CZ332097A3 - Process for preparing form 1 of ranitidine hydrochloride - Google Patents
Process for preparing form 1 of ranitidine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- CZ332097A3 CZ332097A3 CZ973320A CZ332097A CZ332097A3 CZ 332097 A3 CZ332097 A3 CZ 332097A3 CZ 973320 A CZ973320 A CZ 973320A CZ 332097 A CZ332097 A CZ 332097A CZ 332097 A3 CZ332097 A3 CZ 332097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ranitidine
- reaction mixture
- hydrochloride
- ranitidine hydrochloride
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Předložený vynález se týká způsobu výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, tj. hydrochloridu H2-antagonisty N— [2—[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethylJ-N'—methyl—2—nitro—1,1—ethyldiaminu. Předložený vynález se týká také formy 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobené tímto způsobem.The present invention relates to a process for preparing pure Form 1 ranitidine hydrochloride, i.e. hydrochloride H 2 -antagonists N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl-N'-methyl- 2-nitro-1,1-ethyldiamine. The present invention also relates to Form 1 ranitidine hydrochloride produced by this process.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
USA patent č. 4 128 658, udělený 5. prosince 1978 Pricemu a spol., popisuje různé aminoalkylfuranové deriváty včetně ranitidinu. Příklad 32 USA patentu č. 4 128 658 popisuje přípravu formy 1 hydrochloridu ranitidinu rozpuštěním ranitidinu v průmyslově methylovaném lihu (rozpouštědlo vyrobené většinou z ethanolu) obsahujícím plynný chlorovodík a krystalizaci přidáním ethylacetátu. Tento postup je neuspokojivý kvůli nestabilitě formy 1 hydrochloridu ranitidinu v popsaném systému krystalizačního rozpouštědla, které obsahuje ethylacetát a ethanol. Tento postup je nevhodný zvláště pro výrobu ve velkém měřítku.U.S. Patent No. 4,128,658, issued December 5, 1978 to Pricem et al., Discloses various aminoalkyl furan derivatives including ranitidine. Example 32 of U.S. Pat. No. 4,128,658 describes the preparation of Form 1 ranitidine hydrochloride by dissolving ranitidine in industrially methylated alcohol (a solvent made mostly of ethanol) containing hydrogen chloride gas and crystallizing by adding ethyl acetate. This process is unsatisfactory due to the instability of ranitidine hydrochloride Form 1 in the described crystallization solvent system containing ethyl acetate and ethanol. This process is particularly unsuitable for large-scale production.
USA patenty č. 4 521 431 a 4 672 133, udělené CrookesoviU.S. Patent Nos. 4,521,431 and 4,672,133, issued to Crookes
4. června 1985 a 9. června 1987, popisují krystalickou formu hydrochloridu ranitidinu, která se označuje jako forma 2 a která má záměrně příznivější vlastnosti filtrace a sušení než forma 1 hydrochloridu ranitidinu získaná z postupu používajícího plynný chlorovodík v průmyslovém methylovaném lihu a ethylacetátu, jak je popsáno v příkladu 32 USA patentu č. 4 128 658. Forma 2 hydrochloridu ranitidinu podle Crookse se může vyrábět zreagováním roztoku ranitidinu v hydroxylovém rozpouštědle, např. v nižším alkanolu, s kyselinou chlorovodíkovou a následující krystalizaci za zvýšených teplot přidáním dalších množství rozpouštědla. Forma 2 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět z dříve isolované formy 1 nebo formy 2 hydrochloridu ra-On June 4, 1985 and June 9, 1987, disclose a crystalline form of ranitidine hydrochloride, referred to as Form 2, having intentionally more favorable filtration and drying properties than Form 1 ranitidine hydrochloride obtained from a process using hydrogen chloride gas in industrial methylated spirits and ethyl acetate, such as is described in Example 32 of U.S. Patent No. 4,128,658. Crooks Ranitidine hydrochloride Form 2 can be produced by reacting a solution of ranitidine in a hydroxyl solvent, e.g., a lower alkanol, with hydrochloric acid, followed by crystallization at elevated temperatures by adding additional amounts of solvent. Ranitidine hydrochloride Form 2 can be prepared from previously isolated Form 1 or Form 2 hydrochloride of ranitidine.
nitidinu rozpuštěním soli, například zahříváním v organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol a následujícím ochlazením, které způsobí krystalizaci soli formy 2, popřípadě doprovázené přidáním anti-rozpouštědla nebo přidáním oček formy 2 pro indukování krystalizace.nitidine by dissolving the salt, for example by heating in an organic solvent such as methanol or ethanol, followed by cooling to cause crystallization of the salt of Form 2, optionally accompanied by the addition of an anti-solvent or addition of Form 2 stitches to induce crystallization.
Rozdíly mezi formou 2, jak je popsána v USA patentech č. 4 521 431 a 4 672 133, a formou 1, která je produktem z příkladu 32 USA patentu č. 4 128 658, jsou charakterizovány infračerveným spektrem a rentgenovou difrakcí.The differences between Form 2, as described in U.S. Patent Nos. 4,521,431 and 4,672,133, and Form 1, which is the product of Example 32 of U.S. Patent No. 4,128,658, are characterized by infrared spectrum and X-ray diffraction.
USA patent č. 5 338 871 Ngooii a spol. se týká přípravy čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu vytvořením roztoku hydrochloridu ranitidinu ve směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jeden nižší alifatický alkohol, s výhodou ethanol, a aromatický uhlovodík, s výhodou toluen, a iniciací krystalizace naočkováním krystaly čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu.U.S. Patent No. 5,338,871 to Ngooi et al. relates to the preparation of pure Form 1 ranitidine hydrochloride by forming a solution of ranitidine hydrochloride in a solvent mixture containing at least one lower aliphatic alcohol, preferably ethanol, and an aromatic hydrocarbon, preferably toluene, and initiating crystallization by seeding with pure Form 1 ranitidine hydrochloride crystals.
Jak forma 1 tak forma 2 hydrochloridu ranitidinu má histaminovou H2-blokující aktivitu. Avšak kvůli postupujícím obtížím při práci s formou 1, např. její citlivosti na vlhkost a neschopnosti být vyráběna v komerčních množstvích, byla forma 2 jako účinná složka při léčení stavů, při kterých dochází k hypersekreci žaludeční kyseliny, jako je žaludeční a peptický vřed, a při léčení alergických stavů, při nichž je známým médiátorem histamin, výlučně vyráběna a používána. Forma 2 se používá také při léčení alergických a zánětlivých stavů.Both Form 1 and Form 2 of ranitidine hydrochloride have histamine H 2 -blocking activity. However, due to the increasing difficulty of working with Form 1, such as its moisture sensitivity and inability to be produced in commercial quantities, Form 2 has been an effective ingredient in the treatment of conditions in which gastric acid hypersecretion, such as gastric and peptic ulcer, occurs and in the treatment of allergic conditions in which histamine is a known mediator exclusively manufactured and used. Form 2 is also used in the treatment of allergic and inflammatory conditions.
Aby mohla být používána pro léčení těchto stavů také forma 1, existuje potřeba způsobu, který by stále vyráběl čistou a stabilní formu 1 hydrochloridu ranitidinu bez jakékoliv současné výroby formy 2 nebo konverze na formu 2.In order to use Form 1 for the treatment of these conditions, there is a need for a method that still produces pure and stable Form 1 ranitidine hydrochloride without any simultaneous production of Form 2 or conversion to Form 2.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, která zůstane sta3 bilní po prodlouženou dobu.It is therefore an object of the present invention to provide a process for the production of pure Form 1 ranitidine hydrochloride which remains stable for an extended period of time.
Předmětm předloženého vynálezu je také získat způsob výroby Očkovacího materiálu čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu pro použití při výrobě čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku.It is also an object of the present invention to provide a process for the large-scale production of Vaccine Material of pure Form 1 ranitidine hydrochloride for use in the production of pure Form 1 ranitidine hydrochloride.
Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačujícího se tím, že se ranitidin rozpustí v rozpouštědle, takto získaný roztok se smíchá s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a z této reakční směsi se vykrystaluje forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Ranitidin, který se zde používá, je popsán ve shora uvedeném USA patentu č. 4 128 658. Podrobněji - způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje stupně rozpuštění ranitidinu v methylenchloridu, přidání kyseliny chlorovodíkové, za nebo bez chlazení, k takto získané směsi, smíchání tohoto roztoku za vzniku reakční směsi a zahřívání reakční směsi pod zpětným chladičem, při čemž se při tomto zahřívání za azeotropických podmínek odhání voda, takže se vyrobí krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Takto vyrobené krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu se pak odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší. Tyto krystaly se mohou použít jako očka pro indukování další krystalizace, která vede k výrobě čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku (viz příklad 6 níže) bez jakékoliv současné výroby nebo konverze na formu 2 hydrochloridu ranitidinu.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of pure Form 1 ranitidine hydrochloride, characterized in that ranitidine is dissolved in a solvent, the solution thus obtained is mixed with hydrochloric acid to form a reaction mixture, and Form 1 ranitidine hydrochloride is crystallized from this reaction mixture. Ranitidine as used herein is described in the aforementioned U.S. Patent No. 4,128,658. In particular, the method of the present invention comprises the steps of dissolving ranitidine in methylene chloride, adding hydrochloric acid, with or without cooling, to the mixture so obtained, mixing the solution forming a reaction mixture and heating the reaction mixture under reflux, whereby water is stripped off under azeotropic conditions to produce ranitidine hydrochloride Form 1 crystals. The thus produced ranitidine hydrochloride Form 1 crystals are then filtered off, washed with ethanol and dried. These crystals can be used as seeds to induce further crystallization which results in large-scale production of pure Form 1 ranitidine hydrochloride (see Example 6 below) without any simultaneous production or conversion to Form 2 ranitidine hydrochloride.
Předložený vynález se týká také čisté formy 1 hydrochloridu ranitidnu vyrobené zde popsaným způsobem a charakterizované infračerveným spektrem.The present invention also relates to pure Form 1 ranitidine hydrochloride produced by the method described herein and characterized by an infrared spectrum.
Obrázek 1 je infračervené spektrum formy 1 hydrochloridu ranitidinu podle předloženého vynálezu v tabletě KBr, kde svislá osa znamená propustnost v % a vodorovná osa znamená vlnočet v cm-1.Figure 1 is an infrared spectrum of ranitidine hydrochloride Form 1 of the present invention in a KBr tablet, wherein the vertical axis represents transmittance in% and the horizontal axis represents wavelength in cm -1 .
Předložený vynález poskytuje způsob výroby čisté formy 1 » * * * * · • ♦ ·The present invention provides a process for the production of pure mold 1.
• » hydrochloridu ranitidinu. Podrobněji - předložený vynález poskytuje způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, která, mimo jiná použití, se může použít jako očkovací materiál pro výrobu čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku podle druhého způsobu.Ranitidine hydrochloride. More specifically, the present invention provides a process for the production of pure Form 1 ranitidine hydrochloride, which, among other uses, can be used as a vaccine material for the large-scale production of pure Form 1 ranitidine hydrochloride according to the second method.
Očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět rozpuštěním ranitidinu v rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu, za teploty místnosti (20 až 25 °C), při čemž poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5, s výhodou 1:4, a takto získaný roztok se nechá zreagovat s vodnou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (např. 35 až 38% (hmotn.)). Kyselina chlorovodíková a ranitidín se mohou smíchat bez chlazení za vzniku reakční směsi. S výhodou se však kyselina chlorovodíková a ranitidin smíchají za chlazení na -5 až 10 °C. Tato reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem. Během zahřívání se za azeotropických podmínek odhání voda. Reakční směs se s výhodou zahřívá pod zpětným chladičem alespoň 4 h, s výhodou 6,5 h. Reakce se může provádět také za mírných reakčních podmínek, jako je například teplota od 0 až 10 do 20 až 25 °C, po dobu 6,5 h. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se pak od krystalizačního media odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší.The seed material of pure Form 1 ranitidine hydrochloride can be produced by dissolving ranitidine in a solvent, preferably methylene chloride, at room temperature (20-25 ° C), the ratio of ranitidine to methylene chloride being from 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 1: 4, and the solution thus obtained is reacted with aqueous concentrated hydrochloric acid (e.g. 35 to 38% by weight). Hydrochloric acid and ranitidine can be mixed without cooling to form a reaction mixture. Preferably, however, the hydrochloric acid and ranitidine are mixed with cooling to -5 to 10 ° C. The reaction mixture was then heated to reflux. During heating, water is stripped off under azeotropic conditions. The reaction mixture is preferably heated at reflux for at least 4 h, preferably 6.5 h. The reaction can also be carried out under mild reaction conditions, such as a temperature of from 0 to 10 to 20 to 25 ° C, for 6.5. h. The crystals of Form 1 ranitidine hydrochloride thus formed are then filtered from the crystallization medium, washed with ethanol and dried.
Očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět také tak, že se nejdříve zavede rozpouštědlo, s výhodou methylenchlorid, s výhodou do prvního bezkyslíkatého reaktoru (1) při 20 až 25 °c. K rozpouštědlu se pak přidá ranitidin a takto získaný roztok se míchá 10 minut, načež se ochladí na 0 až -5 °C.The seeding material of pure Form 1 ranitidine hydrochloride can also be produced by first introducing a solvent, preferably methylene chloride, preferably into the first oxygen-free reactor (1) at 20-25 ° C. Ranitidine was then added to the solvent and the solution was stirred for 10 minutes, then cooled to 0-5 ° C.
Do, s výhodou, druhého bezkyslíkatého reaktoru (2) se dá rozpouštědlo, s výhodou methylenchlorid, a ochladí se na -5 °C. Po naplnění reaktoru 2 plynným chlorovodíkem při -5 °C se pomalu přidává do reaktoru 2 studený roztok ranitidinu z reaktoruA solvent, preferably methylene chloride, is added to, preferably, the second oxygen-free reactor (2) and cooled to -5 ° C. After the reactor 2 was filled with hydrogen chloride gas at -5 ° C, cold ranitidine solution from the reactor was slowly added to reactor 2.
1. Získá se tak reakční směs, jejíž teplota se udržuje na -5 až 0 °C a pH na 6 až 6,8 (Je důležité udržovat pH kyselé, aby se zamezilo současné výrobě formy 2 hydrochloridu ranitidinu.). Po několikahodinovém míchání reakční směsi dojde ke krystalizaci čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se pak odfiltrují například odstřeáováním a suší se ve vakuu při maximálně 40 °C 2 až 3 h.1. A reaction mixture is thus obtained, the temperature of which is maintained at -5 to 0 ° C and the pH at 6 to 6.8 (It is important to keep the pH acidic in order to avoid the simultaneous production of ranitidine hydrochloride Form 2). After stirring the reaction mixture for several hours, pure Form 1 ranitidine hydrochloride crystallized. The crystals of Form 1 ranitidine hydrochloride thus formed are then filtered off, for example by centrifugation, and dried under vacuum at a maximum of 40 ° C for 2 to 3 hours.
Mezi použití těchto krystalků formy 1 hydrochloridu ranitidinu patří použití jako očkovací materiál při způsobu výroby ve velkém měřítku, jak je popsáno níže.Use of these ranitidine hydrochloride Form 1 crystals includes use as a seeding material in a large-scale production process as described below.
Jestliže je žádoucí výroba velkých množství čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, výhodným způsobem se nejdříve zavede do bezkyslíkatého reaktoru spíše čistý ethanol než rozpouštědla, jako je například toluen a ethylacetát. K ethanolu se při 15 až 20 °C přidá ranitidin a směs se míchá 15 minut, aby se ranitidin rozpustil. Poměr ranitidinu k ethanolu je od 1:2 do 1:4, s výhodou 1:3,6. Potom se k takto získanému roztoku přidává vodná kyselina chlorovodíková (35% (hmotn.)), dokud se nedosáhne pH 6±0,2 při 30 °C. Za udržování tohoto kyselého pH a při teplotě od 30 do 35 °C se k tomuto roztoku v koncentraci až 20 % hmotn. přidá očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu (jak byl vyroben shora popsaným způsobem). Koncentrace očkovacího materiálu v roztoku je s výhodou mezi a 7 % hmotn. Během 1 h dojde ke krystalizaci čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se potom odfiltrují odstřeáováním, například, a suší se 2 až 3 h ve vakuu při maximálně 40 °C.If it is desired to produce large quantities of pure Form 1 ranitidine hydrochloride, preferably pure ethanol rather than solvents such as toluene and ethyl acetate are introduced into the oxygen-free reactor first. Ranitidine was added to the ethanol at 15-20 ° C and the mixture was stirred for 15 minutes to dissolve the ranitidine. The ratio of ranitidine to ethanol is from 1: 2 to 1: 4, preferably 1: 3.6. Aqueous hydrochloric acid (35% by weight) is then added to the solution so obtained until a pH of 6 ± 0.2 is reached at 30 ° C. While maintaining this acidic pH and at a temperature of from 30 to 35 ° C, up to 20 wt. add seeding material of pure Form 1 ranitidine hydrochloride (as produced by the method described above). The concentration of seed material in the solution is preferably between and 7 wt. Within 1 h, pure Form 1 ranitidine hydrochloride crystallized. The ranitidine hydrochloride Form 1 crystals thus formed are then filtered off by centrifugation, for example, and dried under vacuum at a maximum of 40 ° C for 2-3 hours.
Výsledky testu stability sloučeniny formy 1 hydrochloridu ranitidinu a tablet obsahujících formu 1 hydrochloridu ranitidinu potvrzují zachování polymorfie formy 1 po dobu alespoň 6 měsíců skladování při 40 °C/75% (hmotn.) relativní vlhkosti.The stability test results of ranitidine hydrochloride Form 1 and tablets containing ranitidine hydrochloride Form 1 confirm that Form 1 polymorphism was maintained for at least 6 months of storage at 40 ° C / 75% (w / w) relative humidity.
Předložený vynález poskytuje také čistou čistou formu 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobenou zde popsaným způsobem a « · · * ' ' . , * · · • * - 9 - , · · • ♦ £ .»*··· * * 9 , 9 · * , * · · * charakterizovanou infračerveným spektrem uvedeným na obrázkuThe present invention also provides pure pure ranitidine hydrochloride Form 1 produced by the process described herein and. * · * • - 9 - · • ♦ £. »* ··· * * 9 9 * · * · * characterized by an infrared spectrum as shown in Figure
1.1.
Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může připravit pro podávání jakýmkoliv konvenčním způsobem. Tento vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky obsahující formu 1 hydrochloridu ranitidinu přizpůsobenou pro použití v lidské nebo veterinární medicíně. Tyto prostředky mohou být určeny pro použití konvenčním způsobem pomocí farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu a mohou také obsahovat, jestliže je to vyžadováno, další aktivní složky, např. Hi-antagonisty. Hydrochloridová sůl podle tohoto vynálezu může být tedy připravena pro orální, bukální, místní, parenterální nebo rektální podávání. Výhodné je orální podávání, zvláště ve formě tablet a tobolek.Ranitidine hydrochloride Form 1 can be prepared for administration by any conventional route. The present invention includes within its scope pharmaceutical compositions comprising Form 1 ranitidine hydrochloride adapted for use in human or veterinary medicine. These compositions may be intended for use in a conventional manner using a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and may also contain, if desired, other active ingredients, eg, H 1 -antagonists. Thus, the hydrochloride salt of the invention may be formulated for oral, buccal, topical, parenteral or rectal administration. Oral administration is preferred, especially in the form of tablets and capsules.
Pro orální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě například tablet, tobolek, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí vyrobených konvenčními způsoby s přijatelnými excipienty. Pro bukální podávání mohou prostředky existovat ve formě tablet nebo pastilek připravených konvenčním způsobem.For oral administration, the pharmaceutical composition may be in the form of, for example, tablets, capsules, powders, solutions, syrups or suspensions made by conventional methods with acceptable excipients. For buccal administration, the compositions may exist in the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.
Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může pro parenterální podávání připravovat ve formě bolus injekcí nebo ve formě kontinuální infuze. Prostředky pro injekci mohou existovat v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo ve formě s více dávkami v zásobnících s přidaným ochranným činidlem. Prostředky mohou existovat v takových formách, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných ředidlech a mohou obsahovat činidla pro jejich výrobu, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být před použitím také ve formě prášku pro rekonstituování vhodným ředidlem, např. sterilní apyrogenní vodou.For parenteral administration, Form 1 ranitidine hydrochloride may be prepared as a bolus injection or as a continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form in ampoules or in multi-dose form in containers with an added preservative. The compositions may exist in such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous diluents, and may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The active ingredient may also be in powder form for constitution with a suitable diluent, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.
Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může připravovat také pro rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující konvenční čípkové základy, jako je kakaovéRanitidine hydrochloride Form 1 may also be prepared for rectal compositions such as suppositories or retention enemas, e.g. containing conventional suppository bases such as cocoa.
4 * * r 4·· » · * * . » ·4 * * f . » 4 4 44 * “ ..... 44· máslo nebo jiné glyceridy.4 * * r 4 ·· »· * *. »· 4 * * f . »4 4 44 *“ ..... 44 · butter or other glycerides.
Pro místní aplikaci se forma 1 hydrochloridu ranitidinu může připravovat konvenčním způsobem jako masti, krémy, gely, lotiony, prášky nebo spreje.For topical application, ranitidine hydrochloride Form 1 may be prepared in a conventional manner such as ointments, creams, gels, lotions, powders or sprays.
