EA004292B1 - Четвертичные соединения аммония - Google Patents

Четвертичные соединения аммония Download PDF

Info

Publication number
EA004292B1
EA004292B1 EA200200041A EA200200041A EA004292B1 EA 004292 B1 EA004292 B1 EA 004292B1 EA 200200041 A EA200200041 A EA 200200041A EA 200200041 A EA200200041 A EA 200200041A EA 004292 B1 EA004292 B1 EA 004292B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
linear
branched
group
Prior art date
Application number
EA200200041A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200041A1 (ru
Inventor
Жан-Клод Мадельмон
Изабелла Жиро
Колетта Никола
Жан-Клод Моризи
Мариза Рапп
Моника Оллье
Пьер Ренар
Даньель-Анри Кэньяр
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Инститю Насьональ Де Ла Сент Э Де Ла Решерш Медикаль
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Инститю Насьональ Де Ла Сент Э Де Ла Решерш Медикаль filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200041A1 publication Critical patent/EA200200041A1/ru
Publication of EA004292B1 publication Critical patent/EA004292B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Соединения формулы (Ia)где М представляет собой остаток молекулы соединения, которое можно применять для лечения или диагностики паталогий, возникающих в результате поражения хряща,R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу илиR, Rи Rвместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо,Х обозначает линейную или разветвленную (C-C)алкиленовую группу, в которой одна или более групп -СН- могут быть заменены атомом серы, атомом кислорода, группой -NR- (где R обозначает линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу), группой -СО-, группой -CO-NH-, группой -CO-, группой -SO- или группой –SO-,n принимает значения 0 или 1 иHal обозначает атом галогена;или формулы (Ib)где Rобозначает линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу,Hal обозначает атом галогена иобозначает молекулу соединения, которое может быть использовано для лечения или диагностики патологий, возникающих в результате поражения хрящей, где атом азота может быть включен в насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую систему или включен в двойную связь.

Description

Настоящее изобретение относится к новым четвертичным соединениям аммония, к способу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям.
Новые четвертичные соединения аммония позволяют производить векторизацию активных ингредиентов в хрящевые ткани и, следовательно, лечить патологии, возникающие в результате поражения хрящей вследствие суставных или раковых заболеваний. Эти соединения можно применять также в качестве диагностических реагентов, при помощи которых можно, например, обнаруживать патологии хрящей или нарушения обмена веществ (радиоактивные метки, окрашенные маркеры, ...).
Терапевтические агенты, которые в настоящее время имеются в продаже и предназначены для лечения суставных заболеваний, таких как артрит или остеоартрит, в общем случае проявляют низкое сродство к тканям-мишеням, и для достижения желаемого терапевтического эффекта их требуется назначать в высоких дозах.
Назначение препаратов с такой большой дозировкой активных ингредиентов приводит к учащению случаев проявления побочных эффектов. Например, известно, что назначение нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжено со значительным дигестионным токсикозом.
В области раковых заболеваний костей также известно, что терапевтические агенты, которые в настоящее время применяются для лечения, например хондросаркомы, вызывают нежелательные побочные эффекты, особенно токсикозы, в частности гематологические и негематологические токсикозы.
Наконец, в сфере диагностики патологии хрящей, применяемые в настоящее время реактивы недостаточно специфичны по отношению к мишеням, для которых они используются, что является существенным недостатком.
Следовательно, представляет значительный интерес функционализирование этих различных видов соединений с целью придания им специфичности по отношению к хрящевым тканям, что позволит ограничить или даже исключить нежелательные эффекты, которые наблюдаются при непосредственном назначении подобных соединений.
Новые соединения, которые составляют предмет настоящего изобретения, позволяют, как в результате увеличения тропизма, так и за счет снижения назначаемых доз, значительно уменьшить проявление побочных эффектов при одновременном повышении степени терапевтического воздействия активных молекул.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1а)
Μ-(Χ)„-Ν<ιζ . На1® (1а)
К, где М представляет собой остаток молекулы соединения, которое можно применять для лечения или диагностики патологий, возникаю щих в результате поражения хряща,
К.1, К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или Κι, К2 и К3 вместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо,
Х обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу, в которой одна или более групп -СН2- могут быть заменены атомом серы, атомом кислорода, группой -ΝΚ(где В обозначает линейную или или разветвленную (С1-С6)алкильную группу), группой -СО-, группой -СО-ΝΗ-, группой -СО2, группой -8О- или группой -8О2-, η принимает значения 0 или 1 и
На1 обозначает атом галогена, или формулы (1Ь)
А ДЛ В—Ν-Κ4 · На1^ (1Ь)
С где Кд обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
На1 обозначает атом галогена и обозначает молекулу соединения, которое может быть использовано для лечения или диагно стики патологий, возникающих в результате поражения хрящей, где атом азота может быть включен в насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую систему, или включен в двойную связь.
Предпочтительно соединения с формулой (1а) - это такие соединения, где η равно 1,
X обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу, группу -ΝΚ(СН2)т- (где К соответствует приведенному выше определению), группу -СО-(СН2)т- или группу -СО-ЛН-(СН2)т, в которых т обозначает целое число от 1 до 5 включительно.
К1, К2 и К3 в соединениях с формулой (1а) представляют собой предпочтительно одинаковые или различные, линейные или разветвленные (С1-С6)алкильные группы или вместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо (в каждом случае одна из этих групп представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу).
Обычно М представляет собой остаток молекулы соединения МР, где Р означает атом водорода или гидроксильную группу, причем соединения
На1 обозначает атом галогена.
Из соединений с формулой (1Ь) в качестве активных ингредиентов предпочтительно применять следующие:
X соединения, выделенные из пироксикама с формулой (1Ь1)
МР или / , которые могут применяться для лечения или диагностики патологий или для диагностики патологий, обусловленных поражением хрящей, представляют собой более конкретно противовоспалительные, противоартритные, противоостеоартритные, аналгезирующие или специфические противоопухолевые агенты.
Из соединений с формулой (1а) в качестве активных ингредиентов предпочтительно применять следующие:
соединения, выделенные из тенидапа с формулой (1а1)
X
где К4 и На1 соответствуют приведенным выше определениям, соединения с формулой (1Ь2)
где К4 и На1 соответствуют приведенным выше где Х1 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
К'1, К'2 и К'3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
На1 обозначает атом галогена, соединения, выделенные из мелфалана с формулой (1а2)
X
в которой Х2 обозначает группу -ИН-(СН2)т-, где т принимает указанные выше значения,
К'1, К'2 и К'3 соответствуют приведенным выше определениям, а
На1 обозначает атом галогена, х соединения, выделенные из хлорамбуцила с формулой (1а3) сцен,),
СЦСН,);
(Ьз)
Θ я1 л (СН^-СО-Х^-ЦАщ; -На1®
К'з в которой Х2, К.'1, К'2 и К'3 соответствуют приведенным выше определениям и
На1 обозначает атом галогена,
X соединения, выделенные из глюкозамина с формулой (1а4)
определениям.
Из соединений с формулой (1а) в качестве диагностических реагентов предпочтительно применять соединения с формулой (1а5)
в которой Χί, К1, К2, К3 и На1 соответствуют приведенным выше определениям.
Изобретение относится также к способу получения соединений с формулами (1а) или (1Ь).
Соединения с формулой (1а) получают на основе традиционных методик органической химии путем функционализации, которую про изводят в один или несколько этапов в зависимости от природы требуемой группы Х, соединения с формулой М-Р (где М соответствует определению, приведенному в описании формулы (1а), а Р обозначает атом водорода или гидроксильную группу) или предшественника соединения с формулой М-Р с последующим проведением реакций, необходимых для образования конечного соединения с формулой (1а). Соединения с формулой (1Ь) получают взаимодействием алкилгалогенида с соединением формуВ N лы с , как определено выше.
Соединения, выделенные из описанного выше тенидапа с формулой (1а4), получают путем реакции 4-нитрофенил 5-хлор-2,3дигидро-2-оксо-17Н-индол-1-карбоксилата с амином формулы (II)
Η2Ν-Χ(-Ν/ζ , (II)
К’2 в которой Х4 обозначает группу -СО-(СН2)т-, где т принимает указанные выше значения,
К1, К2 и К3 соответствуют приведенным выше определениям, а в которой Χι, К'1 и К'2 соответствуют приведен ным выше определениям; продуктом этой реакции является соединение с формулой (III)
где Χ1, К'1 и К'2 соответствуют приведенным выше определениям, которое подвергают воздействию 2-теноилхлорида в основной среде и инертной атмосфера, а затем обрабатывают кислотой, чтобы получить соединение с формулой (IV)
которое преобразуют в соответствующую натриевую соль.
Эту соль далее подвергают воздействию линейного или разветвленного (С1-С6)алкилгалогенида (К'3На1), чтобы получить соединение с формулой (V)
которое в солянокислой среде превращается в соединение с формулой ЦаО; при необходимо сти далее производят очистку полученного про дукта.
Соединения, выделенные из определенного выше мелфалана с формулой Ца2), получают путем взаимодействия мелфалана, аминную функцию которого предварительно защищают трет-бутоксикарбонильной группой (Вос), с амином формулы (VI) в присутствии связывающего пептиды реагента (VI) где К'1, К'2 и т соответствуют приведенным выше определениям, чтобы получить соединение с формулой (VII)
где К'1, К'2 и т соответствуют приведенным ние с формулой Ца2), которое при необходимости подвергают очистке.
Соединения, выделенные из определенного выше хлорамбуцила с формулой Ца3), получают взаимодействием хлорамбуцила, кислотная функция которого преобразована в соответствующий кислый хлорид, с амином, который описывается формулой (VI), необязательно в присутствии связывающего пептиды реагента, ^-(СНХ-МН, (VI) К2 где К'1, К'2 и т соответствуют приведенным выше определениям, чтобы получить соединение с формулой (VIII) (VIII) (СЩ)3 - СО - ΝΗ - (СНг)т - 1 %
где К'1, К'2 и т соответствуют приведенным выше определениям, которое подвергают воздействию линейного или разветвленного (С1-С6)алкилгалогенида, чтобы получить соединение с формулой Ца2), которое, при необходимости можно очистить.
