CS199258B2 - Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup - Google Patents
Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup Download PDFInfo
- Publication number
- CS199258B2 CS199258B2 CS746665A CS666574A CS199258B2 CS 199258 B2 CS199258 B2 CS 199258B2 CS 746665 A CS746665 A CS 746665A CS 666574 A CS666574 A CS 666574A CS 199258 B2 CS199258 B2 CS 199258B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- alkylating agent
- radical
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 55
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydrocarbon radical Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 35
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 35
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 25
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 23
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-diol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=C(O)C2=C1 PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N naphthoquinone group Chemical group C1(C=CC(C2=CC=CC=C12)=O)=O FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- SMPJCQGFZSDIHE-GVDHMVJUSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-26-amino-2,15,17-trihydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23,27,29-tetraoxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaen-13-yl] acetate Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C(N)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O SMPJCQGFZSDIHE-GVDHMVJUSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 101100025811 Caenorhabditis elegans hch-1 gene Proteins 0.000 description 11
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- YMODODXUVIHPMM-UHFFFAOYSA-N C1CNCCN1.C1COCCO1 Chemical compound C1CNCCN1.C1COCCO1 YMODODXUVIHPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XUBKCCSAVNRWOX-BVHPQESASA-N rifandin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2N1CCN(CC(C)C)CC1 XUBKCCSAVNRWOX-BVHPQESASA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 241000636065 Mycobacterium bovis str. Ravenel Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QRHQUUUKPRHWRO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)(C)CN1CCNCC1 QRHQUUUKPRHWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMJWLVGFVHJKW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)piperazine Chemical compound CCC(CC)CN1CCNCC1 BLMJWLVGFVHJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGIVRAAJBHOTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylbutyl)piperazine Chemical compound CCC(C)CN1CCNCC1 OQGIVRAAJBHOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDRNZDXAFSXTO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpent-2-enyl)piperazine Chemical compound CCC=C(C)CN1CCNCC1 XDDRNZDXAFSXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYIMLBNNVXWJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutan-2-yl)piperazine Chemical compound CC(C)C(C)N1CCNCC1 QEYIMLBNNVXWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIUSUDLSXJPGTD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(C)(C)C)C=C1 ZIUSUDLSXJPGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIMRPGAQCKHRKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QIMRPGAQCKHRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044756 Tuberculous infections Diseases 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001384 alpha-phellandrene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane group Chemical group C12(CCC(CC1)C2(C)C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 150000002628 limonene derivativess Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GCTNBVHDRFKLLK-UHFFFAOYSA-N thujane Natural products CC1CCC2(C(C)C)C1C2 GCTNBVHDRFKLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D269/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů rifamicinu-S a -SV s vysokou antibiotickou účinností. Jde o sloučeniny rifamycinu-S (1), substituované v poloze 3 alifaticky substituovanou aminoskupinou, obecného vzorce I
3f
přičemž v obecném vzorci I
A znamená 4R-l-piperazinylový zbytek, substituovaný popřípadě na atomech uhlíku alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, u něhož
R znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce III
a jejich příslušné hydrochinony (sloučeniny II), tj. deriváty rifamycinu SV, který místo naftochinonového kruhu obsahuje nafto'hydrochinonový kruh dílčího vzorce kde n = 0 nebo 1,
Zi znamená alkylový zbytek s 1 až 7 ato199258 my uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, který může být substituován i nesubstituovanou nebo alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou fenylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou, nebo fenylový zbytek nebo nesubstituovaný nebo alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek, přičemž fenylové zbytky mohou být též substituovány halogeny,
7,2 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, a
Z3 znamená alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě spolu s „Z“ znamená dvojnou vazbu, a Z2 a Z3 znamenají společně alkylidenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylidenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku a Zi a Z3 společně znamenají alkylenový nebo alkenylenový zbytek, ale i Z1+Z2 může znamenat takový alkylenový nebo alkenylenový zbytek, pokud Z3 s „Z“ znamená dvojnou vazbu, a každý ze substituentů Z‘ a Z“ znamená buď vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž v uvedených skupinách popřípadě cykloalifatických skupinách, vytvořených alkylenovou nebo alkenylenovou skupinou Z1+Z3 nebo Z1+Z2, může být jeden nebo několik nesousedících atomových párů С—C v kruhu navzájem popřípadě spojeno přímo nebo nepřímo alkylidenovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou, nebo jeden atom uhlíku některé alkylenové skupiny může být spirocyklicky substituován a tyto skupiny mají nanejvýš 12 atomů uhlíku, nebo R znamená allylovou skupinu, a jejich soli a kvartérní amonlové soli.
Alkenylovými, popřípadě cykloalkenylovými, popřípadě alkenylidenovými, popřípadě alkenylenovými skupinami, se rozumějí uhlovodíkové zbytky s nejméně jednou dvojnou vazbou.
Nižšími alkylovými, nižšími alkenylovými a nižšími alkylidenovými nebo nižšími alkenylidenovými skupinami jsou, skupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, zejména s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, přímé nebo rozvětvené, v libovolné poloze vázané butylové, pentylové, hexylové nebo heptylové skupiny, vinylové, allylové nebo methallylové, 1-propenylové, methylenové, ethylidenové, propylidenové, butylidenové, isopropylidenové nebo isobutylidenové skupiny. Alkylenová nebo alkenylenová skupina Z1+Z3 tvoří spolu s atomem uhlíku výše uvedeného vzorce, na nějž je vázána, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu s celkem nanejvýš 12 atomy uhlíku, přičemž opět se cykloalkenylovou skupinou rozumí skupina s nejméně jednou dvojnou vazbou. S výhodou přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylenové skupiny, které takto tvoří cykloalkylové zbytky se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu á především s 5 až 6: atomy uhlíku v kruhu, popřípadě cykloalkenylové zbytky s výhodně 5 až H8 atomy uhlíku v kruhu. Alkenylenové skupiny, popřípadě alkylenové skupiny s přímým řetězcem tvoří spolu s uvedeným atomem uhlíku výše uvedeného vzorce nesubstituované cykloalifatické kruhy, v případě rozvětvených alkylenových skupin jsou vytvořené kruhy substituovány alkylovými Skupinami, zejména nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, v prvé řadě methylovými skupinami. Takovéto cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atomy uhlíku v kruhurjsou například cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové, cykloheptylové, 4-methyl-cyklohexylové, 2,6-dimethylcyklohexylové, 3,5-dimethyIcyklohexylové skupiny nebo l-methyl-44sopropylcyklohexylové (p-menthylové), nebo l-methyl-3-isopropylcyklohexylové
(.m-menthylové) skupiny.
Z cykloalkenylových skupin je možno například uvést:
1- cyklopenten-l-yl,
2- cyklopenten-l-yl,
3- cyklopenten-l-yl, 2,4-cyklopentadien-l-yl,
1- cyklohexen-l-yl,
2- cyklohexen-l-yl,
3- cyklohexen-l-yl,
1.3- cyklOhexadien-l-yl a
1.4- cyklohexadien-l-yl,
1- p-m.enthen-4-yl,
2- p-menthen-l-yl,
3- p-menthen-l-yl nebo popřípadě jiné isomery této skupiny, nebo příslušné sloučeniny se dvěma dvojnými vazbami, jako jsou uhlovodíkové zbytky terpineaů, fellandrenů, limonenů nebo menthadienů.
I cykloalkylové nebo cykloalkenylová skupina, znamenající popřípadě zbytek Zi nebo se vyskytující v tomto zbytku nebo představující společně Z1+Z2, může být nesubstituovaná nebo substituovaná nižšími alkylovými skupinami a obsahuje nanejvýš 12 atomů uhlíku, a je jí především nesubstituovaný nebo nižšími alkylovými skupinami, zejména alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, v prvé řadě methylovými /skupinami substituovaný cykloalkylový zbytek s 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a zejména 5 až 6 atomy uhlíku v krúhu, popřípadě cykloalkenylový zbytek s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu a může jí být například jedna z právě uvedených specifických skupin tohoto druhu.
19« '2* S 8 i 5
Cykloalkylové - nebo - cykloaikenylové - skupiny mohou též být spojeny - můstkem přímo nebo přes nižší alkylidenovou .nebo alkylenovou --skupinu,- s - výhodou.s - 1 .až -- 4 - -atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová - - nebo isopropylidenová skupina, nebo mohou být spirocyklicky · ·-substituovány, tj . mohou - tvořit i polycyklické zejména -bicyklické - : systémy, které se odvozují od polycykloalkanů popřípadě - bicykloalkanů - - nebo -spirocykloalkanů a jejich nenasycených · derivátů. . Takovými skupinami jsou například uhlovodíkové · -zbytky bicyklohexanů, - - -bicykloheptanů nebo bicyklooktanů - a · jejich · - deriváty substituované nižšími alkylovými skupinami, · jako · například ..uhlovodíkové •zbytky -bicyklických terpenů - thujanové, pinanové- - nebo bornanové skupiny.
Výše · uvedené · fenylové --zbytky - mohou - být nesubstituované - nebo - . -.substituované - halogenem, jako například chlorem, fluorem nebo bromem, nebo - - nižšími - alkylovými zbytky, tj. zbytky - s - 1 - -až 7 -atomy uhlíku, zejména methylovými skupinami.
Skupina --R výhodně - má - nejvýše. - 35 -atomů uhlíku, zejména pak -4 až - 16 .atomů - uhlíku.
Nižšími -alkylovými skupinami Z', popřípadě - Z” - ve - - výše uvedeném vzorci III - jsou alkylové skupiny - - s . -1 -až - 7 - atomy - uhlíku, - - zejména s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jej jedna - -z výše - - uvedených - skupin, . . především však methylové skupiny.
Ze sloučenin (I) a (II] jsou obzvláště významné - ty, . u . -nichž - skupina A .- znamená 4R-l-piperazinylový .zbytek - -neswbstituovaný na atomech uhlíku, kde R má jeden zdále - uvedených - vzorců:
*8 substituován alkylovými skupinami s 1 -až 4 atomy uhlíku, py znamená takovouto- -cykloalkylovou-nebo cykloalkenylovou skupinu nebo fenylovou. -skupinu, - jako ..-j.e - . výše definovaná - fenylová skupina, a alk .znamená - přímou - .nebo --rozvětvenou alky lenovou - skupinu se - - 2 - až - - .--4 atomy - . uhlíku - nebo - alkylidenovou - - skupinu . :s - 1 - . až -4 atomy uhlíku, a - jejich . deriváty, - - které - - - na -jednom . - nebo obou - atomech uhlíku .. skupiny — (CHzJnjsou substituovány - methylovou . -. skupinou. Uvedenými -alkylovými, -alkenylovými, - alkylídenovými -nebo alkenylidenovými - - skupinami s - 1 až 7 - atomy - uhlíku - jsou například - výše -uvedené - .skupiny, - --mající - zejména .:1 -až 4 -atomy - uhlíku, a jsou - - to .-zejména - methylové, ethylové nebo propylové - . skupiny, - popřípadě - vinylové - - nebo - allylové - -nebo - -rnethallylové -skupiny, - popřípadě - methylenové, - ethylidenové, propylidenové - -nebo ?tsopropylidenové - -skupiny, popřípadě vinylidenové - - nebo - 2-prope.n-l-y.lidenové skupiny. Uvedenou -alky lenovou skupinou - s .-2 - až -4 atomy - uhlíku - je - zejména - ethylenová něho trimethylenová - skupina. - Cykloalkylovou - nebo - cykloalkenylovou : . skupinou - . ve - - významu substituentu - - cy - je - zejména . takováto - skupina - - s 5 - až - 6 atomy - - uhlíku - v 1 kruhu, - tedy cyklopentylová nebo . - cyklohexylová - skupina, nebo - příslušné - uhlovodíkové - -zbytky, obsahující jednu - nenasycenou -. vazbu -a/nebo substituované nižšími -alkylovými skupinami, jako jsou - například . výše - . uvedené skupiny. -Výhodně jsou popřípadě - v uvedených fenylových - skupinch - - nebo - cykloalkylových kruzích přítomny - 1 - -až 3 - z uvedených - fenylových skupinách nebo . cyklobýt, jak - výše - popsáno - spojeny - můstkem, - a jsou - pak - jimi - - zbytky výše - uvedeného druhu, například zbytky - uvedených - - bicyklických terpenů.
Zajímavé jsou - i - deriváty právě - popsaných sloučenin - dílčích - vzorců - IV -až - VII, - kde - V3 znamená - alkylovou - nebo . alkenylovou - skupinu s 1 - až - 7, - například - 1 až - - 4 - atomy uhlíku.
Rovněž -výhodnou - skupinou - - sloučenin - (I·] -a (II) jsou takové - sloučeniny, - u - - nichž -skupina A znamená 4R-l-piperazinylovy . zbytek nesubstituovaný - na . atomech uhlíku, kde R znamená zbytek níže - uvedeného vzorce VIII «i z—«Ш, --x , I -1-¾ p Щ (V//))
v nichž - n - - 1 - nebo - 2 a -každý - ze - - .substituentů Vi a V2 znamená alkylovou - nebo- alkenylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
V3 - znamená - - vodík nebo spolu -s - V-2 -alkylidenovou nebo -alkenylidenovou -skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ph znamená - nesubstituovanou . nebo atomy -chloru nebo bromu -a/nebo - methylovými - - skupinami - substituovanou - fenylovou skupinu, cy - znamená - . cykloalkylovou . nebo -cykloalkenylovou - skupinu - - s - - 5 až 8 atomy - uhlíku v kruhu, přičemž kruh popřípadě může být kde η = 1 nebo 2 а m = 1 až 4,
P znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Wi, W2 a W3 znamenají alkylové a/nebo alkenylové skupiny s nejvýše 4 atomy uhlíku, popřípadě přítomné na libovolném atomu uhlíku v kruhu, jejich v cykloalifatickém kruhu vzorce VIII nenasycené deriváty a deriváty těchto sloučenin s můstkem přes cykloalifatlcký kruh podle vzorce VIII, zejména takové, u nichž dva nesousedící atomy uhlíku jsou spolu endocyklicky vázány přímou vazbou С, C nebo přes nižší alkylidenovou popřípadě alkylenovou skupinu s 1 popřípadě 2 až 4 atomy uhlíku, a/nebo deriváty těchto sloučenin, které jsou substituovány na jednom nebo obou atomech uhlíku skupiny [СНг],, methylovou skupinou. Příklady nasycených a nenasycených cykloalifatických kruhů vzorce VIII je možno nalézt mezi výše obecně uvedenými pro sloučeniny (I) a (II), z čehož vyplývá, že u nenasycených kruhů přicházejí v úvahu především dvojné vazby v poloze 1 nebo 2. Obzvlášť v úvahu přicházejícími nižšími alkylovými nebo alkenylovými skupinami, jakož i skupinami, tvořícími můstek v bicyklických nebo polycyklických zbytcích, jsou zejména skupiny, uvedené výše pro podobné cykloalifatické skupiny cv.
Zejména je v těchto sloučeninách m = 1 nebo 2. Zejména jsou na tyto kruhy, pokud jsou substituovány, vázány 1 až 2 methylové skupiny.
Obzvláštní význam mají ze sloučenin podle vynálezu o dílčích vzorcích III až VIII zbytku R podle výše uvedené definice ty sloučeniny, u nichž n = 1, a opět zejména ty, u nichž zbytky Vi až V3, py, cy a alk ve vzorci VII mají výše specifikovaný význam, popřípadě ve vzorci VIII P znamená vodík a cykloalifatický kruh je cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh nebo příslušný zbytek, obsahující jednu nenasycenou vazbu a/nebo substituovaný methylovými skupinami, zejména 1 až 2 methylovými skupinami.
Mezi novými sloučeninami (I) а (II) jsou například
3-(4-isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin S a SV,
3-(4-( 2-ethylbutyl) -1-piperazinyl} -rifamycin S a SV,
3-[ 4- (2-methylbutyl) -1-piperazinyl ] -rifamycin S a SV,
3-( 4- (2-methylpentyl) -1-piperazinyl ] -rifamycin S a SV,
3-(4-( 2-fenylpropyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S a SV,
3-(4-methallyl-l-piperazinyl)-rifamycin
S a SV,
3-(4-( 2-methyl-3-butenyl) -1-piperazinyl ] -rifamycin S á SV,
3- (4-cyklohexy lmethy 1-1-piperazinyl) -rifamycin S a SV,
3-(4-( 4-methylcyklohexylmethyl) -1-piperazinyl]-rifamycin S a SV,
3-(4-( 3-terbutylcyklohexylmethy l ] -1-pipérazlnyl]-rifamycin S a SV,
3-(4-( 4-isobutylcyklohexy lmethyl) -1-piperazinyl] -rifamycin S a SV,
3-(4-( 4-isopropylcyklohexy lmethyl ] -1-piperazinyl]-rifamycin S a SV,
3-[ 4-(3-methylcyklohexy lmethy 1)-1-piperazinyl]-rifamycin S a SV,
3-(4-( 3,4-dimethylcyklohexylmethyl) -1-piperazinyl] ^rifamycin S a SV,
3- [ 4- (3,5-dimethylcyklohexy lmethyl ) -1-piperaziny]-rifamycin S a SV,
3-(4-( 3-cykíohexenylmethyl) -1-piperazinyl]-rifamycin S a SV, v
3-(4-cyklopropylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S a SV,
3- (4-cykloheptylmethyl-l-piperazinyl) -rifamycin S a SV,
3-(4-( 2-cyklohexylpropy 1 ] -1-piperazinyl ] -rifamycin S a SV nebo
3-(4-( 2-cyklohexylbutyl-l-plperazinyl] -rifamycin S a SV,
3-(4-cyklooktylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S a SV,
3-(4-( 2-methylcyklohexylmethy 1 ] -1-piperazinyl]-rifamycin S a SV,
3-( (bicyklof 2,2,1 ] he,pt-2-y lmethyl) -1-piperazlnyl/rifamycin S nebo SV.
Deriváty 3-aminorifamycinu S a SVsantibiotickým účinkem jsou již známé. Tak se ve francouzském patentovém spisu č.
490 183 popisují deriváty rifamycinu S a
SV, které jsou v poloze 3 substituovány aminoskupinou alifatického charakteru. Ty199258 to ‘sloučeniny mají vysoký; antibiotieký- účinek a vyznačují se zejména i antituberkulózní účinností. Sloučeniny podle vynálezu se pak vyznačují oproti sloučeninám, popsaným v uvedeném francouzském patentovém spisu, a i oproti Jiným známým derivátům rifamycinu s antituberkulózní účinností vyšším antituberkulózním účinkem, jak lze dokázat pokusy na zvířatech, například na myši. Tak se tyto sloučeniny vyznačují-při perorální aplikaci myším, infikovaným' Mycobacteriem · bovis, výrazným tuberkulostatiekým účinkem v dávkách od 1 mg/kg do 40 mg/kg. Například se 3-[44sobutyl-l-piperazinyl) rif amycin SV vyznačuje při této zkoušce hodnotou EDso — 1 mg/kg. Při téže ; zkoušce se 3-{4-cyklo: :heylmethyl-l:-piperazinyl) rif amycin SV vyznačuje též hodnotou ED59 = 1 mg/kg. Sloučeniny, vyrobené způsobem 1 podle vynálezu, se kromě toho vyznačují značně velkou terapeutickou šíří, poněvadž význačnější toxicita se projevuje teprve u velmi vysokých dávek. Tak je například orální ILD50 obou výše uvedených specifických sloučenin vyšší než 500 mg/kg.
Vysokou antituberkulózní účinnost těchto sloučenin lze dokázat i pokusy in vitro. Tak je minimální inhibující koncentrace in vitro proti Mycobacterium bovis uvý< še uvedeného 3J44sobutyl-l-piperazinyl)rifamycinu SV 30 x nižší než u známého tuberkulostatického rifamicinového léčiva rifampicinu, tj. u 3-4^methyl-l-piperazinyl-iminomethyl) rifamycinu SV.
Tyto sloučeniny mají rovněž dobrou antibakteriální účinnost, jak je možno rovněž dokázat pokusy na zvířatech, například na myši. Tak se vyznačují u myší, infikovaných stafylokoky, výraznou antibakteriální účinností při perorálních dávkách 0,2 až 40 mg/kg.
Nových sloučenin· Je tudíž -možno použít jako léčiv, v prvé řadě pro tuberkulózní infekce, avšak i pro jiné infekce, jako je například lepra, nebo takové infekce, které jsou vyvolávány pyogenními zárodky, například stafylokoky. Nové sloučeniny jsou však též cennými'.meziprodukty pro výrobu jiných užitečných látek, zejména pro výro- bu farmakologicky účinných sloučenin.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno získat o sobě známým způsobem, například podle údajů obsažených ve výše citovaném francouzském patentovém spisu, tj. reakcí rifamycinu S s aminem, odpovídajícím skupině, která se má zavést do polohy 3.
Podle jiného způsobu se například nejprve zavede nesubstituovaný - nebo na atomech uhlíku substituovaný pieprazinylový zbytek ’ výše zmíněným způsobem do polohy 3 rifamycinu S, popřípadě SV, načež se pak do N’ — polohy piperazinylového zbytku zavede zbytek R reakcí s alkylačním činidlem.
Způsob výroby sloučenin 1 a 11, popisovalo ných v této přihlášce se 'vyznačuje tímjže se rifamycin S nechá reagovat s 'aminem obecného vzorce HA, kde A-má^výše''Uvedený význam, v organickém rozpouštědle neobsahujícím hydroxylové skupiny, s výhodou o nízké polaritě, zejména v dioxanu, nebo i bez rozpouštědla za použití nadbytku aminu, při teplotách od teploty místnosti do 100 °C, nebo se 3-(l?piperazinyl)-rifamycin S nebo SV, který může být popřípadě substituován aikylovými zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku na atomech uhlíku piperazinylového zbytku, nechá reagovat s alkylačním činidlem vhodným к N-alkylaci piperazinů,' obecného vzorce XR, kde X znamená atom halogenu nebo' žbytek,fŠulfonové kyseliny nebo zbytek ky^líkaté^anorganické kyseliny, v přítomnosti' zásady při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C za použití vždy 1 molu obow re• akčních·-složek v interním rozpouštědle; Jako je některý chlorovaný alifatický- uhlovodík nebo nižší’ alifatický’ alkanol, kterýmžto alkylačním činidlem se zavede zbytek R, přičemž R má výše uvedený‘význam, a získaný 3-aminO^subštituční produkt'-rifamycinu S nebo rifamycinu SV se tóoMje a/nebo, je-li to žádoucí, se před· Izolací nebo po ní získaný hydrochínon oxiduje' v chinon nebo· se získaný сМпоп'redukuje v hydrochínon a/nebo se získaná ^sloučenina převede v sůl.
Reakce rifamycinu S s aminem ~ H A1* se účelně provádí v organickém rozpouštědle neobsahujícím hydroxylové' skupinyvyznašujícím se výhodně nízkou · polaritou, jako jsou halogenované alifatické uhlovodíky, například -methylenchlorid, ’ chloroform, dále estery nebo ethery, například lěthylaeetát, butylacetát, amylacetáť nebo Úeílosolve, nebo v tetrahydrofuranw a ^především v dioxanu. Je-li reagující amin vzorce^ HA kapalný, je možno i upustit od přidání rozpouštědla. Účelně se používá; nadbytku (5 až 10 molů), aminu. Reakcese sVýhodou provádí při teplotě místnosti nebo,’například při pomalém průběhu; za zvýšeně teploty, například při teplotě mezi ' teplotou místnosti a 1Ό0 °C. ' Průběh reakce Je možno sledovat chromatograficky na tenké vrstvě.
Při reakci 3-1-pŤperazinyl-rifamycmu S, popřípadě SV, popřípadě jeho mvědených C-methylových homologů s uvedeným álkylačním činidlem - se používá· zejnréna^aikylačních činidel vzorce XR, kde X znamená halogen, například chlor; brom riebo jod, nebo zbytek kýslíKáté anorgánteké^kyseliny, například některé· kyseliny'sírové nebo kyseliny siřičité, -kysellny-hatOgeriŠL· rové, jako zejména- kyseliny; · fluoršúŤřonové. Takovými alkylačním!’ činidly jsou‘ tedy například^ halogenalkyly, Jako‘' jsoU ^bromidy, jodidy nebo chloridy ' uhlovodíkového zbytku R nebo R-mono- neboř dpesterý'kyseliny sírové nebo kyselny f-luorsulfonové.
Reakce uvedené rifamycinové · sloučeni199258 ny s těmito alkylačními činidly se s výhodou provádí v přtomnosti zásady, zejména silně zásaditého, nenukleofilního terciárního aminu, zejména aminu obecného vzorce
Xi /
X—N \
X2 kde
X znamená nižší alkylovou skupinu a každý ze substituentů Xi а X2 znamená objemný alifatický uhlovodíkový zbytek. Skupinami Xi а X2 jsou například nižší alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 7 atomy uhlíku, které mají rozvětvený uhlovodíkový řetězec, zatímco X s výhodou znamená nižší alkylovovu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. Především se používá tzv. Hunigovy zásady, tj. ethyldiisopropylaminu. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako zejména v chlorovaném alifatickém uhlovodíku, například methylenchloridu, nebo v alkoholu, například methanolu, při teplotách mezi teplotou místnosti a přibližně 100 °C, přičemž se použije na 1 mol rifamycinové sloučeniny vždy 1 mol alkylačního činidla a rovněž zásada se s výhodou přidává v jednomolárním poměru. Trvání reakce kolísá podle reakčních složek a může činit od půl hodiny až po 24 nebo 48 hodin.
Výchozí látky pro výše popsané výrooní způsoby jsou známy nebo se mohou připravit o sobě známým způsobem. Například 3-piperazinorifamycin SV, použitelný jako možná výchozí látka, se získá způsobem, popsaným ve výše citovaném francouzském patentovém spisu, z rifamycinu S a piperazinu a dodatečnou redukcí kyselinou askorbovou.
Reakční produkt se u reakce často vyskytuje částečně ve formě chinonu a částečně ve formě hydrochinonu. Je výhodné, když se reakční produkt před zpracováním v tomto ohledu sjednotí, tj. stávající hydrochinon se oxiduje na chinon popřípadě se stávající chinon redukuje na hydrochinon, načež se pak získaný 3-aminoderivát izoluje v jedné, popřípadě druhé formě. Oxidace se výhodně provádí anorganickými oxidačními činidly, s výhodou kyanoželezitanem draselným, redukce pak výhodně kyselinou askorbovou nebo dithioničitanem sodným.
Izolace reakčního produktu z takto získaných reakčních směsí nebo i z bezprostředně získaných reakčních směsí se provádí o sobě známým způsobem, například zředěním vodou a/nebo popřípadě neutralizací vodnou kyselinou, například minerální kyselinou nebo s výhodou kyselinou citrónovou, a přidáním rozpouštědla nemísícího se s vodou, jako například chlorovaného uhlovodíku, jako je chloroform nebo methylenchlorid, přičemž reakční produkt přejde do organické fáze z níž je možno jej získat obvyklými postupy, tj. vysušením, odpařením a krystalizaci a/nebo chromatograficky nebo jinými čisticími postupy v čisté formě.
Takto získané chinony, popřípadě hydrochinony, je možno snadno převést jedny v druhé, například působením výše uvedenými redukčními popřípadě oxidačními činidly.
Chinony jsou většinou fialověčerveně zbarvené sloučeniny. Hydrochinony jsou většinou zbarveny žlutě a dobře krystalují. Hydrochinony tvoří soli s kovy, například soli s alkalickými kovy. S kyselinami tvoří chinony a hydrochinony adiční soli a popřípadě i kvartérní amoniové soli, zejména s estery nižších alkanolů s halogenvodíkovými kyselinami, kyselinami sírovými nebo sulfonovými kyselinami. К přípravě adičních solí s kyselinami se používá především kyselin, které jsou vhodné к vytvoření terapeuticky použitelných solí. Z nich je možno například uvést halogen vodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, dále kyselinu fenyloctovou, benzoovou, p-aminobenzoovou, anthranilovou, p-hydroxybenzoovou, salicylovou nebo p-aminosalicylovou, kyselinu ambonovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, hydroxyethansulfonovou, ethylensulfonovou, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo kyselinu sulfanylovou, rovněž methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin jako například pikrany, mohou sloužit i к čištění získaných zásad tím, že se zásady převedou v soli, tyto se oddělí a ze solí se opět uvolní zásady. Proo úzký vztah mezi zásadami ve volné formě a ve formě jejich solí je nutno v předcházejícím a následujícím textu rozumět volnými zásadami podle smyslu a účelu popřípadě i příslušné soli.
Nové sloučeniny se mohou používat například ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky obsahují uvedené sloučeniny ve směsi s farmaceutickým organickým nebo anorganickým, pevným nebo kapalným nosičem, vhodným pro enterální, místní nebo parenterální aplikaci. К vytvoření nosiče přicházejí v úvahu takové látky, které s vyráběnými novými sloučeninami nereagují, jako jsou například voda, želatina, laktóza, škrob, stearylalko19925?
14 hol, magneslumstearát, mastek, rostlinné oleje, benzylalkoholy, klovatina, propylenglykol, polyalkylenglykoly, vaselina, cholesterin nebo jiné známé nosiče léčiv. Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě tablet, dražé, mastí, krémů, tobolek nebo v kapalné formě jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě jsou sterilizovány a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, pomocné rozpouštěcí látky nebo soli pro změnu osmotického tlaku nebo ústojné látky. Tyto prostředky mohou též obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky. Prostředky se získávají obvyklými postupy.
Nových sloučenin je možno použít i ve veterinárním lékařství v jedné z výše uvedených forem.
Vynález se týká i oněch provedení výše popsaného způsobu výroby nových 3-aminorifamycinových sloučenin, u nichž se vyjde z některé sloučeniny, kterou je možno získat v některém stupni jako meziprodukt, a provedou se chybějící stupně postupu, nebo se výchozí látky vytvoří za reakčních podmínek.
Vynález je blíže osvětlen v dále uvedených příkladech. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1 g rifamycinu S se rozpustí ve směsi ze 100 ml dioxanu a 96 g 1-isobutylpiperazinu a vzniklý roztok se ponechá stát 28 hodin při teplotě místnosti. Po této době se к roztoku přidá voda, roztok se okyselí kyselinou citrónovou a reakční produkt se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu, přikape se vodný koncentrovaný roztok kyseliny askorbové až do světležlutého zbarvení, načež se reakční směs ponechá stát. Zakrátko se vyloučí 3-(4-isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV ve formě žlutých krystalů, které po dvojnásobném překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a vody tají při teplotě 170 °C. Další množství této sloučeniny jsou v obou posledních matečních louzích.
UV spektrum v 0,01 N alkoholické HCl, maxima v nm (log ε): 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90).
Příklad 2
Analogicky jeko v příkladu 1 se к 90 g rifamycinu S přidá 100 g 1-(2-ethylbutyl) piperazinu a po skončené reakci se takto získá 3- [ 4- (2-ethylbutyl) -1-piperazinyl ] -rifamycin SV.
Příklad 3
Obdobným způsobem jako v příkladu 1 se nechá 90 g rifamycinu S reagovat se 100 g l-(2-methylbutyl) piperazinu, čímž se získá 3- [ 4- (2-methy Ibutyl) -1-piperazinyl ] rifamycin SV.
Přikládá
Farmaceutické prostředky, obsahující 3-(4-isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV, jakožto antibiotikum ve formě tobolek.
Složení:
3- (4-isobutyl-l-piperaziny 1) rifamycin SV 50,00mg laktóza 100,00mg ethylcelulóza 1,50mg kyselina stearová 1,50mg
153,00 mg
Éříprava:
1) Aktivní látka se smísí s laktózou.
2) Eethylcelulóza se rozpustí v lOnásobném množství methylenchloridu.
3) Směs 1) se ovlhčí roztokem 2) a protlačí sítem s otvory ok 3 až 5 mm, načež se vysuší při teplotě nepřesahující 40 °C.
4) Suchý granulát se protlačí sítem s otvory ok 0,5 mm a promísí s práškovou kyselinou stearovou.
Výslednou směsí se pak plní kapsle velikosti 2.
P ř í к 1 a d 5
К roztoku 30 g rifamycinu S se 100 ml dioxanu se přidá 30 g 1-cyklohexylmethylpiperazinu a směs se ponechá při teplotě místnosti stát, až počáteční fialověmodrá barva reakční směsi přejde v oranžověhnědou, Pak se přidá voda a směs se okyselí kyselinou citrónovou. Vyráběný reakční rodukt se vyjme chloroformem. Po vysušení a odpaření chloroformového roztoku se zbytek rozpustí v malém množství methanolu а к roztoku se přikape koncentrovaný vodný roztok kyseliny askorbové, až počáteční tmavé zbarvení methanolového roztoku se změní ve zlatožluté. Po krátkém stání vykrystaluje 3-(4-cyklohexylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV, který se po dvojnásobném překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a vody získá zcela čis^tý. Teplota tání 176 až 178 °C. V matečném louhu po první krystalizaci je kromě vyráběného reakčního produktu téměř výhradně rifamycin SV.
UV spektrum v 0,01 N alkoholické HCl, maxima v nm. (log ε): 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90).
199;258
P ř í k 1 a d ' 6
Obdobným - .-postupem,' - -jak - je - - -popsáno v předchozím -- příkladu, -- vznikne z--25/ g riíamycinu - S - ve ' 40-- ml - dioxanu - a. -ze - 30 - g 1-cy^^štopropylmethylpipei^í^zn^ii»<--f4-cyklopropýlmethylil-piperazinyl] rifamycin - - -SV, - - - který se po trojím překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a vody - získá - - ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 217 stupňů Celsia.
UV - spektrum· v.- 0,01· - Ní. - alkoholieké- -HC1, maxima -v nm: - (log s): -225- (4,54),.272 -(4,30), 430 (3,81).
Příklad 7
Farmaceutické prostředky,·. - obsahující 3s(4-Gakkoheeylmethylll-piperažinyl)!-rifamycin SV jako antibiotikum· ve.fonmězzasouvacích tobolek.
.Složení:
3- (-4jcyktojeexylmethyl·l-píperazшyl) rifamycin SV 100,00 mg laktóza -- 50,00 mg ethylcelulóza - . 1,50 mg kyselina - stearová l,50.mg ::153,0Jhmg
Výroba:
1) Účinná - látka se -smísí szlaktózou.
2) Ethylcelulóza se . - rozpustí - v - - 10-násobném- množství methylenchloridu.
3) Směs 1] se ovlhčí roztokem - 2), -- načež se protlačí sítem o velikosti ok 3 až 5 mm a pak se usuší při teplotě .nepřesahující 40 °C.
4) Suchý granulát - se - protlačí sítem o velikosti - ok 0;5. mm, -načežiseamísí s.práškovou kyselinou stearovou. . - - Výslednou - - směsí se: - pak -- plní - zasunovací. tobolky velikosti . 2.
P ř í k 1 ad - 8
- g rifamycinu- - S·. - se - rozpustí --ve- směsi 100 - - ml - dioxanu a - 27- g - N-methallylpiperazinu - a- vzniklý roztok - - se ponechá - - stát - 35 hodin- při - teplotě místnosti.' Rak· - se- k'roztoku- přidá - voda, - - roztok - se. -okyselí ..-kyselinou - citrónovou - a· - reakční ... -produkt - se vyjme chloroformem. - Chloroformový - roztok se promyje- roztokem - - chloridu - - sodného, - vysuší síranem- sodným- - a - odpaří. - -Zbytek . se- -rozpustí v - methanolu, - . k - - roztoku - - se - - - přikape vodný - -koncentrovaný1 - roztok . - - kyseliny - - askorbové, - až - se roztok- světle - - zbarví, . a - - roztok - se ponechá/stát. -Za-krátko - - se - vyloučí 3- (4^βι№β1·Ιι 1--.-piperazžnyl·) rifamycin: - SV - ve formě žlutých krystalů, . - - které - -po - - dvojnásobném - - překrystalování.- ze - - - sítiěsi chloroformu, - -methanolu a - - vody - - tají ; při - - teplotě 172 až 174 °C. Další množství -této - sloučeniny jsou v obou posledních matečních louzích.
Й!1в
UV - - spektrum- - v O^lli-NualfccotaMíokéúliiCl, maxima v-nm . (log ε) -.229-( 4,59js.298(4-J^l), 435 (3,90).
Příklad 9
Obdobným ... - způsobem '.jako· vuippíícladw 8 se nechá- - 10- g - rifamycinu - S- reagovat s - 12 g 1-al.lylpiperazinu, - -Čímž i-se - - - získá· 3t4-4ialiyl -1-pipeFazinyl jlŤrífamyein SV - o teplotě -tání 174 - až - 177 °C. .
UV - - spektrum - - -zachycené --jako - - v - - * 1 příkladu 8: --228 (4,60),- 297-(4,32)4435 -(3,91).
P říklad 10
Obdobnýmz-způsobem -jako- v -příkladu 8 se 10- g rifamycinu S-nechá1 reagovat - s - -10g N- (2-methyl-2-pentenyl) -piperazinu,-' .čímž'-· se získá 3--[ 4- -1-piperazinyl]-rifamycin- - -SV o - -teplotě •.tání --^64>4<<až 166- °C. '
UV - spektrum -zachycené: - jako- - v - - příkladu- - 8: -228- (4;58), - -298-(4,90) ,í- „435 -(3,92).
Příklad 11
Obdobným způsobem - -jako· - - v ; - příkladu 8 se- - 20 g - rifamycinu- - S--nechá- -reagovat - s- -20 g N- (2-ethyl-2-buleny1) -piperazinu, - - čímž - - -se získá 3-(4-( 2-ethyl-2-bulenyl)-1-piperazinyl ] -rifamycin SV o teplotě tání 174 - -až - - 175 -°C.
UV spektrum (zachycené jako v příkladu 8: - - 229- -(4,60, 298-(4,33),-; -435 (3,93).
Příklad. 12 ......
Obdobným- .způsobemujako- v - - příkladů &se 15 g - - rifamyci^n^u^: - S i -nechá -eeggova-·.· - se-16 g N-(2-etУyl-2'-h(eyenyl)-pieeгazinu- - ;- čímž - i- se získá 3- [ 4-- (Z-ethyDZ-hexenyl·) -1-piperazinylj .-rifamycin - SV- . o - teplotě - tání - 153- - až - - 156 • stupňů Celsia.
UV --spektrum - zaeeycené - - - jako - - - - v - příkladu 8:. - -229- (4,61), --298 - (4,33), -435-(3,94).
P ř í k- 1 a d - 1 3
Obdobným - .způsobem:;-.jako· - - - v příkladu--· - 8 se. -20 - g rifamycinu S - nechá' - reagovat- s - 20 g N-2- - (2,3-diméthyl-2-.b;utenyl )-piperaziuu, čímž - se - získá 3- [ 4- - ^^dimethyl-Z-butenyl) -l-piperazinyH-rifamycin SV o teplotě' - -tání 171 - až -174 °C.
UV - spektrum, - zachycené ; jako v. -příkladu 8: 230 (4,60), 300 (4,33), 435.(3,93.).
Příklad 14
Obdobným· - - způsobem - jako - - v- - - příkladu 8 se 10 g- - rifamycinu S - nechá- reagovat s--11 g
N- (2-6^11311^1 (-piperazinu, - čímž - - se - - získá
3-[ 4- -(2-.ethylbutylj -1‘-pperazinyl- J-rifamycin
SV o teplotě tání 168 až 170 °C.
UV spektrum zachycené jako v příkladu 8: 228 (4,47), 299 (4,32), 435 (3,94).
Příklad 15
Ke ' 3 g 3-(l-piperazinyl)-rifamycinu SV se přidá směs 55 ml ethanolu, 1 ml vody,
1,15 g cyklobutylmethylbromidu (2 ekvivalenty) a 2,5 ml (přibližně 2 ekvivalenty) Hunigovy zásady (ethyldiisopropylamin) a roztok se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Pak se k roztoku přidá voda, roztok se okyselí kyselinou citrónovou a reakční produkt se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu, přikape se několik kapek vodného koncentrovaného roztoku kyseliny askorbové a reakční směs se ponechá stát. Za krátko se vyloučí 3- (4-cyklobutylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV ve formě žlutých krystalů, které se po dvojnásobném překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a vody pomalu rozkládají při teplotě nad 195 stupňů Celsia. Další mnoožství této sloučeniny je v obou posledních matečných louzích.
UV spektrum v 0,01 N alkoholické HC1, maxima v nm (log ε): 230 (4,58), 299 (4,30), 435 (3,90).
Příklad 16
Obdobným způsobem jako v příkladu 15 se 5 g 3-(l-piperazinyl)-rifamycinu SV nechá reagovat se 2,1 g (2 ekvivalenty) cyklopentylmethylbromidu a 2,5 ml (2 ekvivalenty) Hunigovy zásady, čímž se získá 3-(4-cylklooped^i^]Limi^tlp^ll^í-piperaziny;L)-rifamycin SV o teplotě tání 180 až 185 °C (za rozkladu).
UV spektrum zachycené jako v příkladu 8: 228 (4,58), 298 (4,31), 435 (3,92).
Příklad 17
Obdobným způsobem jako v příkladu 15 se 10 g rifamycinu S nechá reagovat s 10 g N-(l,2-dimethylpropyl )-piperazinu, čímž se získá 3-[ 4- (1,,2 - dime thy lp г o py 1) -1-piperazinylj-rifamycin SV o teplotě tání 184 až 186 stupňů Celsia.
UV spektrum zachycené jako v příkladu 8: 230 (4,58), 299 (4,33), 435 (3,93).
Příklad 18
Nechá-li se rifamycin S níže uvedeným způsobem reagovat s N-substituo-vanými piperaziny, uvedenými v prvním sloupci dále uvedené tabulky, získají se deriváty rifamycinu SV, substituované v poloze 3 příslušně Ν’-substituovaným 1-piperazinylovým zbytkem, které se vyznačují fyzikálními parametry uvedenými v tabulce:
Reakční složky
Rozpouštědlo rifamy- amin cín S
Reakční produkty teplota UV—spektrum v 0,01 N tání °C alkoholické HC1, maxima v nm (log ε)
| 50 ml dioxanu | 25 g | 35 g N-(2-fenylpropyl)- | 157 až | 226 | (4,59), 298 (4,32), |
| -piperazinu | 158 | 434 | (3,93) | ||
| 70 ml dioxanu | 25 g | 33 g N-(2-methylpentyl)- | 163 | 229 | (4,59), 300 (4,32), |
| -piperazinu | 437 | (3,93) | |||
| 70 ml dioxanu | 25 g | 30 g N-(cykloheptylmethyl)- | 174 | 229 | (4,59), 299 (4,31), |
| -piperazinu | 432 | (3,93) ' | |||
| 70 ml dioxanu | 25 g | 30 g N-(3-methylpeπlyl)- | 173 | 226 | (4,58), 298 (4,30), |
| -piperazinu | 433 | (3,90) | |||
| 70 ml dioxanu | 20 g | 28 g N-^^cyklohexen-l-yl)- | 170 až | 228 | (4,77), 297 (4,50), |
| -methyl ] -piperazinu | 172 | 435 | (4,09) | ||
| 100 ml | 25 g | 30 g N-[ 2-(nobornyl)-mtthyl ]- | 162 | 228 | (4,55), 302 (4,27), |
| dioxanu | -piperazinu | 440 | (3,94) | ||
| 100 ml | 25 g | 30 g N-(cyklooktylmethyl)- | 171 | 227 | (4,53), 297 (4,24), |
| dioxanu | -piperazinu | 432 | (3,98) | ||
| 70 ml dioxanu | 20 g | 30 g N-[ (2-methylcyklohexyl)- | 169 al | ||
| -methyl ] -piperazinu | 170 | ||||
| 70 ml dioxanu | 20 g | 30 g N-(2-benzylpropyl)- | 149 až | 228 | (4,57), 299 (4,32), |
| -piperazinu | 150 | 435 | (3,93) | ||
| 30 ml dioxanu | 6 g | 5,2 g N-neopentyl- | 180 | 227 | (4,56), 430 (3,86), |
| piperazinu | •»295 (Schulter) | ||||
| 100 ml | 30 g | 44 g λM3,3-dimethylbutyl]- | 178 | ||
| dioxanu | -piperazinu | ||||
| 100 ml | 30 g | 40 g N-(3-methylbutyl)- | 178 až | ||
| dioxanu | -piperazinu | 179 | |||
| 150 ml | 20 g | 27 g N-(3-fenyl-2-propenyl)- | 165 až | 206 | (4,71), 211 (4,73), |
| dioxanu | ^p^azinu | 166 | 230 | (4,63), 249 (4,60), | |
| 295 | (4,32), 435 (3,93) |
Výroba:
Uvedené množství aminu se přidá к roztoku uvedeného množství rifamyčinu S v uvedeném množství dioxanu a reakční směs se ponechá při teplotě místnosti stát, až zpočátku íialově modrá barva reakční směsi přejde v oranžově hnědou. Pak se přikape voda a reakční směs se okyselí kyselinou citrónovou. Vyráběný reakční produkt se vyjme chloroformem. Po vysušení a odpaření chloroformového roztoku se zbytek rozpustí v malém množství methanolu а к roztoku se přikape koncentrovaný vodný roztok kyseliny askorbové, až zpočátku tmavé zbarvení methanolového roztoku se přemění ve zlatožluté. Po krátkém stání vykrystaluje vyráběný produkt, který se po dvojnásobném překrystalování ze směsi chloroformu, methanolu a vody získá zcela čistý. Jeho teplota tání je uvedena v tabulce. V matečném louhu po první krystalizaci je kromě vyráběného reakčního produktu téměř výhradně rifamycin SV.
V tabulce uvedené substituované piperaziny, které slouží jako výchozí látky, je možno připravit obecně reakcí příslušných alkylbromidů s piperazinem o sobě známým způsobem.
V některých případech se doporučuje, použít místo bromidu příslušný tosylát; tak je možno například získat výše uvedený N-(neopentyl)-piperazin reakcí piperazinu s neopentyltosylátem.
Příklad 19
730 mg isobutyltosylátu, 930 mg N-ethyldiisopropylaminu v 11 ml bezvodého methanolu a 3,12 g 3-( 1-piperazinyl )-rifamycinu SV se zahřívá 48 hodin к varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Poté se rozpouštědlo oddestiiluje a zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu o zrnění 230 mesh. Jako eluačního činidla se použije směsi chloroformu a methanolu 9 : 1.
Frakce, které podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě obsahují požadovaný reakční produkt, se spojí, rozpustí ve směsi 15 ml methanolu a 15 ml chloroformu а к roztoku se přidají v atmosféře dusíku 3 ml 10% roztoku natriumaskorbátu. Směs se míchá ještě 15 minut, načež se protřepe chloroformem a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se překrystaluje z malého množství chloroformu a 80% methanolu. Tím se získají žluté krystaly 3-(4-isobutyl-l-piperazinylj-rifamycinu SV o teplotě tání 170 °C.
UV spektrum v 0,01 n alkoholické HC1: maxima v nm (log ε): 228 (4,53), 298 (4,28), a 433 (3,90).
Jak již bylo shora uvedeno, vyznačují se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, především velmi výrazným antituberkulózním účinkem, jak vyplývá z testů, provedených in vivo na myších infikovaných Mycobacteriem bovis Ravenel. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
Výsledky testů in vivo, provedených s reakčními produkty popsanými v předchozích příkladech, na myších infikovaných Mycobacterime bovis Ravenel
| Reakční produkt z příkladu | EDso (mg/kg) u myší infikovaných Mycobacteriem bovis Ravenel | |
| hch | 1 | |
| 1 | ch | 1 |
| 2 | hch | 1 |
| 3 | hch | 1 |
| 3 | ch | 1 |
| 5 | hch | 1 |
| 5 | ch | 1,2 |
| 6 | hch | >2 |
| 8 | hch | 1 |
| 8 | ch | 1,3 |
| 10 | hch | 1,4 |
| 11 | hch | 1 |
| 12 | hch | 1,5 |
| 13 | hch | >2 |
| 14 | hch | 1 |
| 15 | hch | >8 |
| 16 | hch | 1,1 |
| 17 | hch | 1 |
| 17 | ch | 1,3 |
| 18 | sloučenina |
Reakční produkt z příkladu EDso (mg/kg) u myší infikovaných Mycobacterlum bovis Ravenel
| 1 | hch | 2 |
| 2 | hch | 1 |
| 3 | hch | 1,2 |
| 4 | hch | 2 |
| 5 | hch | 1 |
| 6 | hch | 1,5 |
| 7 | hch | <2 |
| 8 | hch | 1 |
| 9 | hch | 1,5 |
| 10 | hch | 2 |
| 11 . | ||
| 12 | hch | 3 |
| 13 | hch | 1,7 |
hch = ’ hydrochinonová forma ch = chinonová forma
Jak je z výsledků zřejmé, jsou účinné dávky velmi malé a tedy účinnost je velmi výrazná. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle . vynálezu, patří k nejsilnějším antituberkulózním antibiotikům a jsou srovna telné s komerčním antibiotikem Rifampicinem, který však v mnoha případech předčí intenzitou svého účinku. K tomu přístupu^ je, že je lze poměrně mnohem snadněji vyrobit než uvedený Rifampicin.
Claims (33)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby nových antibioticky účinných sloučenin rifamycinu S (I), substituovaných v poloze 3 alifaticky substituovanou aminoskupínou, obecného vzorce I31 31ChK υ (I) a jejich příslušných hydrochinonů (sloučeniny II), derivátů rifamycinu SV, který místo naftochinonového kruhu obsahuje naftohydrochinonový kruh dílčího vzorce nu nuOH přičemž v obecném vzorci I vynalezuR znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce III kde n = 0 nebo 1,Zi znamená alkylový zbytek s 1 až ' 7 atomy uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, který může být substituován i nesubstituovanou nebo alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou fenylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou, nebo fenylový zbytek nebo nesubstituovaný nebo alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek, . přičemž fenylové zbytky mohou být též substituovány halogeny,Z2: znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy . uhlíku, aZ3 znamená alkylový zbytek s 1 . až 7 atomy uhlíku nebo alkenylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě sólu s Z” znamená dvojnou vazbu, a Z2 a Z3 znamenají společně alkylidenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylidenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku a Zi a Z3 společně znamenají alkylenový nebo alkenylenový zbytek, ale 1 Zi — Z2 může znamenat takový alkylenový nebo alkenylenový zbytek, pokud Z3 a Z” znamená dvojnou vazbu, a každý ze substituentů Z' a Z” znamená buďA znamená 4R-l-piperazinylový zbytek, substituovaný popřípadě na atomech uhlíku alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, u něhož vodík, nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž v uvedených skupinách popřípadě cykloalifatických skupinách, vytvořených alkylenovou nebo alkenylenovou skupinou Zi + Z3 nebo Zi + Z2, může být jeden nebo několik nesousedících atomových párů С—C v kruhu navzájem, popřípadě spojeno přímo nebo nepřímo alkylidenovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou, nebo jeden atom uhlíku některé alkylenové skupiny může být spirocyklicky substituován a tyto skupiny mají nanejvýš 12 atomů uhlíku, nebo R znamená allylovou skupinu, a jejich solí a kvartérních amoniových solí, vyznačující se tím, že se rifamycin S nechá reagovat s aminem obecného vzorce HA, kde A má výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle neobsahujícím hydroxylové skupiny, s výhodou o nízké polaritě, zejména v dioxanu nebo i bez rozpouštědla za použití nadbytku aminu, při teplotách od teploty místnoísti do 100 °C, nebo se 3-(l-piperazinyl)-rifamycin S nebo SV, který může být popřípadě substituován alkylovými zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku na atomech uhlíku piperazinylového zbytku, nechá reagovat s alkylačním činidlem vhodným к N-alkylaci piperazinů, obecného vzorce XR, kde X znamená atom halogenu nebo zbytek sulfonové kyseliny nebo zbytek kyslíkaté anorganické kyseliny, v přítomnosti zásady při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, za použití vždy 1 molu obou reakčních složek v inertním rozpouštědle, jako je některý chlorovaný alifatický uhlovodík nebo nižší alifatický alkanol, kterýmžto alkylačním činidlem se zavede zbytek R, přičemž R má výše uvedený význam, a získaný 3-amino-substituční produkt rifamycinu S nebo rifamycinu SV se isoluje a/nebo, je-li to žádoucí, se před izolací nebo po ní získaný hydrochinon oxiduje v chinon nebo se získaný chinon redukuje v hydrochinon a/nebo se získaná sloučenina převede v sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při alkylaci použije jako zásady silně zásaditého, nikoliv nukleofilního terciárního aminu.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako zásady použije ethyl-diisopropylaminu.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se získaný hydrochinon oxiduje v příslušný chinon peroxidem vodíku, persiranem amonným nebo hexakyanoželezitanem draselným.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se získaný chinon redukuje v hydrochinon kyselinou askorbovou nebo so- , lí této kyseliny.
- 6. Způsob podle bodů 4 a 5, vyznačující se tím, že se oxidace popřípadě redukce provádí v reakční směsi před izolováním vyráběného produktu.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina obsahující rifamycinovou část nechá reagovat se 4R-1-piperazinem popřípadě s alkylačním činidlem obecného vzorce XR, kde X znamená halogen zbytek kyslíkaté anorganické kyseliny nebo halogen sírové kyseliny, a R znamená jednu ze skupin vzorců IV, V, VI nebo VIIV ph v3 (IV)(V) folk) Py v,V (VI)(VII) kde n znamená 1 nebo 2 a každý ze substituentů Vi a V2 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,V3 znamená vodík nebo alkylovou nebo alkenylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu s V? alkylidenovou nebo alkenylidenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ph znamená nesubstituovanou nebo atomy chloru nebo bromu a/nebo methylovými skupinami substituovanou fenylovou skupinu, cy znamená cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, přičemž kruh popřípadě může být substituován nižšími alkylovými skupinami se 1 až 4 atomy uhlíku, py znamená takovouto cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jako je výše definovaná fenylová skupina, a alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu, popřípadě alkylačního činidla vzorce XR, kde X a R mají význam uvedený v bodu 7 a cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupiny ve významu symbolů cy nebo py mají 5 až 6 atomů uhlíku v kruhu.
- 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená skupinu vzorce IV nebo V, v nichž n znamená 1.
- 10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená sku-199238 pinu vzorce IV nebo V, v nichž V3 znamená vodík.
- 11. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina obsahující rifamycinovou část nechá reagovat se 4R-l-piperazinem, popřípadě s alkylačním činidlem obecného vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená cykloalifatickoalifatický uhlovodíkový zbytek.
- 12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že cykloalifatická část substituentu R znamená cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek se 3, popřípadě 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu a alifatická část znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 13. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená isobutylový zbytek.
- 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-ethyl-2-butenylový zbytek.
- 15. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-ethylbutylový zbytek.
- 16. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-methylbutylový zbytek.f
- 17. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-methylpentylový zbytek.
- 18. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2- fenylpropylový zbytek.
- 19. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená methalylovou skupinu.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2,3-dimethyl-2-butenylový zbytek.
- 21. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená cykylohexylmethylový zbytek.
- 22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo al· kylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2 -methylcyklohexylmethylový zbytek.
- 23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená cyklobutylový zbytek.
- 24. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená cyklopentylový zbytek.
- 25. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 1,2-dimethylpropylový zbytek.
- 26. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 3-cyklohexenylmethylový zbytek.
- 27. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má výše uvedený význam v bodu 7 a R znamená cyklopropylmethylový zbytek.
- 28. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má výše uvedený význam v bodu 7 a R znamená cykloheptylmethylový zbytek.
- 29. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 3-methylbutylový nebo 3-methylpentylový zbytek.
- 30. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-cyklohexylbutylový zbytek.
- 31. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená cyklooktylmethylový zbytek.
- 32. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená 2-methyl-cyklohexylmethylový zbytek.
- 33. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije 4R-l-piperazinu nebo alkylačního činidla vzorce XR, kde X má význam uvedený v bodu 7 a R znamená bicyklo[2.2 . l]hept-2-yl-methylový zbytek.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1396673A CH594677A5 (en) | 1973-09-28 | 1973-09-28 | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| CH1396473A CH594676A5 (en) | 1973-09-28 | 1973-09-28 | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| CH1031474A CH622797A5 (en) | 1974-07-26 | 1974-07-26 | Process for the preparation of antibiotically active rifamycin S and SV derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199258B2 true CS199258B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=27176412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746665A CS199258B2 (en) | 1973-09-28 | 1974-09-27 | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6012358B2 (cs) |
| AR (2) | AR211845A1 (cs) |
| AT (1) | AT331406B (cs) |
| BG (2) | BG25378A3 (cs) |
| CA (1) | CA1055934A (cs) |
| CS (1) | CS199258B2 (cs) |
| DD (1) | DD114951A5 (cs) |
| DE (1) | DE2444728A1 (cs) |
| DK (1) | DK145949C (cs) |
| EG (1) | EG11775A (cs) |
| ES (1) | ES430524A1 (cs) |
| FI (1) | FI241674A7 (cs) |
| FR (1) | FR2245359B1 (cs) |
| GB (1) | GB1483621A (cs) |
| HU (1) | HU175580B (cs) |
| IE (1) | IE39919B1 (cs) |
| IL (1) | IL45735A (cs) |
| NL (1) | NL7412729A (cs) |
| NO (1) | NO743174L (cs) |
| OA (1) | OA04783A (cs) |
| RO (1) | RO71721A (cs) |
| SE (1) | SE420494B (cs) |
| SU (2) | SU644388A3 (cs) |
| YU (2) | YU39929B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| EP2364705A3 (en) | 2004-08-19 | 2012-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| KR20080087841A (ko) | 2005-12-22 | 2008-10-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 수용체의 조절제 |
| JP2009542670A (ja) | 2006-06-29 | 2009-12-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
-
1974
- 1974-08-08 DK DK422874A patent/DK145949C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-08-15 FI FI2416/74A patent/FI241674A7/fi unknown
- 1974-08-16 SE SE7410465A patent/SE420494B/xx unknown
- 1974-09-04 NO NO743174A patent/NO743174L/no unknown
- 1974-09-13 GB GB40048/74A patent/GB1483621A/en not_active Expired
- 1974-09-18 FR FR7431472A patent/FR2245359B1/fr not_active Expired
- 1974-09-19 DE DE19742444728 patent/DE2444728A1/de not_active Withdrawn
- 1974-09-23 OA OA55303A patent/OA04783A/xx unknown
- 1974-09-25 IL IL45735A patent/IL45735A/xx unknown
- 1974-09-25 YU YU2611/74A patent/YU39929B/xx unknown
- 1974-09-26 AR AR255770A patent/AR211845A1/es active
- 1974-09-26 CA CA210,125A patent/CA1055934A/en not_active Expired
- 1974-09-26 SU SU742062680A patent/SU644388A3/ru active
- 1974-09-26 RO RO7491068A patent/RO71721A/ro unknown
- 1974-09-26 DD DD181346A patent/DD114951A5/xx unknown
- 1974-09-26 NL NL7412729A patent/NL7412729A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-27 BG BG027789A patent/BG25378A3/xx unknown
- 1974-09-27 AT AT778874A patent/AT331406B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 BG BG030425A patent/BG25231A3/xx unknown
- 1974-09-27 HU HU74CI1512A patent/HU175580B/hu unknown
- 1974-09-27 IE IE2012/74A patent/IE39919B1/xx unknown
- 1974-09-27 CS CS746665A patent/CS199258B2/cs unknown
- 1974-09-28 EG EG433/74A patent/EG11775A/xx active
- 1974-09-28 JP JP49111016A patent/JPS6012358B2/ja not_active Expired
- 1974-09-28 ES ES430524A patent/ES430524A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-05-28 AR AR258992A patent/AR223798A1/es active
- 1975-07-31 SU SU752162195A patent/SU652895A3/ru active
-
1980
- 1980-12-10 YU YU3129/80A patent/YU40242B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3388129A (en) | 1-methyl ergot alkaloids | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CH649995A5 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| DE2804519C2 (cs) | ||
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| DE3438351A1 (de) | 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| JPS63183596A (ja) | グルコシルモラノリン誘導体 | |
| NL8004348A (nl) | Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. | |
| US3190884A (en) | Chz-chz-cn | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US2987518A (en) | Certain 1h [4, 5-c]-imidazopyridines | |
| US3270020A (en) | Dihydro ergocornine | |
| Duschinsky et al. | Synthesis of Imidazolones Structurally Related to Biotin by Means of N-Bromosuccinimide1 | |
| NL8302776A (nl) | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. | |
| JPS61204186A (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| DE1914981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
| US3232943A (en) | Cyanoethyl ergolene and ergoline derivatives | |
| US3592816A (en) | N-substituted piperazides of lysergic acid | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| US3245996A (en) | Cyanoethyl lysergol | |
| KR790001367B1 (ko) | 리파마이신 s 및 sv 유도체의 제조방법 | |
| DE3529872A1 (de) | Neue tetraoxoverbindungen |