Pro vnitřní podávání musí být dávka upravena podle individuálních potřeb každého pacienta. Obecně platí, že pro podávání jsou užitečným návodem specifikace výrobce pro léčivou látku nebo kombinace léčivých látek. Pro ujištění se příslušných množství léčivých látek lze konzultovat také Physician's Desk Reference” nebo jinou vhodnou publikaci. Nicméně typická dávka pro dospělého může být v rozmezí od 100 mg denně až do 6 g denně, podle intenzity příznaků, které jsou léčeny. Například pro léčení aktivního duodenálního vředu je obvyklou dávkou pro dospělého 150 mg dvakrát denně. Pro léčení pathologických hypersekrečních stavů je obvyklou dávkou pro dospělého 150 mg dvakrát denně, ale podávání může být častější, jestliže je to nutné. Pro léčení erozivní ezofagitidy je obvyklá dávka pro dospělého 150 mg čtyřikrát denně.For internal administration, the dose must be adjusted according to the individual needs of each patient. In general, the manufacturer's specifications for the active substance or combination of active substances are useful guidelines for administration. The Physician's Desk Reference ”or other appropriate publication may also be consulted to ascertain the appropriate amounts of active ingredients. However, a typical adult dose may range from 100 mg per day to 6 g per day, depending on the severity of the symptoms being treated. For example, for the treatment of active duodenal ulcer, the usual adult dose is 150 mg twice daily. For the treatment of pathological hypersecretory conditions, the usual adult dose is 150 mg twice daily, but administration may be more frequent if necessary. For the treatment of erosive esophagitis, the usual adult dose is 150 mg four times a day.
Předložený vynález je podrobněji popsán a vysvětlen následujícími příklady. Mělo by to však být pochopeno tak, že popsaná výhodná provedení a popsané příklady jsou jenom pro ilustraci a nejsou zkonstruovány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, který je příslušně dán pouze připojenými nároky.The present invention is described in more detail and explained by the following examples. However, it should be understood that the described preferred embodiments and described examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the scope of the present invention, which is given by the appended claims.
Příklad 1 g (0,16 molu) ranitidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 14,9 ml (0,167 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 6 °C. Olejová fáze měla pH v rozmezí od 2,5 do 3.Example 1 1 g (0.16 mol) ranitidine was dissolved in 250 ml methylene chloride at room temperature. Without cooling, 14.9 ml (0.167 mol) of an aqueous solution of concentrated hydrochloric acid was added. The temperature of the emulsion rose by 6 ° C. The oil phase had a pH in the range of 2.5 to 3.
Reakční směs se pak zahřívá 6,5 h pod zpětným chladičem.The reaction mixture was then heated at reflux for 6.5 h.
Během zahřívání směsi se za azeotropických podmínek odežene • · · * * f 9During the heating of the mixture, it is driven off under azeotropic conditions
10,5 ml vody. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se zkrystaluje. Po filtraci, promytí absolutním ethanolem a vysušení se získá 53,4 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.10.5 ml of water. Form 1 of ranitidine hydrochloride is crystallized. After filtration, washing with absolute ethanol and drying, 53.4 g of Form 1 ranitidine hydrochloride are obtained.
Příklad 2 g (0,16 molu) ranitidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 15,6 ml (0,175 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 6 °C. Olejová fáze měla pH v rozmezí od 2 do 2,5. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno 52,6 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.Example 2 g (0.16 mol) of ranitidine are dissolved in 250 ml of methylene chloride at room temperature. Without cooling, 15.6 ml (0.175 mol) of aqueous concentrated hydrochloric acid solution was added. The temperature of the emulsion rose by 6 ° C. The oil phase had a pH in the range of 2 to 2.5. For the remaining steps of this procedure, see Example 1. 52.6 g of Form 1 ranitidine hydrochloride was obtained.
Příklad 3Example 3
100 g (0,32 molu) ranitidinu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 34 ml (0,382 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 12 °C. Olejová fáze měla pH 2. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno100 g (0.32 mol) of ranitidine are dissolved in 500 ml of methylene chloride at room temperature. Without cooling, 34 ml (0.382 mol) of an aqueous solution of concentrated hydrochloric acid are added. The temperature of the emulsion rose by 12 ° C. The oil phase had a pH of 2. For the remaining steps of this procedure, see Example 1. It was obtained
111,2 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.111.2 g of ranitidine hydrochloride Form 1.
Příklad 4Example 4
18,86 g (0,32 molu) plynného HC1 se zavede do 1000 ml methylenchloridu za teploty místnosti. K tomuto roztoku se přidá 130 g ranitidinu rozpuštěného ve 390 ml methylenchloridu bez chlazení při 20 °C. Olejová fáze měla pH 2. Po naočkování známou formou 1 hydrochloridu ranitidinu vykrystalovala olejová fáze. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno 103,5 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.18.86 g (0.32 mol) of HCl gas are introduced into 1000 ml of methylene chloride at room temperature. To this solution was added 130 g of ranitidine dissolved in 390 ml of methylene chloride without cooling at 20 ° C. The oil phase had a pH of 2. After inoculation with the known form 1 of ranitidine hydrochloride, the oil phase crystallized. For the remaining steps of this procedure, see Example 1. 103.5 g of Form 1 ranitidine hydrochloride was obtained.