Соединения, выделенные из определенного выше глюкозамина с формулой Ца4), получают реакцией глюкозамина с хлорангидридом, который описывается формулой (IX)
С1-(СН2)т-СО-С1 (IX)
В этой реакции получают соединение с формулой (X)
НО - СН2
ΝΗ - СО - (СН2)т - С1 где т соответствует приведенным выше определениям, которое конденсируют с амином с формулой (XI)
Κ,-Ν (XI) где К1, К2 и К3 соответствуют приведенным выше определениям, и получают соединение с формулой Ца4), которое при необходимости очищают и которое может быть разделено на его изомеры по обычным методикам.
Определенные выше соединения формулы Да5) получают взаимодействием соединения
выше определениям, которое подвергают воздействию линейного или разветвленного (С1-С6)алкилгалогенида, а затем обработке НС1, чтобы получить соединес галогенидом галоалкиламмония с формулой (ХШ)
На^-Х,-®^ - На1° (ущ) где XI, К1, К2 и К3 соответствуют приведенным выше определениям, а На1 и На11, которые могут
быть одинаковыми или различными, обозначают атомы галогена;
в этой реакции получают соединение с формулой (XIV) ъ
дач где Χ1, К.1, К2, К3 и На1 соответствуют приведенным выше определениям;
далее проводят реакцию этого соединения с пертехнеатом натрия в присутствии хлорида олова, чтобы получить соединение с формулой (1а5), и, при необходимости, производят его очистку.
Соединения, выделенные из определенного выше пироксикама формулы (1Ь1) получают взаимодействием пироксикама с линейным или разветвленным (С1-С6)алкилгалогенидом и, при необходимости, производят очистку полученного соединения.
Определенные выше соединения формулы (1Ь2) получают, начиная от соответствующего амина, осуществляя его реакцию с линейным или разветвленным (С1-С6)алкилгалогенидом, и, при необходимости, производят очистку полученного соединения.
В биологических исследованиях обнаружено, что соединения по данному изобретению проявляют повышенный тропизм по отношению к хрящевым тканям. Фармацевтические свойства этих молекул, функционализированных функцией четвертичных соединений аммония, резко отличаются от характеристик нефункционализированных молекул.
Например, наблюдается более высокая их концентрация в хрящах уже к первому часу после приема препарата.
Изобретение распространяется также на фармацевтические композиции, которые в качестве активного ингредиента содержат по крайней мере одно соединение с формулой (I) с одним или более подходящим инертным нетоксичным эксципиентом. Среди фармацевтических композиций по данному изобретению следует особо отметить те, которые пригодны для орального, парэнтерального (внутривенного либо подкожного) или ингаляционного назначения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и т.д.
Полезную дозировку можно подобрать в соответствии с природой расстройства и степенью его тяжести, в зависимости от назначенного курса, возраста и веса пациента, а также в соответствии со свойствами применяемого соединения.
Следующие ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Исходные материалы представляют собой известные вещества, либо реагенты, которые можно приготовить по известным методикам.
Структуры описанных в примерах соединений были определены в рамках традиционных спектроскопических методов (инфракрасная спектроскопия, ЯМР, масс-спектрометрия...).
Пример 1. {3-([(Я)-5-Хлор-2,3-дигидро-3(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1Н-индол1-нл]карбониламино)пропил}триметиламмония хлорид.
Этап А. [Ы-(Диметиламино)пропил]-5хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
При температуре окружающей среды 12,08 ммолей 3-(диметиламино)пропиламина добавляют к раствору 12,08 ммолей 4-нитрофенил 5хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксилата в 70 мл дихлорметана. Реакция происходит немедленно. После экстрагирования полученного раствора при помощи 0,05Ν раствора гидроокиси натрия, которое производят до полного исчезновения водной фазы, желтую органическую фазу просушивают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Целевое соединение выделяют в виде твердой фазы коричневого цвета.
Температура плавления: 84-85°С.
Этап В. [(Я)-Ы-(Диметиламино)пропил]-5хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1 Н-индол-1-карбоксамидгидрохлорид.
В атмосфере аргона при 0°С 2,10 мл триэтиламина и 7,44 ммолей 2-теноилхлорида добавляют к 7,44 ммолей раствора полученного на предыдущем этапе соединения и 186 мг 4-Ν,Νдиметиламинопиридина в 5 мл диметилформамида. При температуре окружающей среды реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Далее добавляют 4 мл метанола, затем 4 мл 37% соляной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 1 ч, затем фильтруют. Полученную желтую твердую фазу промывают ледяной водой и высушивают, в результате получается целевой продукт.
Температура плавления: 197-198°С (разложение).
Этап С. [(Я)-№(Диметиламино)пропил]-5хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамида натриевая соль.
