"Nouveaux antibiotiques, leur préparation et leur utilisation" "Nouveaux antibiotiques, leur préparation et leur utilisation"
La présente invention est relative à de nouveaux antibiotiques , à leur préparation ainsi qu' à leur utilisation.
Les caractéristiques et la préparation de l'antibiotique lincomycine sont décrites dans le brevet
<EMI ID=1.1>
est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=2.1>
manière intensive comme médicament chez l'Être humain et l'animal. Un certain nombre de brevets de par le monde ont été délivrés concernant ces antibiotiques et une grande série de leurs dérivés.
La lincomycine répond à la formule structurale suivante:
<EMI ID=3.1>
La clindamycine répond à la formule structurale suivante :
<EMI ID=4.1>
La présente invention est relative à de nouveaux composés de la formule;
<EMI ID=5.1>
dans laquelle R-, qui peut être substitué simplement ou de façon multiple dans l'une quelconque des positions
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , les cycloalkyles et les cycloalkyles substitués , les oxygènes substitués , les azotes substitués , les halogènes , le phényle et les phényles
<EMI ID=8.1>
et leurs formes isomères , où n est un nombre entier de
<EMI ID=9.1>
de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs for-
<EMI ID=10.1>
dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
où X représente la fonction amino d'un composé choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl 1-thio-a-lin-
<EMI ID=13.1> acceptables du point de vue pharmaceutiques de ces composés,
ainsi qu'à de nouveaux composés de la formule:
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
façon multiple dans le noyau sur le même carbone ou des carbones différents, et R2, qui peut être en posi-
<EMI ID=16.1> vement , ainsi qu'aux sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.
Les composés d'une importance particulière répondent à la formule:
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
cal alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
est tel que défini précédemment , n est égal à 1, de même que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.
Des composés précurseurs importants des composés susmentionnés répondent à la formule:
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
ci-dessus.
La synthèse des nouveaux analogues décrits dans le cadre de la présente invention, peut être représentée , à titre de forme exemplative , de la façon suivante:
<EMI ID=23.1>
Les lignes ondulées représentent soit l'isomère D-cis soit l'isomère L-cis.
Un autre procédé que l'on peut utiliser pour synthétiser les nouveaux analogues décrits dans le cadre de la présente invention , peut être représenté . à titre exemplatif , de la façon suivante:
<EMI ID=24.1>
La ligne ondulée représente les structures Dcis, L-cis, D-trans ou L-trans.
La structure L-cis :
<EMI ID=25.1>
s'est révélée 5 à 10 fois plus active que la clindamycine
<EMI ID=26.1>
laboratoire .
On peut isoler un isomère du produit de la formule � à partir de la réaction précédente , et on suppose qu'il est le composé D-cis (composé VA) . La structure D-cis n'est pas aussi active à titre d'agent antibactérien que le composé L-cis.
<EMI ID=27.1>
Entrent également dans le cadre de la présente invention, les composés des formules:
<EMI ID=28.1>
dans lesquelles A,B,D et E représentent de l'azote,de
<EMI ID=29.1>
tels que définis précédemment et peuvent être reliés à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque , et R, peut être relié de façon multiple à un atome de carbone cyclique quelconque, ainsi que les sels d'addition
<EMI ID=30.1>
ces composés.
De plus, la présente invention est également
<EMI ID=31.1>
lesquels la substitution est reliée à l'atome d'oxygène en position 2 du cycle de sucre des composés sùsmentionnés .
Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule:
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
de façon multiple dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine non encore substitué par
<EMI ID=34.1>
est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène , les
<EMI ID=35.1>
alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes isomères, les cycloalkyles et cycloalkyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes, le phényle et les
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
atomes de carbone inclusivement, ou sea formes isomères, le groupe
<EMI ID=38.1>
pouvant Être simplement substitué en une position quelcon-
<EMI ID=39.1>
avec un composé d'amine de sucre choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7 (S) -hydroxy-méthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7(S)-halométhyl 1-thio-a-lincosaminide , 7 (R) -halo-méthyl 1-thio-a-
<EMI ID=40.1>
7-désoxy-7 (S) - (méthylthio) -méthyl 1-thio-a-linconsaminide, 7-désoxy-7 (S) - (2-hydroxyéthylthio) -méthyl 1-thio-a-linco-
<EMI ID=41.1>
thio-a-lincosaminide , on obtient les nouveaux composés <EMI ID=42.1>
Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule :
<EMI ID=43.1>
dans laquelle R. et la position de substitution du groupe <EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
de 1 à 4 inclusivement, avec un composé d'amine de sucre tel que défini ci-dessus, on obtient les nouveaux composés de la formule II.
Lorsque l'on fait réagir un acide répondant
à l'une ou l'autre des formules suivantes:
<EMI ID=46.1>
dans lesquelles A,B,D et E sont choisis dans le groupe
<EMI ID=47.1>
est tel que défini précédemment et peut être relié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque , R, peut être relié de façon multiple à un atome de carbone
<EMI ID=48.1> lié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque, avec un composé d'amine de sucre choisi dans le groupe tel que défini précédemment, on obtient les nouveaux composés des formules VI et VII.
Le MTL est le méthyl 1-thio-a-licosaminide de la formule :
<EMI ID=49.1>
L'épi-MTL est le méthyl 7(S)-7-désoxy-7-hydroxy-1-thio-a-lincosaminide de la formule :
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Unis d'Amérique n[deg.] 3.702.322, exemple 1, partie B-l) :
<EMI ID=56.1>
En se référant à la formule suivante, on obtient le 7-désoxy-7(S)-(méthylthio)-méthyl 1-thio-a-lin-
<EMI ID=57.1>
(voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.915.954;
exemples 1,10 et 31):
<EMI ID=58.1>
Les groupes hydroxy et halo en position 7 des formules précédentes , peuvent etre représentées de la façon suivante:
<EMI ID=59.1>
Y représentant un groupement 7 (R) -hydroxy, 7 (S) -hydroxy, 7 (S) -halo, ou 7 (R) -halo.
Lorsque l'on utilise un groupe acyle de pyridine , on peut réduire l'analogue résultant de manière à obtenir un mélange des composés saturée* correspondants, dont l'un est l'isomère L-cis. n'autres composés qui peuvent être présents sont les isomères L-trans, D-cis et D-trans. D'une manière générale, pour l'un quelconque des composés décrits dans le cadre de la présente invention, la forme réduite est plus active du point de vue
<EMI ID=60.1>
L-trans. A nouveau , on a constaté que l'isomère L-cis s'avérait plus actif du point de vue antibactérien .
Le procédé général utilisé dans le cadre de la présente invention pour préparer les nouveaux analo-
<EMI ID=61.1>
couple un acide approprié avec une amine de sucre appropriée. ("Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procédure , " Chemistry of The Amino Acids, Vol. 2, p. 970, j ohn wiley et
<EMI ID=62.1>
saturé résultant peut être réduit catalytiquement sous des conditions standards pour préparer l'analogue saturé. Par exemple, on peut réaliser la réduction en utilisant les conditions suivantes :
<EMI ID=63.1>
catalyseur : oxyde de platine (Pt02) ;
<EMI ID=64.1>
temps: 24 à 48 heures .
Tels qu'i1s sont utilisés dans le cadre de la présente invention , les radicaux alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes isomères , englobent le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle , l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs isomères à chaîne ramifiée .
On entend par l'expression alkyle substitué , les composés d'alkyle susmentionnés dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un halogène, c'est-à-dire par Cl, Br, F ou I, ou bien par de l'oxygène , de l'hydroxyle , un radical amine(primaire), un radical amine (alkyle secondaire substitué par alkyle tel que défini ci-dessus ), un radical amine
(alkyle tertiaire substitué par alkyle tel que défini
<EMI ID=65.1>
2-iodopropyle, 1-chlorobutyle, 4-fluorobutyle, et 4-chlorobutyle.
On entend par le terme cycloalkyle , les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle , cyclopentyle , cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.
On entend par l'expression cycloalkyle substitué , un radical cycl oalkyle substitué tel que ci-dessus pour les radicaux alkyle substitués . Des exemples de composés sont le 2-cpclopropyléthyle, le 3-cyclobutylpropyle, le 4-cyclopentylbutyle et ]e 4-cyclohexylbutyle.
On entend par le terme aromatique les radicaux phényle et phényles substitués , dans lesquels un ou plu-
<EMI ID=66.1>
gène tel que ci-dessus, ou bien par un radical hydroxyle, amine (primaire, secondaire ou tertiaires, dans ce dernier cas avec deux radicaux alkyle substititués tel que ci-
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
le p-éthylphényle, le m-propylphényle , le o-méthylphényle et le p-octylphényle.
Ainsi qu'on le verra plus en détail ci-après.
<EMI ID=69.1>
deux une activité antibactérienne in vivo.
On entend par oxygène substitué de l'oxygène substitué par un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , par un radical aryle ou bien un radical aryle substitué.
On entend par azote substitué, de l'azote substitué par un radical acyle de 2 à 18 atomes de carbone, par un radical monoalkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou bien par un radical dialkyle ,
<EMI ID=70.1>
inclusivement , y compris les formes isomères pour tous les groupes acyle et alkyle.
on entend par halo les radicaux chloro, bromo, iodo et fluoro.
Des exemples d'informations pour obtenir les aminoacides utilisés comme matière: de départ dans le cadre de la présente invention, sont donnés ci-après:
<EMI ID=71.1>
et Sons, Inc, 1950. Cet article décrit la préparation d'amincacides substitués par des groupes halogène et alkyle.
2. Chem.Abstracts:
<EMI ID=72.1>
81 - 152243S- substitués par alkyle et halogène
82 - 170746H- substitués par halogène
<EMI ID=73.1>
85 - 177258W- dihalo substitués
84 - 116928X- dihalo substitués
<EMI ID=74.1>
78 - 58201 1 - substitué" par phényle <EMI ID=75.1>
82-11036K - bromo substitués
83-27119W - bromo substitués
84-16613X - bromo substitués
78-123494G- brome substitués
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique , lequel acide peut ensuite être réduit, également par des moyens bien connus en pratique.
<EMI ID=80.1>
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. L'acide résultant peut ensuite être N-déméthylé par les procédés décrits
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Ce composé peut être hydrolysé en l'acide par des moyens bien connus en pratique .
<EMI ID=83.1>
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. De même , on peut
<EMI ID=84.1>
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.583.972.
<EMI ID=85.1>
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. On peut convertir l'acide résultant en le composé suivant:
<EMI ID=86.1>
par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
devront avoir ces groupes protégés avant d'être conden-
<EMI ID=91.1>
est bien connue en pratique. Voir Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie, Plenum Publiahing
<EMI ID=92.1>
Diverses H-alkyl pyridines substituées par H-alkyle
<EMI ID=93.1>
{disponible dans le commerce)
R = alkyle, alkyle ramifié ou cycloalkyle 4 . Jour . Chem.Soc. 1969 -934-
<EMI ID=94.1>
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de l'invention , mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci. Tous les pourcentages sont en poids et toutes les proportions des mélanges de solvants sont en volume , sauf indication contraire.