Příklad 5Example 5
120 litrů methylenchloridu bylo zavedeno do 600-litrového bezkyslíkatého reaktoru 1 za teploty místnosti. K tomuto rozpouštědlu bylo přidáno 40 kg ranitidinu. Po míchání se po 10 minutách roztok ochladí na 0 až 5° C. Do druhého bezkyslíkatého reaktoru (2) se zavede 200 litrů methylenchloridu a ochladí se na -5 °C. Přidá se 4,5 g plynného HC1 při -5 °C. Za udržování teploty na -5 až 0 °C se pomalu přidává dostatečné množství studeného ranitidinového roztoku z reaktoru 1, dokud pH nedosáhne hodnoty 6 až 6,8. Po několikahodinovém míchání reakční směsi vykrystalovala forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se suší ve vakuu 2 až 3 h na maximálně 40 °C. Získá se 42 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.120 liters of methylene chloride were introduced into a 600 liter oxygen-free reactor 1 at room temperature. To this solvent was added 40 kg ranitidine. After stirring for 10 minutes, the solution was cooled to 0-5 ° C. 200 L of methylene chloride was introduced into the second oxygen-free reactor (2) and cooled to -5 ° C. 4.5 g of HCl gas are added at -5 ° C. While maintaining the temperature at -5 to 0 ° C, a sufficient amount of cold ranitidine solution from reactor 1 is slowly added until the pH reaches 6 to 6.8. After stirring the reaction mixture for several hours, Form 1 ranitidine hydrochloride crystallized. Ranitidine hydrochloride Form 1 is dried under vacuum at a maximum of 40 ° C for 2-3 hours. 42 g of ranitidine hydrochloride Form 1 are obtained.
Příklad 6Example 6
Do bezkyslíkatého reaktoru se zavede 1080 1 ethanolu. Při 15 až 20 °C se k tomuto roztoku přidá 300 kg ranitidinu. Tento roztok se míchá 15 minut, aby se rozpustil ranitidin. Dávkovačem se přidá 85 1 35% (hmotn.) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dokud se nedosáhne pH 6±0,2 při 30 °C. K tomuto roztoku se při 30 až 35 °C přidá 17 kg očkovacích krystalů formy 1 hydrochloridu ranitidinu (vyrobeného v příkladu 5). Hodnota pH byla 6±0,2. Po 1 hodině vykrystalovala čistá forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Po odstřelování se hydrochlorid ranitidinu vysuší ve vakuu při 40 °C. Získá se tak 305 kg formy 1 hydrochloridu ranitidinu.1080 L of ethanol are introduced into the oxygen-free reactor. 300 kg of ranitidine are added to this solution at 15-20 ° C. This solution was stirred for 15 minutes to dissolve the ranitidine. Add 85 L of a 35% (w / w) aqueous hydrochloric acid solution through the dispenser until a pH of 6 ± 0.2 is reached at 30 ° C. To this solution, 17 kg of seed crystals of Form 1 ranitidine hydrochloride (produced in Example 5) were added at 30-35 ° C. The pH was 6 ± 0.2. After 1 hour, pure Form 1 ranitidine hydrochloride crystallized. After centrifugation, ranitidine hydrochloride is dried under vacuum at 40 ° C. 305 kg of ranitidine hydrochloride Form 1 are obtained.
