ES2231222T3 - Derivados de amonio cuaternario, su procedimiento de produccion y su uso en farmacia. - Google Patents

Derivados de amonio cuaternario, su procedimiento de produccion y su uso en farmacia.

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ES2231222T3
ES2231222T3 ES00945979T ES00945979T ES2231222T3 ES 2231222 T3 ES2231222 T3 ES 2231222T3 ES 00945979 T ES00945979 T ES 00945979T ES 00945979 T ES00945979 T ES 00945979T ES 2231222 T3 ES2231222 T3 ES 2231222T3
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Jean-Claude Madelmont
Isabelle Giraud
Colette Nicolas
Jean-Claude Maurizis
Maryse Rapp
Monique Ollier
Pierre Renard
Daniel-Henri Caignard
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

Compuestos de fórmula (Ia) ó (Ib): **(Fórmula)** en la cual: M representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago, R1, R2, R3, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R1, R2, R3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno que los contiene forman un heterociclo nitrogenado saturado o insaturado, X representa una cadena alquileno (C1-C6) lineal o ramificado, en la que uno o varios grupos -CH2- son reemplazados eventualmente por un átomo de azufre, de oxígeno, un grupo -NR- (en el que R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado) un grupo -CO-, un grupo -CO-NH-, un grupo -CO2-, un grupo -SO- o un grupo -SO2-, Hal representa un átomo de halógeno, o **(Fórmula)** R4 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, Hal representa un átomo de halógeno **(Fórmula)** representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas auna afección del cartílago, quedando entendido que el átomo de nitrógeno puede estar incluido eventualmente en un sistema heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado, o encajado en un doble enlace.

Description

Derivados de amonio cuaternario, su procedimiento de producción y su uso en farmacia.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de amonio cuaternario, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Estos nuevos derivados de amonio cuaternario permiten la vectorización en los tejidos cartilaginosos de principios activos y, de esta forma, el tratamiento de las patologías debidas a una afección del cartílago, ya se trate de patologías articulares o cancerosas. Los mismos pueden ser utilizados igualmente a título de reactivos de diagnóstico, capaces especialmente de detectar una patología del cartílago o un metabolismo (marcador radioactivo, marcador coloreado,...).
Los agentes terapéuticos actualmente comercializados para el tratamiento de las patologías articulares como la artritis o la artrosis, presentan en general una débil afinidad para los tejidos diana y hacen precisa administraciones a dosis elevadas para obtener el efecto terapéutico deseado.
Estas administraciones con fuerte dosis de principios activos tienen como consecuencia un aumento de la frecuencia de los efectos secundarios. Es conocido especialmente que la toma de anti-inflamatorios no esteroideos provoca una importante toxicidad digestiva.
En el ámbito de la cancerología ósea, es igualmente conocido que los agentes terapéuticos actualmente utilizados para el tratamiento de los condrosarcomas especialmente presentan efectos secundarios indeseables, en particular unas toxicidades especialmente hematológicas o no.
Finalmente, en el ámbito de los productos de diagnósticos de las patologías cartilaginosas, los productos utilizados actualmente presentan el inconveniente de falta de especificidad para las diana antes mencionadas.
Por tanto, era particularmente interesante hacer funcionales estos diferentes tipos de compuestos, de manera que se alcance el tejido diana cartilaginoso y limitar así, incluso intentar suprimir, los efectos indeseables observados cuando dichos compuestos son administrados directamente.
Los nuevos compuestos, objeto de la presente invención, permiten a la vez por el aumento del tropismo y por la disminución de las dosis administradas, atenuar significativamente los efectos secundarios y reforzar el índice terapéutico de las moléculas activas.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula que responden a una de las fórmulas (Ia) ó (Ib):
1
en la cual:
M
representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago,
R_{1},R_{2},R_{3}, idénticas o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), lineal o ramificado, en que R_{1},R_{2},R_{3}, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno que las contiene forman un heterociclo nitrogenado saturado o insaturado,
X
representa una cadena alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, en la que uno o varios grupos -CH_{2}- son eventualmente reemplazados por un átomo de azufre, de oxígeno, un grupo -NR- (en el que R representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), un grupo -CO-, un grupo -CO-NH-, un grupo -CO_{2}-, un grupo -SO- o un grupo -SO_{2}-,
n
representa 0 ó 1,
Hal
representa un átomo de halógeno,
\quad
o
2
R_{4}
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
Hal
representa un átomo de halógeno,
3
representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago, quedando entendido que el átomo de nitrógeno puede estar incluido eventualmente en un sistema heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado, o encajado en un doble enlace.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (Ia) son los compuestos tales en que:
n
es igual a 1,
X
representa una cadena alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, un grupo -NR-(CH_{2})_{m}, (en el cual R es tal como se ha definido anteriormente), un grupo -CO-(CH_{2})_{m}-, o un grupo -CO-NH-(CH_{2})_{m}, en los cuales m representa un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos.
R_{1}, R_{2}, R_{3} en los compuestos de fórmula (Ia) son, preferentemente, los grupos, idénticos o diferentes, alquilos (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, o bien son tales que forman con el átomo de nitrógeno que los contiene un ciclo piridina o piperidina (y, en este caso, uno de dichos grupos representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Las moléculas M o
4
utilizables para la terapia o el diagnóstico de las patologías o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago son, más particularmente, los anti-inflamatorios, los anti-artríticos, los anti-artrósicos, los analgésicos, o los anti-tumorales específicos.
Los compuestos preferidos de fórmula (Ia) utilizados a título de principio activo son:
x
las moléculas derivadas del Tenidap de fórmula (Ia_{1}):
5
en la que:
X_{1}
representa un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R'_{1},R'_{2},R'_{3} idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
Hal
representa un átomo de halógeno,
x
las moléculas derivadas del Melphalan de fórmula (Ia_{2}):
6
en la cual:
X_{2}
representa un grupo -NH-(CH_{2})_{m}- en el que m es tal como se ha definido anteriormente,
R'_{1},R'_{2},R'_{3}, son tales como definidos anteriormente,
Hal
representa un átomo de halógeno,
x
las moléculas derivadas del Chlorambucil de fórmula (Ia_{3}):
7
en la cual:
X_{2}, R'_{1},R'_{2},R'_{3} son tales como definidos anteriormente
Hal
representa un átomo de halógeno,
x
las moléculas derivadas de la Glucosamina de fórmula (Ia_{4}):
8
en la cual:
X_{4}
representa un grupo -CO-(CH_{2})_{m}, en el que m es tal como se ha definido anteriormente,
R_{1},R_{2},R_{3} son tales como se han definido anteriormente,
Hal
representa un átomo de halógeno
Los compuestos preferidos de fórmula (Ib) utilizados a título de principio activo son:
x
las moléculas derivadas del Piroxicam de fórmula (Ib_{1}):
9
en la cual R_{4} y Hal son tales como definidos anteriormente,
x
las moléculas de fórmula (Ib_{2}):
10
en la cual R_{4} y Hal son tales como definidos anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula (Ia) utilizados a título de reactivos de diagnóstico son los derivados de la fórmula (Ia_{5}):
11
en la cual X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Hal son tales como se han definido anteriormente.
La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) ó (Ib).
Los compuestos de fórmula (Ia) se obtienen según procedimientos clásicos de la químico orgánica, por funcionalización en una o varias etapas, según la naturaleza del grupo X deseado, de un compuesto de fórmula M - P (en la que M tiene el mismo significado que en la fórmula (Ia) y P representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi) o de un precursor del compuesto de fórmula M - P seguido de las reacciones necesarias para la formación del compuesto final de fórmula (Ia).
Los compuestos de fórmula (Ib) son obtenidos en sí por reacción de un halogenuro de alquilo sobre un compuesto de fórmula
12
tal como se ha definido anteriormente.
Las moléculas derivadas del Tenidap de fórmula (Ia_{1}) definida anteriormente, son obtenidas a partir del 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-carboxilato de 4-nitrofenil, que se hace reaccionar con una amina de fórmula (II)
13
en la cual X_{1}, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (III):
14
en la cual X_{1}, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se somete a la acción del cloruro de 2-tenoilo en medio básico en atmósfera inerte, y luego a un tratamiento ácido, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
15
que es transformada en sal de sodio correspondiente, después que se somete a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (R'_{3}Hal), para conducir al compuesto de fórmula (V):
16
que, en medio clorhídrico, conduce al compuesto de fórmula (Ia_{1}), que es purificado, en caso necesario.
Las moléculas derivadas del Melphalan de fórmula (Ia_{2}) definida anteriormente, son obtenidas a partir del Melphalan, cuya función amina ha sido previamente protegida por un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) con una amina de fórmula (VI) en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico:
17
en la que R'_{1}, R'_{2} y m son tales como han sido definidos anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (VII)
18
en la cual m, R'_{1}y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se someten a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y luego a un tratamiento clorhídrico, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{2}), que se purifica en caso necesario.
Las moléculas derivadas del Chlorambucil de fórmula (Ia_{3}) definido anteriormente, son obtenidas a partir del
Chlorambucil, del que se transforma la función ácida en cloruro de ácido correspondiente, después de hacerlo reaccionar con una amina de fórmula (VI), en presencia o no de un reactivo de acoplamiento peptídico:
19
en la que R'_{1}, R'_{2} y m son tales como se han definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (VIII)
20
en la cual m, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se somete a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{2}), que se purifica en caso necesario.
Las moléculas derivadas de la Glucosamina de fórmula (Ia_{4}) definida precedentemente, son obtenidas por reacción de la Glucosamina con un cloruro de ácido de fórmula (IX):
(IX)Cl - (CH_{2})_{m} - CO - Cl
para conducir al compuesto de fórmula (X):
21
en la cual m es tal como se ha definido anteriormente, que se condensa sobre una amina de fórmula (XI)
22
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} son tales como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{4}), que se purifica en caso necesario y del que se separan eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación.
Las moléculas de fórmula (Ia_{5}) definida anteriormente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (XII):
23
sobre el cual se hace reaccionar un halogenuro de halogenoalquilamonio de fórmula (XIII):
24
en la cual X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} son tales como han sido definidos anteriormente, Hal y Hal_{1}, idénticos o diferentes, representan átomos de halógeno, para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la cual X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}y Hal son tales como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con pertecneato de sodio, en presencia de cloruro de estaño, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{5}), que se purifica en caso necesario.
Las moléculas derivadas del Piroxicam de fórmula (Ib_{1}), definida anteriormente, son obtenidas a partir del Piroxicam, sobre el que se hace reaccionar un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, que se purifica en caso necesario.
Las moléculas de fórmula (Ib_{2}) definida anteriormente, son obtenidas a partir de la amina correspondiente, sobre la que se hace reaccionar un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, que se purifica en caso necesario.
Los derivados de la presente invención han demostrado durante sus estudios biológicos, un tropismo reforzado para los tejidos cartilaginosos. Dichas moléculas funcionalizadas por la función de amonio cuaternario tienen, por otra parte, comportamientos farmacéuticos muy diferentes del de las moléculas no funcionalizadas.
Se ha observado especialmente una concentración más elevada en los cartílagos hasta 1 hora después de administración.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo por lo menos un compuesto de fórmula (1) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, podrán citarse más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o grageados, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la severidad de la afección, la vía de administración, así como según la edad y el peso del paciente. Dicha posología varía igualmente de acuerdo con la naturaleza del compuesto utilizado.
Los ejemplos siguientes, ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos operatorios conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas de acuerdo con las técnicas espectroscópicas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa,...)
Ejemplo 1 Cloruro de {3-{[(Z)-5-cloro-2,3-dihidro-(hidroxi-2-tienilmetileno)-2-oxo-1H-indol-1-ilo]carbonilamino}propil} trimetilamonio
Fase A
N-[3-(Dimetilamino)propil]-5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamida
A una solución que contenga 12,08 mmoles de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo en 70 ml de diclorometano, se añaden a temperatura ambiente 12,08 mmoles de 3-(dimetilamino)propilamina. La reacción es inmediata. Después de extracción de esta solución con una solución de sosa 0,05N hasta que la fase acuosa no presente ya coloración amarilla, la fase orgánica es secada a continuación, filtrada y evaporada a presión reducida. El compuesto esperado es aislado en forma de un sólido pardo.
Punto de fusión: 84-85ºC
Fase B
(Z)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-5-cloro-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetileno)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamida, clorhidrato
A una solución situada a 0ºC, que contenga 7,44 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente y 186 mg de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 5 ml de dimetilformamida, se añaden, en atmósfera de argón, 2,10 ml de trietilamina y 7,44 mmoles de cloruro de 2-tenoilo. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de adición de 4 ml de metanol y luego 4 ml de ácido clorhídrico al 37%, la mezcla es agitada todavía una hora a temperatura ambiente y luego filtrada. El sólido amarillo obtenido es lavado con agua helada y secado, y conduce al producto esperado.
Punto de fusión: 197-198ºC (dec.)
Fase C
(Z)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-5-cloro-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetileno)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamida, sal de sodio
Una suspensión que contenga 2,49 mmoles del producto obtenido en la fase precedente y 1,25 mmoles de Na_{2}CO_{3} en 70 ml de metanol, es mantenida en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El medio reaccional es concentrado a continuación a presión reducida y filtrado. El precipitado es lavado con agua helada y secado. El producto obtenido es tratado de nuevo con Na_{2}CO_{3} en medio metanólico a temperatura ambiente durante 30 mn. Después de evaporación, lavado del residuo en metanol y secado, se obtiene el producto esperado.
Punto de fusión: 211-212ºC (dec.)
Fase D
(Z)-(5-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-1-{[3-(trimetilamonio)propil]aminocarbonil}-3H-indol-3-ilideno)-2-tienilmetanolato
A una solución que contenga 2,22 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en 30 ml de metanol se añaden en atmósfera de argón, 3,33 mmoles de yoduro de metilo. La mezcla se deja 3 horas a temperatura ambiente. El producto esperado, que precipita en forma de un sólido amarillo a medida que avanza la reacción, es aislado por filtración, lavado con metanol y con éter, y secado.
Punto de fusión: 260-261ºC (dec.)
Fase E
Cloruro de {3-{[(Z)-5-cloro-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetileno)-2-oxo-1H-indol-1-ilo) carbonilamino}propil} trimetilamonio
A una solución que contenga 0,95 mmol del producto obtenido en la fase precedente en 7 ml de dimetilformamida se añaden 2,5 ml de éter clorhídrico 2N. La mezcla reaccional es agitada 10 minutos a temperatura ambiente. La solución obtenida es vertida a continuación en 100 ml de éter. El precipitado amarillo entonces obtenido es inmediatamente filtrado, lavado abundantemente con éter y secado.
Punto de fusión: 209-211ºC.
Ejemplo 2 {3-{{4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanil)amino}propil}trimetilamonio, clorhidrato
Fase A
1-{{N-ter-butiloxicarbonil-4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenil-alanil}amino}-3-(dimetilamino)propano
A una solución que contenga 1,32 mmoles de clorhidrato de Melphalan en 7 ml de metanol, se añaden sucesivamente, a temperatura ambiente, 2,7 mmoles de trietilamina y 1,98 mmoles de dicarbonato de di-terbutilo. La mezcla es situada a continuación a 30-40ºC. En cuanto tiene lugar la solución, la misma es dejada bajo agitación 30 minutos a temperatura ambiente y luego es evaporada a presión reducida. El residuo obtenido es tratado con una solución helada de ácido clorhídrico diluido (0,01N) hasta pH = 2. La solución es extraída entonces inmediatamente con acetato de etilo. La fase orgánica es secada a continuación, filtrada y concentrada a presión reducida. El intermedio así obtenido es retomado con 10 ml de diclorometano. A esta solución se añaden sucesivamente 1,33 mmoles de 1-hidroxibenzotriazol y 1,33 mmoles de 3-(dimetilamino)propilamina. Una solución conteniendo 1,33 mmoles de diciclohexilcarbodiimida en 10 ml de diclorometano es añadida a continuación a la mezcla precedente. El medio reaccional se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La urea formada es aislada por filtración. El filtrado es extraído a continuación con una solución de NaHCO_{3} 1N y luego lavado con agua. La fase orgánica es secada, filtrada y evaporada a presión reducida. El residuo obtenido es purificado a continuación por cromatografía sobre gel de sílice (diluyente: diclorometano/etanol, 1/1 y luego diclorometano/etanolamoníaco, 50/49/1). El compuesto esperado es aislado en forma de aceite que cristaliza.
Punto de fusión: 80-82ºC (dec.)
Fase B
Ioduro de {3-{{N-ter-butiloxicarbonil-4-[bis(2-cloroetilamino]-L-fenilalanil}amino}propil}trimetilamonio
A una solución que contenga 0,61 mol del compuesto descrito en la fase A en 5 ml de etanol se añade en atmósfera inerte 0,92 mmol de ioduro de metilo. La mezcla reaccional se deja tres horas a temperatura ambiente y luego es concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se retoma por el mínimo de metanol y luego mes vertido en una solución etérea. El producto esperado es aislado en forma de un sólido muy higroscópico por filtración, lavado en éter y secado.
Punto de fusión: 139-142ºC.
Fase C
{3-{{4-[bis(cloroetilamino]-L-fenilalanil}amino}propil}trimetilamonio, clorhidrato
0,148 mmol del producto obtenido en la fase B es tratado por 10 ml de etanol clorhídrico 2N a temperatura ambiente durante dos horas. La solución es evaporada a continuación a presión reducida. El residuo obtenido es solubilizado en 50 ml de metanol y pasado sobre resina durante algunos minutos. Las fracciones metanólicas son evaporadas a presión reducida. El residuo obtenido es retomado por el mínimo de metanol y es vertido en una solución etérea. El producto esperado es aislado en forma de un sólido blanco-beige muy higroscópico por filtración, lavado con éter y secado.
Punto de fusión: 115-120ºC.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{25}= + 49,2º (c = 1,04%, HCl 1N)
Ejemplo 3 Ioduro de {3-{{4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butanoil}amino}propil}trimetilamonio
Fase A
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}butiramida
A una solución que contenga 1,61 mmoles de chlorambucil en 5 ml de diclorometano se añaden, en atmósfera inerte a 0ºC, 1,25 ml de cloruro de tionilo. La mezcla reaccional se deja bajo agitación a 4ºC durante 16 horas y luego el exceso de SOCl_{2} es evaporado a presión reducida. El residuo obtenido es retomado por 10 ml de diclorometano. A esta solución se añaden, a 0ºC y en atmósfera inerte, 1,61 mmoles de 3-(dimetilamino)propilamina solubilizada en 10 ml de diclorometano. La mezcla es agitada a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. Al término de dicho tiempo, se realiza una segunda adición de 1,61 mmoles de diamina. Después de 4 horas de agitación el medio reaccional es evaporado a presión reducida. Después de neutralización por una solución de NaHCO_{3} 1N, la fase acuosa es extraída varias veces con diclorometano. Las diferentes fases orgánicas son reagrupadas, lavadas con agua hasta neutralización, secadas, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (diluyente: gradiente de etanol en el diclorometano que va de 0 a 50% luego para terminar la utilización del diluyente: diclorometano/etano/amoníaco, 50/49/1). El producto esperado es obtenido así en forma de un aceite.
Fase B
Ioduro de {3-{{4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butanoil}amino}propil}trimetilamonio
A una solución que contenga 1,34 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en 7 ml de etanol se añaden, en atmósfera inerte, 1,01 mmol de yoduro de metilo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y luego es evaporada a presión reducida. El aceite obtenido es retomado por el mínimo de metanol. Esta solución es vertida entonces en 150 ml de éter y agitada a 0ºC durante una hora. El precipitado formado es filtrado seguidamente. Después de lavado con éter y secado, el producto esperado es obtenido en forma de un sólido beige muy higroscópico
Punto de fusión: 118-120ºC (dec.)
Ejemplo 4 Cloruro de 2-(N,N,N-trimetilamonioacetamido)-2-deoxi-\alpha,\beta-D-glucopiranoso
Fase A
2-Cloroacetamido-2-deoxi-\alpha,\beta-D-glucopiranoso
A una solución enfriada a 0ºC que contenga 23,2 mmoles de clorhidrato de glucosamina y de 40 mmol de K_{2}CO_{3} en 40 ml de agua destilada, se añaden gota a gota 46,4 mmoles de cloruro de cloroetanoilo. La agitación se prosigue una hora. Después de evaporación a presión reducida de la solución acuosa, el sólido obtenido es lavado varias veces en etanol. La fase etanólica es entonces concentrada a presión reducida hasta precipitación de un sólido blanco. Después de haber enfriado suficientemente a 0ºC, la solución es filtrada. El sólido blanco obtenido es triturado en acetona y secado, y conduce al producto esperado después de recristalización en etanol.
Punto de fusión: 183-185ºC
Fase B
Cloruro de 2-(N,N,N-trimetilamonioacetamido)-2-deoxi-\alpha,\beta-D-glucopiranoso
9,8 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente y 10 ml de una solución etanólica de trietilamina 4M se sitúan en atmósfera inerte durante 3 horas a 40ºC. El producto esperado se obtiene por filtración del precipitado formado seguido de un lavado en etanol, en éter y secado.
Punto de fusión: 240-242ºC
Ejemplo 5 Cloruro de 2-(piridinioacetamido)-2-deoxi-\alpha,\beta-D-glucopiranoso
9,8 mmoles del compuesto obtenido en la fase A del ejemplo 4 se colocan en 50 ml de piridina en atmósfera inerte, a 40ºC, durante 3 días. La piridina es evaporada entonces al vacío y el producto esperado se obtiene por lavado en etanol, en éter y secado.
Punto de fusión: 223-225ºC
Ejemplo 6 Ioduro de {3-[(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxido-2H-1,2-benzotiacin-3-il)carboxamido]propil}trimetilamonio
3,39 moles del N-[3-(dimetilamino)propil]-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotiacin-3-il] carboxamida son calentados en argón a 80ºC durante 24 horas en presencia de 3 ml de iodometano. Después de enfriamiento, el precipitado obtenido es filtrado, lavado con acetona y secado para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 220-222ºC (déc)
Ejemplo 7 Ioduro de 2-[(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotiacin-3-il)carboxamido]-N-metilpiridinio
El producto esperado es obtenido por reacción del Piroxicam con iodometano, según el procedimiento descrito en el ejemplo 6.
Ejemplo 8 Bromuro de [15]ano-N5-(N-3-propil)trietilamonio, clorhidrato marcado por Technétium
26
Fase A
Bromuro de [15]ano-N5-(n-3-propil)Trietilamonio, clorhidrato
A 10 mmoles de [15ano]-N5^{(*)} en solución en 50 ml de agua desionizada, se añaden 10 mmoles de bromuro de (3-bromopropil)trietilamonio. Después de calentamiento a 90ºC durante 12 horas en atmósfera inerte, el agua es evaporada. El sólido aceitoso es lavado dos veces con diclorometano, luego disuelto en 100 ml de etanol. El tratamiento por 4 ml de HCl 10N añadidos gota a gota, mientras se refrigera el balón a 0ºC, proporciona un precipitado blanco, en copos, que es filtrado, lavado con alcohol y luego con éter y secado, y conduce al producto esperado.
Punto de fusión: >200ºC (déc.)
\vskip1.000000\baselineskip
27
Fase B
Bromuro de [15]ano-N5-(N-3-propil)trietilamonio, clorhidrato marcado por Technétium
El marcado por el Technétium del compuesto obtenido en la fase A se lleva a cabo en el seno de un frasco estéril al vacío, de un contenido de 15 ml, en el que se introduce:
-
una solución de 7,5 mmoles del producto obtenido en la fase A en 1 ml de suero fisiológico,
-
el pertecnetato de sodio (^{99m}T_{c}O_{4}-, 25 mCl; 925 MBq) en solución en 1 ml de suero fisiológico; el frasco es calentado 5 minutos a 85ºC (baño metálico),
-
una solución acuosa desoxigenada de SnCl_{2},2H_{2}O (9 mmoles), preparada extemporáneamente.
El marcado se realiza por calentamiento 30 minutos a 85ºC.
Estudio farmacológico de los derivados de la invención Estudio farmacocinético: estudio de la distribución de los tejidos
Este estudio ha sido realizado con unas moléculas marcadas por ^{14}C. El estudio de la distribución de los tejidos ha sido realizada por medida directa de la radioactividad sobre unos cortes de cuerpos enteros según el método siguiente: unos ratones machos Sprague-Dawley han recibido por vía intravenosa o por vía oral una dosis de molécula marcada. Los animales han sido sacrificados a continuación en tiempos que van de 5 mn a 24 h, por inhalación de éter y congelados en nitrógeno líquido.
Unos cortes se han preparado entonces con un criomicrotomo y, después de desecación, el reparto de la radioactividad ha sido medido con ayuda de un analizador de imágenes.
Los resultados obtenidos con los derivados de la invención muestran que dichos compuestos tienen un tropismo reforzado para los tejidos cartilaginosos.
Para los compuestos de los ejemplos 4 y 5, fuera del riñón, órgano de eliminación que fija cantidades importantes de radioactividad desde los primeros minutos que siguen a la inyección, las dianas son el cartílago, y en menor grado la piel. Cuando el mismo estudio se realiza con la glucosamina no funcionalizada, el hígado es el órgano diana preponderante.
Para el compuesto del ejemplo 6m el cartílago presenta una afinidad mucho más elevada que los tejidos de alrededor. El máximo de fijación se obtiene 5 mm después de la inyección. Cuando este estudio es realizado después de administración por vía oral de la molécula marcada, se ha observado igualmente una gran afinidad para el cartílago.
El compuesto del ejemplo 8 en sí, se concentra de manera elevada en los tejidos cartilaginosos 10 mn después de la inyección.

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula (Ia) ó (Ib):
28
en la cual:
M
representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago,
R_{1},R_{2},R_{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{1},R_{2},R_{3} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno que los contiene forman un heterociclo nitrogenado saturado o insaturado,
X
representa una cadena alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, en la que uno o varios grupos -CH_{2}- son reemplazados eventualmente por un átomo de azufre, de oxígeno, un grupo -NR- (en el que R representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) un grupo -CO-, un grupo -CO-NH-, un grupo -CO_{2}-, un grupo -SO- o un grupo -SO_{2}-,
n
representa 0 ó 1
Hal
representa un átomo de halógeno, o
29
R_{4}
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno
100
representa una molécula utilizable para la terapia o el diagnóstico de las patologías debidas a una afección del cartílago, quedando entendido que el átomo de nitrógeno puede estar incluido eventualmente en un sistema heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado, o encajado en un doble enlace.
2. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la molécula M o
30
utilizable para la terapia de las patologías debidas a una afección del cartílago es un anti-inflamatorio, un analgésico, un anti-artrósico, un anti-artrítico, o un antitumoral específico.
3. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como se halla representado por la fórmula (Ia_{1}):
31
en la cual:
X_{1}
representa un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
4. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como queda representado por la fórmula (Ia_{2}):
32
en la cual:
X_{2}
representa un grupo -NH-(CH_{2})_{m}, en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos,
R'_{1},R'_{2},R'_{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
5. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como queda representado por la fórmula (Ia_{3}):
33
en la cual:
X_{2}
representa un grupo -NH-(CH_{2})_{m}- en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos.
R'_{1},R'_{2},R'_{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
6. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como queda representado por la fórmula (Ia_{4}):
34
en la cual:
X_{4}
representa un grupo -CO-(CH_{2})_{m}-, en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{1}, R_{2}, R_{3} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno que los con tiene forman un heterociclo nitrogenado saturado o insaturado.
Hal
representa un átomo de halógeno.
7. Compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 1, tal como se ha representado por la fórmula (Ib_{1}):
35
en la cual:
R_{4}
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
8. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como se ha representado por la fórmula (Ib_{2}):
36
en la cual:
R_{4}
representa un grupo alquilo (C-C) lineal o ramificado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
9. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, tal como queda representado por la fórmula (Ia_{5}):
37
en la cual:
X_{1}
representa un grupo alquileno (C-C) lineal o ramificado,
R_{1},R_{2},R_{3} idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{1},R_{2},R_{3} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno que los contiene forman un heterociclo nitrogenado saturado o insaturado,
Hal
representa un átomo de halógeno.
10. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (Ia_{1}), según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que son obtenidos a partir del 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-carboxilato de 4-nitrofenil que se hace reaccionar con una amina de fórmula (II):
38
en la cual X_{1}, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido en la reivindicación 3, para conducir al compuesto de fórmula (III):
39
en la cual X_{1}, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se somete a la acción del cloruro de 2-tenoli en medio básico en atmósfera inerte, y luego a un tratamiento ácido, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
40
en la cual X_{1}, R'_{1} y R'_{2} son tales como han sido definido anteriormente, que es transformado en sal de sodio correspondiente, y luego de someterse a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado de fórmula R'_{3}Hal (en la cual R'_{3} es tal como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno), para conducir al compuesto de fórmula (V):
41
en la cual X_{1}, R'_{1}, R'_{2}y R'_{3} son tales como se han definido anteriormente, que, en medio clorhídrico, conduce al compuesto de fórmula (Ia_{1}), que se purifica en caso necesario.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia_{2}), según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que los mismos son obtenidos a partir del Melphalan cuya función amina ha sido previamente protegida por un grupo ter-butoxicarbonilo (Boc) con una amina de fórmula (VI) en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico:
42
en la cual R'_{1}, R'_{2} y m son tales como se han definido en la reivindicación 4, para conducir al compuesto de fórmula (VII)
43
en la cual m, R'_{1} y R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se somete a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado de fórmula R'_{3}Hal (en la cual R'_{3} es tal como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno), y luego se procede a un tratamiento clorhídrico, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{2}) que se purifica en caso necesario.
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia_{3}), según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que los mismos son obtenidos a partir del Chlorambucil en el que se transforma la función ácida en cloruro de ácido correspondiente, después que se hace reaccionar con una amina de fórmula (VI), en presencia o no de un reactivo de acoplamiento peptídico:
44
en la cual R'_{1}, R'_{2} y m son tales como se han definido en la reivindicación 5, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
45
en la cual m, R'1_{y} R'_{2} son tales como se han definido anteriormente, que se somete a la acción de un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado de fórmula R'_{3}Hal (en la cual R'_{3} es tal como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno), para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{2}) que se purifica en caso necesario.
13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia_{4}), según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que los mismos se obtienen por reacción de la Glucosamina con un cloruro de ácido de fórmula (IX):
(IX)Cl - (CH_{2})_{m} - CO - Cl
en la cual m es tal como se ha definido en la reivindicación 6, para conducir al compuesto de fórmula (X):
46
en la cual m es tal como se ha definido anteriormente, que se condensa sobre una amina de fórmula (XI):
47
en la cual R_{1}, R_{2},R_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 6, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{4}) que se purifica en caso necesario y del que se separan eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación.
14. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia_{5}), según la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que los mismos son obtenidos a partir del compuesto de fórmula (XII):
48
sobre la que se hace reaccionar un halogenuro de halogenoalquilamonio de fórmula (XIII):
49
en la cual X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 9, Hal y Hal_{1}, idénticos o diferentes, representan átomos de halógeno, para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
50
en la cual X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Hal son tales como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con pertecneato de sodio en presencia de cloruro de estaño, para conducir al compuesto de fórmula (Ia_{5}) que se purifica en caso necesario.
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ib_{1}), según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que los mismos se obtienen a partir del Piroxicam sobre el que se hace reaccionar un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, que se purifica en caso necesario.
16. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ib_{2}), según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que los mismos se obtienen a partir de la amina correspondiente sobre la que se hace reaccionar un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, que se purifica en caso necesario:
17. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
18. Composición farmacéutica, según la reivindicación 17, que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, útil para el tratamiento de las patologías debidas a una afección del cartílago.
19. Composición farmacéutica, según la reivindicación 17, que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 9, útil a título de reactivo de diagnóstico capaz de detectar una patología del cartílago o un metabolismo.
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