<EMI ID=95.1>
7-C1-MTL.HC1 (U-57.930E-composé V)
<EMI ID=96.1>
Une solution de 67 g (O,357 mole ) de l'ami-
<EMI ID=97.1>
mole) de triéthylamine en solution dans 2,5 litres d'a-
<EMI ID=98.1>
47,6 g (0,354 mole) de chloroformiate d'isobutyle en
<EMI ID=99.1>
pendant 1 heure. On prépare une solution B en dissolvant 97,7 g (0,357 mole) de 7-C1-MTL (J.Med. Chem.,
<EMI ID=100.1>
chaud formé de 1500 ml d'acétone et de 1500 ml de H20. On refroidit la solution à 30[deg.]C et on l'ajoute en une seule fois à la solution A . On agite la réaction
<EMI ID=101.1>
l'acétonitrile sous vide. Le résidu imprégné ,
blanc est filtré et la matière cristalline est recueillie et séchée , ce qui permet d'obtenir 95 g de produit pur . Le traitement du filtrat (chromatographie) donne
10 g de produit supplémentaire . Le rendement total est de 73%.
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
de la matière de départ, de 40 ml d'eau , de 60 ml de mé-
<EMI ID=104.1>
catalyseur , sur un hydrogénateur de Parr à une pression de 3 , 5 kg/cm2 pendant 3 heures . L'analyse du mélange de réaction au moyen d'une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice dans un système formé
<EMI ID=105.1>
de la matière de départ est partie,et que deux matières plus polaires sont présentes dans un rapport d'environ 1/1. On filtre le produit de réaction pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide , ce qui permet d'obtenir une pâte cristalline blanche . On filtre celle-ci et on conserve le filtrat. Le solide blanc qui est constitué par le plus polaire des deux produits observés lors de la chromatographie sur couche mince <EMI ID=106.1>
ce qui permet d'obtenir le produit désiré , U-57 . 930E, point de fusion de 222[deg.] - 224[deg.]C , dans un rendement de
25% à 35% .
<EMI ID=107.1>
La configuration absolue et la stéréochimie du produit V ont été établies par cristallographie à rayons X.
Le composé U-57.930E, essayé comparativement
à la clindamycine , présente, les spectres antimicrobiens suivants:
<EMI ID=108.1>
Concentration inhibitrice minimale du composé U-57.. 930E et de la clindamycine par rapport à des bactéries aérobies.
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
Le processus pour l'essai susmentionné est le suivant :
La concentration inhibitrice minimale (CIM) des deux composés vis-à-vis des bactéries aérobies , est déterminée en utilisant une méthode de dilution de bouillon avec microplaques standard . On utilise comme milieu de bouillon une infusion de cervelle et de coeur
(BHI-Difco) , et on incube les plaques à une température
<EMI ID=113.1>
Les S.aureus UC 6685-6696 sont des produits isolés cliniques qui sont résistants à un ou plusieurs antibiotiques du commerce.
"UC" est une marque déposée de la collection de cultures de The Upj ohn Company. Ces cultures peuvent être délivrées par The Upjohn Company à Kalamazoo , Michigan, sur demande .
Tableau II
Concentration inhibitrice minimale de la clindamycine et du composé U-57930E vis-à-vis de bactéries anaérobies Gram positives et Gram négatives
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Le processus utilisé pour les tests susmentionnés est le suivant:
On prépare en série des dilutions de deux fois
<EMI ID=118.1>
Schaedler, et on y ajoute 9,0 ml de milieu d'agar de
<EMI ID=119.1>
complété de l'antibiotique. Après avoir mélangé en présence de l'antibiotique , on verse l'agar dans des bottes de Petri de 100 mm x 20 mm. On laisse les bottes au repos sur la paillasse pendant la nuit avant l'inoculation.
Des cultures sous la forme de bandes sont effectuées sur de l'agar de Wilkens-Chalgren, et mises àcroître pendant 48 heures à une température de 35[deg.]C
dans un récipient Anaérobe BBL. Le produit de croissan-
<EMI ID=120.1>
une suspension de cellules dans du bouillon de Schaedler
<EMI ID=121.1>
levée au moyen d'une pipette dans les logements d'un dispositif de répétition de Steers, et approximativement L à 2 (il sent délivrés à la surface des plaques d'agar. �près avoir laissé sécher quelques minutes l'inoculum,
<EMI ID=122.1>
(atmosphère de 85% d'azote, de 10% d'hydrogène et de 5% <EMI ID=123.1>
dant 72 heures .
La concentration inhibitrice minimale (CIM) correspond-à la plus petite quantité de médicament qui empêche la croissance . Un. très faible pellicule de croissance , ou moins de trois colonies sont considérées comme étant un résultat négatif.
<EMI ID=124.1>
On utilise les ingrédients suivants et on les
<EMI ID=125.1>
de 7,0-7,2.
<EMI ID=126.1>
Ajouter des solutions de hème et des vitami-
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Mettre sous autoclave à 121[deg.]C pendant 15 minutes aérobiquement.
Matière d'hème-0,5 g d'hémine + 10 ml de NaOH
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
tes .
Ajouter 10 ml de matière par litre de milieu. + matière de vitamine K-0,05 ml de solution
<EMI ID=131.1>
Filtrer et stériliser.
Ajouter 0,2 ml de matière par litre de milieu.
<EMI ID=132.1>
intrapéritonéale du composé U-57.930E chez la souris est de 592 mg/kg. Cette valeur est la moyenne résultan-
<EMI ID=133.1>
aiguë du composé U-57.930E est approximativement la moi-
<EMI ID=134.1>
In vivo: Essai de protection sur la souris
<EMI ID=135.1>
Le processus subdivisé pour l'essai susmentionné est le suivant:
Essais de protection sur la souris: des groupes
<EMI ID=136.1>
sant 18 à 20 g , sont contaminés avec des quantités cor-
<EMI ID=137.1>
lisation , les suspensions sont dégelées rapidement et diluées de façon appropriée. La contamination s'est faite par la voie intrapéritonéale.
Le traitement des groupes contaminés est com-mencé immédiatement et poursuivi une fois par jour pendant quatre jours (première période de 24 heures =1).
Les groupes de souris contaminées non traitées servent
de témoins de virulence pour la culture .
Sept jours après avoir commencé le régime de traitement, les animaux survivants sont tués et la dose protectrice moyenne de l'antibiotique est calculée sur la base des taux de mortalité dans les groupes de traitement. La dose protectrice moyenne et son intervalle de confiance de 95% sont calculés suivant la mé-
<EMI ID=138.1>
ordinateur numérique 360 .
On isole également de l'exemple 1 , Partie II, le composé Va. On obtient cette matière de la façon suivante:
Le filtrat que l'on a conservé de la Partie II, est concentré à sec sous vide, et le résidu est converti en sa base libre et chromatographié sur du
<EMI ID=139.1>
méthanol(6/1) comme solvant d'élution. De cette manière on obtient la matière la moins polaire mentionnée dans la Partie II. Elle est convertie en son sel de HCl et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'eau_D'après les résultats , on a attribué à cet isomère la structure VA:
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
tachée au noyau de pipéridine du composé V et du composé V A, peut être réalisée par des méthodes bien connues en pratique des spécialistes de la technique. Les isomères trans V B et V C obtenus par ces épimérisations peuvent Être isolés par des processus traditionnels, tels qu'une cristallisation ou une chromatographie.
<EMI ID=142.1>
Ou bien, on peut polymériser les composés V et V A de manière à obtenir les aminoacides V D et V E,
<EMI ID=143.1>
connues des spécialistes de la technique , respectivement en les composés V F et V G. Les aminoacides V F et V G peuvent être couplés avec l'un quelconque des lincosaminides décrits précédemment.
<EMI ID=144.1>
L'isomère D-cis (V A) du composé U-57.930E a un spectre antibactérien , lorsqu'on l'essaye sur du
<EMI ID=145.1>
bleau 1.
<EMI ID=146.1>
Exemple 2- Autres analogues de 7-Cl-MTL
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en
substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants , on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien corespondanta sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels d'addtion d'acide. Ces derniers peuvent être préparés par ces méthodes bien connues
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
Exemple 3: Analogues de MTL
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants et en substituant le MTL (J.Am.Chem.Soc. , 89-2448,
1967, W.Schroeder ,B.Bannister et H.Hoeksema) au 7Cl-MTL, on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants :
<EMI ID=150.1>
Exemple 4 -Analogues de l' épi-MTL
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants ,
<EMI ID=151.1>
page360-B Bannister ) au 7-CI-MTL , on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants:
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants ,
<EMI ID=154.1>
re les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants :
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
Les caractéristiques chimiques et physiques de la plupart des composés des exemples 2 à 5 sont les suivantes :
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
2 - Trouvé
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
En suivant le procédé de l'exemple 1, mais
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
On réduit sur un hydrogénateur de Parr à une
<EMI ID=165.1>
de 4,0 g (0,0093 mole) de matière de départ , de 40 ml d'eau, de 40 ml de méthanol, de 2 ml de HCl à 37% et
<EMI ID=166.1>
tion de manière à séparer le' catalyseur ,on concentre le filtrat sous vide et obtient une huile de couleur ambre. On dissout l'huile dans 20 ml d'une solution (2/1) de CHC13 et de méthanol et on y ajoute une quantité
<EMI ID=167.1>
sent. On chromatographie ensuite cette solution sur du gel de silice en utilisant un système de solvants formé de CECI 3 et de méthanol (2/1) . On obtient deux fractions de produit principales. Les fractions contenant
<EMI ID=168.1>
fraction A, le solide de couleur blanche. Les fractions contenant la matière se déplaçant le plus lentement sont rassemblées et évaporées , en obtenant ainsi une fraction B, solide de couleur blanche . On dissout la fraction B
<EMI ID=169.1>
tité suffisante de HCl à 37% pour amener le pH à 2. Une cristallisation se produit. Le solide est recueilli et
<EMI ID=170.1>
;:oint de fusion de 224[deg.]-226[deg.]C . dans un rendement de
25% à 35%.
<EMI ID=171.1>
L'analyse par résonance magnétique des noyaux de carbone (RMC) étaye la structure proposée.
La concentration inhibitrice minimale (CIM)
<EMI ID=172.1>
bactéries , est la suivante :
<EMI ID=173.1>
Lé processus d'essai est tel que celui décrit dans l'exemple 1.
On essaye également le composé U-60.970E in vivo chez des souris de laboratoire standards, qui ont été contaminées par la voie expérimentale avec des bactéries. On réalise l'essai comparativement au composé U-57.930E. Les essais suivants montrent que le composé U-60.970E est sensiblement plus actif in vivo vis- à-vis
<EMI ID=174.1>
U-57.930E.
