JPS6338037B2 - - Google Patents
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
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Description
抗生物質リンコマイシンの特性及び調製は合衆
国特許第3086912号で明らかにされている。クリ
ンダマイシンは合衆国特許第3496163号で明らか
にされている。これらの抗生物質は人間及び動物
の医薬として広範囲に用いられている。これらの
抗生物質やそのさまざまな誘導体類について世界
的な多数の特許が公布された。
リンコマイシンは次の構造式をもつている。
クリンダマイシンは次の構造式をもつている。
本出願は
式
の新規で有用な化合物又は製薬学的に受入れられ
るその酸付加塩に関する。
〔式中R1は、すでにR2で置換されてはいない
ピリジン環の任意の位置で、一個又は複数個置換
しうるものであつて、水素、アルキル、置換され
たアルキル(置換アルキル)(アルキル部分は1
〜8個の炭素原子)又はその異性体型、シクロア
ルキル、置換されたシクロアルキル(置換シクロ
アルキル)置換された酸素(置換酸素)、置換さ
れた窒素(置換窒素)、ハロゲン、フエニル、置
換されたフエニル(置換フエニル)、―(CH2)o
―OH、―(CH2)o―NR4R5、又はその異性体型
であり、(ここでnは1〜8の整数であり、R4と
R5はH又は1〜8個の炭素原子のアルキル又は
その異性体型である)、R2はすでにR1で置換され
てはいないピリジン環の任意の位置で1個置換し
うるもので、
The properties and preparation of the antibiotic lincomycin are disclosed in US Pat. No. 3,086,912. Clindamycin is disclosed in US Pat. No. 3,496,163. These antibiotics are used extensively in human and veterinary medicine. A large number of patents worldwide have been issued for these antibiotics and their various derivatives. Lincomycin has the following structural formula. Clindamycin has the following structural formula. This application is based on the formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. [In the formula, R 1 can be substituted one or more times at any position of the pyridine ring that is not already substituted with R 2 , and is hydrogen, alkyl, substituted alkyl (substituted alkyl) (alkyl The part is 1
~8 carbon atoms) or its isomeric forms, cycloalkyl, substituted cycloalkyl (substituted cycloalkyl), substituted oxygen (substituted oxygen), substituted nitrogen (substituted nitrogen), halogen, phenyl, substituted Phenyl (substituted phenyl), -(CH 2 ) o
--OH, --(CH 2 ) o --NR 4 R 5 , or its isomeric form (where n is an integer from 1 to 8, and R 4 and
R 5 is H or alkyl of 1 to 8 carbon atoms or its isomeric form), R 2 can be substituted once at any position of the pyridine ring that is not already substituted with R 1 ;
【式】であるが、ここでXは7
(R)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リン
コサミニド、7(S)―ヒドロキシ―メチル1―
チオ―α―リンコサミニド、7(S)―ハロ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、7(R)―
ハロ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
(S)―メトキシ―メチル1―チオ―α―リンコ
サミニド、7―デオキシ―7(S)―(メチルチ
オ)―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
―デオキシ―7(S)―(2―ヒドロキシエチル
チオ)メチル1―チオ―α―リンコサミニド及び
7―デオキシ―7(S)―(3―ヒドロキシプロ
ピルチオ)―メチル1―チオ―α―リンコサミニ
ドからなる群から選ばれる化合物のアミノ官能基
である。
本発明は下式の化合物の前駆物質である。
式中R1は環中で環の同じ炭素又は別の炭素上
に1個又は複数個置換しうるものであり、又R2
は環の2,3,4,5,6,7,8又は9位置に
ありえて、上に定義されたとおりであり、R3は
H、CH3、C2H5及び―CH2―CH2―OHからなる
群から選ばれ、nは1〜4の整数である。
本明細書に記載の新規類似体類の合成は次の例
示的な形で示すことができる。
波線はD―シス又はL―シス異性体のいづれかを
示す。
波線はD―シス、L―シス、D―トランス又は
L―トランス構造を示す。
本発明の化合物から製造されるL―シス構造
は、実験用はつかねずみで黄色ブドウ球菌(S.
aureus)と溶血連鎖球菌(S.hemolyticus)に対
しクリンダマイシンより5〜10倍活性であること
が示された。
上の反応からVの異性体を単離できるが、これ
はD―シス化合物VAと思われる。。D―シス構
造はL―シス化合物ほど効力のある抗菌剤ではな
い。
MTLは式
のメチル1―チオ―α―リンコサミニドである。
エピ―MTLは式
のメチル7(S)―7―デオキシ―7―ヒドロキ
シ―1―チオ―α―リンコサミニドである。
7―Cl―MTLは式
のメチル7(S)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。
エピ―7―Cl―MTLは式
のメチル7(R)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。
7(S)―メトキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニドは次のように示すことができる。
(合衆国特許第3702322号、実施例1のB―1部)
次式を参照すると、RがCH3の時に7―デオキ
シ―7(S)―(メチルチオ)―メチル1―チオ
―α―リンコサミニドが存在する。Rが―CH2―
CH2―OHの時には7―デオキシ―7(S)―
(2―ヒドロキシエチルチオ)―メチル1―チオ
―α―リンコサミニドが存在する。またRが―
CH2―CH2―CH2―OHの時には、7―デオキシ
―7(S)―(3―ヒドロキシプロピルチオ)―
メチル1―チオ―α―リンコサミニドが存在す
る。(合衆国特許第3915954号の実施例1,10及び
31を参照)
上式の7―位置のヒドロキシ及びハロ基は次の
ように示すことができる。
式中Yは7(R)―ヒドロキシ、7(S)―ヒド
ロキシ、7(S)―ハロ、及び7(R)―ハロから
なる群から選ばれる。
ピリジンアシル基を使用して前記製造を行い、
生ずる本発明の類似体を還元して対応する飽和化
合物の混合物を生じ、その一つはL―シス異性体
である。存在しうるその他の化合物類はL―トラ
ンス、D―シス、及びD―トランス異性体類であ
る。一般に本明細書に記載の任意の化合物類につ
いては、還元型は本発明の不飽和前駆物質より抗
菌活性が強い。ピペリジンアシル基の使用は、D
―シス、L―シス、D―トランス及びL―トラン
ス異性体として存在する類似体を与える。ここで
もL―シス異性体は、抗菌活性がより強力である
ことがわかつた。
新規類似体類をつくるのに本明細書で用いられ
る一般的な方法は周知の方法であつて、適当な酸
を適当な糖アミンと結合させるものである。(「混
合カルボン酸無水物手順(Mixed Carboxylic
Acid Anbydride Procednre)」アミノ酸化学
(Chemistry of The Amino Acids)第2巻970
頁、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、1961
年)。酸が不飽和の時には、生ずる不飽和類似体
を標準条件下に接触還元して、飽和類似体をつく
りうる。例えば次の条件を使用して還元を行うこ
とができる。
H2―0.352〜3.52Kg/cm2(5〜50psi)
触媒―酸化白金(PtO2)
溶媒―H2O又はH2O+MeOH,又はH2O+
EtOH
HCl―10%過剰。
時間―24〜48時間
本明細書で使用する時に、1〜8個の炭素原子
のアルキルとその異性体型は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、及びその分枝鎖異性体類を包含す
る。
置換アルキルは、水素原子の一つまたはそれ以
上がハロゲンすなわちCl,Br,F及びI、酸素、
ヒドロキシル、アミン(第一級)、アミン(第二
級―上記のようなアルキルでアルキル置換されて
いる)、アミン(第三級―上記のようなアルキル
でアルキル置換されている)、硫黄、―SH、及び
フエニルで置きかえられた上のアルキル化合物を
意味する。化合物の例は1―フルオロエチル、1
―クロロエチル、2―フルオロエチル、2―クロ
ロエチル、1―ブロモプロピル、2―ヨードプロ
ピル、1―クロロブチル、4―フルオロブチル、
及び4―クロロブチルである。
シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルを意味する。
置換シクロアルキルは置換アルキルについて上
に記載したように置換されたシクロアルキルを意
味する。化合物の例は2―シクロプロピルエチ
ル、3―シクロブチルプロピル、4―シクロペン
チルブチル、及び4―シクロヘキシルブチルであ
る。
芳香族はフエニル及び、水素原子の一つ又はそ
れ以上が上のようなハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミン(第一級、第二級、及び第三級であるが、後
の二者は上のようにアルキルで置換されているも
の)、―SH、及びフエニルで置きかえられた場合
の置換フエニルを意味する。化合物の例はp―ブ
ロモフエニル、m―ヨードフエニル、o―クロロ
フエニル、p―エチルフエニル、m―プロピルフ
エニル、o―メチルフエニル、及びp―オクチル
フエニルである。
下に詳しく述べるように、本発明化合物類をホ
スホリル化すると2―ホスフエートを生じ、アシ
ル化すると2―パルミテートを生じ、両者とも生
体内で抗菌活性がある。
置換酸素は1〜8個の炭素のアルキル、アリー
ル及び置換アリールで置換された酸素を意味す
る。
置換窒素は、2〜18個の炭素のアシル、1〜8
個の炭素のモノアルキル、及びジアルキル(アル
キルは1〜8個の炭素で、アシル基とアルキル基
はいずれも異性体型を含む)で置換された窒素を
意味する。
ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロ
を意味する。
本明細書の出発材料として使われるアミノ酸の
模範的な出典は以下のとおりである。
1 「複素環式化合物(Heterocyclic
Compounds)」第1巻、ジヨン・ウイリー・ア
ンド・サンズ社、1950年。この資料はハロゲン
及びアルキル置換アミノ酸の製造を記載してい
る。
2 ケミカル・アブストラクト
81―105223A―アルキル及びシクロアルキル。
81―152243S―アルキル及びハロゲン置換。
82―170746―ハロゲン置換。
85―46322Q―ジハロ置換。
85―177258W―ジハロ置換。
84―116928X―ジハロ置換。
81―3737d―フエニル置換。
78―58201t―フエニル置換。
76―126800y―テトラハロ置換。
82―11036K―ブロモ置換。
83―27119W―ブロモ置換。
84―16613X―ブロモ置換。
78―123494G―ブロモ置換。
この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解でき、この酸をやはりこの技術で
周知の手段によつて還元できる。
この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸を次に合衆国特
許第3583972号に記載の手順によりN―脱メチ
ル化できる。
この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。
この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。また、生ずる酸から合衆
国特許第3583972号で明らかにされた手順によ
つて、N―CH3基の一方又は双方を除去でき
る。
この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸は合衆国特許第
3583972号に開示された方法によつて次の化合
物に転化できる。
遊離のNH2又はOH基をもつ化合物類は、ア
ミノ糖と縮合させる前にこれらの基を保護して
おかなくてはならない。このような基の保護は
この技術で周知である。「有機化学の保護基
(Protective Groups in Organic
Chemistry)」、ジエイ・エフ、ダブリユー・マ
コミー(J.F.W.Mcomie)、プレナム出版社、
1973年、を参照のこと。
3 ジヤーナル オブ ケミカル ソサエテイ
(Jour.Chem.Soc.)1969年、2134頁。
種々のH―アルキル置換ピリジン類。
(市販のもの)
R=アルキル、分枝アルキル、及びシクロアル
キル。
4 Joar.Chem.Soc.1969年934頁
以下の実施例は本発明方法及び生成物の例示で
あるが、限定するものと考えてはならない。他に
注意がなければ、百分率はすべて重量により、ま
た溶媒混合物の割合はすべて容量による。
実施例1 7―Cl―MTLの4―シス―エチル―
L―ヘキサヒドロピコリン酸HCl(U―57930E
―化合物V)
アセトニトリル2.5リツトル中に溶解されたア
ミノ酸HCl(ケミカル・アブストラクト51巻
1643a、1957年)67g(0.357モル)とトリエチル
アミン71.5g(0.714モル)の溶液を10℃に冷却
し、イソブチルクロロフオルメート47.6g
(0.354モル)を一度に加える。この混合物(溶液
A)を10℃で1時間かきまぜる。アセトン1500ml
とH2O1500mlとの温かい混合物中に7―Cl―
MTL(J.Med.Chem.12巻780頁、1969年。ビー・
ジエー・マガーレイン(B.J.Megerlein)及びエ
フ・カガン(F.Kagan))97.7g(0.357モル)を
溶解することによつて溶液Bをつくる。溶液Bを
30℃に冷却し、溶液Aに一度に加える。反応液を
25℃で18時間かきまぜ、アセトン及びアセトニト
リルを真空下で除去する。白いかゆ状の残留物を
ろ過し、結晶状の材料を集めて乾燥すると、純粋
な生成物95gを生ずる。ろ液を仕上げると(クロ
マトグラフイ)、別に生成物10gを生じた。全体
の収率73%
分析: C17H25ClN2O5Sに対して
計算値:C,50.42;H,6.22;N,6.92;
S,7.92;Cl,8.76
測定値:C,50.67;H,6.40;N,6.64;
S,7.90;Cl,8.70
αCHCl3 D (C,1.0)+293゜
出発材料4.05g(0.01モル)、水40ml、メタノ
ール60ml、37%HCl1.0ml及びPtO28.0gの混合物
をパー水素添加装置により3.52Kg/cm2(50p.s.i)
で3時間還元した。CHCl3:メタノール(6:
1)からなる系でシリカゲル板上のTLCによつ
て反応混合物を分析すると、出発材料が全部消え
て、極性のより大きい二つの材料が約1:1の比
で存在することを示した。触媒を除去するために
反応液をろ過し、ろ液を真空下に濃縮すると、白
い結晶性のかゆを生じた。これをろ過し、ろ液を
貯えた。反応混合物のTLCによつて観察された
二生成物のうち、極性の最も大きいこの白色固体
は、水から再結晶させると、25〜35%の収率で望
んでいる生成物U―57930E、融点222〜224℃を
生じた。
分析: C17H32Cl2N2O5Sに対して
計算値:C,45.63;H,7.21;N,6.26;
S,7.17;Cl,15.85
測定値:C,45.77;H,7.44;N,6.39;
S,7.21;Cl,16.17
αH2O D (C,1.0)+176゜
Vの絶対立体配置及び立体化学は、X線結晶学
によつて確定された。
クリンダマイシンとの比較において、試験され
たU―57930Eは次の抗菌スペクトルをもつてい
る。[Formula], where X is 7 (R)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(S)-hydroxy-methyl 1-
Thio-α-lincosaminide, 7(S)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(R)-
Halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7
(S)-methoxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7-deoxy-7(S)-(methylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7
-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)methyl 1-thio-α-lincosaminide and 7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide The amino functional group of a compound selected from the group consisting of: The present invention is a precursor to a compound of the following formula. In the formula, R 1 can be substituted one or more times on the same carbon or different carbons in the ring, and R 2
can be in the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 position of the ring and are as defined above, R 3 is H, CH 3 , C 2 H 5 and -CH 2 -CH 2 -OH, and n is an integer from 1 to 4. The synthesis of the novel analogues described herein can be illustrated in the following exemplary form. Wavy lines indicate either the D-cis or L-cis isomer. Wavy lines indicate D-cis, L-cis, D-trans or L-trans structures. L-cis structure produced from the compound of the present invention For experimental purposes, Staphylococcus aureus (S.
It was shown to be 5 to 10 times more active than clindamycin against S. aureus and S. hemolyticus. From the above reaction an isomer of V can be isolated, which appears to be the D-cis compound VA. . D-cis structures are not as potent antimicrobial agents as L-cis compounds. MTL is the formula methyl 1-thio-α-lincosaminide. Epi-MTL is the formula methyl 7(S)-7-deoxy-7-hydroxy-1-thio-α-lincosaminide. 7-Cl-MTL is the formula Methyl 7(S)-7-deoxy-7-chloro-
1-thio-α-lincosaminide. Epi-7-Cl-MTL is the formula Methyl 7(R)-7-deoxy-7-chloro-
1-thio-α-lincosaminide. 7(S)-methoxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide can be shown as follows.
(US Pat. No. 3,702,322, Example 1, Part B-1) Referring to the following formula, when R is CH 3 7-deoxy-7(S)-(methylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide is present. R is - CH 2 -
When CH 2 -OH, 7-deoxy-7(S)-
(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide is present. Also, R-
When CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, 7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-
Methyl 1-thio-α-lincosaminide is present. (Examples 1 and 10 of U.S. Pat. No. 3,915,954 and
31) The hydroxy and halo group at the 7-position in the above formula can be represented as follows. In the formula, Y is selected from the group consisting of 7(R)-hydroxy, 7(S)-hydroxy, 7(S)-halo, and 7(R)-halo. carrying out said preparation using a pyridine acyl group,
The resulting analogs of the invention are reduced to yield the corresponding mixture of saturated compounds, one of which is the L-cis isomer. Other compounds that may be present are L-trans, D-cis, and D-trans isomers. Generally, for any of the compounds described herein, the reduced form has greater antimicrobial activity than the unsaturated precursor of the invention. The use of piperidine acyl group is
- gives analogs that exist as cis, L-cis, D-trans and L-trans isomers. Again, the L-cis isomer was found to have more potent antibacterial activity. The general method used herein to make the novel analogs is a well known method which involves coupling the appropriate acid with the appropriate sugar amine. (“Mixed Carboxylic Anhydride Procedure”
"Acid Anbydride Procednre" Chemistry of The Amino Acids Volume 2 970
Page, John Willey & Sons, 1961
Year). When the acid is unsaturated, the resulting unsaturated analog can be catalytically reduced under standard conditions to create a saturated analog. For example, reduction can be performed using the following conditions. H 2 - 0.352 to 3.52 Kg/cm 2 (5 to 50 psi) Catalyst - Platinum oxide (PtO 2 ) Solvent - H 2 O or H 2 O + MeOH, or H 2 O +
EtOH HCl - 10% excess. Time - 24 to 48 hours As used herein, alkyl of 1 to 8 carbon atoms and its isomeric forms include methyl, ethyl,
Includes propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, and branched chain isomers thereof. Substituted alkyl is a substituted alkyl in which one or more of the hydrogen atoms is halogen, i.e. Cl, Br, F and I, oxygen,
Hydroxyl, amine (primary), amine (secondary - alkyl substituted with alkyl as above), amine (tertiary - alkyl substituted with alkyl as above), sulfur, - SH, and the above alkyl compound replaced by phenyl. Examples of compounds are 1-fluoroethyl, 1
-Chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 1-bromopropyl, 2-iodopropyl, 1-chlorobutyl, 4-fluorobutyl,
and 4-chlorobutyl. Cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Substituted cycloalkyl means cycloalkyl substituted as described above for substituted alkyl. Examples of compounds are 2-cyclopropylethyl, 3-cyclobutylpropyl, 4-cyclopentylbutyl, and 4-cyclohexylbutyl. Aromatics include phenyl, halogen, hydroxyl, amine (primary, secondary, and tertiary, where one or more of the hydrogen atoms are as above, but the latter two are as above) (substituted with alkyl), -SH, and substituted phenyl when replaced with phenyl. Examples of compounds are p-bromophenyl, m-iodophenyl, o-chlorophenyl, p-ethylphenyl, m-propylphenyl, o-methylphenyl, and p-octylphenyl. As detailed below, phosphorylation of the compounds of the invention produces 2-phosphate, and acylation produces 2-palmitate, both of which have antimicrobial activity in vivo. Substituted oxygen means oxygen substituted with alkyl, aryl and substituted aryl of 1 to 8 carbons. Substituted nitrogens are acyl of 2 to 18 carbons, 1 to 8
refers to nitrogen substituted with monoalkyl and dialkyl of 1 to 8 carbons (alkyl is 1 to 8 carbons, and both acyl and alkyl groups include isomeric forms). Halo means chloro, bromo, iodo, or fluoro. Exemplary sources of amino acids used as starting materials herein are as follows. 1 “Heterocyclic compounds”
Compounds), Volume 1, John Willey & Sons, 1950. This document describes the production of halogen and alkyl substituted amino acids. 2 Chemical Abstracts 81-105223A-Alkyl and cycloalkyl. 81-152243S-Alkyl and halogen substitution. 82-170746-Halogen substitution. 85-46322Q-dihalo substitution. 85-177258W-Dihalo substitution. 84-116928X-dihalo substitution. 81-3737d-phenyl substitution. 78-58201t-phenyl substitution. 76―126800y―Tetrahalo substitution. 82-11036K-bromo substitution. 83-27119W-Bromo substitution. 84-16613X-bromo substitution. 78-123494G-Bromo substitution. This compound can be hydrolyzed to an acid by means well known in the art, and the acid can be reduced by means also well known in the art. This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. The resulting acid can then be N-demethylated by the procedure described in US Pat. No. 3,583,972. This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. Also, one or both of the N-CH 3 groups can be removed from the resulting acid by the procedure disclosed in US Pat. No. 3,583,972. This compound can be hydrolyzed to the acid by means well known in the art. The resulting acid is described in U.S. Patent No.
It can be converted into the following compound by the method disclosed in No. 3583972. Compounds with free NH 2 or OH groups must have these groups protected before condensation with the amino sugar. Protection of such groups is well known in the art. “Protective Groups in Organic Chemistry”
Chemistry), JFW, JFWMcomie, Plenum Publishers,
See 1973. 3 Journal of Chemical Society (Jour.Chem.Soc.) 1969, p. 2134. Various H-alkyl substituted pyridines. (Commercially available) R = alkyl, branched alkyl, and cycloalkyl. 4 Joar.Chem.Soc.1969 934 pages The following examples are illustrative of the methods and products of the invention, but should not be considered limiting. Unless otherwise noted, all percentages are by weight and all proportions of solvent mixtures are by volume. Example 1 4-cis-ethyl of 7-Cl-MTL
L-hexahydropicolinic acid HCl (U-57930E
-Compound V) Amino acid HCl dissolved in 2.5 liters of acetonitrile (Chemical Abstracts Vol. 51)
1643a, 1957) and 71.5 g (0.714 mol) of triethylamine were cooled to 10°C and 47.6 g of isobutyl chloroformate
(0.354 mol) is added all at once. This mixture (solution A) is stirred at 10°C for 1 hour. Acetone 1500ml
7-Cl- in a warm mixture of and 1500 ml of H 2 O
MTL (J.Med.Chem. Vol. 12, p. 780, 1969.
Solution B is prepared by dissolving 97.7 g (0.357 mol) of BJ Megerlein and F. Kagan. Solution B
Cool to 30°C and add to solution A all at once. reaction solution
Stir at 25° C. for 18 hours and remove acetone and acetonitrile under vacuum. The white, mushy residue is filtered and the crystalline material is collected and dried to yield 95 g of pure product. Workup of the filtrate (chromatography) yielded another 10 g of product. Overall yield 73% Analysis: For C17H25ClN2O5S Calculated : C, 50.42; H, 6.22; N, 6.92; S , 7.92; Cl , 8.76 Found: C, 50.67; H , 6.40; N, 6.64; S, 7.90; Cl, 8.70 α CHCl3 D (C, 1.0) + 293° A mixture of 4.05 g (0.01 mol) of starting material, 40 ml of water, 60 ml of methanol, 1.0 ml of 37% HCl and 8.0 g of PtO 2 was heated to 3.52 Kg/cm 2 (50 p.si) using a parhydrogenator.
I returned it for 3 hours. CHCl 3 : Methanol (6:
Analysis of the reaction mixture by TLC on a silica gel plate in the system consisting of 1) showed the disappearance of all the starting material and the presence of the two more polar materials in a ratio of approximately 1:1. The reaction was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated in vacuo to yield a white crystalline mass. This was filtered and the filtrate was stored. This white solid, the most polar of the two products observed by TLC of the reaction mixture, gives the desired product U-57930E in 25-35% yield when recrystallized from water, mp. 222-224°C was produced. Analysis: For C 17 H 32 Cl 2 N 2 O 5 S Calculated: C, 45.63; H, 7.21; N, 6.26; S, 7.17; Cl, 15.85 Measured: C, 45.77; H, 7.44; N , 6.39; S, 7.21; Cl, 16.17 α H2O D (C, 1.0) + 176° The absolute configuration and stereochemistry of V were determined by X-ray crystallography. In comparison with clindamycin, the tested U-57930E has the following antibacterial spectrum:
【表】【table】
【表】
上の試験の手順は次のとおりである。
好気菌に対する両化合物の最少阻止濃度
(TIC)は標準マイクロプレート・ブロス希釈法
を用いて決定される。脳心浸出液(BHI―デイ
フコ製)のブロス培地を使用し、プレートを37℃
で20時間培養する。
黄色ブドウ球菌UC6685〜6696は、市販の一種
又はそれ以上の抗生物質に耐性のある臨床単離菌
である。
「UCはアツプジヨン社の保存培養基の登録商
標である。これらの培養法は、請求あればミシガ
ン州カラマズーのアツプジヨン社から入手でき
る。[Table] The procedure for the above test is as follows. The minimum inhibitory concentration (TIC) of both compounds against aerobic bacteria is determined using a standard microplate broth dilution method. Using brain heart infusion (BHI - manufactured by Difco) broth medium, the plate was incubated at 37°C.
Incubate for 20 hours. Staphylococcus aureus UC6685-6696 is a clinical isolate that is resistant to one or more commercially available antibiotics. ``UC is a registered trademark of Upziyon Co., Ltd.'s preservation culture media. These culture methods are available upon request from Upziyon Co., Kalamazoo, Michigan.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
ツカス・アナエロビ
ウス
(Peptostreptococcus
anaerobius)
上の試験に対する手順は次のとおりである。薬
剤の段階的2倍希釈をシエドラー・ブロス
(Schaedler Broth)1ml容量でつくり、溶融し
た(47℃)ウイルケンス―チヤルグレン
(Wilkens―Chalgren)寒天培地(後述)9.0mlを
抗生物質を追加されたブロスに加える。抗生物質
と混合してから、寒天を100mm×20mmのペトリ皿
に注ぐ。皿を接種に先立つて一夜実験台上に放置
しておく。
培養基をウイルケンス・チヤングレン寒天上に
条痕をつけBBL無気性のジヤー中で37℃で48時
間生育させる。プレートからの生育物を取り入
れ、シエドラーブロス中で0.5マクフアーラン
ド・スタンダード(McFaeland Standard)の混
濁度(ml当り108個の菌体)に等しい菌体懸濁液
をつくる。ステイアーズ・レプリケーター
(Steers repli―cator)のくぼみに懸濁液をピペ
ツトで注ぎ、約1〜2μを寒天プレート表面に
分配する。接種物が乾燥するまで2〜3分放置し
て後、BBL無気性ジヤー(85%N 10%H 5
%CO2の雰囲気)中にプレートを入れ、37℃で72
時間培養する。
生育を抑える薬剤の最少量として最少阻止濃度
(MIC)を読みとる。生育のごく薄い膜状のも
の、又は3個未満の集落は陰性と考える。
ウイルキンス・チヤルグレン寒天培地
次の成分を調合し、蒸留水1000mlに溶解する。
PHを7.0〜7.2にすべきである。
トリプチカーゼ 10g
ゲリセート 10g
酵母エキス 5g
ぶどう糖 1g
NaCl 5g
L―アルギニン―遊離塩基 1g
ピルビン酸ナトリウム塩 1g
寒天 15g
ヘム(フエロプロトプロフイリン)及び+ビタ
ミンK1の溶液を加え、ヘミン(クロロヘミン)
5μg/ml及びK10.5g/mlの最終濃度とする。有
気的に121℃、10分のオートクレーブ処理。ヘム
ストツク―ヘミン0.5g+1N NaOH10ml+
H2O990ml。
121℃で12分のオートクレーブ処理。
培地当りストツク10mlを加える。
+ビタミンKストツク―ビタミンK1溶液0.05ml
+95%エタノール20ml。
滅菌ろ過する。
培地当りストツク0.2mlを加える。
はつかねずみでU―57930Eの腹腔内投与(I.
P.)LD50は592mg/Kgであるのがわかつた。この
値は、別個の同様なLD50測定2回の平均である。
この値は、クリンダマイシンHClのLD50の約2
倍である。LD50の値は、U―57930Eの急性腹腔
内投与毒性がクリンダマイシンHClの毒性の約半
分であることを示すものとして解釈されるべきで
ある。[Front] Tukas Anaerobi
Us
(Peptostreptococcus
anaerobius)
The procedure for the above test is as follows. Serial 2-fold dilutions of the drug were made in 1 ml volumes of Schaedler Broth, and 9.0 ml of molten (47°C) Wilkens-Chalgren agar (described below) was added to the antibiotic-supplemented broth. Add. Mix with the antibiotic and then pour the agar into a 100 mm x 20 mm Petri dish. The dishes are left on the bench overnight prior to inoculation. Cultures are streaked onto Wilkens-Chiangren agar and grown for 48 hours at 37°C in BBL anaerobic jars. The growth from the plate is taken and a cell suspension equal to a turbidity of 0.5 McFaeland Standard (10 8 cells per ml) is made in Schiedler broth. Pipette the suspension into the well of a Steers replicator and distribute approximately 1-2 microns onto the surface of the agar plate. After allowing the inoculum to dry for 2-3 minutes, add a BBL anaerobic jar (85% N 10% H 5
Place the plate in an atmosphere of 72% CO2 at 37 °C.
Incubate for hours. The minimum inhibitory concentration (MIC) is read as the minimum amount of the drug that inhibits growth. Very thin film-like growth or less than 3 colonies are considered negative. Wilkins Chalgren Agar Medium Prepare the following ingredients and dissolve in 1000ml of distilled water.
The pH should be between 7.0 and 7.2. Trypticase 10g Gelysate 10g Yeast extract 5g Dextrose 1g NaCl 5g L-arginine - free base 1g Pyruvate sodium salt 1g Agar 15g Add a solution of heme (ferroprotoprophyllin) and + vitamin K 1 , hemin (chlorohemin)
Final concentration of 5 μg/ml and K 1 0.5 g/ml. Autoclave aerobically at 121°C for 10 minutes. Hemstock - Hemin 0.5g + 1N NaOH 10ml +
H2O990ml . Autoclave at 121°C for 12 minutes. Add 10 ml of stock per medium. +Vitamin K stock - Vitamin K 1 solution 0.05ml
+20ml of 95% ethanol. Sterilize and filter. Add 0.2 ml of stock per medium. Intraperitoneal administration of U-57930E in rats (I.
P.) LD 50 was found to be 592mg/Kg. This value is the average of two separate similar LD 50 measurements.
This value is approximately 2 times the LD 50 of clindamycin HCl.
It's double. The LD 50 value should be interpreted as indicating that the acute intraperitoneal toxicity of U-57930E is approximately half that of clindamycin HCl.
【表】
上記試験の手順は次のとおりである。
はつかねずみ保護試験:
体重18〜20gの標準的な実験用はつかねずみ
(CF―1はつかねずみ)10匹ずつの群を、−170℃
で凍結状態に保たれていた標準的細菌懸濁液約
100LD50で感染させた。使用直前に懸濁液をすば
やく解凍し、適当に希釈した。感染は腹膜内経路
である。
感染群の処置は直ちに始まり、1日1回で4日
間続けられた(最初の24時間が1日)。未処置感
染はつかねずみの群を培養基の毒性対照として用
いた。
処置管理が始まつてから7日後に、生存動物を
殺し、処置群のはつかねずみの死亡率に基づいて
抗生物質の平均保護投与量を計算した。スピアマ
ン(Spearman)及びカーバー(Karber)の方法
によつて、360デジタル・コンピユーターでプロ
グラム化されたとおりに、平均保護投与量とその
95%信頼度の間隔を計算した。
また、実施例1の第部から化合物Aも単離
される。この材料は次のように得られる。
第部から取つておいたろ液を真空下で乾固す
るまで濃縮した。残留物をその遊離塩基に転化
し、溶離溶媒としてCHCl3:メタノール(6:
1)を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフ
イにかけた。このやり方で、第部で述べた極性
の最も低い材料が得られた。これをそのHCl塩に
転化し、アセトン及び水から再結晶させた。この
異性体に暫定的に構造Aを指定しておく。
とAのピペリジン環に結合されたカルボニ
ル官能基のエピマー化は、当業者に周知の方法に
よつて達成できる。このエピマー化でつくられる
トランス異性体BとCは、結晶化又はクロマ
トグラフイのような慣用手順によつて単離でき
る。
その代わりにとAを加水分解すると、アミ
ノ酸DとEが得られ、次にこれを当業者に周
知の方法により、それぞれFとGにエピマー
化する。アミノ酸F及びGを前に述べたリン
コサミニド類の任意のものと結合できる。
U―57930EのD―シス異性体(A)は、第
1表で既述したBHIブロスで試験すると、次の
抗菌スペクトルをもつている。[Table] The procedure for the above test is as follows. Rat protection test: Groups of 10 standard laboratory rats (CF-1 rats) weighing 18-20 g were incubated at -170°C.
A standard bacterial suspension kept frozen at approx.
Infected with 100LD 50 . Immediately before use, the suspension was quickly thawed and diluted appropriately. Infection is by the intraperitoneal route. Treatment of infected groups began immediately and continued once a day for 4 days (first 24 hours = 1 day). A group of untreated infected mice was used as a toxicity control for the culture medium. Seven days after treatment management began, surviving animals were sacrificed and the mean protective dose of antibiotic was calculated based on the mortality rate of the rats in the treatment group. The average protective dose and its
A 95% confidence interval was calculated. Compound A is also isolated from Part 1 of Example 1. This material is obtained as follows. The filtrate saved from the first part was concentrated to dryness under vacuum. The residue was converted to its free base and CHCl 3 :methanol (6:
1) was used for chromatography on silica gel. In this way, the least polar materials mentioned in part were obtained. This was converted to its HCl salt and recrystallized from acetone and water. This isomer is tentatively designated as structure A. Epimerization of the carbonyl functionality attached to the piperidine ring of and A can be achieved by methods well known to those skilled in the art. The trans isomers B and C produced in this epimerization can be isolated by conventional procedures such as crystallization or chromatography. Hydrolysis of and A instead yields the amino acids D and E, which are then epimerized to F and G, respectively, by methods well known to those skilled in the art. Amino acids F and G can be coupled to any of the previously mentioned lincosaminides. The D-cis isomer (A) of U-57930E has the following antibacterial spectrum when tested in the BHI broth described above in Table 1.
【表】
実施例2 7Cl―MTLのその他類似体
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸を使用して、対応する新規な抗
菌活性類似体類がそれらの遊離塩基又は酸付加塩
としてつくられる。後者は当業者に周知の方法に
よつてつくることができる。[Table] Example 2 Other analogs of 7Cl-MTL Following the procedure of Example 1 but substituting the following amino acids for that amino acid, the corresponding novel antibacterial active analogs were prepared based on their free base or acid Made as an addition salt. The latter can be made by methods well known to those skilled in the art.
【表】【table】
【表】
実施例3 MTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りにアミノ酸類を使用し、また7―Cl―MTLの
代わりにMTL(J.Am.Chem.Soc.89巻2448頁、
1967年、ダブリユー・シユレーダー(W.
Schroeder)、ビー・バニスター(B.Bannister)
及びエツチ・ホークセマ(H.Hoeksema))を使
用して、対応する新規な抗菌活性類似体類がつく
られる。[Table] Example 3 Analogs of MTL The procedure of Example 1 was followed, but the amino acids were replaced with amino acids, and 7-Cl-MTL was replaced with MTL (J.Am.Chem.Soc.89 Volume 2448 pages,
In 1967, Davrieux Schroeder (W.
Schroeder), B. Bannister
and H. Hoeksema), the corresponding new antibacterial active analogs are created.
【表】
実施例4 エピ―MTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸類を使用し、又7―Cl―MTL
の代わりにエピ―MTL(J.Chem.Soc.パーキン・
アイ(Perkin I.)、1974年360―B頁、バニスタ
ー)を使用して、対応する新規な抗菌活性類似体
類がつくられる。[Table] Example 4 Analogs of Epi-MTL Following the procedure of Example 1, but using the following amino acids in place of that amino acid, and 7-Cl-MTL
Epi-MTL (J.Chem.Soc. Parkin) instead of
Corresponding novel antibacterial active analogues are created using Perkin I., 1974, p. 360-B, Bannister).
【表】
実施例5 エピ―7―Cl―MTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸類を使用し、7―Cl―MTLの
代わりにエピ―7―Cl―MTLを使用して、対応
する新規な抗菌活性類似体類がつくられる。[Table] Example 5 Analogs of Epi-7-Cl-MTL Following the procedure of Example 1, but replacing that amino acid with the following amino acids and replacing 7-Cl-MTL with Epi-7- Using Cl-MTL, corresponding new antibacterial active analogs are created.
【表】
7―Cl―MTLをつくるのに用いた手順によつ
てエピ―7―Cl―MTlがつくられるが、但し出
発材料はMTLの代わりにエピ―MTLである。
実施例2〜5の化合物類のほとんどのものの化
学的及び物理的性状は次のとおりである。Table: The procedure used to make 7-Cl-MTL produces epi-7-Cl-MTl, except that the starting material is epi-MTL instead of MTL. The chemical and physical properties of most of the compounds of Examples 2-5 are as follows.
【表】
実施例6 7―クロロ―MTLのフザリン酸アミ
ド
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のフザリン酸を使用して、U―55581が得
られる。
分析: C19H29ClN2O5Sに対して
計算値:C,52.70;H,6.75;N,6.47;
S,7.41;Cl,9.19
測定値:C,52.15;H,6.65;N,6.36;
S,7.21;Cl,7.94
参考例1 7―Cl―MTLの4―シス―n―ブチ
ル―L―ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU
―60970E
出発材料4.0g(0.0093モル)、水40ml、メタノ
ール40ml、37%HCl2ml、及びPto2触媒8.0gの混
合物をパー水素添加装置により、3.52Kg/cm2
(50psi)で18時間還元した。触媒を除くために反
応液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、こは
く色の油を生ずる。CHCl3―メタノール(2:
1)溶液20mlに油を溶解し、存在する塩酸を中和
するに十分なトリエチルアミンを加える。CHCl3
―メタノール(2:1)からなる溶媒系を使用し
て、この溶液をシリカゲル上のクロマトグラフイ
にかけた。主生成物の二つのフラクシヨンが得ら
れる。早く移動する方の材料を含有するフラクシ
ヨンを一緒にして真空下で蒸発させると、白色固
体のフラクシヨンAを生ずる。移動のおそい材料
を含有するフラクシヨンを一緒にして真空下で蒸
発させると、白色固体のフラクシヨンBを生ず
る。
フラクシヨンBを少量のH2Oに溶解し、PH2
にするに十分な量の37%HClを加える。結晶化が
起きた。固体を集めてH2Oから再結晶させると、
望んでいる生成物U―60970Eの白色結晶、(融点
224〜226℃)を25〜35%の収率で生じた。
分析: C17H32Cl2N2O5Sに対して
計算値:C,47.99;H,7.63;N,5.89;
S,6.75;Cl,14.92
測定値:C,47.97;H,7.42;N,6.23;
S,6.90;Cl,14.87
αMeOH D +178゜(C,1.0)
CMR分析は、提案の構造を支持している。
U―60970Eのさまざまな細菌に対する最少阻
止濃度(MIC)は、μg/mlで以下のとおりで
ある。微生物
UC# MIC
黄色ブドウ球菌 6 0.125
黄色ブドウ球菌 570 0.25
746 0.062
腸球菌 694 0.25
化膿連鎖球菌 152 0.008
肺炎双球菌 41 0.016
大腸菌45 31.2
肺炎杆菌 58 7.8
シヨトミユラー菌 126 31.2
緑膿菌 95 >125
試験手順は実施例1で明らかにされたとおりで
ある。
実験的に細菌で感染させた標準的な実験用はつ
かねずみについて、U―60970Eの生体試験も行
なつた。U―57930Eと比較しながら試験を行な
つた。次の結果は、型及び型肺炎双球菌に対
する生体試験でU―60970EがU―57930Eより著
しく強い活性があることを示している。黄色ブド
ウ球菌と溶血連鎖球菌に対しては、U―60970E
はU―57930Eと本質的に同じ活性を示す。[Table] Example 6 Fusaric acid amide of 7-chloro-MTL Following the procedure of Example 1 but substituting the following fusaric acid for that amino acid, U-55581 is obtained. Analysis: Calculated for C19H29ClN2O5S : C, 52.70; H, 6.75; N, 6.47; S, 7.41; Cl , 9.19 Measured: C, 52.15; H, 6.65; N, 6.36 ; S, 7.21; Cl, 7.94 Reference Example 1 4-cis-n-butyl-L-hexahydropicolinic acid amide or U of 7-Cl-MTL
-60970E A mixture of 4.0 g (0.0093 mol) of starting material, 40 ml of water, 40 ml of methanol, 2 ml of 37% HCl, and 8.0 g of Pto 2 catalyst was heated to 3.52 Kg/cm 2 using a par hydrogenation apparatus.
(50 psi) for 18 hours. The reaction was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated under vacuum to yield an amber oil. CHCl 3 - methanol (2:
1) Dissolve the oil in 20 ml of solution and add enough triethylamine to neutralize the hydrochloric acid present. CHCl3
The solution was chromatographed on silica gel using a solvent system consisting of -methanol (2:1). Two fractions of the main product are obtained. The fractions containing the faster moving material are combined and evaporated under vacuum to yield fraction A, a white solid. The fractions containing the slow-moving material are combined and evaporated under vacuum to yield fraction B, a white solid. Dissolve fraction B in a small amount of H 2 O and adjust the pH to 2.
Add enough 37% HCl to Crystallization has occurred. When the solid is collected and recrystallized from H2O ,
White crystals of the desired product U-60970E, (melting point
224-226°C) in 25-35% yield. Analysis: Calculated for C17H32Cl2N2O5S : C, 47.99; H, 7.63; N, 5.89; S, 6.75; Cl , 14.92 Measured: C, 47.97; H, 7.42; N , 6.23; S, 6.90; Cl, 14.87 α MeOH D +178° (C, 1.0) CMR analysis supports the proposed structure. The minimum inhibitory concentrations (MIC) of U-60970E against various bacteria are as follows in μg/ml: Microorganism UC# MIC Staphylococcus aureus 6 0.125 Staphylococcus aureus 570 0.25 746 0.062 Enterococcus 694 0.25 Streptococcus pyogenes 152 0.008 Diplococcus pneumoniae 41 0.016 Escherichia coli 45 31.2 Klebsiella pneumoniae 58 7.8 M. schizophrenia 126 31.2 Pseudomonas aeruginosa 95 >125 The test procedure is This is as revealed in Example 1. U-60970E was also tested in vitro on standard laboratory rats that were experimentally infected with the bacteria. Tests were conducted while comparing with U-57930E. The following results show that U-60970E has significantly stronger activity than U-57930E in a living test against type and type pneumococci. For Staphylococcus aureus and Streptococcus hemolyticus, U-60970E
shows essentially the same activity as U-57930E.
【表】
参考例2 7―Cl―MTLの4―シス―n―ブチ
ル―D―ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU
―61734E
前の実験からのフラクシヨンAを、フラクシヨ
ンBに対して述べたものと同じ方法で、そのHCl
塩に転化した。生成物の収率25〜35%が得られ、
そのCMRスペクトルはフラクシヨンBから得ら
れたものと本質的に同じであつた。
実施例7 2―ホスフエート類似体
実施例1〜6でつくられる化合物類の2―ホス
フエート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適切な変更により、合衆国特
許第3487068号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順は影響を受けやすい
基をまず当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらはホスホリル化の完成した
後に除去される。
実施例8 2―パルミテート類似体
実施例1〜6でつくられる化合物類の2―パル
ミテート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適切な変更により、合衆国特
許第3580904号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順はまず影響を受けや
すい基を当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらは、塩化パルミトイルとの
アシル化の終了のあとで除去される。
実施例2〜6でつくられる化合物類の代表的な
いくつかの最少阻止濃度(MIC)を次に述べる。
試験手順は上述のとおりである。[Table] Reference Example 2 4-cis-n-butyl-D-hexahydropicolinic acid amide or U of 7-Cl-MTL
―61734E Fraction A from the previous experiment was treated with its HCl in the same manner as described for fraction B.
Converted to salt. A yield of 25-35% of the product was obtained,
The CMR spectrum was essentially the same as that obtained from fraction B. Example 7 2-Phosphate Analogs 2-Phosphate analogs of the compounds made in Examples 1-6 are made by procedures well known to those skilled in the art. With obvious and suitable modifications, the procedure disclosed in US Pat. No. 3,487,068 can be used. Basically, any procedure involves first protecting the susceptible group by procedures well known to those skilled in the art. These are then removed after the phosphorylation is complete. Example 8 2-Palmitate Analogs 2-Palmitate analogs of the compounds made in Examples 1-6 are made by procedures well known to those skilled in the art. With obvious and suitable modifications, the procedure disclosed in US Pat. No. 3,580,904 can be used. Basically, any procedure involves first protecting the susceptible group by procedures well known to those skilled in the art. These are then removed after completion of the acylation with palmitoyl chloride. The minimum inhibitory concentrations (MICs) of some representative compounds prepared in Examples 2-6 are described below.
The test procedure is as described above.
【表】
‖ ‖ ‖
X
=C−7−Cl−MTL Y=C−MTL Z=C−epi−MTL
R=C2H5−
【table】
‖ ‖ ‖
X
=C−7−Cl−MTL Y=C−MTL Z=C−epi−MTL
R = C2H5-
【表】
本発明化合物類は種々のグラム陽性及びグラム
陰性微生物に対して活性があるから、このような
微生物を抑制するため、さまざまな環境で使用で
きる。例えば、黄色ブドウ球菌で汚染された食器
の洗つて積み重ねたものにこの菌を抑制するため
の殺菌剤として使用できる。また、黄色ブドウ球
菌で汚染された歯科及び医科用設備の消毒剤とし
て使用できる。更に、本発明化合物類は、洗濯し
た衣類の静菌用リンス剤として、また紙や織物の
含浸用に使用できる。これらはまた、プレート検
定培地その他の微生物学的培地中における感受性
菌の生育を抑えるにも有用である。
本発明化合物類は環境PHに従つてプロトン化又
は非プロトン化形で存在する。プロトン化型を意
図している時には、化合物は製薬学的に受け入れ
られる酸付加塩として存在し、非プロトン化型を
意図する時には化合物は遊離塩基として存在す
る。遊離塩基は、適当な酸でこれをPH約7.0に、
好ましくはPH約2ないしPH6に中和することによ
つて、安定な酸付加塩に転化できる。この目的に
適した酸は塩酸、硫酸、燐酸、チオシアン酸、フ
ルオロ珪酸、ヘキサフルオロ砒酸、ヘキサフルオ
ロ燐酸、酢酸、こはく酸、くえん酸、乳酸、マレ
イン酸、フマール酸、パモイツクアシツド、コー
ル酸、パルミチン酸、粘液酸、シヨウノウ酸、グ
ルタル酸、グリコール酸、フタール酸、酒石酸、
ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、3―フ
エニルサリチル酸、5―フエニルサリチル酸、3
―メチルグルタール酸、オルトスルホ安息香酸、
シクロヘキサンスルフアミン酸、シクロペンタン
プロピオン酸、1,2―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、4―シクロヘキサンカルボン酸、オクタデ
セニルこはく酸、オクテニルこはく酸、メタンス
ルホン酸、ヘリアンチン酸、ライネツケ酸、ジメ
チルジチオカルバミン酸、ヘキサデシルスルフア
ミン酸、オクタデシルスルフアミン酸、ソルビン
酸、モノクロロ酢酸、ウンデシレン酸、4′―ヒド
ロキシアゾベンゼン―4―スルホン酸、オクタデ
シル硫酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等を包
含する。
酸付加塩は遊離塩基と同じ目的に使用できる
が、又塩基の品質向上のため使うこともできる。
例えば遊離塩基をピクリン酸塩のような水に溶け
ない塩に転化し、これを精製手順例えば溶媒抽出
と洗浄、クロマトグラフイ、分別液―液抽出、及
び結晶化にかけ、次にアルカリ処理によつて遊離
塩基型を再生するか、又は複分解によつて別の塩
をつくるのに用いられる。又は遊離塩基を塩酸塩
や硫酸塩のような水溶性の塩に転化し、塩の水溶
液を種々の水と混ざらない溶媒で抽出してから、
抽出溶液の処理によつて遊離塩基型を再生する
か、又は複分解によつて別の塩に転化する。
上に明らかにされた抗菌的な用途のほか、遊離
塩基は緩衝材として又は制酸剤として使用でき
る。合衆国特許第2425320号及び第2606155号によ
れば、チオシアン酸付加塩はホルムアルデヒドと
縮合させると酸洗浄抑制剤として有用な樹脂状材
料を形成する。遊離塩基も有毒な酸に対する良好
な賦形剤となる。例えば合衆国特許第1915334号
と第2075359号によれば、フルオロ珪酸付加塩は
防蛾剤として有用であり、また合衆国特許第
3122536号と第3122552号によれば、ヘキサフルオ
ロ砒酸とヘキサフルオロ燐酸の付加塩は寄生虫撲
滅剤として有用である。
本発明化合物類は、適当な組成物の形の抗菌剤
として有用である。これらの組成物は、遊離塩基
又は薬学的に受入れられるその塩類の形の活性化
合物の適当量を含有する錠剤、カプセル、丸薬、
粉末、粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁液、及び
経口溶液又は懸濁液、及び油―水乳濁液のような
単位適量形式で人間と動物へ投与するために提供
されるのが好ましい。
経口投与には、固体又は流体の単位投与量形式
をつくることができる。錠剤のような固体組成物
をつくるには、基本活性成分を製薬学的希釈剤又
は担体としての滑石、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム、珪酸アルミニウムマグネ
シウム、硫酸カルシウム、殿粉、乳頭、アラビア
ゴム、メチルセルロース、及び機能上同様な材料
等の慣用成分と混合する。作用を長びかせたり遅
らせたりする利点、或は封入薬物を所定の順序で
作用させる利点を備えた投与量単位を提供するた
め、錠剤を積層するか、又は別の形でコンパウン
ドすることができる。例えば、錠剤が内側の適量
と外側の適量成分からなり、後者が前者を包む形
にできる。2成分を腸溶皮層によつて分離し、こ
の層に胃内での崩壊に耐えて内側成分を十二指腸
へ無傷のまま通過させたり、または放出を遅らせ
たりする役目を行なわせることもできる。このよ
うな腸溶皮膚や被覆には、多数の重合体の酸、又
は重合体の酸とセラツク、セチルアルコール、セ
ルロース・アセテート・フタレート、スチレン―
マレイン酸共重合体等のような材料との混合物を
含めた種々の材料を使用できその代わりに、二つ
ないしそれ以上の相容れない活性成分を含有する
錠剤の製造に二成分系を利用できる。錠剤と同じ
方法でウエフアーはつくられるが、形や庶糖その
他の甘味剤と風味料が含まれている点が異なるの
みである。最も簡単な態様の場合、カプセルは錠
剤のように、処方剤の化合物を不活性な製薬学的
希釈剤と混合し、適当な大きさの硬いゼラチンカ
プセルへ混合物を充填することでつくられる。別
の態様では、活性化合物を含有する重合体酸の被
覆ビーズを硬いゼラチンカプセルに詰めることに
よつてカプセル剤をつくる。軟いゼラチンカプセ
ルは、活性成分と受け入れられる植物油、軽質液
体ペトロラクタム又はその他の不活性油とのスラ
リーの機械によるカプセル封入によつてつくられ
る。
シロツプ剤、エリキジール剤及び懸濁液のよう
な経口投与向けの流体単位投与量形式をつくるこ
とができる。活性化合物の水溶型のものは砂糖、
芳香性風味料及び防腐剤と共に水性賦形剤中に溶
解されるとシロツプ剤ができる。エリキジール剤
は、芳香性風味料と共に砂糖のような適当な甘味
料を加えた水―アルコール(エタノール)の賦形
剤を使用してつくられる。懸濁液は、アラビアゴ
ム、トラガカントゴム、メチルセルロース等のよ
うな懸濁剤の助けを借りて、シロツプ用賦形剤に
より不溶性型につくることができる。
局所用軟こうは、ペトロラタム、ラノリン、ポ
リエチレングリコール、それらの混合物等の適当
な軟こう基材中に活性化合物を分散させることに
よつてつくられる。軟こう基材に分散させる前に
軟質液体ペトロラタムを磨砕物として利用するコ
ロイドミルにより、化合物を微粉砕するのが有利
である。局所用クリーム及びローシヨンは、水中
に油相を乳化させる前に、油相に化合物を分散さ
せることによつてつくられる。
非経口投与には、流体の単位投与量形式は、活
性化合物と無菌賦形剤(水が好適)を利用してつ
くられる。活性化合物は、使用形式及び濃度にも
よるが、賦形剤中に懸濁させるか、又は溶解させ
ることができる。溶液をつくるには、活性化合物
の水溶性型を注射用水に溶解し、適当な小びん又
はアンプルに充填、封入する前にろ過滅菌する。
局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような助剤を賦
形剤中に溶解するのが有利である。安定性を高め
るため、小びんに充填後、組成物を凍結し、真空
下で水を除去する。凍結乾燥した粉末を小びん中
に封入し、使用直前に溶液を再構成するため添え
た注射用水の小びんを補充する。非経口懸濁液は
実質的に同じ方法でつくられるが、但し活性化合
物を溶解する代わりに賦形剤中に懸濁させ、ろ過
による滅菌はできない。無菌の賦形剤中に懸濁す
る前に、活性化合物は酸化エチレンに当てて滅菌
する。活性化合物の均一分布を容易にするため、
組成物中に表面活性剤又は湿潤剤を含めるのが有
利である。
本明細書及び特許請求の範囲で使われる用語の
単位投与量(適量)形式とは、人間の患者及び動
物用に単位投与量として適した物理的にばらばら
になつた単位のことであり、各単位は必要な製薬
学的希釈剤、担体又は賦形剤と共同して望んでい
る治療効果を生ずるために計算された所定量の活
性材料を含有する。本発明の新規な単位投与量形
式の明細は、(a)活性材料のすばらしい性質と、達
成しようとする特定の治療効果、及び(b)本明細書
で詳細に明らかにされているように、人間及び動
物への治療用にこのような活性材料をコンパウン
ドする技術に固有の制限によつて指図されかつ直
接これらによつているが、これらの仕様は本発明
の特徴である。本発明に従う適当な単位投与量形
式の例は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、坐
薬、粉末薬包、粒剤、ウエフアー、カシエ、茶サ
ジ量、大サジ量、滴びん量、アンプル、小びん、
以上の任意のものの別々の複数使用、及び本明細
書に記載のその他の形式である。
本明細書に記載の症状の処置用に組成物の主活
性成分としてこの活性化合物を投与するほか、有
利な組合せの性状を得るため、このコンパウンド
に他の種類の化合物を含めることができる。この
ような組合せは、本活性化合物と共に、スペクチ
ノマイシン、クロラムフエニコール、ノボビオシ
ン、ジヒドロボビオシン、テトラサイクリン類
(例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、及びクロルテトラサイクリン)、ペニシリ
ン類、エリスロマイシン、カナマイシン、ストレ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バ
シトラシン、ニスタチン、フイリピン、フマギリ
ン及びエンドマイシンのような、組成物の抗菌ス
ペクトルを広げ、特定細菌に対する相乗作用をも
つ抗生物質類;ハイドロコルチゾーン、プレドニ
ソロン、6α―メチルプレドニソロン、6α―フル
オロプレドニソロン等のような抗炎症活性をもつ
ステロイド類;アスピリン、サリチル酸ナトリウ
ム(アセチルサリチル酸)無水物、N―アセチル
―p―アミノフエニル及びサリチルアミドのよう
な鎮痛剤;クロロフエニラミンマレエート、ジフ
エニルヒドラミン、プロメタジン、ピラチアジン
等のような抗ヒスタミン剤;サルフアジアジン、
ルフアメタジン、サルフアメラジン、サルフアセ
タミド、サルフアジメチロキサゾール、サルフア
メチゾール等のようなサルフア剤;ウンデシレン
酸、プロピオン酸ナトリウム、サリチルアニリ
ド、カプリル酸ナトリウム及びヘキセチジンのよ
うな防カビ剤;及びビタミン剤を包含する。
活性化合物の治療における適量は、投与径路、
患者の年令、体重、症状、及び処置する特定の病
気によつて決まる。約15〜500mgで1日1〜4回
(6時間毎)の投与量計画は、組成物が有効であ
るほとんどの症状の処置に対して有効な範囲を包
含している。小児には、1日Kg当り15〜30mgの基
盤で計算された投与量を、6時間毎に投与する。
好都合な又効果的な投与のため、単位適量形式
にして活性化合物を適当な製薬学的担体とコンパ
ウンドする。本発明の好ましい態様では、適量単
位は全身的処置用に15,30,50,125,250及び
500mgであり、局所処置用には0.25,0.5,1,2
及び5%量であり、また非経口投与用には5〜65
%(w/v)の化合物を含有する。本活性化合物
と一種又はそれ以上のその他活性成分を含有する
組成物類の投与量は、このような各成分の通常投
与量を参照しながら決定されるべきである。
以下の実施例は本発明を実施するためと本発明
者が考えた最もよい態様の例示であるが、限定的
に考えられてはならない。
組成物実施例1 カプセル
1個当り本発明の活性化合物250mgを含有する
経口用の硬い二殻ゼラチンカプセル1000個を、次
の種類及び量の材料からつくる。
本発明の活性化合物 250g
とうもろこし殿粉 100g
滑 石 75g
ステアリン酸マグネシウム 25g
材料を完全に混合し、通常の方法でカプセル化
する。
上のカプセルは4時間毎に1カプセルの経口投
与で成人の全身的感染処置に有効である。
上の手順を使用して、上記の250gの代わりに
15,30,50,125及び500gの本発明の活性化合物
を使用して、15,30,50,125及び500mgの本発明
の活性化合物を含有するカプセルが同じようにつ
くられる。
組成物実施例2 カプセル
1個当り本発明の活性化合物200mgとテトラサ
イクリン塩酸塩250mgを含有する経口用の硬い二
殻ゼラチンカプセル1000個を次の種類及び量の成
分からつくる。
本発明の活性化合物 200g
テトラサイクリン塩酸塩 250g
滑 石 75g
ステアリン酸マグネシウム 25g
成分を完全に混合し、次に通常の方法でカプセ
ル化する。
上のカプセルは、6時間毎に1カプセルの経口
投与で成人の全身的感染処置に有用である。
上の手順を使用して、テトラサイクリンの代り
にクロラムフエニコール、オキシテトラサイクリ
ン、クロルテトラサイクリン、フマギリン、エク
スロマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロノ
ボビオシン、及びノボビオシン250gを使用して、
本発明の活性化合物とこれらの抗生物質の各々を
含有するカプセルが同じようにつくられる。
テトラサイクリンの代わりにカリウムペニシリ
ンGのようなペニシリンを使用する時には、カプ
セル当り250000単位を使用する。
このような組合せ生成物は、6時間毎に1カプ
セルの経口投与によつて成人の混合感染の全身的
処置に有用である。
組成物実施例3 錠剤
1錠当り本発明の活性化合物500mgを含有する
経口用錠剤1000個を次の種類及び量の材料からつ
くる。
本発明の活性化合物 500g
乳 糖 125g
とおもろこし殿粉 65g
ステアリン酸マグネシウム 25g
軽質液体ペトロラクタム 3g
成分を完全に混合し、スラツグにする。スラツ
グは16番のふるいを強制通過させて破壊する。生
ずる顆粒を錠剤に圧縮し、1錠当り本発明の活性
化合物500mgを含有する錠剤に圧縮する。
上の錠剤は、4時間毎に1錠の経口投与により
成人の全身的感染処置に有用である。
本発明の活性化合物の量を250gに減らす以外
は上の手順を使用して、本発明の活性化合物250
mgを含有する錠剤がつくられる。
組成物実施例4 錠剤
1錠当り本発明の活性化合物250mgとサルフア
ジアジン、サルフアメラジン及びサルフアメタジ
ン計250mg(各83.3mg)を含有する経口錠剤1000
錠を、次の種類及び量の材料からつくる。
本発明の活性化合物 250g
サルフアジアジン 83.3g
サルフアメラジン 83.3g
サルフアメタジン 83.3g
乳 糖 50g
とうもろこし殿粉 50g
ステアリン酸カルシウム 25g
軽質液体ペトロラタム 5g
成分を完全に混合しスラツグ化する。スラツグ
は16番ふるいを強制通過させて破壊する。生ずる
顆粒を、本発明の活性化合物250mgとサルフアジ
アジン、サルフアメラジン、及びサルフアメタジ
ン計250mg(各83.3mg)を含有する錠剤に圧縮す
る。
上の錠剤はまず4錠を経口投与し、次に6時間
毎に1錠の投与により全身的感染処置に有用であ
る。
泌尿器感染の処置には、上の処方剤の三つのサ
ルフア剤の代わりに、サルフアメチルチアジアゾ
ール250g又はサルフアセタミド250gを使用する
のが有利である。
組成物実施例5 経口シロツプ剤
各各5c.c.投与量中にサルフア剤合計0.5gと本
発明の活性化合物250mgを含有する経口用水性懸
濁液1000c.c.を次の種類及び量の成分からつくる。
本発明の活性化合物 50g
サルフアジアジン 33.3g
サルフアメラジン 33.3g
サルフアメタジン 33.3g
くえん酸 2g
安息香酸 1g
庶 糖 700g
トラガカント 5g
レモン油 2c.c.
脱イオン水 1000c.c.とする量
溶液850c.c.にするに足る量の水にくえん酸、安
息香酸、庶糖、トラガカント及びレモン油を分散
させる。本発明の活性化合物と微粉砕サルフア剤
が、均一に分布されるまでシロツプ中でかきまぜ
る。全量を1000c.c.にするのに十分な水を加える。
こうしてつくられる組成物は、1日に4回茶サ
ジ1杯ずつの投与量で、成人の肺炎の全身的処置
に有用である。
組成物実施例6 非経口溶液
1c.c.中に本発明の活性化合物200mgを含有する
筋肉内使用の無菌水溶液を次の種類及び量の材料
からつくる。
本発明の活性化合物 200g
リドカイン塩酸塩 4g
メチルパラベン 2.5g
注射用水 1000c.c.にする量
成分を水に溶解し、ろ過によつて溶液を滅菌す
る。無菌溶液を小びんに充填し、小びんを密封す
る。
組成物実施例7 非経口調製剤
1c.c.中に本発明の活性化合物200mgとスペクチ
ノマイシン硫酸塩400mgを含有する筋肉内使用の
無菌水溶液を次の種類及び量の成分からつくる。
本発明の活性化合物 200g
スペクチノマイシン硫酸塩 400g
乳 頭 50g
注射用水 1000c.c.とする量
本発明の活性化合物、スペクチノマイシン硫酸
塩及び乳頭を水に溶解し、溶液をろ過によつて滅
菌する。2c.c.の量で滅菌溶液を無菌的な小びんに
無菌的に充填し、凍結させる。高真空下で水を除
去し、凍結乾燥した粉末の入つた小びんを封入す
る。使用直前に溶液2c.c.をつくる注射用無菌水の
十分量を小びんに加える。
組成物実施例8 局所用軟こう
0.25%の軟こう1000gを次の種類及び量の成分
からつくる。
本発明の活性化合物 2.5g
酸化亜鉛 50g
カラミン 50g
液体ペトロラタム(重量) 250g
羊 脂 200g
白色ペトロラタム 1000gとする量
白色ペトロラタムと羊脂を溶融し、液体ペトロ
ラタム100gをこれに加える。本発明の活性化合
物、酸化亜鉛及びカラミンを残りの液体ペトロラ
タムに加え、粉末が微粉砕されて均一分布される
まで混合物を粉砕する。粉末混合物を白色ペトロ
ラタム混合物中にかきまぜ、軟こうが固まるまで
かきまぜを続ける。
上の軟こうは、感染の処置用に哺乳類の皮膚に
局所的に塗布すると有用である。
上の組成物は、酸化亜鉛とカラミンを省略して
つくることができる。
上の手順に従つて、上で用いた25gの代わりに
本発明の活性化合物の5,10,20及び50gを使用
して、0.5,1,2,及び5%の量の本発明の活
性化合物を含有する軟こうが同じようにつくられ
る。
組成物実施例9 クリーム
腟用クリーム1000gを次の種類及び量の成分か
らつくる。
本発明の活性化合物 50g
デガシツド・レギユラー1) 150g
鯨ろう 100g
プロピレングリコール 50g
ポリソルベート80 5g
メチルパラベン 1g
脱イオン水 1000gとする量
1 ゴールドシユミツト・ケミカル・コーポレー
シヨン(ニユーヨーク州ニユーヨーク)からの
自己乳化するグリセリル・モノステアレート。
デガシツドと鯨ろうを70〜80℃の温度で一緒に
溶融する。水約500gにメチルパラベンを溶解し、
プロピレングリコール、ポリソルベート80、及び
本発明の活性化合物を順々に加え、75〜80℃の温
度を保つ。メチルパラベン混合物をテガシツドと
鯨ろうとの溶融物に、一定にかきまぜながら徐々
に加える。たえずかきまぜながら、温度が40〜45
℃に低下するまで、少なくとも30分間添加を続け
る。水約50gに溶解したくえん酸2.5gと二塩基
性燐酸ナトリウム0.2gを混入することによつて、
最終的なクリームのPHを3.5に調整する。最後に、
最終重量を1000gにもつていく十分量の水を加
え、調製剤が冷却して固まるまで均質に保つよう
にかきまぜる。
上の組成物は人間の腟内感染の処置に有用であ
る。
組成物実施例10 眼科用軟こう
0.5%本発明の活性化合物を含有する眼科用軟
こう1000gを次の種類及び量の成分からつくる。
本発明の活性化合物 5g
バシトラシン 12.2g
ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg)
1g
軽質液体ペトロラタム 250g
羊 脂 200g
白色ペトロラタム 1000gとする量
空気式超微粉砕機によつて固体成分を微粉砕
し、軽質液体ペトロラタムに加える。混合物をコ
ロイドミルにかけて微粉砕粒子を均一分布させ
る。羊脂と白色ペトロラタムを一緒に溶融し、う
らごしして温度を45〜50℃に調整する。液体ペト
ロラタムのスラリーを加え、固まるまで軟こうを
かきまぜる。1ドラム(3.9g)の眼科用チユー
ブに軟こうを包装するのが適している。
上の軟こうは、人間その他の動物の局所感染の
処置のため眼に有用に適用される。
上の組成物は炎症の処置用にメチルプレドニソ
ロン5g(0.5%)を含有するのが有利であるが、
その代わりにバシトラシンとポリミキシンB硫酸
塩を省略できる。
組成物実施例11 点眼剤/耳滴剤
1c.c.当り本発明の活性化合物10mgとメチルプレ
ドニソロン5mgを含有する眼又は耳用の無菌的水
溶液1000c.c.を、次の種類及び量の成分からつく
る。
本発明の活性化合物 10g
メチルプレドニソロン燐酸ナトリウム 5g
くえん酸ナトリウム 4.5g
重亜硫酸ナトリウム 1g
ポリエチレングリコール 4000 120g
ミリスチル―γ―ピコリニウムクロライド
0.2g
ポリビニルピロリドン 1g
脱イオン水 1000c.c.とする量
成分を水に溶解し、生ずる溶液をろ過によつて
滅菌する。溶液を無菌の滴びん容器に無菌的に充
填する。
こうしてつくられる組成物は、眼と耳、並びに
動物の身体のその他の敏感な組織の炎症及び感染
の局所処置に有用である。
組成物実施例12 トローチ
次の種類及び量の成分からトローチ10000個を
つくる。
本発明の活性化合物 100g
ネオマイシン硫酸塩 50g
ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg)
1g
アミノ安息香酸エチル 50g
ステアリン酸カルシウム 150g
粉末庶糖 5000gとする量
粉末材料を完全に混合し、通常の圧縮錠剤の製
造技術に従つて、0.5gのトローチに圧縮する。
トローチは人間の口腔内に保持し、徐々に溶け
るまゝにして人の口とのどの処置が行なえるよう
にする。
組成物実施例13 直腸使用の坐薬
1個2.5gの重さで、本発明の活性化合物100mg
を含有する坐薬1000個を、次の種類及び量の成分
からつくる。
本発明の活性化合物 100g
ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg)
1.25g
メチルプレドニソロン 1g
アミノ安息香酸エチル 75g
酸化亜鉛 62.5g
プロピレングリコール 162.5g
ポリエチレングリコール4000 2500gとする量
本発明の活性化合物、ポリミキシンB硫酸塩、
メチルプレドニソロン、アミノ安息香酸エチル及
び酸化亜鉛をプロピレングリコールに加え、粉末
が微粉砕されて均一分布されるまで混合物を練
る。ポリエチレングリコール4000を溶融し、プロ
ピレングリコール分散液をかきまぜながら徐々に
加える。冷却していない金型に40℃で懸濁液を注
ぐ。
組成物を放冷して固化させ、金型から取り出し
て、各坐薬を箔で包む。
上の坐薬は炎症及び感染の局所的処置用として
直腸に挿入される。
その代わりに、ステロイドを省略して上の組成
物をつくることができる。
組成物実施例14 乳腺炎軟こう
乳牛の乳腺炎処置用軟こう1000gを次の種類及
び量の成分からつくる。
本発明の活性化合物 25g
メチルプレドニソロンアセテート 0.5g
軽質液体ペトロラクタム 300g
無水クロロブタノール 5g
ポリソルベート80 5g
2%モノステアリン酸アルミニウム―落花生油
ゲル 400g
白色ペトロラクタム 1000gとする量
本発明の活性化合物とメチルプレドニソロンア
セテートを、微粉砕されて均一分布されるまで軽
質液体ペトロラタムと一緒に練る。クロロブタノ
ール、ポリソルベート80、落花生油ゲル及び白色
ペトロラタムを48.9℃(120〓)に加熱して溶融
物を形成させ、液体ペトロラタム分散液をその中
に混ぜ込む。たえずかきまぜながら、分散液を室
温まで放冷、固化させ、10gの投力量で使い捨て
の乳腺炎用注射器に充填する。
組成物実施例15 動物飼料
次の種類及び量の成分から飼料ミツクス1000g
をつくる。
本発明の活性化合物 10g
大豆粉 400g
魚 粉 400g
小麦胚芽油 50g
もろこし糖蜜 140g
成分を一緒に混合し、圧縮してペレツトにす
る。この組成物は、輸送中の予防のため実験動
物、すなわちラツト、かつかねずみ、モルモツ
ト、ハムスターに給餌できる。
家禽、例えばにわとり、あひる、七面鳥、ガチ
ヨウのようなその他の動物には、本発明の活性化
合物の望んでいる投与量を与える計算量の組成物
を動物の通常飼料に添加できる。
組成物実施例 16
以上の組成物実施例1〜15の各々の手順に従つ
て、治療特性を提供するために、本発明の各々の
抗菌活性化合物は、実施例中に示された本発明の
活性化合物に対するものと等価の量で代替され
る。
同様に、上の遊離塩基化合物類の各々は、製薬
学的に(又は薬理学的に)受入れられる酸付加
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、く
えん酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、及びこは
く酸塩の形で使用できる。
更に、上の本発明の抗菌活性化合物類の各々の
ものの2―ホスフエート及び/又は2―パルミテ
ートを活性成分として代わりに使用すると、治療
特性をもつ組成物類が提供される。The compounds of the present invention are active against a variety of Gram-positive and Gram-negative microorganisms and can therefore be used in a variety of environments to inhibit such microorganisms. For example, it can be used as a disinfectant on washed and stacked dishes contaminated with Staphylococcus aureus to inhibit this bacterium. It can also be used as a disinfectant for dental and medical equipment contaminated with Staphylococcus aureus. Additionally, the compounds of the invention can be used as bacteriostatic rinse agents for laundered clothing and for impregnating paper and textiles. They are also useful in inhibiting the growth of susceptible bacteria in plate assay media and other microbiological media. The compounds of the invention exist in protonated or unprotonated form depending on the environmental PH. When intended in the protonated form, the compound exists as a pharmaceutically acceptable acid addition salt; when intended in the unprotonated form, the compound exists as the free base. The free base is prepared by adjusting it with a suitable acid to a pH of approximately 7.0.
It can be converted into a stable acid addition salt by neutralization, preferably to a pH of about 2 to 6. Acids suitable for this purpose are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, thiocyanic acid, fluorosilicic acid, hexafluoroarsenic acid, hexafluorophosphoric acid, acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, pamoic acid, cholic acid. , palmitic acid, mucilage acid, camphoric acid, glutaric acid, glycolic acid, phthalic acid, tartaric acid,
Lauric acid, stearic acid, salicylic acid, 3-phenylsalicylic acid, 5-phenylsalicylic acid, 3
-Methylglutaric acid, orthosulfobenzoic acid,
Cyclohexanesulfamic acid, cyclopentanepropionic acid, 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, 4-cyclohexanecarboxylic acid, octadecenylsuccinic acid, octenylsuccinic acid, methanesulfonic acid, helianthinic acid, Reinetschic acid, dimethyldithiocarbamic acid, hexadecylsulfuric acid These include famic acid, octadecylsulfamic acid, sorbic acid, monochloroacetic acid, undecylenic acid, 4'-hydroxyazobenzene-4-sulfonic acid, octadecylsulfuric acid, picric acid, benzoic acid, cinnamic acid, and the like. Acid addition salts can be used for the same purpose as the free base, but can also be used to improve the quality of the base.
For example, the free base is converted to a water-insoluble salt such as picrate, which is subjected to purification procedures such as solvent extraction and washing, chromatography, fractional liquid-liquid extraction, and crystallization, followed by alkaline treatment. to regenerate the free base form or to make other salts by metathesis. or converting the free base to a water-soluble salt, such as a hydrochloride or sulfate, and extracting the aqueous solution of the salt with various water-immiscible solvents;
The free base form is regenerated by treatment of the extraction solution or converted to another salt by metathesis. In addition to the antimicrobial uses identified above, the free base can be used as a buffer or as an antacid. According to US Pat. Nos. 2,425,320 and 2,606,155, thiocyanate addition salts form resinous materials useful as acid wash inhibitors when condensed with formaldehyde. Free bases also make good excipients for toxic acids. For example, according to US Pat. Nos. 1,915,334 and 2,075,359, fluorosilicic acid addition salts are useful as moth repellents, and
According to Nos. 3,122,536 and 3,122,552, addition salts of hexafluoroarsenic acid and hexafluorophosphoric acid are useful as antiparasitic agents. The compounds of this invention are useful as antimicrobial agents in the form of suitable compositions. These compositions include tablets, capsules, pills, etc. containing appropriate amounts of the active compound in the form of the free base or pharmaceutically acceptable salts thereof.
They are provided for administration to humans and animals in unit dosage forms such as powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions, and oral solutions or suspensions, and oil-water emulsions. preferable. For oral administration, solid or fluid unit dosage forms can be made. For making solid compositions such as tablets, the basic active ingredient may be combined with talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, magnesium aluminum silicate, calcium sulfate, starch, papilla, gum arabic, as a pharmaceutical diluent or carrier. Mix with conventional ingredients such as methylcellulose and functionally similar materials. Tablets can be stacked or otherwise compounded to provide a dosage unit with the advantage of prolonging or delaying action, or having the encapsulated drugs act in a predetermined order. . For example, a tablet can be made up of an inner ingredient and an outer ingredient, with the latter surrounding the former. The two components can also be separated by an enteric coat layer, which serves to resist disintegration in the stomach and allow the inner component to pass intact into the duodenum or to delay its release. Such enteric skins and coatings may contain a number of polymeric acids or polymeric acids and shellacs, cetyl alcohol, cellulose acetate phthalate, styrene, etc.
A variety of materials can be used, including mixtures with materials such as maleic acid copolymers, etc. Alternatively, two-component systems can be utilized to produce tablets containing two or more incompatible active ingredients. Wafers are made in the same way as tablets, except for their shape and the inclusion of sucrose and other sweeteners and flavorings. In its simplest embodiment, capsules, like tablets, are made by mixing the formulated compound with an inert pharmaceutical diluent and filling the mixture into hard gelatin capsules of suitable size. In another embodiment, capsules are made by filling coated beads of polymeric acid containing the active compound into hard gelatin capsules. Soft gelatin capsules are made by mechanical encapsulation of a slurry of the active ingredient with a suitable vegetable oil, light liquid petrolactam, or other inert oil. Fluid unit dosage forms for oral administration such as syrups, elixirs and suspensions can be made. The water-soluble form of the active compound is sugar,
A syrup is formed when dissolved in an aqueous vehicle with aromatic flavoring and preservatives. Eliquisils are made using a water-alcoholic (ethanol) vehicle along with aromatic flavoring and a suitable sweetener such as sugar. Suspensions can be made in insoluble form with syrup excipients with the aid of suspending agents such as gum arabic, gum tragacanth, methyl cellulose and the like. Topical ointments are made by dispersing the active compound in a suitable ointment base such as petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, or mixtures thereof. It is advantageous to mill the compound by means of a colloid mill using soft liquid petrolatum as milling material before dispersing it in the ointment matrix. Topical creams and lotions are made by dispersing the compound in an oil phase before emulsifying the oil phase in water. For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared utilizing the active compound and a sterile vehicle, water being preferred. The active compound, depending on the mode of use and concentration, can be suspended or dissolved in the excipient. To prepare solutions, a water-soluble form of the active compound is dissolved in water for injection and filter sterilized before filling and sealing in a suitable vial or ampoule.
Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents are dissolved in the excipient. To increase stability, the composition is frozen after filling into vials and the water is removed under vacuum. The lyophilized powder is sealed in a vial and refilled with an accompanying vial of water for injection to reconstitute the solution immediately before use. Parenteral suspensions are made in substantially the same manner, except that the active compound is suspended in the excipient instead of being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. Prior to suspension in a sterile vehicle, the active compound is sterilized by exposure to ethylene oxide. To facilitate homogeneous distribution of the active compound,
It may be advantageous to include surfactants or wetting agents in the composition. As used herein and in the claims, the term unit dosage form refers to physically discrete units that are suitable as unit doses for human patients and animals, and each A unit contains a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical diluent, carrier, or excipient. The specification of the novel unit dosage form of the present invention is based on (a) the remarkable properties of the active materials and the particular therapeutic effect sought to be achieved; and (b) as set forth in detail herein. Although dictated by and directly due to the limitations inherent in the art of compounding such active materials for human and animal therapy, these specifications are a feature of the present invention. Examples of suitable unit dosage forms according to the invention are tablets, capsules, pills, troches, suppositories, powder sachets, granules, wafers, casseroles, teaspoonfuls, sachets, drops, ampoules, vials,
Separate multiple uses of any of the above, and other forms described herein. In addition to administering the active compound as the main active ingredient of a composition for the treatment of the conditions described herein, other types of compounds can be included in the compound to obtain advantageous combinations of properties. Such combinations include, with the active compounds, spectinomycin, chloramphenicol, novobiocin, dihydrobobiocin, tetracyclines (e.g., tetracycline, oxytetracycline, and chlortetracycline), penicillins, erythromycin, kanamycin, streptomycin, neomycin. Antibiotics that broaden the antibacterial spectrum of the composition and have a synergistic action against specific bacteria, such as , polymyxin, bacitracin, nystatin, filipin, fumagillin and endomycin; hydrocortisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, 6α-fluoro Steroids with anti-inflammatory activity such as prednisolone; analgesics such as aspirin, sodium salicylate (acetylsalicylic acid) anhydride, N-acetyl-p-aminophenyl and salicylamide; chloropheniramine maleate, diphenylhydramine Antihistamines such as , promethazine, pyratiazine etc.; sulfadiazine,
Including sulfur drugs such as rufuamethazine, sulfamerazine, sulfacetamide, sulfadimethyloxazole, sulfamethizole, etc.; fungicides such as undecylenic acid, sodium propionate, salicylanilide, sodium caprylate and hexetidine; and vitamin preparations. do. The therapeutic appropriate amount of the active compound depends on the route of administration,
It depends on the patient's age, weight, symptoms, and the specific disease being treated. A dosage regimen of about 15-500 mg 1-4 times daily (every 6 hours) encompasses the effective range for the treatment of most conditions for which the composition is effective. Children are given a dose calculated on the basis of 15-30 mg per Kg per day every 6 hours. For convenient and effective administration, the active compound is compounded with a suitable pharmaceutical carrier in unit dosage form. In a preferred embodiment of the invention, the dosage units are 15, 30, 50, 125, 250 and
500mg and 0.25, 0.5, 1, 2 for topical treatment
and 5% amount, and for parenteral administration 5-65
% (w/v) of the compound. Dosages of compositions containing the active compound and one or more other active ingredients should be determined with reference to the usual dosages of each such ingredient. The following examples are illustrative of the best mode contemplated by the inventors for carrying out the invention, but should not be considered limiting. Composition Example 1 Capsules 1000 hard, two-shell gelatin capsules for oral use, each containing 250 mg of the active compound of the invention, are made from the following types and amounts of materials. Active compound of the invention 250 g Corn starch 100 g Talcum 75 g Magnesium stearate 25 g The ingredients are mixed thoroughly and encapsulated in the usual manner. The above capsules are effective in treating systemic infections in adults by oral administration of 1 capsule every 4 hours. Using the steps above, instead of the 250g above
Using 15, 30, 50, 125 and 500 g of active compound according to the invention, capsules containing 15, 30, 50, 125 and 500 mg of active compound according to the invention are made analogously. Composition Example 2 Capsules 1000 hard, two-shell gelatin capsules for oral use, each containing 200 mg of the active compound of the invention and 250 mg of tetracycline hydrochloride, are prepared from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 200 g Tetracycline hydrochloride 250 g Talc 75 g Magnesium stearate 25 g The ingredients are thoroughly mixed and then encapsulated in the usual manner. The above capsules are useful for treating systemic infections in adults by oral administration of 1 capsule every 6 hours. Using the above procedure, substituting 250 g of chloramphenicol, oxytetracycline, chlortetracycline, fumagillin, exthromycin, streptomycin, dihydronovobiocin, and novobiocin for tetracycline.
Capsules containing the active compounds of the invention and each of these antibiotics are similarly prepared. When using a penicillin such as potassium penicillin G instead of tetracycline, 250,000 units are used per capsule. Such a combination product is useful for the systemic treatment of mixed infections in adults by oral administration of one capsule every six hours. Composition Example 3 Tablets 1000 oral tablets containing 500 mg of the active compound of the invention per tablet are made from the following types and amounts of materials. Active compound of the invention 500 g Lactose 125 g Corn starch 65 g Magnesium stearate 25 g Light liquid petrolactam 3 g The ingredients are thoroughly mixed and slugged. Slatsug forces his way through sieve number 16 and destroys it. The resulting granules are compressed into tablets containing 500 mg of the active compound of the invention per tablet. The above tablets are useful for treating systemic infections in adults by oral administration of one tablet every four hours. Using the above procedure except reducing the amount of active compound of the invention to 250 g,
Tablets are made containing mg. Composition Example 4 Tablets 1000 oral tablets each containing 250 mg of the active compound of the invention and a total of 250 mg of sulfadiazine, sulfamerazine and sulfamethazine (83.3 mg each)
Tablets are made from the following types and amounts of materials: Active Compounds of the Invention 250 g Sulfadiazine 83.3 g Sulfamerazine 83.3 g Sulfamethazine 83.3 g Lactose 50 g Corn starch 50 g Calcium stearate 25 g Light liquid petrolatum 5 g The ingredients are thoroughly mixed and slugged. Slatsug forces it through sieve 16 and destroys it. The resulting granules are compressed into tablets containing 250 mg of the active compound of the invention and a total of 250 mg of sulfadiazine, sulfamerazine, and sulfamethazine (83.3 mg each). The above tablets are useful for treating systemic infections by first administering 4 tablets orally and then 1 tablet every 6 hours. For the treatment of urinary infections, it is advantageous to use 250 g of sulfur methylthiadiazole or 250 g of sulfacetamide instead of the three sulfur drugs in the above formulation. Composition Example 5 Oral Syrup 1000 c.c. of an oral aqueous suspension containing a total of 0.5 g of sulfur drug and 250 mg of the active compound of the invention in each 5 c.c. dose of the following types and amounts: Made from ingredients. Active compounds of the invention 50 g Sulfadiazine 33.3 g Sulfamerazine 33.3 g Sulfamethazine 33.3 g Citric acid 2 g Benzoic acid 1 g Sucrose 700 g Tragacanth 5 g Lemon oil 2 c.c. Deionized water Amount to make 1000 c.c. To solution 850 c.c. Disperse citric acid, benzoic acid, sucrose, tragacanth, and lemon oil in a sufficient amount of water. The active compound of the invention and the finely divided sulfur agent are stirred into the syrup until uniformly distributed. Add enough water to bring the total volume to 1000c.c. The composition thus produced is useful for the systemic treatment of pneumonia in adults at a dosage of one teaspoon four times a day. Composition Example 6 Parenteral Solution A sterile aqueous solution for intramuscular use containing 200 mg of the active compound of the invention in 1 c.c. is prepared from the following types and amounts of materials. Active compound of the invention 200 g Lidocaine hydrochloride 4 g Methylparaben 2.5 g Water for injection Amount to make 1000 c.c. The ingredients are dissolved in water and the solution is sterilized by filtration. Fill the vial with the sterile solution and seal the vial. Composition Example 7 Parenteral Preparation A sterile aqueous solution for intramuscular use containing 200 mg of the active compound of the invention and 400 mg of spectinomycin sulfate in 1 c.c. is prepared from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 200 g Spectinomycin sulphate 400 g Teat 50 g Water for injection Amount to make 1000 c.c. The active compound of the invention, spectinomycin sulphate and teat are dissolved in water and the solution is sterilized by filtration. do. Aseptically fill 2 c.c. of the sterile solution into sterile vials and freeze. The water is removed under high vacuum and the vial containing the lyophilized powder is sealed. Immediately before use, add enough sterile water for injection to the vial to make 2 c.c. of solution. Composition Example 8 Topical Ointment 1000 g of 0.25% ointment is made from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 2.5 g Zinc oxide 50 g Calamine 50 g Liquid petrolatum (weight) 250 g Sheep tallow 200 g White petrolatum Amount to make 1000 g Melt the white petrolatum and mutton tallow and add 100 g of liquid petrolatum to it. The active compound of the invention, zinc oxide and calamine are added to the remaining liquid petrolatum and the mixture is ground until the powder is finely divided and evenly distributed. Stir the powder mixture into the white petrolatum mixture and continue stirring until the ointment hardens. The above ointments are useful when applied topically to mammalian skin for the treatment of infections. The above composition can be made by omitting the zinc oxide and calamine. Following the above procedure, using 5, 10, 20 and 50 g of the active compound of the invention in place of the 25 g used above, amounts of 0.5, 1, 2, and 5% of the active compound of the invention An ointment containing is made in the same way. Composition Example 9 Cream 1000 g of vaginal cream is prepared from the following types and amounts of ingredients. Active Compounds of the Invention 50g Degassed Regular1 ) 150g spermaceti 100g propylene glycol 50g polysorbate 80 5g methylparaben 1g deionized water 1 to 1000g self-emulsifying glyceryl from Goldschmidt Chemical Corporation, New York, NY・Monostearate. Melt the degassing and spermaceti together at a temperature of 70-80°C. Dissolve methylparaben in about 500g of water,
Propylene glycol, polysorbate 80, and the active compound of the invention are added in sequence, maintaining a temperature of 75-80°C. Gradually add the methylparaben mixture to the tegasid and spermaceti melt with constant stirring. While stirring constantly, bring the temperature to 40-45.
Continue the addition for at least 30 minutes until the temperature has decreased to 100°C. By mixing 2.5 g of citric acid and 0.2 g of dibasic sodium phosphate dissolved in about 50 g of water,
Adjust the final cream PH to 3.5. lastly,
Add enough water to bring the final weight to 1000 g and stir to keep it homogeneous until the preparation cools and solidifies. The above compositions are useful for treating vaginal infections in humans. Composition Example 10 Ophthalmic Ointment 1000 g of an ophthalmic ointment containing 0.5% of the active compound of the invention is prepared from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 5g Bacitracin 12.2g Polymyxin B sulfate (10000 units/mg)
1g Light liquid petrolatum 250g Sheep tallow 200g White petrolatum Quantity to make 1000g Finely grind the solid components using a pneumatic ultrafine grinder and add to the light liquid petrolatum. The mixture is colloid milled to uniformly distribute the finely ground particles. Melt the mutton tallow and white petrolatum together, stir and adjust the temperature to 45-50°C. Add the liquid petrolatum slurry and stir the ointment until set. It is suitable to package the ointment in 1 dram (3.9 g) ophthalmic tubes. The above ointments are usefully applied to the eye for the treatment of local infections in humans and other animals. Advantageously, the above composition contains 5 g (0.5%) of methylprednisolone for the treatment of inflammation,
Alternatively, bacitracin and polymyxin B sulfate can be omitted. Composition Example 11 Eye Drops/Ear Drops 1000 c.c. of a sterile aqueous eye or ear solution containing 10 mg of the active compound of the invention and 5 mg of methylprednisolone per c.c. of the following types and amounts of ingredients: Make from. Active compounds of the invention 10 g Methylprednisolone sodium phosphate 5 g Sodium citrate 4.5 g Sodium bisulfite 1 g Polyethylene glycol 4000 120 g Myristyl-γ-picolinium chloride
0.2 g polyvinylpyrrolidone 1 g deionized water Amount to make 1000 c.c. Dissolve the ingredients in water and sterilize the resulting solution by filtration. Aseptically fill the solution into a sterile dropper container. The compositions thus produced are useful for the topical treatment of inflammation and infection of the eyes and ears, as well as other sensitive tissues of the animal's body. Composition Example 12 Lozenges 10,000 lozenges are made from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 100g Neomycin sulfate 50g Polymyxin B sulfate (10000 units/mg)
1 g Ethyl aminobenzoate 50 g Calcium stearate 150 g Powdered sucrose Amount to make 5000 g The powdered materials are thoroughly mixed and compressed into 0.5 g troches according to conventional compressed tablet manufacturing techniques. The lozenge is held in a person's oral cavity and allowed to gradually dissolve so that it can be used to treat the person's mouth and throat. Composition Example 13 Suppositories for rectal use, each weighing 2.5 g, containing 100 mg of the active compound of the invention
Make 1000 suppositories containing the following types and amounts of ingredients: Active compound of the invention 100g Polymyxin B sulfate (10000 units/mg)
1.25 g Methylprednisolone 1 g Ethyl aminobenzoate 75 g Zinc oxide 62.5 g Propylene glycol 162.5 g Polyethylene glycol 4000 Amount to make 2500 g Active compound of the invention, polymyxin B sulfate,
Add methylprednisolone, ethyl aminobenzoate and zinc oxide to the propylene glycol and knead the mixture until the powder is finely divided and evenly distributed. Melt polyethylene glycol 4000 and gradually add to the propylene glycol dispersion while stirring. Pour the suspension at 40 °C into an uncooled mold. The composition is allowed to cool and solidify, removed from the mold, and each suppository is wrapped in foil. The suppository above is inserted into the rectum for local treatment of inflammation and infection. Alternatively, the steroid can be omitted to make the above composition. Composition Example 14 Mastitis Ointment 1000 g of ointment for the treatment of mastitis in dairy cows is prepared from the following types and amounts of ingredients. Active compound of the invention 25 g Methylprednisolone acetate 0.5 g Light liquid petrolactam 300 g Anhydrous chlorobutanol 5 g Polysorbate 80 5 g 2% aluminum monostearate-peanut oil gel 400 g White petrolactam Amounts to make 1000 g Active compound of the invention and methylprednisolone acetate is mixed with light liquid petrolatum until finely ground and uniformly distributed. Chlorobutanol, polysorbate 80, peanut oil gel and white petrolatum are heated to 48.9°C (120°C) to form a melt and the liquid petrolatum dispersion is mixed into it. With constant stirring, the dispersion is allowed to cool to room temperature, solidify, and is filled into disposable mastitis syringes at a dosage of 10 g. Composition Example 15 Animal Feed 1000 g of feed mix from the following types and amounts of ingredients:
Create. Active compound of the invention 10 g Soy flour 400 g Fish meal 400 g Wheat germ oil 50 g Sorghum molasses 140 g The ingredients are mixed together and compressed into pellets. This composition can be fed to laboratory animals, ie rats, mice, guinea pigs, hamsters, for prophylaxis during transport. For other animals such as poultry, eg chickens, ducks, turkeys, geese, an amount of the composition calculated to give the desired dose of the active compound of the invention may be added to the animal's normal feed. Composition Example 16 In accordance with the procedure of each of the above Composition Examples 1-15, each antimicrobially active compound of the invention was added to the composition of the invention shown in the Examples to provide therapeutic properties. An equivalent amount is substituted for the active compound. Similarly, each of the above free base compounds may be substituted with a pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, citrate, lactate, acetic acid salt. Available in salt, tartrate, and succinate forms. Furthermore, the substitution of the 2-phosphate and/or 2-palmitate of each of the above antimicrobially active compounds of the invention as an active ingredient provides compositions with therapeutic properties.
Claims (1)
ート、又は製薬学的に受け入れられるその酸付加
塩〔R1は、すでにR2で置換されてはいないピリ
ジン環の任意の位置で、一個又は複数個置換しう
るものであつて、水素、アルキル、置換されたア
ルキル(アルキル部分は1〜8個の炭素原子)又
はその異性体型、シクロアルキル、置換されたシ
クロアルキル、置換された酸素、置換された窒
素、ハロゲン、フエニル、置換されたフエニル、
―(CH2)o―OH、―(CH2)o―NR4R5、又はそ
の異性体型(ここでnは1〜8の整数であり、
R4とR5はH又は1〜8個の炭素原子のアルキル
又はその異性体型である)からなる群から選ば
れ、R2はすでにR1で置換されてはいないピリジ
ン環の任意の位置で一個置換しうるもので、
【式】であるが、ここでXは7(R)―ヒド ロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―ハロ―メチル1―チオ
―α―リンコサミニド、7(R)―ハロ―メチル
1―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―メト
キシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
―デオキシ―7(S)―(メチルチオ)―メチル
1―チオ―α―リンコサミニド、7―デオキシ―
7(S)―(2―ヒドロキシエチルチオ)―メチ
ル1―チオ―α―リンコサミニド及び7―デオキ
シ―7(S)―(3―ヒドロキシプロピルチオ)
―メチル1―チオ―α―リンコサミニドからなる
群から選ばれる化合物のアミノ官能基である〕。 2 R1が4―位置にあつて1〜8個の炭素原子
のアルキル又はその異性体型であり、R2は2又
は3位置にある、特許請求の範囲第1項による化
合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸付加
塩。 3 式 〔R1は、すでにR2で置換されてはいないピリ
ジン環の任意の位置で、一個又は複数個置換しう
るものであつて、水素、アルキル、置換されたア
ルキル(アルキル部分は1〜8個の炭素原子)又
はその異性体型、シクロアルキル、置換されたシ
クロアルキル、置換された酸素、置換された窒
素、ハロゲン、フエニル、置換されたフエニル、
―(CH2)o―OH、―(CH2)o―NR4R5、又はそ
の異性体型であり、(ここでnは1〜8の整数で
あり、R4とR5はH又は1〜8個の炭素原子のア
ルキル又はその異性体型である) 【式】はすでにR1で置換されてはいないピリ ジン環の任意の位置で一個置換できる〕のアミノ
酸を、7(R)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―
α―リンコサミニド、7(S)―ヒドロキシ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―
ハロ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
(R)―ハロ―メチル1―チオ―α―リンコサミ
ニド、7(S)―メトキシ―メチル1―チオ―α
―リンコサミニド、7―デオキシ―7(S)―
(メチルチオ)―メチル1―チオ―α―リンコサ
ミニド、7―デオキシ―7(S)―(2―ヒドロ
キシエチルチオ)―メチル1―チオ―α―リンコ
サミニド及び7―デオキシ―7(S)―(3―ヒ
ドロキシプロピルチオ)―メチル1―チオ―α―
リンコサミニドからなる群から選ばれる糖アミン
化合物と反応させることからなる、 式 〔式中R1は上に定義されたとおりであり、R2
はすでにR1で置換されてはいないピリジン環の
任意の位置で一個置換されうるもので、
【式】であるが、ここでXは7(R)―ヒド ロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―ハロ―メチル1―チオ
―α―リンコサミニド、7(R)―ハロ―メチル
1―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―メト
キシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
―デオキシ―7(S)―(メチルチオ)―メチル
1―チオ―α―リンコサミニド、7―デオキシ―
7(S)―(2―ヒドロキシエチルチオ)―メチ
ル1―チオ―α―リンコサミニド及び7―デオキ
シ―7(S)―(3―ヒドロキシプロピルチオ)
―メチル1―チオ―α―リンコサミニドからなる
群から選ばれる化合物のアミノ官能基である〕の
化合物の製法。[Claims] 1 formula compound, its 2-phosphate, 2-palmitate, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof [R 1 is one or more substituted at any position of the pyridine ring that is not already substituted with R 2 hydrogen, alkyl, substituted alkyl (the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms) or its isomeric forms, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, substituted oxygen, substituted nitrogen , halogen, phenyl, substituted phenyl,
-( CH2 ) o -OH, -( CH2 ) o - NR4R5 , or its isomeric form (where n is an integer from 1 to 8,
R 4 and R 5 are H or alkyl of 1 to 8 carbon atoms or isomeric forms thereof ), and R 2 is selected from the group consisting of One can be replaced,
[Formula], where X is 7(R)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide,
7(S)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(S)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(R)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7( S)-Methoxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7
-deoxy-7(S)-(methylthio)-methyl1-thio-α-lincosaminide, 7-deoxy-
7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide and 7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)
- methyl 1-thio-α-lincosaminide]. 2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutical compound, in which R 1 is alkyl of 1 to 8 carbon atoms in the 4-position or an isomeric form thereof, and R 2 is in the 2- or 3-position. Its acid addition salts are acceptable. 3 formulas [R 1 can be substituted one or more at any position of the pyridine ring that is not already substituted with R 2 , and is hydrogen, alkyl, substituted alkyl (the alkyl moiety is 1 to 8 ) or its isomeric forms, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, substituted oxygen, substituted nitrogen, halogen, phenyl, substituted phenyl,
--(CH 2 ) o --OH, --(CH 2 ) o --NR 4 R 5 , or its isomeric form (where n is an integer from 1 to 8, R 4 and R 5 are H or 1 7(R) -hydroxy- Methyl 1-thio-
α-lincosaminide, 7(S)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(S)-
Halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7
(R)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(S)-methoxy-methyl 1-thio-α
-Lincosaminide, 7-deoxy-7(S)-
(Methylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7-deoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide and 7-deoxy-7(S)-(3 -Hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-α-
by reacting with a sugar amine compound selected from the group consisting of lincosaminides, the formula [wherein R 1 is as defined above and R 2
can be substituted once at any position of the pyridine ring that is not already substituted with R 1 ,
[Formula], where X is 7(R)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide,
7(S)-hydroxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(S)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7(R)-halo-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7( S)-Methoxy-methyl 1-thio-α-lincosaminide, 7
-deoxy-7(S)-(methylthio)-methyl1-thio-α-lincosaminide, 7-deoxy-
7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio-α-lincosaminide and 7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)
- an amino functional group of a compound selected from the group consisting of methyl 1-thio-α-lincosaminide].
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