Předcházející příklady by měly být chápany tak, že popsaná výhodná provedení a příklady jsou pouze pro ilustraci a nejsou zkonstruovány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, který je příslušně limitován pouze připojenými nároky.The foregoing examples should be understood so that the preferred embodiments and examples described are for illustration only and are not to be construed as limiting the scope of the present invention, which is limited only by the appended claims.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/426,930 US5663381A (en) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332097A3 true CZ332097A3 (en) | 1998-03-18 |
Family
ID=23692783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973320A CZ332097A3 (en) | 1995-04-21 | 1996-01-26 | Process for preparing form 1 of ranitidine hydrochloride |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663381A (en) |
| JP (1) | JPH11503755A (en) |
| KR (1) | KR19990007912A (en) |
| AU (1) | AU691736B2 (en) |
| BG (1) | BG101982A (en) |
| BR (1) | BR9608177A (en) |
| CA (1) | CA2218562A1 (en) |
| CZ (1) | CZ332097A3 (en) |
| EE (1) | EE9700291A (en) |
| FI (1) | FI974002A (en) |
| HU (1) | HUP9801658A2 (en) |
| NO (1) | NO974846L (en) |
| NZ (1) | NZ302872A (en) |
| PL (1) | PL322979A1 (en) |
| SI (1) | SI9620056A (en) |
| SK (1) | SK143697A3 (en) |
| WO (1) | WO1996033185A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| IT1317858B1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Pharmexcel S R L | ALLOMORPH OF THE Z-ISOMER HYDROCHLORIDE OF DIKYLAMINOFURAN DERIVATE, PROCEDURE FOR ITS PRODUCTION AND COMPOSITION |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| EP1652848B1 (en) * | 2003-07-29 | 2012-02-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing imide compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US5338871A (en) * | 1991-12-20 | 1994-08-16 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
-
1995
- 1995-04-21 US US08/426,930 patent/US5663381A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-26 EE EE9700291A patent/EE9700291A/en unknown
- 1996-01-26 KR KR1019970707435A patent/KR19990007912A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-26 NZ NZ302872A patent/NZ302872A/en unknown
- 1996-01-26 PL PL96322979A patent/PL322979A1/en unknown
- 1996-01-26 SI SI9620056A patent/SI9620056A/en unknown
- 1996-01-26 CZ CZ973320A patent/CZ332097A3/en unknown
- 1996-01-26 WO PCT/US1996/000992 patent/WO1996033185A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-26 SK SK1436-97A patent/SK143697A3/en unknown
- 1996-01-26 CA CA002218562A patent/CA2218562A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-26 BR BR9608177-5A patent/BR9608177A/en unknown
- 1996-01-26 JP JP8531698A patent/JPH11503755A/en active Pending
- 1996-01-26 AU AU49032/96A patent/AU691736B2/en not_active Ceased
- 1996-01-26 HU HU9801658A patent/HUP9801658A2/en unknown
-
1997
- 1997-10-20 BG BG101982A patent/BG101982A/en unknown
- 1997-10-20 NO NO974846A patent/NO974846L/en unknown
- 1997-10-20 FI FI974002A patent/FI974002A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO974846L (en) | 1997-12-19 |
| PL322979A1 (en) | 1998-03-02 |
| FI974002A (en) | 1997-12-03 |
| NZ302872A (en) | 1998-04-27 |
| FI974002A0 (en) | 1997-10-20 |
| NO974846D0 (en) | 1997-10-20 |
| BG101982A (en) | 1998-04-30 |
| CA2218562A1 (en) | 1996-10-24 |
| JPH11503755A (en) | 1999-03-30 |
| US5663381A (en) | 1997-09-02 |
| BR9608177A (en) | 2000-10-31 |
| HUP9801658A2 (en) | 1999-09-28 |
| WO1996033185A1 (en) | 1996-10-24 |
| AU691736B2 (en) | 1998-05-21 |
| MX9708122A (en) | 1998-06-28 |
| SI9620056A (en) | 1998-04-30 |
| AU4903296A (en) | 1996-11-07 |
| KR19990007912A (en) | 1999-01-25 |
| EE9700291A (en) | 1998-06-15 |
| SK143697A3 (en) | 1998-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4521431A (en) | Aminoalkyl furan derivative | |
| CA2107223C (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| SK286422B6 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleate, method for its production, pharmaceutical preparation containing thereof and its use | |
| US20220363655A1 (en) | Salt and solid state forms of escatalopram | |
| HU189586B (en) | Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide | |
| FR2491072A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF LINCOMYCIN | |
| CN113891873A (en) | Novel pelubiprofen salt, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| CZ332097A3 (en) | Process for preparing form 1 of ranitidine hydrochloride | |
| US3933833A (en) | Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives | |
| JPH04502612A (en) | Novel S-timolol derivative and method for producing the same | |
| MXPA97008122A (en) | A process for preparing ranitidine hydrochloride form | |
| GB1598900A (en) | Heterocyclic amino derivatives | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS59210084A (en) | Antiinflammatory compound, manufacture and medicine | |
| JPS60188373A (en) | Novel hydantoin derivative, and pharmaceutical composition containing said compound as active component | |
| JPS6012358B2 (en) | Production method of new antibiotic compound | |
| BE886301A (en) | NOVEL ANTIBIOTICS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE | |
| BE879248A (en) | NEW SUBSTITUTED CYCLIC AMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS | |
| GB2252318A (en) | Pyrazino-di-indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |