CN102718718B (zh) | 一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法 | |
| CN101948454A (zh) | 一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法 | |
| CN106220632B (zh) | 一种化合物在制备抑制激肽释放酶klk7的药物上的应用及合成方法 | |
| WO2001070747A1 (fr) | Procede de production de camptothecine | |
| CN115677593B (zh) | 一种特格拉赞中间体的制备方法 | |
| CN108403693B (zh) | 一种化合物在制备抑制激肽释放酶klk7的药物上的应用及合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20091021 |
|
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |