JPS64951B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規キノロンカルボン酸誘導体及びそ
の製法に関する。 作用物質としてクロモグリシン酸を含有する製
剤が、気管支狭窄を誘発する介在物質、例えばヒ
スタミン及びSRS―Ａの肺の肥満細胞からの遊離
を吸入により抑制し、したがつて予防的に使用す
る際にアレルギー性ぜんそくの治療にきわめて好
適であることは公知である〔“ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem）”、第15巻、583頁1972年〕。 一般式： 〔式中基：

【式】は ２つのキノロン基の６位、７位、又は８位に存在
し、かつｍ及びｎは１〜４の数を表わし、R₁は
水素原子又はＣ―原子数１〜６のアルキル基を表
わし、R₂は水素原子又はＣ―原子数１〜８のア
シル基を表わし、かつＸは水素原子、生理学的に
安全な塩基のカチオン又はＣ―原子数１〜６のア
ルキル基を表わす〕の新規キノロンカルボン酸誘
導体、基：

【式】が２つ のキノロン基のそれぞれ６位、それぞれ７位又は
それぞれ８位に存在するキノロンカルボン酸誘導
体、ｍ及びｎがそれぞれ１を表わすキノロンカル
ボン酸誘導体、R₂は水素原子を表わすキノロン
カルボン酸誘導体、Ｘが水素原子、アルカリ金属
カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニ
ウムカチオン、ピペラジニルカチオン又はＮ―メ
チルグルカミンカチオンであるキノロンカルボン
酸誘導体、詳細には １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール １，３―ビス―（１―ブチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―１―メチル―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―４―オキソ―６―キノリルオキシ）―２
―プロパノール １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―４―オキソ―６―キノリルオキシ）―２
―プロパノール １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―６―キノリル
オキシ）―２―プロパノール １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―８―キノリル
オキシ）―２―プロパノール ２―アセトキシ―１，３―ビス―（１―エチル
―３―カルボキシ―１，４―ジヒドロ―４―オキ
ソ―７―キノリルオキシ）―プロパン １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノールの二ナトリウム塩は
クロモグリシン酸のナトリウム塩と同様の性質を
有するが、該化合物に対してその他にぜんそく治
療に有利な消炎及び抗菌性作用を有する利点を持
つ。 一般式のキノロンカルボン酸誘導体は置換分
R₁としてＣ―原子数１〜６の、有利に１〜４の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチ
ル、ペンチル又はヘキシル基を有していてよい。 置換分R₂としてキノロンカルボン酸誘導体は
Ｃ―原子１〜８個、又は特に１〜５個を含有する
アシル基、有利にアルカノイル基又はベンゾイル
基を有していてよい。好適なアルカノイル基は例
えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、又はオクタノル基である。 水溶性を高めるために、Ｘが水素原子を表わす
一般式のキノロンカルボン酸誘導体を生理学的
に安全な塩基を用いて塩に変えることができる。
好適な塩は例えばアルカリ金属塩（有利にリチウ
ム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（有利にマグネシウム塩又はカルシウ
ム塩）、銅（）―塩、アンモニウム塩又は有機
アミン（例えばトリエタノールアミン、ピペラジ
ン、Ｎ―メチルグリカミン等）の塩である。 既に一般式のキノロンカルボン酸誘導体が抗
アレルギー性、消炎性及び抗菌性作用に優れてい
ることは記載した。 抗アレルギー性作用の測定では、ラツテの受動
皮膚アナフイラキシ―（PCA）のモデルでの介
在物質遊離の阻止を測定することができる〔オバ
リー（Z.Ovary）著：イムノロジカル・メソツズ
（Immnological Methods）、アクロイド（J.F.
Ackroyd）編、ブラツクウエル・サイエンテイ
フイツク出版（Blackwell Scientific Publ.）、オ
クスフオード、1964年、269頁〕。そのためにラツ
テを標準化IgE―含有超免疫血清の種々の希釈物
（１：８及び１：16）の皮膚内注射により受動感
作する。48時間後試験すべき化合物をナトリウム
塩として生理学的食塩溶液中に溶かして、かつア
ラーゲンとしてオバルブミンを局所的アレルギー
反応を良好に測定するために色素と組合わせて静
脈内投与を行なう。 試験化合物の存在でのアレルギー反応の抑制を
抑制剤を用いない際のアレルギー反応と比較して
測定する。得られる値を表１に記載する。 表から分るように本発明による化合物とクロモ
グリシン酸とは等しい値を有する。

【表】 消炎性作用はカラゲエニン試験で測定する〔ウ
インター（C.A.Winter）、リズリー（E.A.
Risley）及びヌス（G.W.Nuss）共著：“プロシ―
デイング・オブ・ザ・ソサイテイ・フオー・エク
スペリメンタル・ヒオロジ―・アンド・メデイシ
ン（Proc.Soc.exp.Biol.Med.）”、第111巻、544〜
547頁、1962年〕。結果を表２にまとめる。表から
本発明による化合物は明白な消炎作用を有し、そ
れとは異なりクロモグリシン酸はきわめて弱い作
用を示すにすぎないか、又は全く該作用を示さな
いことが分る。

【表】 抗菌作用は試験管内における逓減希釈試験で測
定する。結果を表３にまとめる。表から本発明よ
る化合物がジプロクス・プネウモニアエ
（Diplococcus Pneumoniae）及び一連のスタヒ
ロコクス・アウレウス（Staphylococcus
aureus）の菌株に対する抗菌作用を有するが、
クロモグリシン酸が全ての検体細菌に対して作用
を持たないことが明白である。

【表】 一般式Ｉのキノロンカルボン酸誘導体はその製
薬学的性質に基づきガレーヌス製薬学で常用の賦
形剤と助剤と組合せて有利に呼吸路の炎症及びア
レルギー性疾患、例えば気管支ぜんそく又は鼻炎
の治療に好適である。 医薬の製造は常法で、作用物質を好適な添加
剤、賦形剤及び矯味剤と共に所望の投与形、例え
ば錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液又は有利に吸入
剤にすることにより行なう。 吸入剤の製造には、キノロンカルボン酸誘導体
を自体公知の方法で粉末にするか又は好適な溶剤
中に溶かすか又は懸濁させ、かつ場合により好適
な添加物、例えば希釈剤、増粘剤、懸濁助剤、噴
射ガス、矯味剤を加える。吸入剤のための作用物
質としては一般にキノロンカルボン酸誘導体１種
又はキノロンカルボン酸誘導体２種の混合物を使
用するが、キノロンカルボン酸誘導体の他に付加
的に更に他の作用物質、例えば抗生物質、例えば
クロラムフエニコール、テトラシクリン、ペニシ
リン、セフアロスポリン、リンコマイシン、エリ
トロマイシン又はリフアマイシン、又は有利に他
の気管支拡張剤、例えばオルシプレナリン、イソ
エタリン又は特にイソプレナリン（塩、有利に硫
酸塩として）を含有する吸入剤を調製することも
可能である。 更に作用物質を生理学的に認容性の溶剤、例え
ば水又はアルコール中に溶かすか又は懸濁させ、
次いで場合により常用の添加物を加えることも可
能である。 有利に作用物質0.01〜10％を含有する、得られ
る溶液又は懸濁液を常用の吸入器を用いて適用す
ることができる。 他方作用物質を場合により常用の添加物と一緒
に生理学的に認容性の噴射ガス、例えばフリゲン
（Frigen） 中に懸濁させ、又は溶解させ、かつ
得られる懸濁液又は溶液を有利には服用弁の設け
られているスプレーガン中に充填する。有利に作
用物質0.01〜10％を含有する、得られる吸入剤を
常法で適用する。 噴霧乾燥には特に作用物質を微粒化又は沈澱に
より平均粒度0.01〜10μにするのが有利である。 保存性を高めかつエーロゾル形成を容易にする
ためにこれらのコルチコイド粉末に有利に更に付
加的に固体の、薬学的には作用のない、水溶性粉
末状賦形剤（平均粒度20〜400μ）を添加する。
賦形剤として例えばデキストラン、マンニツト、
グルコース又はラクトースが好適である。これら
の粉末状吸入剤には、付加的に更に添加物、例え
ば矯味剤（例えばサツカリン）又は気管支拡張剤
（例えばイソプレナリンスルフエート）を添加し
てもよく、一般に作用物質0.1〜30％を含有する。
粉末状吸入剤の製造及び使用は例えば英国特許第
1144906号明細書に記載されている。 本発明によれば吸入剤は既に述べたように、有
利に呼吸器のアレルギー性疾患、例えば鼻炎、枯
草熱又は気管支ぜんそくの治療に使用される。 吸入の際に適用される吸入剤の量は病気の程度
及び治療者の体質に応じて変化する。一般に１度
の吸入につきキノロンカルボン酸誘導体約0.1〜
100mg、有利に１〜50mgを場合により気管支拡張
剤0.01〜10mgと組合せて投与する。 一般式のキノロンカルボン酸誘導体は、 (a) 一般式： 〔式中ｍ，ｎ及びR₂は前記のものを表わす〕
のジアミンと一般式： 〔式中R₃及びR₄はそれぞれＣ―原子数１〜
６のアルキル基を表わす〕のマロン酸誘導体を
縮合し、得られる一般式： 〔式中ｍ，ｎ，R₂及びR₃は前記のものを表
わす〕の化合物を加熱し、かつ所望により得ら
れるキノロンカルボン酸誘導体を鹸化し、エス
テル化し、Ｎ―アルキル化し、又は生理学的に
安全な塩基を用いて塩に変えるか又は (b) 一般式： 〔式中Ｘ及びR₁は前記のものを表わし、HO
基はキノロン核の６位、７位又は８位に位置す
る〕のヒドロキシキノロンカルボン酸誘導体を
一般式： 〔式中ｍ，ｎ及びR₂は前記のものを表わし、
Ｙは塩素原子、臭素原子、沃素原子、メシラト
基又はトシラト基を表わす〕、又は一般式： 〔式中ｍ及びＹは前記のものを表わす〕の化
合物と縮合し、かつ所望により得られるキノロ
ンカルボン酸誘導体を鹸化し、エステル化し、
Ｎ―アルキル化し、又は生理学的に安全な塩基
を用いて塩に変えることにより製造される。 方法(a)による方法は自体公知の方法で実施する
〔ユツカー（Jucker）（Ed）著、“ホルトシユリツ
テ・アルツナイミツテルホルシユング
（Fortschritte Arzneimittelforschung）”、第21
巻、1f頁、1977年〕。すなわち例えば一般式の
ジアミンを式のマロン酸誘導体と反応させ、か
つ一般式の化合物を得る。この反応には触媒又
は溶剤の存在は必要がないが、もちろん該反応を
付加的な溶剤、例えばクロル炭化水素（塩化メチ
レン、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等）、エーテル（ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等）又は双極性中性溶剤（ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサヌチル燐酸トリアミド等）の
存在で実施することも可能である。この反応工程
は有利に反応温度20℃〜150℃で実施する。 前記の工程に続く一般式の化合物の加熱は有
利に高沸点溶剤（例えば鉱油、ジフエニル、ジフ
エニルエーテル又はダウテルム（Dawtherm）
Ａ）の存在で200℃〜350℃で行なう。該反応では
反応温度は、反応混合物に触媒として付加的にル
イス酸（酢酸、硫酸、ポリ燐酸、トリ弗化硼素、
オキシ塩化燐、三塩化燐、五塩化燐、塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛等）を添加すると、約50℃〜
200℃に低下する。 方法(b)による本発明の方法では一般式のヒド
ロキシキノロンカルボン酸誘導体を不活性溶剤中
でかつ塩基性触媒の存在で一般式又はの化合
物と縮合させる。この反応は有利に置換分R₁が
アルキル基を表わす一般式のヒドロキシキノロ
ンカルボン酸誘導体を用いて実施される。該反応
について塩基性触媒として例えばアルカリ金属水
素炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム）、アルカリ炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム）又はアルカリ金属アルコ
レート（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート、カリウムメチラート、カリウムｔ―ブチ
ラート等）を使用してよい。好適な溶剤は例えば
低級アルコール（特にＣ―原子数１〜４のもの、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール又はｔ―ブタノール）、極性エ
ーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル、グリコールモノメチル
エーテル等）又は双極性中性溶剤（例えばジメチ
ルホルムアミド、Ｎ―メチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミ
ド）である。 所望により引続き実施されるエステルの鹸化は
自体公知の操作方法で実施される。例えば水又は
水性アルコール中で酸性触媒、例えば塩酸、硫
酸、ｐ―トルエンスルホン酸又は塩基性触媒、例
えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの存在でのエステル
の鹸化が挙げられる。 所望により引続き実施される、場合により存在
する二級アミノ基のアルキル化は同様にキノリン
誘導体のＮ―アルキル化で一般に使用される公知
方法により行なう。 例えば化合物の窒素原子を金属水素化物又は金
属アミド、例えば水素化ナトリウム又はナトリウ
ムアミドとの反応により金属にし、かつこうして
得られる反応性化合物に、最終的に所望の炭化水
素基の硫酸塩又はハロゲン化物（塩化物、臭化物
又は沃化物）を作用させる。該反応では反応温度
約０℃〜120℃で実施され、有利に極性中性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、Ｎ―メチルピロリ
ドン又はヘキサメチル燐酸トリアミドを使用す
る。 所望により実施される方法として引続き行なわ
れる遊離のヒドロキシメチル基のエステル化は同
様にこれに公知の方法により実施される。可能な
エステル化法として例えばヒドロキシ化合物を無
水酸又は酸塩化物で芳香族Ｎ―複素環式化合物、
例えばピリジン、コリジン又はルチジンの存在
で、又は塩基性アルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在でエステ
ル化することが挙げられる。 所望の方法として引続き行なわれるキノロンカ
ルボン酸誘導体の塩への変換は同様に当業者に公
知の条件下で、化合物を生理学的に安全な塩基で
中和することにより行なわれる。 本発明による方法のための出発物質は公知でな
るか又は自体公知の方法で製造できる。次に該出
発物質の製造方法を数種の代表的な化合物につい
て記載する。 Ａ １―ブチル―１，４―ジヒドロ―７―メトキ
シ―４―キノロン―３―カルボン酸 ４―ヒドロキシ―７―メトキシ―キノリン―３
―カルボン酸11.0ｇ（50ミリモル）をジメチルス
ルホキシド200ml中の粉末化水酸化ナトリウム
14.0ｇ（351ミリモル）の懸濁液中に入れる。室
温で10分撹拌し、次いで臭化ブチル16.1ml（150
ミリモル）を滴下し、その結果温度は25℃を越え
ない。引続き室温で２時間撹拌し、水中に注ぎ、
かつ塩酸で酸性にする。沈澱する生成物を濾取
し、水で洗い、乾燥しかつジメチルホルムアミド
から再結晶させる。 融点：160〜162℃、収量：9.18ｇ。 Ｂ １―ブチル―１，４―ジヒドロ―７―ヒドロ
キシ―４―キノロン―３―カルボン酸 １―ブチル―１，４―ジヒドロ―７―メトキシ
―４―キノロン―３―カルボン酸5.0ｇ（18ミリ
モル）を臭化水素酸（48％）65ml中で還流下に４
時間煮沸する。引続き水中に注ぎ、固体生成物を
濾取し、かつジメチルホルムアミドから再結晶さ
せる。 融点：228〜240℃。収量：3.5ｇ Ｃ １，４―ジヒドロ―７―ヒドロキシ―１―メ
チル―４―キノロン―３―カルボン酸 １，４―ジヒドロ―７―メトキシ―１―メチル
―４―キノロン―３―カルボン酸5.83ｇ（25ミリ
モル）を臭化水素酸65mlとともに還流下に４時間
煮沸する。水中に注ぎ、固体生成物を濾取し、か
つ酢酸から再結晶させる。 融点：285〜293℃。収量：5.6ｇ Ｄ １，３―ビス―（３―ニトロフエニルオキ
シ）―２―プロパノール ３―ニトロフエノール44.3ｇ（0.32モル）をイ
ソプロパノール1.2中に溶かし、エピクロルヒ
ドリン13.7mlを添加し、引続きイソプロパノール
250ml中の水酸化カリウム17.5ｇの溶液並びに水
10mlを添加する。混合物を還流下に48時間煮沸
し、1/2の容量に濃度し、水250mlを加える。沈澱
する生成物を濾取し、水で洗い、かつ乾燥する。 融点：110℃。収量：24ｇ Ｅ １，３―ビス―（４―ニトロフエニルオキ
シ）―２―プロパノール ４―ニトロフエノール8.86ｇ（63.7ミリモル）
をイソプロパノール250ml中に溶かし、エピクロ
ルヒドリン2.75ml（35.1ミリモル）を添加し、引
続きイソプロパノール25ml中の水酸化カリウム
1.98ｇ（35.3ミリモル）の溶液並びに水１mlを添
加する。混合物を還流下に48時間煮沸し、1/2の
容量に濃縮し、水250mlを加える。沈澱する生成
物を濾取し、イソプロパノール／エタノール
（１：１）から再結晶させる。 融点：144〜145℃。収量：6.4ｇ。 次に実施例につき本発明を詳説する。 例 １ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノール ａ ナトリウム0.46ｇ（20ミリモル）をエタノー
ル20ml中に入れる。反応終結後得られるナトリ
ウムエチラート溶液に１―エチル―１，４―ジ
ヒドロ―７―ヒドロキシ―４―キノロン―３―
カルボン酸2.33ｇ（10ミリモル）を溶かし、引
続きエピクロルヒドリン0.91ml（11.7ミリモ
ル）及び沃化カリウム痕跡量を添加する。混合
物を８時間還流下に煮沸し、蒸発濃縮しかつ残
渣を水中に溶かす。溶液をクロロホルムと酢酸
エステルと共に振盪し、かつ塩酸でPH５までの
酸性にする。沈澱する生成物を濾取し、水で洗
浄し、乾燥し、かつ熱いジメチルホルムアミド
中に溶かす。結晶化のためにイソプロピルエー
テルを加える。得られる物質を100℃で真空中
で乾燥する。 融点：305〜310℃。収量：1.26ｇ。 ｂ 粉末化した水酸化カリウム0.17ｇ（3.0ミリ
モル）をジメチルスルホキシド５ml中に懸濁さ
せ、かつ１，３―ビス―（３―カルボキシ―
１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール0.10ｇ（0.22ミリ
モル）を装入する。室温で10分撹拌し、次いで
ジエチルスルフエート0.17mlを滴下する。室温
で２時間撹拌し、次いで水中に入れ、かつ酸性
にする。得られる固体生成物を濾取し、水で洗
い、酢酸と共に煮沸し、かつジメチルホルムア
ミド／イソプロピルエーテルから再結晶させ
る。 融点：305〜310℃。収量：0.05ｇ。 例 ２ １，３―ビス―（１―ブチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノール ナトリウム0.0096ｇ（4.2ミリモル）をエタノ
ール５ml中に入れ、引続き１―ブチル―１，４―
ジヒドロ―７―ヒドロキシ―４―キノロン―３―
カルボン酸0.56ｇ（2.1ミリモル）、エピクロルヒ
ドリン0.19ml及び沃化カリウム痕跡量を加える。
４時間還流下に煮沸し、引続き反応混合物を2N
―NaOHで完全に溶液にし、次いで塩酸で酸性
にする。沈澱する生成物を濾取し、水で洗い、か
つ乾燥する。 融点：255〜260℃。収量：0.45ｇ。 例 ３ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―１―メチル―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノール ナトリウム0.46ｇ（20ミリモル）をメタノール
20ml中に入れ、引続き１，４―ジヒドロー７―ヒ
ドロキシ―１―メチル―４―キノロン―３―カル
ボン酸2.00ｇ（9.1ミリモル）、エピクロルヒドリ
ン1.21ml（15.5ミリモル）及び沃化カリウム痕跡
量を入れる。８時間還流下に煮沸し、蒸発濃縮
し、かつ残渣を水中に溶かす。溶液をクロロホル
ムと共に振盪し、かつ塩酸で酸性にする。沈澱す
る生成物を濾取し、水で洗い、かつ乾燥する。 融点：310℃（分解）。収量：0.82ｇ。 例 ４ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―４―オキソ―７―キノリルオキシ）―
２―プロパノール １，３―ビス―（３―ニトロフエニルオキシ）
―２―プロパノール10ｇ（30ミリモル）をメタノ
ール250ml中に溶かし、かつPd―木炭（10％）１
ｇの存在で水素化する。触媒を濾別し、かつ溶液
を蒸発すると、粗製１，３―ビス（３―アミノフ
エニルオキシ）―２―プロパノール8.2ｇが残る。
これをエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル100mlと共に３時間300℃に加熱し、引続き水流
ポンプによる真空中で100℃で１時間加熱する。
過剰のエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステ
ルを真空中で溜去し、残渣をダウテルム
（Dowtherm）Ａ 100ml中で還流下に30分煮沸す
る。冷却後イソプロピルエーテルを加える。析出
する粗製の１，３―ビス―（３―エトキシカルボ
ニル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリル
オキシ）―２―プロパノールを分離し、2N―
NaOH150ml中に懸濁させ、かつ２時間還流下に
煮沸する。冷却後溶液を酢酸エステルと共に振盪
し、塩酸で酸性にし、かつ少量のメタノールを加
える。得られる結晶質物質を濾取し、水で洗い、
かつ乾燥する。 融点：＞300℃。収量：3.2ｇ。 例 ５ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―ジ
ヒドロ―４―オキソ―キノリルオキシ）―２―
プロパノール １，３―ビス―（４―ニトロフエニルオキシ）
―２―プロパノール10ｇ（30ミリモル）をメタノ
ール中でPd／木炭（10％）1.6ｇの存在で水素化
する。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発する。粗製
の油状１，３―ビス―（４―アミノフエニルオキ
シ）―２―プロパノール13ｇが残留し、これをエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル100ml
と共に３時間100℃に、引続き水流ポンプによる
真空中で100℃に１時間加熱する。過剰のエトキ
シメチレンマロン酸ジエチルエステルを真空中で
溜去し、残渣をダウテルムＡ 150ml中で30分還
流下に煮沸する。冷却後溶液にイソプロピルエー
テルを加え、かつ析出する固体生成物を濾取す
る。粗製１，３―ビス―（３―カルボエトキシ―
１，４―ジヒドロ―４―オキソ―６―キノリルオ
キシ）―２―プロパノール４ｇが得られ、これを
2N―NaOH100ml中で１時間還流下に煮沸する。
沈澱する油状生成物を分離し、かつ固体になるま
でエーテルと共に撹拌する。固体生成物を濾取
し、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、かつ
100℃で真空中で乾燥する。 融点：＞300℃。収量1.4ｇ 例 ６ １，３―ビス（１―エチル―３―カルボキシ―
１，４―ジヒドロ―４―オキソ―６―キノリル
オキシ）―２―プロパノール １―エチル―１，４―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シ―４―キノロン―３―カルボン酸1.5ｇ（6.4ミ
リモル）をエタノール15ml中のナトリウム0.29ｇ
（12.6ミリモル）の溶液中に入れ、引続きエピク
ロルヒドリン0.58ml（7.5ミリモル）及び沃化カ
リウム20mgを添加する。混合物を４時間還流下に
煮沸し、澄明な溶液になるまで2N―NaOHを加
え、次いで2N―HClで酸性にする。沈澱する生
成物を濾取し、酢酸から再結晶させ、かつ120℃
で真空中で乾燥する。 融点：＞300℃。収量：1.3ｇ。 例 ７ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―８―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノール １―エチル―１，４―ジヒドロ―８―ヒドロキ
シ―４―キノロン―３―カルボン酸0.466ｇ（２
ミリモル）をイソプロパノール10ml中に懸濁さ
せ、エピクロルヒドリン0.086ml（1.1ミリモル）、
引続きイソプロパノール５ml及び水２滴中の水酸
化カリウム0.224ｇ（4.0ミリモル）の溶液を添加
する。混合物を48時間還流下に煮沸し、2N―
NaOHを澄明な溶液になるまで加え、次いで2N
―HClで中和する。沈澱する物質を濾取し、水で
洗い、かつ真空中で乾燥する。 融点：250℃（分解）。収量：0.2ｇ。 例 ８ ２―アセトキシ―１，３―ビス―（１―エチル
―３―カルボキシ―１，４―ジヒドロ―４―オ
キソ―７―キノリルオキシ）―プロパン １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール1.0ｇ（4.3ミリモ
ル）を無水酢酸7.5mlと酢酸7.5mlの混合物中で１
時間100℃に加熱する。引続き水中に注ぎ、沈澱
する固体生成物を濾取し、水で洗い、かつ真空中
で100℃で乾燥する。 融点：144〜147℃。収量：1.0ｇ。 例 ９ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）２―プロパノールの二ナトリウム塩 １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリル
オキシ）―２―プロパノール0.52ｇ（1.0ミリモ
ル）を1N―NaOH―溶液２mlとメタノ―ル20ml
の混合物中で室温で溶解する。引続き真空中で蒸
発し、かつ残渣を活性炭で脱色下に水から再結晶
させる。 融点：315℃（分解）。収量：0.39ｇ。 例 10 エーロゾルの組成 １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノールの二ナトリウム
塩 2.00％ イソプレナリンスルフエート 0.10％ 噴射薬プロペラント（Propellant）12及びプロ
ペラント14の混合物（60：40） 全量100.00％ 例 11 粉末調剤の組成 １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキシ
―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
ルオキシ）―２―プロパノールの二ナトリウム
塩、微細化２〜8μ 20mg イソプレナリンスルフエート、微細化２〜8μ
0.1mg ラクトース、粉末化80〜120μ 15mg 表示は服用単位に関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中基：【式】 は２つのキノロン基の６位、７位又は８位に存在
   し、かつｍ及びｎはそれぞれ１の数を表わし、
   R₁は水素原子又はＣ―原子数１〜６のアルキル
   基を表わし、R₂は水素原子又はＣ―原子数１〜
   ８のアシル基を表わし、かつＸは水素原子、生理
   学的に安全な塩基のカチオン又はＣ―原子数１〜
   ６のアルキル基を表わす〕の新規キノロンカルボ
   ン酸誘導体。 ２ 基：【式】が２つ のキノロン基のそれぞれ６位、それぞれ７位又は
   それぞれ８位に存在する、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ R₂が水素原子を表わす、特許請求の範囲第
   １項又は第２項に記載の化合物。 ４ Ｘが水素原子、アルカリ金属カチオン、アル
   カリ土類金属カチオン、アンモニウムカチオン、
   ピペラジニルカチオン又はＮ―メチルグルカミン
   カチオンを表わす、特許請求の範囲第１項から第
   ３項までのいずれかに記載の化合物。 ５ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボキ
   シ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
   ルオキシ）―２―プロパノールである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６ １，３―ビス―（１―ブチル―３―カルボキ
   シ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリ
   ルオキシ）―２―プロパノールである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―
   ジヒドロ―１―メチル―４―オキシ―７―キノリ
   ルオキシ）―２―プロパノールである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―
   ジヒドロ―４―オキソ―７―キノリルオキシ）―
   ２―プロパノールである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９ １，３―ビス―（３―カルボキシ―１，４―
   ジヒドロ―４―オキソ―６―キノリルオキシ）―
   ２―プロパノールである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １０ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボ
   キシ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―６―キノ
   リルオキシ）―２―プロパノールである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １１ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボ
   キシ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―８―キノ
   リルオキシ）―２―プロパノールである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ２―アセトキシ―１，３―ビス―（１―エ
   チル―３―カルボキシ―１，４―ジヒドロ―４―
   オキソ―７―キノリルオキシ）―プロパンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ １，３―ビス―（１―エチル―３―カルボ
   キシ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―キノ
   リルオキシ）―２―プロパノールの二ナトリウム
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 一般式： 〔式中基：【式】 は２つのキノロン基の６位、７位又は８位に存在
   し、かつｍ及びｎはそれぞれ１の数を表わし、
   R₁は水素原子又はＣ―原子数１〜６のアルキル
   基を表わし、R₂は水素原子又はＣ―原子数１〜
   ８のアシル基を表わし、かつＸは水素原子、生理
   学的に安全な塩基のカチオン又はＣ―原子数１〜
   ６のアルキル基を表わす〕のキノロンカルボン酸
   誘導体を製造する方法において、 一般式： 〔式中ｍ，ｎ及びR₂は前記のものを表わす〕
   のジアミンを一般式： 〔式中R₃及びR₄はれぞれＣ―原子数１〜６の
   アルキル基を表わす〕のマロン酸誘導体を縮合
   し、得られる一般式： 〔式中ｍ，ｎ，R₂及びR₃は前記のものを表わ
   す〕の化合物を加熱し、かつ所望により得られる
   キノロンカルボン酸誘導体を鹸化し、エステル化
   し、Ｎ―アルキル化し、又は生理学的に安全な塩
   基を用いて塩に変えることを特徴とする、新規キ
   ノロンカルボン酸誘導体の製法。 １５ 一般式： 〔式中基：【式】 は２つのキノロン基の６位、７位又は８位に存在
   し、かつｍ及びｎはそれぞれ１の数を表わし、
   R₁は水素原子又はＣ―原子数１〜６のアルキル
   基を表わし、R₂は水素原子又はＣ―原子数１〜
   ８のアシル基を表わし、かつＸは水素原子、生理
   学的に安全な塩基のカチオン又はＣ―原子数１〜
   ６のアルキル基を表わす〕のキノロンカルボン酸
   誘導体を製造する方法において、一般式： 〔式中Ｘ及びR₁は前記のものを表わし、HO基
   はキノロン核の６位、７位又は８位に位置する〕
   のヒドロキシキノロンカルボン酸誘導体を一般式
   ： 〔式中ｍ，ｎ及びR₂は前記のものを表わし、
   Ｙは塩素原子、臭素原子、沃素原子、メシラト基
   又はトシラト基を表わす〕、又は一般式： 〔式中ｍ及びＹは前記のものを表わす〕の化合
   物と縮合し、かつ所望により得られるキノロンカ
   ルボン酸誘導体を鹸化し、エステル化し、Ｎ―ア
   ルキル化し、又は生理学的に安全な塩基を用いて
   塩に変えることを特徴とする、新規キノロンカル
   ボン酸誘導体の製法。