CN111362844A - 一种薁磺酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种薁磺酰胺的合成方法，包括：步骤1，将薁磺酸钠和二氯亚砜加入到装有有机溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下，搅拌反应一段时间后得到含有化合物1的溶液，所述化合物2为被氨基保护剂所保护的对苯二胺；步骤2，在所述化合物1的溶液中加入化合物2反应一段时间后，得到含有化合物3的溶液；步骤3，在所述化合物3的溶液中，加入三氟乙酸反应一段时间后，减压回收所述有机溶剂，柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺。通过本发明的合成方法制备的薁磺酰胺的收率收率提高了；且薁磺酸钠分离提纯方法简单快捷，薁磺酰胺分离提纯副产物减少，收率增加；本发明的分离提纯的方法更为高效。

Description

一种薁磺酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及酰胺合成技术领域，尤其涉及一种薁磺酰胺的合成方法。
背景技术
薁磺酸钠(Sodium Azulene Sulfonate)，分子式是C15H17NaO3S，分子量为300.35，其化学结构式为
Figure BDA0002413218770000011
化学名称为1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠，别名又叫呱仑酸钠，深蓝色结晶或结晶性粉末。
胃溃疡是一种慢性的胃部炎症，较严重的可导致胃癌，胃癌是人类第二常见的肿瘤。虽然有许多有效的治疗胃溃疡的方法，但是新的胃溃疡病人的数量在不断增加。因此，寻求更有效、更有选择性的药物对治疗胃溃疡至关重要。薁磺酸钠是一种具有良好的抗炎作用的亲水衍生物，是复方谷氨酰胺颗粒治疗胃溃疡的主要成分，能有效应用于胃溃疡等治疗中。同时，临床使用多年的磺胺类药物被发现具有大量的生物活性，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌等活性。
文献报道(参见Zhang LY,Yang F,Yin SF,et al.Synthesis and antigastriculcer activity of novel 5-isoproyl-3,8-dimethylazulene derivatives[J].BioorgMed Chem Lett，2011,21(19)；5722-5725)中化合物4的生物活性实验显示化合物4(即本发明的目标化合物4)胃癌细胞抑制率较高与溃疡指数较低，生物活性较好，但是该反应存在着副反应多、产率偏低等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种新的薁磺酰胺的合成方法。
本发明的技术方案是通过以下内容实现的：
一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，包括：
步骤1，将薁磺酸钠和二氯亚砜加入到装有有机溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下，搅拌反应一段时间后得到含有化合物1的溶液；
步骤2，在所述化合物1的溶液中加入化合物2反应一段时间后，得到含有化合物3的溶液，所述化合物2为被氨基保护剂所保护的对苯二胺；
步骤3，在所述化合物3的溶液中，加入三氟乙酸反应一段时间后，减压回收所述有机溶剂，柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的结构式为
Figure BDA0002413218770000021
优选的，步骤2所述的氨基保护剂为BOC酸酐，所述化合物2的结构为：
Figure BDA0002413218770000022
优选的，所述化合物2
Figure BDA0002413218770000023
是按照以下步骤制备的：
步骤a，在反应容器中加入10.39g对苯二胺，62.88g BOC酸酐和200mL有机溶剂，25℃下搅拌反应；
步骤b，TLC监控反应完毕后，加入50mL浓度为2mol/L的盐酸溶液进行洗涤数次；
步骤c，取水层于容器中，并加入100mL有机溶剂，用2mol/L的NaOH溶液调节溶液pH为8；
步骤d，取有机层，减压浓缩回收有机溶剂，得到纯的
Figure BDA0002413218770000024
优选的，步骤1所述薁磺酸钠与所述二氯亚砜用量的摩尔比为1:1～1:3。
优选的，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：1:1～5:1。
优选的，步骤1所述薁磺酸钠与所述三氟乙酸用量的摩尔比为1:1～1:10。
优选的，步骤1所述有机溶剂的用量为40～60mL。
优选的，步骤1所述的反应时间为2～4h；步骤2所述的反应时间为8～12h；步骤3所述的反应时间为1～3h。
优选的，步骤3柱层析分离是在体积比为V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1的溶剂下进行的。
优选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
通过本发明的合成方法制备的目标薁磺酰胺具有以下优势：
1)收率提高了：通过本发明的合成方法制备的目标薁磺酰胺(化合物4)的收率高达64～80％，现有技术(文献：Zhang LY,Yang F,Yin SF,et al.Synthesis andantigastric ulcer activity of novel 5-isoproyl-3,8-dimethylazulenederivatives[J].Bioorg Med Chem Lett，2011,21(19)；5722-5725)的收率为29％，所以本发明相对于现有制备技术大大提高了薁磺酰胺的收率；
2)本发明使用BOC酸酐先保护对苯二胺对位上的一个氨基得到化合物2；酰氯与化合物2反应得到目标化合物4；
3)化合物2分离提纯方法简单快捷，目标化合物4分离提纯副产物减少，收率增加；
4)本发明的分离提纯的方法更为高效。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
图1是本发明实施例1-3中化合物4的合成路线。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
对比例
文献Zhang LY,Yang F,Yin SF,et al.Synthesis and antigastric ulceractivity of novel 5-isoproyl-3,8-dimethylazulene derivatives[J].Bioorg MedChem Lett，2011,21(19)；5722-5725报道了薁磺酰胺仅为29％。
实施例1
本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：
步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:1；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(2.9mL,0.04mol)加入到装有50mL二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应2h后得到含有化合物1的溶液；
步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：1:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.04mol的化合物2
Figure BDA0002413218770000031
反应8h后，得到含有化合物3的溶液；
所述化合物2
Figure BDA0002413218770000032
这样制备的：在500mL烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88g BOC酸酐和200mL二氯甲烷，25℃搅拌10h，TLC监控反应完毕，加入2mol/L的盐酸50mL洗涤三次，取水层，在水相加入100mL二氯甲烷，用2mol/L的NaOH溶液调溶液pH值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2
Figure BDA0002413218770000033
步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:1；在所述化合物3的溶液中，加入0.04mol三氟乙酸反应1h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为64％。
实施例2
本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：
步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:2；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(5.7mL,0.08mol)加入到装有50mL二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应3h后得到含有化合物1的溶液；
步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：2:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.08mol的化合物2
Figure BDA0002413218770000041
反应10h后，得到含有化合物3的溶液；
所述化合物2
Figure BDA0002413218770000042
这样制备的：在500mL烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88g BOC酸酐和200mL二氯甲烷，25℃搅拌10h，TLC监控反应完毕，加入2mol/L的盐酸50mL洗涤三次，取水层，在水相加入100mL二氯甲烷，用2mol/L的NaOH溶液调溶液pH值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2
Figure BDA0002413218770000043
步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:5；在所述化合物3的溶液中，加入0.2mol三氟乙酸反应2h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为71％。
实施例3
本实施例提供一种薁磺酰胺的合成方法，包括：
步骤1，薁磺酸钠与二氯亚砜用量的摩尔比为1:3；将薁磺酸钠(12g,0.04mol)和二氯亚砜(8.6mL,0.12mol)加入到装有50mL二氯甲烷溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下反应4h后得到含有化合物1的溶液；
步骤2，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：5:1；在含有化合物1的二氯甲烷溶液中加入0.2mol的化合物2
Figure BDA0002413218770000044
反应12h后，得到含有化合物3的溶液；
所述化合物2
Figure BDA0002413218770000045
这样制备的：在500mL烧瓶中加入10.39g对苯二胺，62.88g BOC酸酐和200mL二氯甲烷，25℃搅拌10h，TLC监控反应完毕，加入2mol/L的盐酸50mL洗涤三次，取水层，在水相加入100mL二氯甲烷，用2mol/L的NaOH溶液调溶液pH值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯的化合物2
Figure BDA0002413218770000046
步骤3，薁磺酸钠与三氟乙酸用量的摩尔比为1:10；在所述化合物3的溶液中，加入0.4mol三氟乙酸反应3h后，减压回收所述二氯甲烷溶剂，在体积比为V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1的溶剂下进行柱层析分离后，得到蓝色的最终产物化合物4，即薁磺酰胺，所述化合物4的收率为80％。
仪器与试剂
实施例1-3均是使用以下仪器和试剂：
UV-210A型紫外分光光度计；硅胶GF254高效板(烟台江友硅胶开发有限公司),其余试剂均为分析纯试剂。
实验验证
1)熔点测试
使用SGW-4显微熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司)，并采用现有技术的熔点测试方法，对本发明的实施例1-3中的化合物4的熔点进行测试，结果如表1所示：
表1化合物4的熔点
化合物名称 m.p.
实施例1-化合物4 89
实施例2-化合物4 88
实施例3-化合物4 90
由表1可看出，本发明所制备的化合物4的熔点为88～90。
2)1H-NMR测试
使用Agilent-400(400MHz)型核磁共振仪，以TMS作内标，DMSO-d6作溶剂，对本发明的化合物4的1H-NMR进行测试，结果如表2所示：
表2化合物4的1H-NMR
Figure BDA0002413218770000051
Figure BDA0002413218770000061
2)质谱测试
本发明的化合物4的质谱是使用LCQ ADVANTAGE MAX进行测定的，其结果如表3所示：
表3化合物4的ESI-MS
化合物名称 溶剂 ESI-MS主峰
实施例1-化合物4 甲醇(色谱级) 369.49[M+H]<sup>+</sup>
实施例2-化合物4 甲醇(色谱级) 369.49[M+H]<sup>+</sup>
实施例3-化合物4 甲醇(色谱级) 369.50[M+H]<sup>+</sup>
经过以上实验测试和数据验证，说明本发明所得的化合物4确实为本发明的最终产物薁磺酰胺。

Claims (10)

1.一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，包括：
步骤1，将薁磺酸钠和二氯亚砜加入到装有有机溶剂的烧瓶中，在0℃冰浴条件下，搅拌反应一段时间后得到含有化合物1的溶液；
步骤2，在所述化合物1的溶液中加入化合物2反应一段时间后，得到含有化合物3的溶液，所述化合物2为被氨基保护剂所保护的对苯二胺；
步骤3，在所述化合物3的溶液中，加入三氟乙酸反应一段时间后，减压回收所述有机溶剂，柱层析分离后，得到蓝色的最终产物薁磺酰胺，即化合物4，所述化合物4的结构式为
Figure FDA0002413218760000011
2.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤2所述的氨基保护剂为BOC酸酐，所述化合物2的结构为：
Figure FDA0002413218760000012
3.如权利要求2所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述化合物2
Figure FDA0002413218760000013
是按照以下步骤制备的：
步骤a，在反应容器中加入10.39g对苯二胺，62.88g BOC酸酐和200mL有机溶剂，25℃下搅拌反应；
步骤b，TLC监控反应完毕后，加入50mL浓度为2mol/L的盐酸溶液进行洗涤数次；
步骤c，取水层于容器中，并加入100mL有机溶剂，用2mol/L的NaOH溶液调节溶液pH为8；
步骤d，取有机层，减压浓缩回收有机溶剂，得到纯的
Figure FDA0002413218760000014
4.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤1所述薁磺酸钠与所述二氯亚砜用量的摩尔比为1:1～1:3。
5.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述化合物2与所述薁磺酸钠用量的摩尔比为：1:1～5:1。
6.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤1所述薁磺酸钠与所述三氟乙酸用量的摩尔比为1:1～1:10。
7.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂的用量为40～60mL。
8.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤1所述的反应时间为2～4h；步骤2所述的反应时间为8～12h；步骤3所述的反应时间为1～3h。
9.如权利要求1所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤3柱层析分离是在体积比为V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1的溶剂下进行的。
10.如权利要求6所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，如权利要求1-7任意一项所述的一种薁磺酰胺的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
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