Суспензию, которая содержит 2,49 ммолей полученного на предыдущем этапе продукта и 1,25 ммолей №:СО3 в 70 мл метанола, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и фильтруют. Осадок промывают ледяной водой и высушивают. При температуре окружающей среды полученный продукт обрабатывают в течение еще 30 мин при помощи №:СО3 в метаноловой среде. После выпаривания, промывки осадка метанолом и высушивания получают целевой продукт.
Точка плавления: 211-212°С (разложение).
Этап Ό. (2)-(5-Хлор-1,2-дигидро-2-оксо-1{[3-(триметиламмонио)пропил] аминокарбонил}-3Н-индол-3-илиден)-2-тиенилметанолат.
В атмосфере аргона к раствору 2,22 ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, в 30 мл метанола добавили 3,33 ммоля метилйодида. Смесь выдерживали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Целевой продукт в ходе реакции выделился в виде твердой фазы желтого цвета; этот осадок отфильтровали, промыли метанолом и эфиром, затем высушили.
Точка плавления: 260-261°С (разложение).
Этап Е. {3-{[(2)-5-Хлор-2,3-дигидро-3(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1Н-индол1-ил]карбониламино }пропил}триметиламмония хлорид.
К раствору 0,95 ммолей продукта, полученного на предыдущем этапе, в 7 мл диметилформамида добавили 2,5 мл 2Ν эфирного хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Далее полученный раствор влили в 100 мл эфира. Образовавшийся желтый осадок сразу отфильтровали, тщательно промыли эфиром и высушили.
Точка плавления: 209-211°С.
Пример 2. {3-({4-[бис(2-Хлорэтил)амино]Ь-фенилаланил}амино)пропил}триметиламмония гидрохлорид.
Этап А. 1-{{№трет-бутоксикарбонил-4[бис(2-хлорэтил)амино]-Е-фенилаланил}амино }-3-(диметиламнно)пропан.
К раствору 1,32 ммоля гидрохлорида мелфалана в 7 мл метанола при температуре окружающей среды последовательно добавили 2,7 ммолей триэтиламина и 1,98 ммолей ди-третбутилдикарбоната. Затем смесь нагревали до 3040°С. Сразу после растворения раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, затем произвели выпаривание при пониженном давлении. Полученный осадок обрабатывали ледяным разбавленным раствором соляной кислоты (0,01 Ν), пока рН не достигло 2. Сразу после этого произвели экстрагирование раствора этилацетатом. Органическую фазу последовательно просушили, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Далее полученный промежуточный продукт поместили в 10 мл дихлорметана. К образовавшемуся раствору последовательно добавили 1,33 ммоля 1-гидроксибензотриазола и 1,33 ммоля 3-(диметиламино)пропиламина. Затем в полученную смесь ввели раствор 1,33 ммоля дициклогексилкарбодиимида в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Образовавшуюся мочевину выделили фильтрацией. Далее фильтрат экстрагировали 1Ν раствором NаНСОз и промыли водой. Органиче скую фазу высушили, профильтровали и выпарили при пониженном давлении. Затем осуществили очистку полученного остатка хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорметан/ этанол, 1/1, затем дихлорметан/этанол/аммиак, 50/49/1). Целевое соединение выделили в виде кристаллизующегося масла.
Точка плавления: 80-82°С (разложение).
Этап В. {3-{{№трет-Бутоксикарбонил-4[бис(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланил}амино } пропил}триметиламмония йодид.
В инертной атмосфере к раствору 0,61 ммоля соединения, полученного на этапе А, в 5 мл этанола добавили 0,92 ммоля метилйодида. Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение трех часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок поместили в минимальное количество метанола и далее влили в эфирный раствор. Целевой продукт в виде высокогигроскопичной твердой фазы выделили посредством фильтрации, промывки эфиром и высушивания.
Точка плавления: 139-142°С.
Этап С. {3-{{4-[бис(2-Хлорэтил)амино]-Ьфенилаланил } амино } пропил }триметиламмония гидрохлорид.
0,148 ммолей продукта, полученного на этапе В, обрабатывали в течение 2 ч при температуре окружающей среды в 10 мл 2Ν хлористого этанола. Затем произвели выпаривание раствора при пониженном давлении. Полученный осадок растворили в 50 мл метанола и оставили на несколько минут для полимеризации. Далее метаноловую фракцию выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок поместили в минимальное количество метанола и влили в эфирный раствор. Целевой продукт в форме высокогигроскопичной светло-бежевой твердой фазы выделили путем фильтрации, промывки эфиром и высушивания.
Точка плавления: 115-120°С.
Угол поворота: [а]с 25=+49,2° (с=1,04%, 1Ν НС1)
Пример 3. {3-{{4-[4-[бис(2-Хлорэтил)амино] фенил]бутаноил}амино }пропил}триметиламмония йодид.
Этап А. №[3-(Диметиламино)пропил]-4{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}бутирамид.
В инертной атмосфере, при 0°С, 1,25 мл тионилхлорида добавили к раствору 1,61 ммоля хлорамбуцила в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 4°С в течение 16 ч, затем избыток §ОС12 выпарили при пониженном давлении. Полученный осадок поместили в 10 мл дихлорметана. При 0°С, в инертной атмосфере, к полученному раствору добавили 1,61 ммоля 3-(диметиламино)пропиламина, растворенного в 10 мл дихлорметана. Далее эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К концу этого периода ввели вторую добавку - 1,61 ммоля диамина. После четырехчасового перемешивания произвели выпаривание реакционной смеси при пониженном давлении. После нейтрализации 1Ν раствором ЫаНСОз водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Различные органические фазы объединили и промывали водой до нейтрализации, затем просушили, профильтровали и выпарили при пониженном давлении. Полученный осадок очистили хроматографией на силикагеле (элюант: градиент этанола в дихлорметане начиная от 0 и с возратанием до 50%, а затем, в конце, использовали элюант: (дихлорметан/этанол/аммиак 50/49/1). Целевой продукт получили в виде масла.
Этап В. {3-{{4-[бис(2-Хлорэтил)амино] фенил } бутаноил } амино } пропилтриметиламмония йодид.
В инертной атмосфере 1,01 ммоля метилйодида добавили к раствору 1,з4 ммоля соединения, полученного на предыдущем этапе, в 7 мл этанола. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение з ч, затем выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло поместили в минимальное количество метанола. Далее образовавшийся раствор влили в 150 мл эфира и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем отфильтровали выпавший осадок. После промывки эфиром и высушивания был получен целевой продукт в виде высокогигроскопичной твердой фазы бежевого цвета.
Точка плавления: 118-120°С (разложение).
Этап 4. 2-^/Л/Л-Триметиламмониоацетамидо)-2-деокси-а,в-Э-глюкопиранозы хлорид.
Этап А. 2-Хлорацетамидо-2-деокси-а,в-Эглюкопираноза.
46,4 ммоля хлорэтаноилхлорида капельно добавили к охлажденному до 0°С раствору 2з,2 ммоля глюкозамингидрохлорида и 40 ммолей К2СО3 в 40 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч. После выпаривания водного раствора при пониженном давлении полученную твердую фазу несколько раз промыли этанолом. Затем этаноловую фазу концентрировали при пониженном давлении до выпадения твердого осадка белого цвета. После охлаждения до 0°С раствор фильтровали. Образовавшуюся белую твердую фазу растирали в порошок с ацетоном, сушили, и получили целевой продукт после рекристаллизации из этанола.
Точка плавления: 183-185°С.
Этап В. 2-(НН^Триметиламмониоацетамидо)-2-деокси-а,в-Э-глюкопиранозы хлорид.
9,8 ммолей полученного на предыдущем этапе соединения и 10 мл 4М раствора триэтиламина в этаноле поместили в инертную атмосферу и выдерживали в течение 3 дней при 40°С. Выпавший осадок отфильтровали, промыли этанолом, затем эфиром и после просушки получили целевой продукт.
Точка плавления: 240-242°С.
Пример 5. 2-(Пиридиниоацетамидо)-2-деокси-фЗ-Э-глюкопиранозы хлорид.
9,8 ммолей соединения, полученного на этапе А примера 4 в 50 мл пиридина, поместили в инертную атмосферу и выдерживали в течение 3 дней при температуре 40°С. Далее произвели выпаривание пиридина в вакууме и получили целевой продукт после промывки этанолом и эфиром с последующей просушкой.
Точка плавления: 223-225°С.
Пример 6. {3-[(4-Гидрокси-2-метил-1,1-диоксид-2Н-1,2-бензотиазин-3-ил)карбоксамидо] пропил} триметиламмония йодид.
3,39 моля №[3-(Диметиламино)пропил]-4гидрокси-2-метил-1,1-диоксо-2Н-1,2-бензотиазил-3-ил] карбоксамида выдерживали в течение 24 ч при 80°С в атмосфере аргона в присутствии 3 мл йодометана. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровали, промыли ацетоном и высушили; в результате, был получен целевой продукт.
Точка плавления: 220-222°С (разложение).
Пример 7. 2-[(4-Гидрокси-2-метил-1,1-диоксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-ил)карбоксамидо]Ν-метилпиридиния йодид.
Целевой продукт получали взаимодействием пироксикама с йодметаном по методике, описанной в примере 6.
Пример 8. Гидрохлорид 115|ηιι-Ν5-(Ν-3пропил)триэтиламмонийбромида, меченый технецием.
Этап А. Гидрохлорид 115|ан-№-(А-3-пропил)триэтиламмонийбромида.
ммолей (3-бромпропил)триэтиламмонийбромида добавили к 10 ммолям [15απ]-Ν5(#), растворенным в 50 мл деионизированной воды. В инертной атмосфере систему выдерживали при 90°С в течение 12 ч, и вода испарялась. Маслянистый остаток дважды промывали дихлорметаном, затем растворяли в 100 мл этанола. Произвели обработку 10Ν раствором НС1, 4 мл которой вводили капельно, в процессе охлаждения круглодонной колбы до 0°С, выпали в осадок белые хлопья; осадок отфильтровали, промыли сначала спиртом, затем эфиром, высушили и получили целевой продукт.
Точка плавления: >200°С (разложение). (#)[15απ]-Ν5:
Этап В. Гидрохлорид [15]ан-Ы5-(М-3-пропил)триэтиламмонийбромида, меченый технецием.
Маркировку технецием соединения, полученного на этапе А, производили в вакууме в стерильной колбе емкостью 15 мл, в которую вводили следующие ингредиенты:
раствор 7,5 ммолей полученного на этапе А продукта в 1 мл физиологической сыворотки, натрия пертехнетат (99тТсО4 -, 25 тС1; 925 МВс.|). растворенный в 1 мл физиологической сыворотки; колбу выдерживали при 85°С в течение 5 мин (металлический банник), обескислороженный водный раствор 8пС12'2Н2О (9 ммолей), приготовленный для немедленного использования.
Маркирование производили посредством выдерживания системы при 85°С в течение 30 мин.
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
Фармакокинетическое исследование: изучение распределения в тканях.
Это исследование проводили с молекулами, мечеными 14С. Изучение распределения в тканях производили посредством прямого измерения радиоактивности по сечению всего тела в соответствии со следующей методикой: самцам крыс 8ргадие-ОаМеу вводили дозу меченых молекул внутривенно или орально. Через различные периоды времени после приема препарата, в интервале от 5 мин до 24 ч, животных убивали либо ингаляционным способом, либо замораживанием в жидком азоте.
Приготавливали срезы при помощи криомикротома и, после десикации, измеряли распределение радиоактивности с использованием анализатора изображений.
Результаты, полученные для соединений по изобретению, свидетельствуют, что эти соединения проявляют повышенный тропизм по отношению к хрящевым тканям.
В случае соединений, описанных в примерах 4 и 5, не считая почек, выделенные части тела, в которых обнаруживается значительная радиоактивность в первые минуты после инъекции - хрящи, в меньшей степени - кожа, которые оказываются единственными мишенями. При проведении аналогичного исследования с нефункционализированным глюкозамином, главной мишенью оказалась печень.
По отношению к соединению из примера 6 хрящ проявляет значительно большее сродство, чем окружающие ткани. Максимум связывания достигается через 5 мин после инъекции. Аналогично, очень высокое сродство к хрящу наблюдается в исследованиях, произведенных после орального приема дозы меченых молекул.
В случае соединения из примера 8, повышение его концентрации в хрящевых тканях наблюдается через 10 мин после инъекции.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (1а)
    Ф К
    Μ -(Χ)η-Ν^ιζ . На1® (1а) где М представляет собой остаток молекулы соединения, которое можно применять для лечения или диагностики патологий, возникающих в результате поражения хряща,
    К.1, К2 и Κ3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или
    К.!, К2 и К3 вместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо,
    Х обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу, в которой одна или более групп -СН2- могут быть заменены атомом серы, атомом кислорода, группой -ΝΚ- (где К обозначает линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу), группой -СО-, группой -СО-ΝΗ-, группой -СО2-, группой -80- или группой -8О2-, η принимает значения 0 или 1 и
    На1 обозначает атом галогена, или формулы (1Ь) \® Θ
    Β—Ν-Κ4 .На1и (1Ь)
    С где К4 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    На1 обозначает атом галогена и обозначает молекулу соединения, где атом азота может быть включен в насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую систему или включен в двойную связь, которое можно использовать для лечения или диагностики патологий, возникающих в результате поражения хрящей.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что М представляет собой остаток молекулы соединения МР, где Р означает атом водорода или гидроксильную группу, причем соединение А
    Β-^Ν
    МР или с , которое может быть использовано для лечения патологий, обусловленных поражением хряща, является противовоспалительным, аналгезирующим, противоостеоартритным, противоартритным или специфическим противоопухолевым агентом.
  3. 3. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1а3) где Χί обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
    Κ'ι, Κ'2 и К'3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
    На1 обозначает атом галогена.
  4. 4. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1а2)
    С1-(СН2)2 с1-(сн2).
    в которой Х2 обозначает группу -N11-(СН2)т-, где т обозначает целое число от 1 до 5 включи тельно,
    Κ'1, Κ'2 и Κ'3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
    На1 обозначает атом галогена.
  5. 5. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1а3) в которой Х2 обозначает группу -ИН-(СН2)т, где т представляет собой целое число от 1 до 5 включительно,
    Κ'ι, Κ'2 и Κ'3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
    На1 обозначает атом галогена.
  6. 6. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1а4) в которой Х4 обозначает группу -СО-(СН2)т-, где т представляет собой целое число от 1 до 5 включительно,
    Κ1, Κ2 и Κ3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или
    Κ1, Κ2 и Κ3 вместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо и
    На1 обозначает атом галогена.
  7. 7. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1Ъ1) где К4 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
    На1 обозначает атом галогена.
  8. 8. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1Ъ2) где К4 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и
    На1 обозначает атом галогена.
  9. 9. Соединение по п.1, которое описывается формулой (1а5) где Χ1 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
    Κ1, Κ2 и Κ3, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или
    Κ1, Κ2 и Κ3 вместе с несущим их атомом азота образуют пиридиновое кольцо и
    На1 обозначает атом галогена.
  10. 10. Способ получения соединений формулы (1а1) по п.3, отличающийся тем, что 4нитрофенил-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Ниндол-1-карбоксилат подвергают взаимодействию с амином, который описывается формулой (II)
    Η^-Χ^Ν^ , (10 К2 где Χ1, Κ'1 и Κ'2 соответствуют определениям, введенным в п.3, с получением соединения формулы (III)
    Ο-ΝΗ-Χ,-Ν^’ι
    О где Χ1, Κ'1 и Κ'2 соответствуют введенным выше определениям, которое в инертной атмосфере подвергают воздействию 2-теноилхлорида в основной среде, а затем обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (IV) где Χ1, Κ'1 и Κ'2 соответствуют введенным выше определениям, и полученное соединение преобразуют в соответствующую натриевую соль, которую далее подвергают воздействию линейного или раз17 ветвленного (С1-С6)алкилгалогенида формулы К'3На1 (где К'3 соответствует введенному выше определению и На1 обозначает атом галогена) с получением соединения формулы (V)
    К'з где Хь КД, К'2 и КД соответствуют введенным выше определениям, которое в хлористо-водородной среде преобразуют в соединение с формулой (1а1) и, при необходимости, производят его очистку.
  11. 11. Способ получения соединений формулы (1а2) по п.4, отличающийся тем, что мелфалан, аминную функцию которого предварительно защищают трет-бутоксикарбонильной группой (Вое), подвергают взаимодействию с амином формулы (VI) в присутствии реагента, свя зывающего пептиды (VI) где КД, К'2 и т соответствуют определениям, введенным в п.4, с получением соединения формулы (VII) где т, КД и К'2 соответствуют введенным выше определениям, которое подвергают воздействию линейного или разветвленного (С1-С6)алкилгалогенида с формулой К'3На1 (где К'3 определено выше, а На1 обозначает атом галогена), затем обрабатывают НС1 с получением соединения формулы (1а2), которое, при необходимости, можно под вергнуть очистке.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (1а3) по п.5, отличающийся тем, что хлорамбуцил, кислотную функцию которого преобразуют в соответствующий хлорангидрид, подвергают взаимодействию с амином, который описывается формулой (VI), в присутствии или в отсутствие реагента, связывающего пептиды, ^/М-(СН2)га-ЦН2 (VI) К2 где К'1, К'2 и т соответствуют введенным в п.5 определениям, с получением соединения фор мулы (VIII) ному выше определению, а На1 обозначает атом галогена) с получением соединения с формулой Да2), которое, в случае необходимости, можно очистить.
  13. 13. Способ получения соединений формулы (к14) по п.6, отличающийся тем, что проводят реакцию глюкозамина с хлорангидридом, который описывается формулой (IX)
    С1-(СН2)т-СО-С1 (IX), где т принимает значения, указанные в п.6, с получением соединения формулы (X) где т соответствует приведенному выше определению, которое конденсируют с амином, соответствующим формуле (XI)
    Ι9/Ν (XI) ч
    где К1, К2 и К3 соответствуют введенным в п.6 определениям, с получением соединения формулы (к14), которое, при необходимости, очищают и которое может быть разделено на его изомеры с использованием стандартных методик.
  14. 14. Способ получения соединений формулы (И5) по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы (ХП) подвергают взаимодействию с галогенидом галоалкиламмония, который описывается формулой (ХШ) где Х1, К1, К2 и К3 соответствуют приведенным в п.9 определениям, а На1 и На11, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы галогена, с получением соединения формулы (XIV) где Х1, К1, К2, К3 и На1 соответствуют приведенным выше определениям, и затем проводят взаимодействие полученного соединения формулы (XIV) с пертехнеатом натрия в присутствии хлорида олова с получением соединения формулы (кг), которое, при необходимости, подвергают очистке.
  15. 15. Способ получения соединений формулы (ФД по п.7, отличающийся тем, что пироксикам подвергают взаимодействию с линейным или разветвленным (С1-С6)алкилгалогенидом и полученный продукт, при необходимости, подвергают очистке.
    определениям, которое подвергают воздействию линейного или разветвленного (С1-С6)алкилгалогенида формулы К'3На1 (где К'3 соответствует введенгде К'1, К'2 и т соответствуют введенным выше
  16. 16. Способ получения соединений формулы (1Ь2) по п.8, отличающийся тем, что соответствующий амин подвергают взаимодействию с линейным или разветвленным (С1-С6)алкилгалогенидом и, при необходимости, производят последующую очистку.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9, как индивидуально, так и в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, включающая соединение по любому из пп.1-9, для применения при лечении патологий, обусловленных поражениями хряща.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, включающая соединение по любому из пп.1 или 9, для применения в качестве диагностического реагента, способного обнаруживать патологию хряща или нарушения обмена веществ.
