CN113499331B - N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途 - Google Patents

N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，属于制药领域。该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物的结构如式I所示。实验结果表明，该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物能够有效治疗小鼠溃疡性结肠炎，特别是化合物4、10、12、14、16和17，其对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果甚至优于阳性对照药物美沙拉嗪。本发明提供的该N‑取代的薁磺酰胺类衍生物可以用来制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物，应用前景良好。

Description

N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物 中的用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
背景技术
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病。根据其发病器官和发病机制的不同，自身免疫性疾病分为：(1)器官特异性自身免疫性疾病，其特点为组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，例如溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)等；(2)系统性自身免疫性疾病，其是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致的全身多器官损害，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
消化系统自身免疫性疾病多为器官特异性自身免疫性疾病，目前已知的由消化道系统本身引起的自身免疫性疾病有几十种，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等。这类疾病确切的发病机制尚不明确，可能是自身抗原发生改变、免疫隔离部位抗原的释放、性别、年龄、遗传等原因导致体内产生了自身抗体、免疫复合物沉着、补体减少等改变，从而导致消化系统靶器官损害。
溃疡性结肠炎作为一种自身免疫性炎症性肠病，仅在结直肠中发生，最常见的症状是直肠出血、腹泻和腹痛。轻度患者全身症状有限；中度患者有血性腹泻、腹部压痛、体重下降、发烧、贫血及频繁抽筋等症状；而重度患者除上述症状外，还可能有严重并发症，包括失血、中毒性巨结肠或结肠穿孔。一些溃疡性结肠炎患者还会有一些肠外表现，包括结节性红斑、化脓性肉芽肿、口腔溃疡、不对称性大关节炎、血清阴性脊柱关节炎、葡萄膜炎、硬化性胆管炎以及肾结石等。因其病程长，复发率高，治愈难度大，溃疡性结肠炎被世界卫生组织列为现代难治病之一。
美沙拉嗪是一种治疗溃疡性结肠炎的有效药物，它可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放；还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。研究发现，加入美沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质——趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移，脱粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子(PAF)的合成。但是，美沙拉嗪可能导致罕见的严重副作用，如心包炎，大量心包积液，肺炎等。因此，开发出能够有效治疗溃疡性结肠炎的新药具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-取代的薁磺酰胺类衍生物及其在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗消化系统自身免疫性疾病的药物中的用途：
其中，R1选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、MR5；
L2选自无、C1～4亚烷基，L3选自无、C1～4亚烷基，Re选自氢、C1～6烷基，Rd选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、5～6元芳环、5～6元杂芳环、稠环烷基、杂稠环基；
M选自无、C1～4亚烷基，R5为未取代或被一个或多个R6取代的以下基团：5～6元芳环、5～6元杂芳环、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基，R6选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R2选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R3选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素；
R4选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、羟基、羧基或卤素。
进一步地，所述消化系统自身免疫性疾病为溃疡性结肠炎。
进一步地，所述消化系统自身免疫性疾病为克罗恩病。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，x选自0～7的整数；
Ra各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，L0选自无、C1～2亚烷基；
y选自0～5的整数；
Rb各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，L1选自无、C1～2亚烷基；
Z选自0～5的整数；
Rc各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素。
进一步地，所述化合物的结构如式V所示：
其中，L2选自无、C1～2亚烷基，L3选自无、C1～2亚烷基；
Re选自氢、C1～4烷基；
Rd选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、
进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
进一步地，所述药物是以所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂。
进一步地，所述口服制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环基团，例如苯基。所述芳基环上不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
“饱和环烷基”指饱和的环状烃取代基。
“饱和杂环基”指饱和的杂环基，该杂环基的环原子至少一个为杂原子(包括但不限于O、S或N)。
“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
卤素为氟、氯、溴或碘。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效治疗小鼠溃疡性结肠炎，给药14天的溃疡抑制率达21.06％～33.20％，特别是化合物4、10、12、14、16和17，其对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果甚至优于阳性对照药物美沙拉嗪。本发明提供的化合物可以用来制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物，应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：化合物1的制备
合成路线为：
具体制备方法如下：
向50mL反应瓶加入薁磺酸钠(1.0mmol)和10mL DCM(即二氯甲烷)、0.5mL吡啶和3-5滴DMF(即N,N-二甲基甲酰胺)，冰浴下缓慢滴加草酰氯(2.5mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液；待反应完成后，缓慢滴加3-溴苯氨(1.5mmol)、三乙胺(2mL)和吡啶(1mL)的混合液，滴加完毕，室温搅拌1h，加入等体积的水，然后用稀盐酸调PH至5-6，用20mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得紫色固体，收率25％。HRMS(ESI)m/z：432.0622[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J＝7.2HZ,6H),2.54(s,3H)，3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.38(s,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H,PhH),7.06(t,J＝8.0Hz,1H,PhH),7.13(d,J＝8.0Hz,1H,PhH),7.21(s,1H,PhH),7.42(d,J＝10.4Hz,1H),7.61(d,J＝11.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C21H22BrNO2S[M+H]+432.0627，实验值432.0622。
实施例2：化合物2的制备
参考实施例1的方法，用2,4-二甲氧基苯氨代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物2，收率27％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(d,J＝6.8Hz,6H),2.50(s,3H),3.10(q,J＝6.4Hz,J＝6.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.72(s,6H,OCH3),6.31-6.37(m,2H,PhH),7.00(s,1H,PhH),7.37(d,J＝10.8Hz,1H),7.56(d,J＝11.2Hz,1H),8.02(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C23H27NO4S[M+H]+414.1733,实验值414.1746。
实施例3：化合物3的制备
参考实施例1的方法，用异丙胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物3，收率34％。1HNMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):1.15(d,J＝7Hz,6H,CH3),1.38(d,J＝7.2Hz,6H),2.58(s,3H),3.12(q,J＝6.8Hz,J＝6.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.53(m,1H,CH),7.37(d,J＝11.2Hz,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C18H35NO2S[M+H]+320.1679，实验值320.1693。
实施例4：化合物4的制备
参考实施例1的方法，用1-萘胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物4，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J＝7.6Hz,6H),2.49(s,3H),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.45(s,3H),7.17-7.60(m,5H,PhH),7.39(d,J＝11.2Hz,1H),7.58(d,J＝10.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C22H25NO2S[M+H]+404.1679,实验值404.1691。
实施例5：化合物5的制备
参考实施例1的方法，用异丁胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物5，收率20％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝6.8Hz,6H,CH3),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.79(m,1H,CH),2.58(s,3H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,3H),7.37(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.27(s,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C19H27NO2S[M+H]334.1835,实验值334.1910。
实施例6：化合物6的制备
参考实施例1的方法，用丙胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物6，收率31％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.56(m,2H,CH2),2.57(s,3H),3.06(m,2H,CH2),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.36(s,3H),7.37(d,J＝11.2Hz,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.26(s,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C18H25NO2S[M+H]+320.1688,实验值320.1687。
实施例7：化合物7的制备
参考实施例1的方法，用4-甲基苯胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物7，收率33％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J＝6.8Hz,6H),2.23(s,3H,PhCH3),2.51(s,3H),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.41(s,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H,PhH),7.00(d,J＝8.4Hz,2H,PhH),7.38(d,J＝11.2Hz,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C22H25NO2S[M+H]+368.1678,实验值368.1693。
实施例8：化合物8的制备
参考实施例1的方法，用乙胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物8，收率35％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.17(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.37(d,J＝6.8Hz,6H),2.58(s,3H),3.09(m,2H,CH2),3.16(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,3H),7.37(d,J＝10.8Hz,1H),7.58(d,J＝11.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C17H23NO2S[M+H]+306.1522,实验值306.1526。
实施例9：化合物9的制备
参考实施例1的方法，用环己胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物9，收率42％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J＝7.2Hz,6H),1.91-1.50(m,10H),2.58(s,3H),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.27(m,1H,CH),3.37(s,3H),7.36(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(d,J＝10.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C21H29NO2S[M+H]+360.1992,实验值360.1992。
实施例10：化合物10的制备
参考实施例1的方法，用苄胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物10，收率48％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39(d,J＝6.8Hz,6H),2.58(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,3H),4.23(d,J＝6.0Hz,2H,CH2),7.22-7.24(m,5H,PhH),7.38(d,J＝10.8Hz,1H),7.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C22H25NO2S[M+H]+368.1679,实验值368.1683。
实施例11：化合物11的制备
参考实施例1的方法，用4-氯苯胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物11，收率22％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J＝6.8Hz,6H),2.51(s,3H),3.13(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.39(s,3H),6.99(d,J＝8Hz,2H,PhH),7.15(d,J＝8Hz,2H,PhH),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),7.61(d,J＝10.8Hz,1H),8.02(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C21H22ClNO2S[M+H]+388.1132,实验值388.1145。
实施例12：化合物12的制备
参考实施例1的方法，用对苯二胺代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物12，收率29％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(d,J＝6.4Hz,6H),2.49(s,3H),3.17(q,J＝6.8Hz,J＝6.8Hz,1H),3.30(s,3H),4.84(s,2H,NH2),6.37(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),6.78(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.44(d,J＝10.8Hz,1H),7.73(d,J＝10.4Hz,1H),7.92(s,1H),8.30(s,1H)；HRMS(ESI)m/z理论值C21H24N2O2S[M+H]+369.1631,实验值369.1641。
实施例13：化合物13的制备
参考实施例1的方法，用水合肼代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物13。
实施例14：化合物14的制备
参考实施例1的方法，用L-色氨酸甲酯盐酸盐代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物14，收率20％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.99(s,2H),7.52(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,8.1Hz,1H),6.98(dd,J＝4.4Hz,8.4Hz,2H),5.28(d,J＝8.9Hz,1H),4.32～4.27,3.30～3.26(m,3H),3.51(s,3H),3.21(s,3H),3.19～3.08(m,1H),2.47(s,3H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H)；HRMS(ESI)m/z理论值C27H30N2O4S[M+H]+479.1999,实验值479.1990；[M+Na]+501.1818,实验值501.1837；[M+K]+517.1558,实验值517.1551。
实施例15：化合物15的制备
参考实施例1的方法，用beta-丙氨酸甲酯盐酸盐代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应，反应产物经硅胶柱层析分离得到化合物15，收率23％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J＝11.8Hz,1H),7.37(d,J＝11.0Hz,1H),5.28(t,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),3.65(s,3H),3.36(s,3H),3.30(dd,J＝6.3Hz,6.1Hz,2H),3.16-3.09(m,1H),2.59-2.56(m,2H),2.58(s,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/z理论值C19H25NO4S[M+H]+364.1577,实验值364.1583；[M+Na]+386.1397实验值386.1405；[M+K]+402.1136,实验值402.1151。
实施例16：化合物16的制备
参考实施例1的方法，用L-亮氨酸甲酯盐酸盐代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应后，再通过酯水解得化合物16，产品经硅胶柱层析分离纯化，收率20％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),10.52(s,1H),10.39(d,J＝9.4Hz,1H),10.22(d,J＝10.9Hz,1H),9.93(d,J＝11.4Hz,1H),6.13～6.07(m,1H),5.79(s,3H),5.71～5.64(m,1H),5.03(s,3H),4.14～3.99(m,2H),3.87～3.84(m,1H),3.82(d,J＝6.9Hz,6H),3.28(d,J＝6.4Hz,3H),3.06(d,J＝6.4Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z理论值C21H29NO4S[M+H]+392.1890,实验值392.1898；[M+Na]+414.1710,实验值414.1723；[M+K]+430.1449,实验值430.1467。
实施例17：化合物17的制备
参考实施例1的方法，用L-色氨酸甲酯盐酸盐代替3-溴苯氨与薁磺酸钠反应后，再通过酯水解得化合物17，产品经硅胶柱层析分离纯化，收率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.35(s,1H),10.69(s,1H),10.52(d,J＝8.4Hz,1H),10.00(s,1H),9.81(dd,J＝11.2Hz,8.1Hz,2H),9.74(d,J＝7.9Hz,1H),9.68(s,1H),9.50(t,J＝7.4Hz,7.6Hz,1H),9.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.43～6.37(m,1H),5.66(s,3H),5.61(dd,J＝6.4Hz,6.1Hz,2H),5.51(dd,J＝8.4Hz,8.3Hz,1H),5.00(s,3H),3.81(d,J＝7.0Hz,6H)；HRMS(ESI)理论值m/z C26H28N2O4S[M+H]+465.1843.实验值465.1841；[M+Na]+487.1662,实验值487.1672；[M+K]+503.1401,实验值503.1414。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物治疗溃疡性结肠炎的效果
(1)实验方法
取健康雌性C57BL/6小鼠200只，体重20-23g。造模小鼠饮用3-5％葡聚糖硫酸钠盐(DDS)水溶液，连续饮用7天，每天更换新的相同浓度DDS水溶液，诱导溃疡性结肠炎模型。
溃疡性结肠炎模型建模成功后淘汰未成模的动物，将动物分为模型对照组、给药组1～17、阳性对照组，每组10只。给药组1～17组分别口服灌胃本发明化合物1～17，剂量为12mg/(kg.d)，连续灌胃14天。阳性对照组灌胃相同剂量的美沙拉嗪，模型对照组灌胃相同剂量的生理盐水。给药14天后，测定各组小鼠的溃疡抑制率，计算平均值。
溃疡抑制率＝(模型对照组溃疡面积均值-给药组溃疡面积均值)/模型对照组溃疡面积均值×100％
(2)实验结果
表1溃疡抑制率结果
药物 溃疡抑制率
美沙拉嗪 28.79％
化合物1 24.51％
化合物2 27.92％
化合物3 21.06％
化合物4 33.20％
化合物5 32.30％
化合物6 25.36％
化合物7 26.33％
化合物8 26.33％
化合物9 25.64％
化合物10 29.46％
化合物11 27.44％
化合物12 33.15％
化合物13 29.40％
化合物14 31.88％
化合物15 29.86％
化合物16 26.94％
化合物17 28.37％
根据小鼠解剖结果可知，小鼠溃疡性结肠炎模型构建成功。通过体重、一般状态观察和大体解剖观察未发现化合物1～17组对动物有毒副作用。
从表1各组小鼠的溃疡抑制率结果可知，本发明制得的化合物都能够有效治疗小鼠溃疡性结肠炎，给药14天的溃疡抑制率达21.06％～33.20％，特别是化合物4、10、12、14、16和17，其对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果甚至优于阳性对照药物美沙拉嗪。
实验表明，本发明提供的化合物能够有效治疗溃疡性结肠炎，可以用来制备预防和治疗溃疡性结肠炎的药物。
综上，本发明提供了式I所示N-取代的薁磺酰胺类衍生物及其在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效治疗小鼠溃疡性结肠炎，给药14天的溃疡抑制率达21.06％～33.20％，特别是化合物4、10、12、14、16和17，其对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果甚至优于阳性对照药物美沙拉嗪。本发明提供的化合物可以用来制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物，应用前景良好。

Claims (4)

1.化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，其特征在于：
所述化合物的结构如式II所示：
其中，x选自0～7的整数；
Ra各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素；
或，所述化合物的结构如式III所示：
其中，L0选自无、C1～2亚烷基；
y选自0～5的整数；
Rb各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素；
或，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，L1选自无、C1～2亚烷基；
Z选自0～5的整数；
Rc各自独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、羟基、羧基、卤素；
或，所述化合物的结构如式V所示：
其中，L2选自无、C1～2亚烷基，L3选自无、C1～2亚烷基；
Re选自氢、C1～4烷基；
Rd选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、
2.化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：
3.根据权利要求1～2任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂。
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WO2013000315A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 四川国康药业有限公司 一种愈创蓝烃薁磺酰腙的衍生物，及其制备方法和用途
CN105753623A (zh) * 2016-02-16 2016-07-13 周有财 一种从洋甘菊中提取愈创蓝油烃的方法

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