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
La fraction A provenant de l'expérience précédente est convertie en son sel HCl de la même manière que pour la fraction B. On obtient un rendement en pro-
<EMI ID=178.1>
des noyaux de carbone (RMC ) est essentiellement identique à celui obtenu pour la fraction B.
Exemple 9-Préparation d'un composé dans lequel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un noyau pentagonal
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
peut être hydrolyse en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut utiliser une hydrolyse acide ou basique ) . Il peut être obtenu sous la forme du sel de HC1 ou du zwitterion. Le couplage de l'aminoacide avec le 7-Cl-MTL , est réalisé de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exception que l'on utilise 66,7 g (0,357 mole) de l'aminoacide.
<EMI ID=181.1>
peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une chromatographie sur gel de silice , et combiner et con-
<EMI ID=182.1>
Exemple 10-Préparation d'un composé dans lequel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un novau hexagonal
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
peut être hydrolyse en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut utiliser une hydrolyse acide ou basique[deg.] . On peut l'ob-
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
sé de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exeption que l'on utilise 103,6 g (0,357 mole) de l'aminoacide.
Après la traitement tel Que décrit dans l'exemple 1, on peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une chromatographie sur du gel de silice., et les fractions de produit peuvent être combinées et converties en le sel de HC1.
<EMI ID=187.1>
L'analogue de 2-phosphate des composés préparés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Par une modification appropriée évidente, on peut utiliser le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=188.1>
impliquerait d'abord la protection de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique, qui seraient ensuite séparés lors de la réalisation de la phosphorylation.
Exemple 12 -2-Analogues de 2-palmitate L'analogue de 2-palmitate des composés préparés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Par une modification appropriée évidente , on peut utili-
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
impliquerait d'abord la protection de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique , qui seraient ensuite séparés lors de la <EMI ID=191.1>
d'un nombre représentatif des composés préparés dans les
<EMI ID=192.1>
est tel que celui donné précédemment.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
CIM en mcg/ml
Numéro et structure des composés U
<EMI ID=197.1>
Puisque les composés de la présente invention sont actifs vis-à-vis de différents microbes Gram posi-
<EMI ID=198.1>
environnements pour inhiber ces microbes. Par exemple , on peut les utiliser comme désinfectants pour inhiber S.aureus sur des ustensiles pour aliments , lavés et entassés , contaminés avec cette bactérie. On peut égale- <EMI ID=199.1>
reillages dentaires et médicaux contaminés avec S.aureus.
De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agent de rinçage bactériostatiques pour les vêtements blanchis, ainsi que pour l'imprégnation des papiers et desmatières textiles ; on peut également les utiliser pour supprimer la croissance des organismes sensibles dans des essais sur plaques et dans d'autres milieux microbiologiques .
Les composés de la présente invention existent sous les formes protonée et non protonée suivant le pH
de l'environnement. Lorsque la forme protonée est envisagée, les composés existent comme sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique , et lorsque la forme non protonée est envisagée , les composés existent comme base libre. Les bases libres peuvent être converties en sels d'addition d'acide stables par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié , aux
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<EMI ID=201.1>
les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, fluo-
<EMI ID=202.1>
acétique, succinique, citrique , lactique, maléique, fu-
<EMI ID=203.1>
que, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1,2cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique, hélianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, hexadécylsulfamique: , octadécylsulfamique,sorbique,monochlo-
<EMI ID=204.1> <EMI ID=205.1> mide, etc.
On peut utiliser les sels d'addition d'acide
<EMI ID=206.1>
peut les utiliser pour améliorer celle-ci. Par exemple,
<EMI ID=207.1>
dans l'eau, tel que le pricrate , qui peut être ensuite
<EMI ID=208.1>
des lavages et des extractions au solvant, une chromatographie, des extractions liquide-liquide fractionnées , et une cristallisation, et l'utiliser ensuite pour régénérer la base libre par traitement avec un alcali ou pour réaliser un sel différent par double décompoaition . Ou bien, on peut convertir la base libre en un sel soluble dans l'eau , tel que le chlorhydrate ou le sulfate , et extraire la solution aqueuse du sel avec divers solvants non miscibles à l'eau, avant de régénérer la base libre par traitement de la solution d'acide ainsi extraite , ou bien la convertir en un autre sel par double décomposition.
En plus des applications antibactériennes susmentionnéea , on peut utiliser les bases libres comme tampons ou comme antiacides. Le sel d'addition d'acide thiocyanique , lorsqu'il est condensé avec du formald�hy-de, forme des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs de décapage suivant les brevets des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 2.425.320 et n[deg.] 2.606.155. Les bases libres constituent également de bons véhicules pour les acides toxiques. Par exemple , les sels d'addition d'acide fluosilicique s'avèrent intéressants comme agents antimites suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique n'Il.915.364 et n[deg.] 2.075.539, et les sels d'addition d'acide hexafluoroarsénique et d'acide hexafluorophosphori- <EMI ID=209.1>
rent intéressants comas agents antibactériens dans dea compositions appropriées. Ces compositions sont de préférence présentées pour l'administration à des être hu-
<EMI ID=210.1>
taires , telles que des comprimés, des capsules, des pilules , des poudres ,des granules des solutions ou suspensions parentérales stériles , des solutions eu suspen-
<EMI ID=211.1>
quantités appropriées du composé actif sous la forme de la base libre , ou de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique .
Pour l'administration par la voie orale , on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou fluides . Pour la préparation de compositions solides, telles que des comprimés , on mélange l'ingrédient actif principal avec des ingrédients ordinaires, tels que du talc , de stéarate de magnésium , du phosphate dicalcique, du silicate de magnésium et d'aluminium , du sulfate de
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la méthylcellulose , et des matières fonctionnellement similaires comme diluants ou supports pharmaceutiques. Les comprimés peuvent être tassés ou combinés de n'importe quelle autre façon de manière à obtenir une forme posologique offrant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'une action prédéterminée en succession du médicament enfermé. Par exemple , le comprimé peut comprendre un composant formant dosage interne et un composant formant dosage externe , ce dernier étant sous la forme d'une enveloppe sur le premier . Les deux composants <EMI ID=213.1>
à résister au désagrégeaient dans l'estomac et qui permet au composant intérieur de passer intact dans le duodénum ou d'être retardé lors de sa libération . On peut utiliser une série de matières pour ces couches ou enrobages entériques , ces taatières englobant un certain nombre
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copolymères de styrène et d'acide maléique , etc. Ou bien , on peut utiliser le système à deux composants pour la préparation de comprimés contenant deux ou plus de deux ingrédients actifs incompatibles . On prépare des
<EMI ID=216.1>
chets ne différant que par la forme et l'introduction
de aucrose ou de tout autre édulcorant et agent aromatisant . Dans leur forme de réalisation la plus simple ,
on prépare des capsules comme les comprimés , en mélangeant le composé de la formulation avec un diluant pharmaceutique inerte et en introduisant le mélange dans une capsule de gélatine dure d'une dimension appropriée. Suivant une autre forme de réalisation ,l'on prépare des capsules en remplissant des capsules de gélatine dure au moyen de perles enrobées d'un acide polymère , contenant le composé actif. On prépare des capsules de gélatine molle au moyen d'une encapsulation à la machine d'une pâte du composé actif avec une huile végétale acceptable . du
<EMI ID=217.1>
taires fluide pour l'administration orale , telles que
des sirops . des élixirs , des suspensions. Les formes solubles dans l'eau du composé actif peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en même tempe que du sucre, des agents aromatisants aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec
des édulcorants appropriés , tels que le sucrose, en même temps qu'un agent aromatisant aromatique . On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un sirop comme véhicule , à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que la caroube, la gomme adragant�. , la méthylcellulose , etc.
On peut préparer des pommades topiques en dispersant le composé actif dans une base de pommade appropriée, telle que du petrolatum , de la lanoline , des polyéthylène glycols , des mélangea de ces différents composés , etc. Avantageusement, le composé est finement divisé au moyen d'un broyeur à colloïde en utilisant du petrolatum liquide léger comme agent de lévigation avant
la dispersion dans la base de pommade .On prépare des crèmes et des lotions topiques en dispersant le composé dans
la phase d'huile avant l'émulsification de la phase d'huile dans l'eau.
Pour l'administration par la voie parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires fluides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, 1 1 eau
<EMI ID=218.1>
la concentration utilisées , peut être soit en suspension soit dissous dans le véhicule. Pour la préparation de solutions , on peut dissoudre une forme soluble dans l'eau du composé actif dans de l'eau pour injection et la stériliser au moyen d'un filtre avant l'introduction dans une fiole ou ampoule appropriée et le scellage. Avantageusement , on peut dissoudre des adjuvants, tels qu'un
<EMI ID=219.1>
Jans le véhicule. Pour améliorer la stabilité , la compo-sition peut être réfrigérée avant l'introduction dans la fiole , et l'eau être enlevée sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole
<EMI ID=220.1>
prévue pour reconstituer la poudre avant utilisation.
On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière , à l'exception que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous et que l'on ne réalise pas de stérilisation par filtration. Le composé actif peut être stérilisé au moyen d'une exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension du véhicule stérile. Avantageusement, on introduit un agent tensio-actif ou de mouillage dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif.
L'expression "forme posologique unitaire" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, se réfère à des unités physiquement distinctes appropriées
<EMI ID=221.1>
maux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant , le support ou le véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications pour les nouvelles formes posologiques unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement (a) des caractéristiques propres de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier
à réaliser, et (b) des limitations inhérentes à la technique de formulation de la substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire,
et conformément à la présente invention. Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant
la présente invention, sont les comprimés, les capsules, les pilules, les pastilles, les suppositoires , les sachets de poudre, les granules , les cachets , les cuil-
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flacons compte-gouttes , les ampoules , les fioles ,
les multiples distincts de l'un quelconque des types précédents , et les autres formes telles que décrites dans le cadre de la présente invention.
En plus de l'administration du composé actif comme ingrédient actif principal de compositions pour
le traitement des états susmentionnés , ce composé peut être incorporé avec d'autres types de composés de manière à obtenir des combinaisons avantageuses de propriétés.
Ces combinaisons englobent le composé actif avec des an-
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tétracyclines (par exemple la tétracycline, l'oxytétracycline et la chlortétracycline ), les pénicillines,
<EMI ID=224.1>
néomycine , la polymixine , la bacitracine , la nystatine , la filipine, la fumagilline , et l'endomycine , de manière à élargir le spectre bactérien de la compo-
<EMI ID=225.1> que l'aspirine , le salicylate de sodium, l'anhydride d'acide acétylsalicylique , les n-acétyl-p-aminophényl
et salicylamides ; des antihistamines , telles que le maléate de chlorphéniramine , la diphénylhydramine, le prométhazine, le pyrathiazine , etc; des composés sulfas,
<EMI ID=226.1>
mérazine , le sulfacétamide, le sulfadiméthyloxazole, le sulfaméthizole , etc; des antifongiques , tels que l'acide undécylénique , le propionate de sodium, le sa-
<EMI ID=227.1>
et les vitamines.
Le dosage du composé actif pour le traitement dépend de la voie d'administration , de l'age, du poids et de l'état du patient, et de la maladie particulière à traiter. Une échelle de dosage d'environ 15 à 500 mg, une à quatre fois par jour (toutes les 6 heures), constitue la gamme effective pour le traitement de la plupart des états pour lesquels les composition s'avèrent efficaces. Pour les enfants, le dosage est calculé sur la base de 15 à 30 mg/kg/jour à administrer toutes les 6 heures.
Le composé actif est combiné à un support phamaceutique approprié sous une forme posologique unitaire pour une administration appropriée et efficace. Dans les formes de réalisation préférées de la présente invention, les unités posologiques contiennent le composé en des quantités de 15,30,50,125,250 et 500 mg pour un traite-
<EMI ID=228.1>
1,2 et 5% pour un traitement topique ou localisé; et en des quantités allant de 5 à 65% en poids/volume pour un traitement parentéral. Le dosage de compositions contenant le composé actif et un ou plusieurs autres ingré-
<EMI ID=229.1>
usuel de chacun de ces ingrédients .
Les exemples suivants illustrent davantage l'invention, mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci.
Les exemples utilisent les composés U-57.930E ou U-60.970E comme composés actifs , mais on notera que ceux-ci ne sont donnés qu'à titre exemplatif. , et que
<EMI ID=230.1> présente invention . Pour distinguer les exemples qui
<EMI ID=231.1>
nomination d'exemples de composition .
Exemple de composition 1
Capsules
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale , contenant chacune 250.mg de composé U-57.930E ou de composé U-60.970E , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières:
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
encapsulées de la manière habituelle .
Les capsules précédentes s'avèrent intéressantes pour le traitement général d'infection! chez des êtres humains adultes, par l'administration orale d'une capsule toutes les quatre heures.
En utilisant le processus susmentionné, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant le com-
<EMI ID=234.1>
de composé U-57.930E ou U-60.970E aux 250 g utilisés cidessus.
Exemple de composition 2
Capsules
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, contenant chacune 200 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E et 250 mg de chlorhydrate de tétracycline , à partir des types <EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
Les ingrédients sont mélangés a fond et ensui-
<EMI ID=237.1>
Les capsules précédentes s'avèrent intéressantes pour le traitement général d'infections chez les êtres humains adultes , par l'administration orale d'une capsule toutes les 6 heures.
En utilisant le processus susmentionné , on prépare d'une façon similaire des capsules contenant le composé U-57.930E ou U-60.970E, et chacun des antibiotiques suivants à la place de la tétracycline, en substituant 250 g de cet autre antibiotique à la têtracycline: choroamphénicol , oxytétracycline, chlorotétracycline. fumagilline, érythromycine, streptomycine, dihydronovobiocine et novobiocine. Lorsque l'on doit utiliser une pénicilline, telle que de la pénicilline G
de potassium, à la place de la tétracycline, on utilise
250.000 unités par capsule.
Ces produits de combinaison s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections mixtes chez des êtres humains adultes, par l'administration orale d'une capsule toutes les six heures.
Exemple de composition 3
Comprimés
On prépare 1.000 comprimés pour une utilisation
<EMI ID=238.1>
U-60.970E, à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières:
<EMI ID=239.1>
On mélange à fond les ingrédients et on les
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
granules résultants sont ensuite amenés sous la forma de comprimés , chaque comprimé contenant 500 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E.
Les comprimés précédents s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections chez des etres humains adultes, par l'administration orale d'. un comprimé toutes les quatre heures.
En utilisant le processus susmentionné , à l'exception que l'on réduit la quantité de composé
<EMI ID=242.1>
més contenant 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.97CE.
Exemple de-composition 4
Comprimés
On prépare 1.000 comprimés oraux, contenant chacun 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, et en tout 250 mg (83,3 mg de chaque composé) de sulfadiazine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matière":
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
Les ingrédients sont mélangés à fond et amenés sous la forme d'agglomérats . Lea agglomérats sont brisés en les amenant dans un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés nous la forme de compri-
<EMI ID=245.1>
Les comprimés précédents j'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections par l'administration orale d'abord de quatre comprimés et ensuite d'un comprimé toutes les 6 heures.
Pour le traitement d'infections urinaires, les trois composés suifs dans la formulation précédente sont avantageusement remplacés par 250 g de sulfaméthylthi&dia-
<EMI ID=246.1>
Exemple de composition 5
Sirop oral
On prépare 1.000 cc d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose
<EMI ID=247.1>
types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Eau désionisée , quantité suffisante pour faire 1.000 cc.
<EMI ID=250.1>
crose, la gomme adragante , et l'essence de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour obte-
<EMI ID=251.1>
et les composés sulfas finement pulvérisés sont agités dans le sirop jusqu'à ce qu'ils soient uniformément distribués . On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1.000 cc.
La composition ainsi obtenue b'avère intéressante pour le traitement général de la pneumonie
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
Exemple de composition 6
<EMI ID=254.1>
On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire , contenant dans 1 ce
200 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières:
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
Les ingrédients sont dissous dans de l'eau et la solution est stérilisée par filtration . La solution stérile est versée dans des fioles et les fioles sont scellées.
Exemple de composition 7 Préparation parentérale
On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire , contenant dans 1 cc
200 mg de composé U-57930E ou U-60.970E, et 400 mg de sulfate de spectinomycine , à partir des types suivants
<EMI ID=257.1>
Eau pour injection, quantité suffisante pour faire l.OOOcc
On dissout le composa U-57.920E ou U-60.970E, le sulfate de spectinomycine et le lactose dans l'eau
et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile , à raison de 2 cc, est versée aseptiquement
dans des fioles stériles et réfrigérées. L'eau est séparée son un vide élevé et les fioles contenant la poudre lyophilisée sont scellées. Juste avant utilisation , on ajoute à la fiole une quantité suffisante d'eau stérile pour injection pour faire 2 cc de solution.
Exemple de composition 8
Pommade topique
On prépare 1000 g de pommade à 0,25% à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients :
<EMI ID=258.1>
petrolatum blanc,quantité suffisante pour faire 1.000 g
Le petrolatum blanc et la graisse de laine sont fondus et on y ajoute 100 g de petrolatum liquide . Le composé U-57.930E ou U-60.970E , l'oxyde de zinc et la calamine sont ajoutés au petrolatum liquide restant et le mélange est broyé jusqu' à ce que les poudres soient finement divisées et dispersées uniformément. Le mélange est agité dans le mélange à base de petrolatum blanc et l'agitation se poursuit jusqu'à ce que la pommade se congèle.
La pommade précédente s'avère intéressante en application topique sur la peau de mammifères pour le traitement d'infections .
La composition précédente peut être préparée en omettant l'oxyde de zinc et la calamine .
En suivant le processus susmentionné, on prépare d'une façon similaire des pommades contenant le composé U-57.930E ou U-60.970E à raison de 0,5, 1,2,
et 5% , en substituant 5,10,20 et 50 g de composé U-57.930E ou U-60.970E aux 2,5 g utilisés ci-dessus.
Exemple de composition 9
Crème
On prépare 1000 g d'une crème vaginale à partir des types suivants et des quantités suivantes d'in-
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
Monostéarate glycérique autoémulsifiant délivré par Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.
<EMI ID=261.1>
semble à une température de 70[deg.] -80[deg.]C. Le méthylparaben est dissous dans environ 500 g d'eau et le propylène glycol , le polysorbate 80 et le composé U-57.930E ou U-60.970E sont ajoutés à leur tour,en maintenant une
<EMI ID=262.1>
à base de méthylparaben à la masse fondue formée de Tegacid et de spermacéti, avec une agitation constante.
On poursuit pendant au moins 30 minutes avec une agita-
<EMI ID=263.1>
à 40[deg.] -45[deg.]C. Le pH de la crème finale est ajusté à 3,5 par incorporation de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate sodique dibasique dissous dans environ 50 g d'eau. Finalement, on ajoute une quantité suffisante d'eau pour amener le poids final à 1.000 g, et l'on agite la préparation pour maintenir une homogénéité jusqu'à
ce qu'elle soit refroidie et congelée.
La composition précédente s'avère intéressante
<EMI ID=264.1>
humains .
Exemple de composition 10
Pommade ophtalmique
On prépare 1.000 g d'une pommade ophtalmique contenant 0,5% de composé U-57.930E ou U-60.970E à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients :
<EMI ID=265.1>
Petrolatum blanc,quantité suffisante
pour faire 1.000 g.
Les ingrédients solides sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air et ajoutés au petrola-tum liquide léger. On fait passer le mélange dans un broyeur à colloïde peur distribuer uniformément les particules micronisées. La graisse de laine et le petrolatum blanc sont fondus ensemble , filtrés , et la
<EMI ID=266.1>
de petrolatum liquide et on agite la pommade jusqu'à ce qu'elle soit congelée. on introduit , d'une façon appropriée , la pommade dans des tubes ophtalmiques de 1, 77 g . La pommade précédente est appliquée de façon appropriée sur l'oeil pour le traitement d'infections localisées chez les êtres humains et d'autres animaux.
<EMI ID=267.1>
contenir 5 g (0,5%) de méthylprednisolone pour le traitement d'inflammations , et suivant une variante , on peut omettre la bacitracins et le sulfate de polymyxine B.
Exemple de composition 11
Gouttes pour l'oeil et l'oreille
<EMI ID=268.1>
stérile pour l'oeil ou l'oreille , contenant 10 mg de
<EMI ID=269.1>
solone dans chaque cc, à partir des types suivants et
<EMI ID=270.1>
Eau désionisée, ajouter quantité suffisante pour faire 1.000 cc
<EMI ID=271.1> solution résultante est stérilisé^ par filtration. La solution est versée aseptiquement dans des récipients
du type flacon compte-gouttes stérile
La composition ainsi préparée s'avère intéressante dans le traitement topique d'inflammations et d'infections de l'oeil et l'oreille , ainsi que sur d'autres\ tissus sensibles du corps des animaux.
Exemple de composition 12
Pastilles
On prépare 10.000 pastilles à partir des ty-
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
Sucrose pulvérulent, quantité suffisante pour faire
5.000 g.
Les matières pulvérulentes sont mélangées ensemble et ensuite comprimées sous la forme de pastilles d'un demi gramme en suivant les techniques habituelles
<EMI ID=274.1>
on le laisse ne dissoudre lentement de manière à obtenir un traitement pour la bouche et la gorge des aires humains.
Exemple de composition 13
Suppositoire rectal
On prépare 1.000 suppositoires pesant chacun
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
suivantes d'ingrédients:
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
suffisante pour faire 2.500 g
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
l'aminobenzoate d'éthyle et l'oxyde de zinc au propylène glycol , et on broyé le mélange jusqu'à ce que les poudres soient finement divisées et uniformément dispersées . On fond le polyéthylène glycol 4.000 et on ajoute lentement la dispersion de propylène glycol avec agitation . La suspension est versée dans des mou-
<EMI ID=281.1>
On laisse la composition se refroidir et se solidifier et on l'enlève ensuite du moule, et la composition est ensuite enveloppée dans chaque feuille de suppositoire .
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
et d'infections .
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
Exemple de composition 14
<EMI ID=286.1>
des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
<EMI ID=287.1>
Petrolatum blanc, quantité suffisante
pour faire 1000 g .
On broyé le composé U-57.930E ou U-60.970E et l'acétate de méthylprednisol.one avec le petrolatum liquide léger jusqu'à ce qu'ils soient finement divisés
<EMI ID=288.1>
uns masse fondue , et la dispersion de petrolatum liquide y est ajoutée avec agitation. Tout en poursuivant l'agitation, on laisse la dispersion se refroidir (et se congeler) jusqu'à la température ambiante,et on la verse dans des seringues à mastite disponibles en doses de 10 g .
Exemple de composition 15
Alimentation cour animaux
On prépare 1.000 g d'un mélange alimentaire partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
primés sous la forme de boulettes . La composition peut être donnée à des animaux de laboratoire , par exemple des rats, des chats, des cobayes et des hamstera, en vue d'une prophylaxie au cours du transport .
Pour d'autres animaux, tels que la volaille, par exemple les poulets, les canards, les dindons et les oies, la composition peut être ajoutée à l'alimenta-
<EMI ID=291.1>
En suivant le processus de chacun des exemples
<EMI ID=292.1>
substitue chaque composé actif du point de vue antibactérien de l'invention en une quantité équivalente au composé U-57.930E ou U-60.970E donné dans l'exemple , de manière à obtenir des propriétés thérapeutiques.
D'une façon similaire , on peut utiliser chacune
<EMI ID=293.1>
dition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique
<EMI ID=294.1>
rhydrate, sulfate nitrate, phosphate , citrate, lactate, acétate, tartrate ou auccinate.
En outre, les 2-phosphate et/ou 2-palaitate de
<EMI ID=295.1>
ingrédient actif de manière à obtenir des compositions présentant des propriétés thérapeutiques .
"New antibiotics, their preparation and their use" "New antibiotics, their preparation and their use"
The present invention relates to new antibiotics, to their preparation and to their use.
The characteristics and preparation of the antibiotic lincomycin are described in the patent
<EMI ID = 1.1>
is described in the patent of the United States of America
<EMI ID = 2.1>
intensively as a medicine in humans and animals. A number of patents around the world have been issued for these antibiotics and a wide variety of their derivatives.
Lincomycin has the following structural formula:
<EMI ID = 3.1>
Clindamycin has the following structural formula:
<EMI ID = 4.1>
The present invention relates to new compounds of the formula;
<EMI ID = 5.1>
in which R-, which may be substituted simply or multiple in any of the positions
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
and substituted alkyls in which the alkyl portion contains from 1 to 8 carbon atoms inclusive, and their isomeric forms, cycloalkyls and substituted cycloalkyls, substituted oxygen, substituted nitrogen, halogen, phenyl and phenyl
<EMI ID = 8.1>
and their isomeric forms, where n is an integer of
<EMI ID = 9.1>
from 1 to 8 carbon atoms inclusive, and their forms
<EMI ID = 10.1>
in any of the positions of the pyridine ring
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
where X represents the amino function of a compound chosen from the group comprising the 7 (R) -hydroxy-methyl 1-thio-a-lin-
<EMI ID = 13.1> acceptable from the pharmaceutical point of view of these compounds,
as well as new compounds of the formula:
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
multiple way in the nucleus on the same carbon or different carbons, and R2, which can be in posi-
<EMI ID = 16.1> vement, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
The compounds of particular importance correspond to the formula:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
cal alkyl of 1 to 8 carbon atoms inclusive, or
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
is as defined above, n is 1, as are the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
Important precursor compounds of the above-mentioned compounds correspond to the formula:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
above.
The synthesis of the new analogs described in the context of the present invention can be represented, by way of example, as follows:
<EMI ID = 23.1>
The wavy lines represent either the D-cis isomer or the L-cis isomer.
Another method which can be used to synthesize the new analogs described in the context of the present invention can be shown. by way of example, as follows:
<EMI ID = 24.1>
The wavy line represents the structures Dcis, L-cis, D-trans or L-trans.
The L-cis structure:
<EMI ID = 25.1>
has been shown to be 5-10 times more active than clindamycin
<EMI ID = 26.1>
laboratory.
We can isolate an isomer of the product of the formula � from the previous reaction, and assume that it is the compound D-cis (compound VA). The D-cis structure is not as active as an antibacterial agent as the L-cis compound.
<EMI ID = 27.1>
The compounds of the formulas also fall within the scope of the present invention:
<EMI ID = 28.1>
in which A, B, D and E represent nitrogen,
<EMI ID = 29.1>
as defined above and can be linked to any carbon or cyclic nitrogen atom, and R, can be linked in a multiple way to any cyclic carbon atom, as well as the addition salts
<EMI ID = 30.1>
these compounds.
In addition, the present invention is also
<EMI ID = 31.1>
which substitution is linked to the oxygen atom in position 2 of the sugar cycle of the above-mentioned compounds.
When reacting an amino acid of the formula:
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
in a multiple way in any one of the positions of the pyridine nucleus not yet substituted by
<EMI ID = 34.1>
is chosen from the group comprising hydrogen,
<EMI ID = 35.1>
alkyl contains from 1 to 8 carbon atoms inclusive, and their isomeric forms, the cycloalkyls and substituted cycloalkyls, the substituted oxygenates, the substituted nitrogen, the halogens, the phenyl and the
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
carbon atoms inclusive, or isomeric forms, the group
<EMI ID = 38.1>
can be simply substituted in any position
<EMI ID = 39.1>
with a sugar amine compound selected from the group comprising 7 (R) -hydroxy-methyl 1-thio-a-lincosaminide, 7 (S) -hydroxy-methyl 1-thio-a-lincosaminide, 7 (S) -halomethyl 1-thio-a-lincosaminide, 7 (R) -halo-methyl 1-thio-a-
<EMI ID = 40.1>
7-deoxy-7 (S) - (methylthio) -methyl 1-thio-a-linconsaminide, 7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxyethylthio) -methyl 1-thio-a-linco-
<EMI ID = 41.1>
thio-a-lincosaminide, we get the new compounds <EMI ID = 42.1>
When reacting an amino acid of the formula:
<EMI ID = 43.1>
in which R. and the group substitution position <EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
from 1 to 4 inclusive, with a sugar amine compound as defined above, the new compounds of formula II are obtained.
When a responding acid is reacted
either of the following formulas:
<EMI ID = 46.1>
in which A, B, D and E are chosen from the group
<EMI ID = 47.1>
is as defined above and can be linked to any carbon or cyclic nitrogen atom, R, can be linked in multiple ways to a carbon atom
<EMI ID = 48.1> linked to any carbon or cyclic nitrogen atom, with a sugar amine compound chosen from the group as defined above, the new compounds of formulas VI and VII are obtained.
MTL is methyl 1-thio-a-licosaminide of the formula:
<EMI ID = 49.1>
Epi-MTL is methyl 7 (S) -7-deoxy-7-hydroxy-1-thio-a-lincosaminide of the formula:
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
United States of America n [deg.) 3,702,322, example 1, part B-1):
<EMI ID = 56.1>
Referring to the following formula, 7-deoxy-7 (S) - (methylthio) -methyl 1-thio-a-lin- is obtained.
<EMI ID = 57.1>
(see United States patent no. [deg.] 3,915,954;
examples 1,10 and 31):
<EMI ID = 58.1>
The hydroxy and halo groups in position 7 of the preceding formulas can be represented as follows:
<EMI ID = 59.1>
Y representing a group 7 (R) -hydroxy, 7 (S) -hydroxy, 7 (S) -halo, or 7 (R) -halo.
When an acyl group of pyridine is used, the resulting analog can be reduced so as to obtain a mixture of the corresponding saturated * compounds, one of which is the L-cis isomer. other compounds that may be present are the L-trans, D-cis and D-trans isomers. In general, for any of the compounds described in the context of the present invention, the reduced form is more active from the point of view
<EMI ID = 60.1>
L-trans. Again, it was found that the L-cis isomer was found to be more active from an antibacterial point of view.
The general process used in the context of the present invention to prepare the new analogues
<EMI ID = 61.1>
couples an appropriate acid with an appropriate sugar amine. ("Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure," Chemistry of The Amino Acids, Vol. 2, p. 970, j ohn wiley and
<EMI ID = 62.1>
The saturated analog can be catalytically reduced under standard conditions to prepare the saturated analog. For example, the reduction can be achieved using the following conditions:
<EMI ID = 63.1>
catalyst: platinum oxide (Pt02);
<EMI ID = 64.1>
time: 24 to 48 hours.
As used in the context of the present invention, the alkyl radicals of 1 to 8 carbon atoms inclusive, and their isomeric forms, include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, l ' hexyl, heptyl, octyl and their branched chain isomers.
The term substituted alkyl means the above-mentioned alkyl compounds in which one or more hydrogen atoms have been replaced by a halogen, that is to say by Cl, Br, F or I, or else by oxygen, hydroxyl, an amine radical (primary), an amine radical (secondary alkyl substituted by alkyl as defined above), an amine radical
(tertiary alkyl substituted with alkyl as defined
<EMI ID = 65.1>
2-iodopropyl, 1-chlorobutyl, 4-fluorobutyl, and 4-chlorobutyl.
The term cycloalkyl is understood to mean the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl radicals.
The term “substituted cycloalkyl” is intended to mean a substituted cycloalkyl radical as above for substituted alkyl radicals. Examples of compounds are 2-cyclopropylethyl, 3-cyclobutylpropyl, 4-cyclopentylbutyl and 4-cyclohexylbutyl.
The term aromatic is understood to mean phenyl and substituted phenyl radicals, in which one or more
<EMI ID = 66.1>
gene as above, or else by a hydroxyl or amine radical (primary, secondary or tertiary, in the latter case with two substituted alkyl radicals as above
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
p-ethylphenyl, m-propylphenyl, o-methylphenyl and p-octylphenyl.
As will be seen in more detail below.
<EMI ID = 69.1>
both have in vivo antibacterial activity.
Substituted oxygen is understood to mean oxygen substituted by an alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms inclusive, by an aryl radical or else a substituted aryl radical.
The term “substituted nitrogen” means nitrogen substituted by an acyl radical of 2 to 18 carbon atoms, by a monoalkyl radical of 1 to 8 carbon atoms inclusive, or else by a dialkyl radical,
<EMI ID = 70.1>
inclusive, including isomeric forms for all acyl and alkyl groups.
by halo is meant the chloro, bromo, iodo and fluoro radicals.
Examples of information for obtaining the amino acids used as starting material in the context of the present invention are given below:
<EMI ID = 71.1>
and Sons, Inc, 1950. This article describes the preparation of amino acids substituted by halogen and alkyl groups.
2. Chem.Abstracts:
<EMI ID = 72.1>
81 - 152243S- substituted by alkyl and halogen
82 - 170746H- substituted by halogen
<EMI ID = 73.1>
85 - 177258W- dihalo substituted
84 - 116928X- dihalo substituted
<EMI ID = 74.1>
78 - 58201 1 - substituted "by phenyl <EMI ID = 75.1>
82-11036K - substituted bromo
83-27119W - substituted bromo
84-16613X - substituted bromo
78-123494G- substituted bromine
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art, which acid can then be reduced, also by means well known in the art.
<EMI ID = 80.1>
This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. The resulting acid can then be N-demethylated by the methods described.
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art.
<EMI ID = 83.1>
This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. Likewise, we can
<EMI ID = 84.1>
in U.S. Patent No. 03,583,972.
<EMI ID = 85.1>
This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. The resulting acid can be converted into the following compound:
<EMI ID = 86.1>
by the methods described in the United States patent
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
must have these groups protected before being conden-
<EMI ID = 91.1>
is well known in practice. See Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Publiahing
<EMI ID = 92.1>
Various H-alkyl pyridines substituted with H-alkyl
<EMI ID = 93.1>
{commercially available)
R = alkyl, branched alkyl or cycloalkyl 4. Day. Chem.Soc. 1969 -934-
<EMI ID = 94.1>
The following examples illustrate the process and the products of the invention, but in no way constitute a limitation thereto. All percentages are by weight and all proportions of solvent mixtures are by volume, unless otherwise indicated.
<EMI ID = 95.1>
7-C1-MTL.HC1 (U-57.930E-compound V)
<EMI ID = 96.1>
A solution of 67 g (O, 357 mole) of the ami
<EMI ID = 97.1>
mole) of triethylamine in solution in 2.5 liters of a-
<EMI ID = 98.1>
47.6 g (0.354 mole) of isobutyl chloroformate in
<EMI ID = 99.1>
for 1 hour. A solution B is prepared by dissolving 97.7 g (0.357 mole) of 7-C1-MTL (J. Med. Chem.,
<EMI ID = 100.1>
hot formed of 1500 ml of acetone and 1500 ml of H20. The solution is cooled to 30 [deg.] C and added at once to solution A. We stir the reaction
<EMI ID = 101.1>
acetonitrile under vacuum. The impregnated residue,
white is filtered and the crystalline material is collected and dried, which allows to obtain 95 g of pure product. Treatment of the filtrate (chromatography) gives
10 g of additional product. The total yield is 73%.
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
starting material, 40 ml of water, 60 ml of metal
<EMI ID = 104.1>
catalyst, on a Parr hydrogenator at a pressure of 3.5 kg / cm 2 for 3 hours. Analysis of the reaction mixture using thin layer chromatography on silica gel plates in a formed system
<EMI ID = 105.1>
of the starting material is gone, and that two more polar materials are present in a ratio of about 1/1. The reaction product is filtered to separate the catalyst and the filtrate is concentrated in vacuo, which gives a white crystalline paste. This is filtered and the filtrate is stored. The white solid which consists of the more polar of the two products observed during thin layer chromatography <EMI ID = 106.1>
which provides the desired product, U-57. 930E, melting point of 222 [deg.] - 224 [deg.] C, in a yield of
25% to 35%.
<EMI ID = 107.1>
The absolute configuration and the stereochemistry of the product V were established by X-ray crystallography.
Compound U-57.930E, tested comparatively
with clindamycin, has the following antimicrobial spectra:
<EMI ID = 108.1>
Minimum inhibitory concentration of compound U-57 .. 930E and clindamycin compared to aerobic bacteria.
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
The process for the above test is as follows:
The minimum inhibitory concentration (MIC) of the two compounds against aerobic bacteria is determined using a broth dilution method with standard microplates. A broth and heart infusion is used as the broth medium.
(BHI-Difco), and the plates are incubated at a temperature
<EMI ID = 113.1>
S.aureus UC 6685-6696 are isolated clinical products that are resistant to one or more commercial antibiotics.
"UC" is a registered trademark of The Upj ohn Company's culture collection. These cultures can be delivered by The Upjohn Company in Kalamazoo, Michigan, upon request.
Table II
Minimum inhibitory concentration of clindamycin and of compound U-57930E against anaerobic Gram positive and Gram negative bacteria
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
The process used for the above tests is as follows:
Two-fold dilutions are prepared in series
<EMI ID = 118.1>
Schaedler, and to it is added 9.0 ml of agar medium.
<EMI ID = 119.1>
supplemented with antibiotic. After mixing in the presence of the antibiotic, the agar is poured into 100 mm x 20 mm petri dishes. The boots are left to rest on the bench overnight before inoculation.
Cultures in the form of bands are carried out on Wilkens-Chalgren agar, and grown for 48 hours at a temperature of 35 [deg.] C
in an Anaerobic BBL container. The product of growth
<EMI ID = 120.1>
a cell suspension in Schaedler broth
<EMI ID = 121.1>
lifted by means of a pipette into the housings of a Steers repeater, and approximately L to 2 (it feels delivered to the surface of the agar plates.) after having left the inoculum to dry for a few minutes ,
<EMI ID = 122.1>
(85% nitrogen, 10% hydrogen and 5% atmosphere <EMI ID = 123.1>
within 72 hours.
The minimum inhibitory concentration (MIC) is the smallest amount of drug that prevents growth. A very weak growth film, or less than three colonies are considered to be a negative result.
<EMI ID = 124.1>
The following ingredients are used and
<EMI ID = 125.1>
from 7.0-7.2.
<EMI ID = 126.1>
Add heme solutions and vitamins
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
Autoclave at 121 [deg.] C for 15 minutes aerobically.
Heme material - 0.5 g hemin + 10 ml NaOH
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
your.
Add 10 ml of material per liter of medium. + vitamin K material - 0.05 ml of solution
<EMI ID = 131.1>
Filter and sterilize.
Add 0.2 ml of material per liter of medium.
<EMI ID = 132.1>
intraperitoneal compound U-57.930E in mice is 592 mg / kg. This value is the average
<EMI ID = 133.1>
acute of compound U-57.930E is approximately me-
<EMI ID = 134.1>
In vivo: mouse protection test
<EMI ID = 135.1>
The process subdivided for the above test is as follows:
Protection tests on mice: groups
<EMI ID = 136.1>
18 to 20 g, are contaminated with significant amounts
<EMI ID = 137.1>
The suspensions are thawed quickly and diluted appropriately. The contamination was done by the intraperitoneal route.
Treatment of contaminated groups is started immediately and continued once a day for four days (first 24-hour period = 1).
Groups of untreated contaminated mice serve
virulence controls for culture.
Seven days after starting the treatment regimen, the surviving animals are killed and the average protective dose of the antibiotic is calculated based on the mortality rates in the treatment groups. The mean protective dose and its 95% confidence interval are calculated using the
<EMI ID = 138.1>
360 digital computer.
Is also isolated from Example 1, Part II, the compound Va. This material is obtained in the following way:
The filtrate which has been kept from Part II is concentrated to dryness under vacuum, and the residue is converted to its free base and chromatographed on
<EMI ID = 139.1>
methanol (6/1) as the elution solvent. In this way, the least polar material mentioned in Part II is obtained. It is converted to its HCl salt and recrystallized from a mixture of acetone and water_According to the results, the VA structure was assigned to this isomer:
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
stained with the piperidine nucleus of compound V and compound V A, can be carried out by methods well known in the art to those skilled in the art. The trans isomers V B and V C obtained by these epimerizations can be isolated by traditional processes, such as crystallization or chromatography.
<EMI ID = 142.1>
Alternatively, the compounds V and V A can be polymerized so as to obtain the amino acids V D and V E,
<EMI ID = 143.1>
known to those skilled in the art, respectively in the compounds V F and V G. The amino acids V F and V G can be coupled with any of the lincosaminides described above.
<EMI ID = 144.1>
The D-cis (V A) isomer of compound U-57.930E has an antibacterial spectrum, when tested on
<EMI ID = 145.1>
1.
<EMI ID = 146.1>
Example 2- Other analogs of 7-Cl-MTL
Following the procedures of Example 1, but
substituting the amino acid for the following amino acids, the new analogs active from the antibacterial point of view corespondanta are prepared in the form of their free bases or of their acid addition salts. These can be prepared by these well known methods
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
Example 3: MTL analogs
Following the methods of Example 1, but substituting the amino acid for the following amino acids and substituting MTL (J.Am.Chem.Soc., 89-2448,
1967, W. Schroeder, B. Banister and H. Hoeksema) at 7Cl-MTL, the corresponding new analogs active from the antibacterial point of view are prepared:
<EMI ID = 150.1>
EXAMPLE 4 Analogs of the Epi-MTL
By following the methods of Example 1, but by substituting the amino acid for the following amino acids,
<EMI ID = 151.1>
page360-B Bannister) at 7-CI-MTL, the new active analogs are prepared from the corresponding antibacterial point of view:
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
By following the methods of Example 1, but by substituting the amino acid for the following amino acids,
<EMI ID = 154.1>
re the corresponding new antibacterial active analogs:
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
The chemical and physical characteristics of most of the compounds of Examples 2 to 5 are as follows:
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
2 - Found
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
Following the method of Example 1, but
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
We reduce on a Parr hydrogenator to a
<EMI ID = 165.1>
4.0 g (0.0093 mole) of starting material, 40 ml of water, 40 ml of methanol, 2 ml of 37% HCl and
<EMI ID = 166.1>
tion so as to separate the catalyst, the filtrate is concentrated under vacuum and an amber colored oil is obtained. The oil is dissolved in 20 ml of a solution (2/1) of CHCl3 and methanol and a quantity is added to it.
<EMI ID = 167.1>
smells. This solution is then chromatographed on silica gel using a solvent system formed from CECI 3 and methanol (2/1). Two main product fractions are obtained. Fractions containing
<EMI ID = 168.1>
fraction A, the white solid. The fractions containing the slowest moving material are combined and evaporated, thus obtaining a solid fraction B, white in color. We dissolve fraction B
<EMI ID = 169.1>
sufficient amount of 37% HCl to bring the pH to 2. Crystallization occurs. The solid is collected and
<EMI ID = 170.1>
;: anointing of fusion of 224 [deg.] - 226 [deg.] C. in a yield of
25% to 35%.
<EMI ID = 171.1>
Magnetic resonance analysis of carbon nuclei (RMC) supports the proposed structure.
Minimum inhibitory concentration (MIC)
<EMI ID = 172.1>
bacteria, is as follows:
<EMI ID = 173.1>
The test process is as described in Example 1.
Compound U-60.970E is also tested in vivo in standard laboratory mice, which have been contaminated experimentally with bacteria. The test is carried out compared to compound U-57.930E. The following tests show that the compound U-60.970E is significantly more active in vivo vis-à-vis
<EMI ID = 174.1>
U-57.930E.
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
Fraction A from the previous experiment is converted to its HCl salt in the same manner as for fraction B. A yield is obtained in pro-
<EMI ID = 178.1>
carbon nuclei (RMC) is essentially identical to that obtained for fraction B.
Example 9-Preparation of a compound in which the amino acid portion contains a heteroatom in a pentagonal nucleus
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
can be hydrolyzed to the free acid by methods well known to those skilled in the art (acid or basic hydrolysis can be used). It can be obtained in the form of the HC1 salt or the zwitterion. The coupling of the amino acid with 7-Cl-MTL is carried out in the same way as in Example 1, except that 66.7 g (0.357 mol) of the amino acid are used.
<EMI ID = 181.1>
can purify the crude product via silica gel chromatography, and combine and con-
<EMI ID = 182.1>
Example 10 Preparation of a Compound in Which the Amino Acid Portion Contains a Heteroatom in a Hexagonal Novel
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
can be hydrolyzed to the free acid by methods well known to those skilled in the art (acid or basic hydrolysis can be used [deg.]. It can be obtained
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
dried in the same manner as in Example 1, except that 103.6 g (0.357 mol) of the amino acid are used.
After the treatment as described in Example 1, the crude product can be purified by chromatography on silica gel, and the product fractions can be combined and converted to the HCl salt.
<EMI ID = 187.1>
The 2-phosphate analog of the compounds prepared in Examples 1 to 10 can be prepared by methods well known to those skilled in the art. By obvious suitable modification, the method described in the US patent can be used
<EMI ID = 188.1>
would first involve the protection of vulnerable groups by methods well known to those skilled in the art, which would then be separated when carrying out phosphorylation.
Example 12 -2-2-Palmitate analogs The 2-palmitate analog of the compounds prepared in Examples 1 to 10 can be prepared by methods well known to those skilled in the art. By a suitable obvious modification, one can use
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
would first involve the protection of vulnerable groups by methods well known to those skilled in the art, which would then be separated during the <EMI ID = 191.1>
of a representative number of the compounds prepared in the
<EMI ID = 192.1>
is like the one given above.
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
CIM in mcg / ml
Number and structure of U compounds
<EMI ID = 197.1>
Since the compounds of the present invention are active against different Gram-positive microbes
<EMI ID = 198.1>
environments to inhibit these microbes. For example, they can be used as disinfectants to inhibit S. aureus on food utensils, washed and piled up, contaminated with this bacteria. We can also <EMI ID = 199.1>
dental and medical reillages contaminated with S. aureus.
In addition, the compounds of the invention can be used as a bacteriostatic rinsing agent for laundered clothing, as well as for the impregnation of papers and textile materials; they can also be used to suppress the growth of susceptible organisms in plate tests and other microbiological media.
The compounds of the present invention exist in protonated and non-protonated forms depending on the pH
of the environment. When the protonated form is contemplated, the compounds exist as pharmaceutically acceptable acid addition salts, and when the non-protonated form is contemplated, the compounds exist as the free base. The free bases can be converted into stable acid addition salts by neutralizing the free base with the appropriate acid, using
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
hydrochloric, sulfuric, phosphoric, fluo-
<EMI ID = 202.1>
acetic, succinic, citric, lactic, maleic, fu-
<EMI ID = 203.1>
that, cyclohexanesulfamic, cyclopentanepropionic, 1,2cyclohexanedicarboxylic, 4-cyclohexanecarboxylic, octadecenylsuccinic, octenylsuccinic, methanesulfonic, helianthic, Reinecke, dimethyldithiocarbamic, hexadecylsulfamic:, octadecylsulfamic:, octadecylsulfamic:
<EMI ID = 204.1> <EMI ID = 205.1> mide, etc.
Acid addition salts can be used
<EMI ID = 206.1>
can use them to improve it. For example,
<EMI ID = 207.1>
in water, such as pricrate, which can then be
<EMI ID = 208.1>
washes and solvent extractions, chromatography, fractional liquid-liquid extractions, and crystallization, and then use it to regenerate the free base by treatment with alkali or to make a different salt by double decompoaition. Alternatively, the free base can be converted to a water-soluble salt, such as the hydrochloride or sulfate, and the aqueous solution of the salt can be extracted with various water-immiscible solvents, before regenerating the free base by treatment of the acid solution thus extracted, or else convert it into another salt by double decomposition.
In addition to the above-mentioned antibacterial applications, the free bases can be used as buffers or as antacids. The thiocyanic acid addition salt, when condensed with formaldehyde, forms resinous materials of interest as pickling inhibitors according to United States patents n [deg.] 2,425,320 and n [deg.] 2,606,155. Free bases are also good vehicles for toxic acids. For example, the addition salts of fluosilicic acid prove to be advantageous as mothproofing agents according to the patents of the United States of America nil. 915,364 and n [deg.] 2,075,539, and the addition salts hexafluoroarsenic acid and hexafluorophosphoric acid <EMI ID = 209.1>
are useful as antibacterial agents in suitable compositions. These compositions are preferably presented for administration to humans.
<EMI ID = 210.1>
such as tablets, capsules, pills, powders, granules of sterile parenteral solutions or suspensions, solutions or suspensions
<EMI ID = 211.1>
appropriate amounts of the active compound in the form of the free base, or its pharmacologically acceptable salts.
For oral administration, solid or fluid unit dosage forms can be prepared. For the preparation of solid compositions, such as tablets, the main active ingredient is mixed with ordinary ingredients, such as talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, magnesium aluminum silicate, sodium sulfate.
<EMI ID = 212.1>
methylcellulose, and functionally similar materials as pharmaceutical diluents or carriers. The tablets can be packed or combined in any other way so as to obtain a dosage form offering the advantage of a prolonged or delayed action or of a predetermined action in succession of the enclosed medicament. For example, the tablet may include an internal dosage component and an external dosage component, the latter being in the form of an envelope on the former. The two components <EMI ID = 213.1>
to resist the disintegration in the stomach and which allows the inner component to pass intact in the duodenum or to be delayed when released. A series of materials can be used for these enteric layers or coatings, these taatières encompassing a certain number
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
copolymers of styrene and maleic acid, etc. Alternatively, the two-component system can be used for the preparation of tablets containing two or more of two incompatible active ingredients. We are preparing
<EMI ID = 216.1>
chets differing only in form and introduction
aucrose or any other sweetener and flavoring agent. In their simplest embodiment,
capsules such as tablets are prepared by mixing the formulation compound with an inert pharmaceutical diluent and introducing the mixture into a hard gelatin capsule of an appropriate size. According to another embodiment, capsules are prepared by filling hard gelatin capsules with beads coated with a polymeric acid, containing the active compound. Soft gelatin capsules are prepared by machine encapsulation of a paste of the active compound with an acceptable vegetable oil. of
<EMI ID = 217.1>
keep quiet for oral administration, such as
syrups. essences, suspensions. The water-soluble forms of the active compound can be dissolved in an aqueous vehicle together with sugar, aromatic flavoring agents and preservatives to form a syrup. An elixir is prepared using a hydro-alcoholic vehicle (ethanol) with
suitable sweeteners, such as sucrose, together with an aromatic flavoring agent. Suspensions of the insoluble forms can be prepared with a syrup as a vehicle, using a suspending agent, such as carob, gum tragacanth. , methylcellulose, etc.
Topical ointments can be prepared by dispersing the active compound in a suitable ointment base, such as petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, mixtures of these various compounds, etc. Advantageously, the compound is finely divided by means of a colloid mill using light liquid petrolatum as a levigation agent.
dispersion in the ointment base. Topical creams and lotions are prepared by dispersing the compound in
the oil phase before the emulsification of the oil phase in water.
For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared using the active compound and a sterile vehicle, 1 1 water
<EMI ID = 218.1>
the concentration used, can either be suspended or dissolved in the vehicle. For the preparation of solutions, a water-soluble form of the active compound can be dissolved in water for injection and sterilized by means of a filter before introduction into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants, such as a
<EMI ID = 219.1>
In the vehicle. To improve stability, the composition can be refrigerated before introduction into the flask, and the water removed in vacuo. The dry lyophilized powder is then sealed in the vial
<EMI ID = 220.1>
intended to reconstitute the powder before use.
Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the active compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and that sterilization by filtration is not carried out. The active compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspending the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is introduced into the composition to facilitate uniform distribution of the active compound.
The term "unit dosage form" as used in the context of the present invention refers to suitable physically separate units
<EMI ID = 221.1>
ailments, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required diluent, carrier or pharmaceutical carrier. The specifications for the new unit dosage forms of the present invention are dictated by and directly depend on (a) the specific characteristics of the active ingredient and the particular therapeutic effect.
to realize, and (b) limitations inherent in the technique for formulating the active substance for administration to humans and animals, as described in detail in the present specification,
and in accordance with the present invention. Examples of appropriate unit dosage forms according to
the present invention are the tablets, capsules, pills, lozenges, suppositories, sachets of powder, granules, cachets, spoons.
<EMI ID = 222.1>
dropper bottles, ampoules, vials,
distinct multiples of any of the foregoing types, and other forms as described in connection with the present invention.
In addition to the administration of the active compound as a main active ingredient in compositions for
the treatment of the aforementioned conditions, this compound can be incorporated with other types of compounds so as to obtain advantageous combinations of properties.
These combinations include the active compound with an-
<EMI ID = 223.1>
tetracyclines (e.g. tetracycline, oxytetracycline and chlortetracycline), penicillins,
<EMI ID = 224.1>
neomycin, polymixin, bacitracin, nystatin, filipin, fumagillin, and endomycin, so as to broaden the bacterial spectrum of the compound
<EMI ID = 225.1> than aspirin, sodium salicylate, acetylsalicylic acid anhydride, n-acetyl-p-aminophenyl
and salicylamides; antihistamines, such as chlorpheniramine maleate, diphenylhydramine, promethazine, pyrathiazine, etc; sulfas compounds,
<EMI ID = 226.1>
merazine, sulfacetamide, sulfadimethyloxazole, sulfamethizole, etc; antifungals, such as undecylenic acid, sodium propionate, sa-
<EMI ID = 227.1>
and vitamins.
The dosage of the active compound for treatment depends on the route of administration, the age, weight and condition of the patient, and the particular disease to be treated. A dosage scale of approximately 15 to 500 mg, one to four times a day (every 6 hours), constitutes the effective range for the treatment of most conditions for which the compositions prove to be effective. For children, the dosage is calculated on the basis of 15 to 30 mg / kg / day to be administered every 6 hours.
The active compound is combined with an appropriate pharmaceutical carrier in unit dosage form for proper and effective administration. In the preferred embodiments of the present invention, the dosage units contain the compound in amounts of 15,30,50,125,250 and 500 mg for treatment.
<EMI ID = 228.1>
1.2 and 5% for topical or localized treatment; and in amounts ranging from 5 to 65% w / v for parenteral treatment. The dosage of compositions containing the active compound and one or more other ingredients
<EMI ID = 229.1>
of each of these ingredients.
The following examples further illustrate the invention, but in no way constitute a limitation thereto.
The examples use the compounds U-57.930E or U-60.970E as active compounds, but it will be noted that these are given only by way of example. , and
<EMI ID = 230.1> present invention. To distinguish the examples which
<EMI ID = 231.1>
naming of composition examples.
Composition example 1
Capsules
1000 hard gelatin capsules are prepared in two pieces for oral use, each containing 250.mg of compound U-57.930E or compound U-60.970E, from the following types and from the following quantities of materials:
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
encapsulated in the usual way.
The previous capsules are interesting for the general treatment of infection! in adult humans, by oral administration of one capsule every four hours.
Using the above process, capsules containing the compound are similarly prepared.
<EMI ID = 234.1>
of compound U-57.930E or U-60.970E for the 250 g used above.
Composition example 2
Capsules
1000 hard gelatin capsules in two pieces are prepared for oral use, each containing 200 mg of compound U-57.930E or U-60.970E and 250 mg of tetracycline hydrochloride, from the types <EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
The ingredients are thoroughly mixed and then
<EMI ID = 237.1>
The above capsules are useful for the general treatment of infections in adult humans, by oral administration of one capsule every 6 hours.
Using the above process, capsules containing the U-57.930E or U-60.970E compound, and each of the following antibiotics in place of tetracycline, are similarly prepared, substituting 250 g of this other antibiotic for the tettracycline: choroamphenicol, oxytetracycline, chlorotetracycline. fumagillin, erythromycin, streptomycin, dihydronovobiocin and novobiocin. When penicillin, such as penicillin G, is to be used
potassium, instead of tetracycline, we use
250,000 units per capsule.
These combination products are useful for the general treatment of mixed infections in adult humans, by oral administration of one capsule every six hours.
Composition example 3
Tablets
1,000 tablets are prepared for use
<EMI ID = 238.1>
U-60.970E, from the following types and from the following quantities of materials:
<EMI ID = 239.1>
The ingredients are thoroughly mixed and
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
The resulting granules are then brought in the form of tablets, each tablet containing 500 mg of compound U-57.930E or U-60.970E.
The foregoing tablets are useful for the general treatment of infections in adult humans by the oral administration of. one tablet every four hours.
Using the above process, except that the amount of compound is reduced
<EMI ID = 242.1>
mes containing 250 mg of compound U-57.930E or U-60.97CE.
Example of composition 4
Tablets
1,000 oral tablets are prepared, each containing 250 mg of compound U-57.930E or U-60.970E, and in total 250 mg (83.3 mg of each compound) of sulfadiazine, sulfamerazine and sulfamethazine, from the following types and the following quantities of material ":
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
The ingredients are mixed thoroughly and brought in the form of agglomerates. The agglomerates are broken by bringing them into a sieve n [deg.] 16. The resulting granules are then brought to us in the form of compri-
<EMI ID = 245.1>
The previous tablets I find interesting for the general treatment of infections by oral administration first of four tablets and then one tablet every 6 hours.
For the treatment of urinary tract infections, the three tallow compounds in the preceding formulation are advantageously replaced by 250 g of sulfamethylthi & dia-
<EMI ID = 246.1>
Composition example 5
Oral syrup
1.000 cc of an aqueous suspension for oral use are prepared, containing in each dose
<EMI ID = 247.1>
following types and following amounts of ingredients:
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
Deionized water, enough to make 1,000 cc.
<EMI ID = 250.1>
crose, tragacanth, and lemon essence are dispersed in a sufficient amount of water to obtain
<EMI ID = 251.1>
and the finely sprayed sulfa compounds are agitated in the syrup until they are uniformly distributed. Add enough water to make 1,000 cc.
The composition thus obtained turns out to be advantageous for the general treatment of pneumonia
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
Composition example 6
<EMI ID = 254.1>
A sterile aqueous solution is prepared for intramuscular use, containing in 1 cc
200 mg of compound U-57.930E or U-60.970E, from the following types and from the following quantities of materials:
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
The ingredients are dissolved in water and the solution is sterilized by filtration. The sterile solution is poured into vials and the vials are sealed.
Composition example 7 Parenteral preparation
A sterile aqueous solution is prepared for intramuscular use, containing in 1 cc
200 mg of compound U-57930E or U-60.970E, and 400 mg of spectinomycin sulfate, from the following types
<EMI ID = 257.1>
Water for injection, sufficient quantity to make l.OOOcc
Compound U-57.920E or U-60.970E, spectinomycin sulfate and lactose are dissolved in water
and the solution is sterilized by filtration. The sterile solution, at a rate of 2 cc, is poured aseptically
in sterile and refrigerated vials. The water is separated into a high vacuum and the vials containing the lyophilized powder are sealed. Just before use, add enough sterile water for injection to the vial to make 2 cc of solution.
Composition example 8
Topical ointment
1000 g of 0.25% ointment are prepared from the following types and the following quantities of ingredients:
<EMI ID = 258.1>
white petrolatum, sufficient to make 1,000 g
The white petrolatum and wool fat are melted and 100 g of liquid petrolatum are added. Compound U-57.930E or U-60.970E, zinc oxide and calamine are added to the remaining liquid petrolatum and the mixture is ground until the powders are finely divided and uniformly dispersed. The mixture is stirred in the white petrolatum mixture and the agitation continues until the ointment freezes.
The previous ointment is useful in topical application to the skin of mammals for the treatment of infections.
The above composition can be prepared by omitting zinc oxide and calamine.
Following the above-mentioned process, ointments containing the compound U-57.930E or U-60.970E are prepared in a similar manner at the rate of 0.5, 1.2,
and 5%, by substituting 5, 10, 20 and 50 g of compound U-57.930E or U-60.970E for the 2.5 g used above.
Composition example 9
Cream
1000 g of a vaginal cream are prepared from the following types and the following amounts of
<EMI ID = 259.1>
<EMI ID = 260.1>
Self-emulsifying glycerol monostearate issued by Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.
<EMI ID = 261.1>
seems at a temperature of 70 [deg.] -80 [deg.] C. Methylparaben is dissolved in approximately 500 g of water and propylene glycol, polysorbate 80 and the compound U-57.930E or U-60.970E are added in turn, maintaining a
<EMI ID = 262.1>
based on methylparaben in the melt formed of Tegacid and spermacéti, with constant agitation.
Continue for at least 30 minutes with shaking
<EMI ID = 263.1>
at 40 [deg.] -45 [deg.] C. The pH of the final cream is adjusted to 3.5 by incorporating 2.5 g of citric acid and 0.2 g of dibasic sodium phosphate dissolved in about 50 g of water. Finally, add a sufficient amount of water to bring the final weight to 1,000 g, and stir the preparation to maintain homogeneity until
that it is cooled and frozen.
The previous composition is interesting
<EMI ID = 264.1>
humans.
Composition example 10
Ophthalmic ointment
1.000 g of an ophthalmic ointment containing 0.5% of compound U-57.930E or U-60.970E are prepared from the following types and from the following amounts of ingredients:
<EMI ID = 265.1>
White petrolatum, sufficient quantity
to make 1.000 g.
The solid ingredients are finely divided using an air micronizer and added to the light liquid petrola-tum. The mixture is passed through a colloid mill to distribute the micronized particles evenly. Wool grease and white petrolatum are melted together, filtered, and the
<EMI ID = 266.1>
liquid petrolatum and stir the ointment until frozen. the ointment is suitably introduced into ophthalmic tubes of 1.77 g. The above ointment is appropriately applied to the eye for the treatment of localized infections in humans and other animals.
<EMI ID = 267.1>
contain 5 g (0.5%) of methylprednisolone for the treatment of inflammation, and alternatively, bacitracins and polymyxin B sulfate can be omitted
Composition example 11
Eye and ear drops
<EMI ID = 268.1>
sterile for the eye or ear, containing 10 mg of
<EMI ID = 269.1>
solone in each cc, from the following types and
<EMI ID = 270.1>
Deionized water, add enough to make 1,000 cc
<EMI ID = 271.1> resulting solution is sterilized by filtration. The solution is poured aseptically into containers
sterile dropper type
The composition thus prepared is useful in the topical treatment of inflammation and infections of the eye and the ear, as well as on other sensitive tissues of the body of animals.
Composition example 12
Lozenges
10,000 tablets are prepared from the ty-
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
Powdered sucrose, enough to make
5,000 g.
The pulverulent materials are mixed together and then compressed in the form of half-gram pellets according to the usual techniques
<EMI ID = 274.1>
it is allowed to dissolve slowly so as to obtain a treatment for the mouth and throat of human areas.
Composition example 13
Rectal suppository
1,000 suppositories weighing each are prepared
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
following ingredients:
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
sufficient to make 2,500 g
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
ethyl aminobenzoate and propylene glycol zinc oxide, and the mixture was ground until the powders were finely divided and uniformly dispersed. Polyethylene glycol 4.000 is melted and the dispersion of propylene glycol is added slowly with stirring. The suspension is poured into molds.
<EMI ID = 281.1>
The composition is allowed to cool and solidify and is then removed from the mold, and the composition is then wrapped in each sheet of suppository.
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
and infections.
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
Composition example 14
<EMI ID = 286.1>
of the following types and quantities of ingredients:
<EMI ID = 287.1>
White petrolatum, sufficient quantity
to make 1000 g.
Compound U-57.930E or U-60.970E and methylprednisol.one acetate with light liquid petrolatum until they are finely divided
<EMI ID = 288.1>
a melt, and the dispersion of liquid petrolatum is added thereto with agitation. While stirring is continued, the dispersion is allowed to cool (and freeze) to room temperature, and poured into mastitis syringes available in doses of 10 g.
Composition example 15
Animal feed court
1.000 g of a food mixture is prepared from the following types and the following quantities of ingredients:
<EMI ID = 289.1>
<EMI ID = 290.1>
award-winning in the form of dumplings. The composition can be given to laboratory animals, for example rats, cats, guinea pigs and hamstera, for prophylaxis during transport.
For other animals, such as poultry, for example chickens, ducks, turkeys and geese, the composition can be added to the feed.
<EMI ID = 291.1>
Following the process of each of the examples
<EMI ID = 292.1>
substitutes each active compound from the antibacterial point of view of the invention in an amount equivalent to the compound U-57.930E or U-60.970E given in the example, so as to obtain therapeutic properties.
In a similar way, we can use each
<EMI ID = 293.1>
pharmaceutically acceptable acid edition
<EMI ID = 294.1>
hydrate, sulfate nitrate, phosphate, citrate, lactate, acetate, tartrate or auccinate.
In addition, the 2-phosphate and / or 2-palaitate
<EMI ID = 295.1>
active ingredient so as to obtain compositions having therapeutic properties.