EA200200041A 1999-06-23 2000-06-22 Четвертичные соединения аммония EA004292B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908020A FR2795412B1 (fr) 1999-06-23 1999-06-23 Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2000/001731 WO2001000621A1 (fr) 1999-06-23 2000-06-22 Derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et leur usage en pharmacie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200041A1 EA200200041A1 (ru) 2002-06-27
EA004292B1 true EA004292B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9547207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200041A EA004292B1 (ru) 1999-06-23 2000-06-22 Четвертичные соединения аммония

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6759406B1 (ru)
EP (1) EP1185526B1 (ru)
JP (1) JP2003503407A (ru)
KR (1) KR20020016846A (ru)
CN (1) CN1370161A (ru)
AT (1) ATE276251T1 (ru)
AU (1) AU771865B2 (ru)
BR (1) BR0011943A (ru)
CA (1) CA2377154A1 (ru)
DE (1) DE60013818T2 (ru)
EA (1) EA004292B1 (ru)
ES (1) ES2231222T3 (ru)
FR (1) FR2795412B1 (ru)
HK (1) HK1048319A1 (ru)
HU (1) HUP0201552A3 (ru)
MX (1) MXPA01013148A (ru)
NO (1) NO20016267L (ru)
NZ (1) NZ516337A (ru)
PL (1) PL353032A1 (ru)
WO (1) WO2001000621A1 (ru)
ZA (1) ZA200109850B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19627523C1 (de) 1996-07-09 1997-10-23 Alpha Calcit Fuellstoff Gmbh Verfahren zur Wiederverwertung von Füllstoffen und Streichpigmenten der Papier-, Pappe- und Kartonherstellung
FR2818641B1 (fr) * 2000-12-21 2004-03-05 Servier Lab Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
CN104987296B (zh) * 2006-10-03 2018-11-23 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子类化合物及其相关化合物的前药
EP2077991B1 (en) 2006-10-03 2014-02-26 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates
FR2981849B1 (fr) * 2011-10-28 2014-01-03 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules fonctionnalisees pour le ciblage des proteoglycanes et leurs applications
EP2639227A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-18 Bracco Imaging S.p.A A new class of diazepine derivative chelating agents and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
FR2989280B1 (fr) 2012-04-13 2017-02-24 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules ultrafines comme agent de contraste multimodal
WO2016016272A1 (en) 2014-07-28 2016-02-04 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Macrocyclic complexes, their process of preparation and use as pet imaging agents
FR3072281B1 (fr) 2017-10-13 2020-12-04 Nh Theraguix Nanovecteurs et utilisations, en particulier pour le traitement de tumeurs
GB202102243D0 (en) 2021-02-17 2021-03-31 Royal Veterinary College New compounds and uses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
IL115113A (en) * 1995-08-31 2002-11-10 Israel State 3-carbamoyloxy pyridinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200041A1 (ru) 2002-06-27
ATE276251T1 (de) 2004-10-15
BR0011943A (pt) 2002-05-14
HUP0201552A2 (en) 2002-08-28
ZA200109850B (en) 2003-02-26
US20040208822A1 (en) 2004-10-21
DE60013818T2 (de) 2005-11-17
CA2377154A1 (fr) 2001-01-04
FR2795412A1 (fr) 2000-12-29
US6759406B1 (en) 2004-07-06
ES2231222T3 (es) 2005-05-16
EP1185526B1 (fr) 2004-09-15
PL353032A1 (en) 2003-10-06
AU5989300A (en) 2001-01-31
HK1048319A1 (zh) 2003-03-28
WO2001000621A1 (fr) 2001-01-04
NO20016267L (no) 2002-01-30
KR20020016846A (ko) 2002-03-06
NO20016267D0 (no) 2001-12-20
US7008613B2 (en) 2006-03-07
MXPA01013148A (es) 2004-08-19
AU771865B2 (en) 2004-04-01
DE60013818D1 (de) 2004-10-21
NZ516337A (en) 2003-11-28
CN1370161A (zh) 2002-09-18
HUP0201552A3 (en) 2004-03-01
EP1185526A1 (fr) 2002-03-13
FR2795412B1 (fr) 2001-07-13
JP2003503407A (ja) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2811478T3 (es) Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
EA004292B1 (ru) Четвертичные соединения аммония
KR20240029066A (ko) 케토아미드 유도체 및 이의 용도
CN117615795A (zh) 前列腺特异性膜抗原的抑制剂及其医药用途
TW200524578A (en) Protease inhibitors
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
Husain Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü
WO2023143293A1 (zh) 补体因子b抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP4306528A1 (en) Hemtac small molecule degradation agent and use thereof
JPH10502050A (ja) 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸
US11479570B2 (en) Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method
CN110922450B (zh) Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用
CN108017639B (zh) Ido抑制剂及其制备方法和应用
US20070185072A1 (en) Nitrogeneous polycyclic derivatives useful as chelators of metal ions and their applications
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU2004202030B2 (en) New quaternary ammonium compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN113499331B (zh) N-取代的薁磺酰胺类衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途
WO2024098273A1 (zh) 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途
JP2022546958A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤とその製造方法および使用
NO154091B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylaminoimidazolin-derivater.
CN118047811A (zh) 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途
CA3138394A1 (en) Novel compounds
JP2020186182A (ja) 標的蛋白質分解誘導化合物
FR2761065A1 (fr) Derives de n-(arginyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU