DE1227896B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher stabiler Salze von Azulensulfonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher stabiler Salze von Azulensulfonsaeureamiden

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DE1227896B
DE1227896B DED48807A DED0048807A DE1227896B DE 1227896 B DE1227896 B DE 1227896B DE D48807 A DED48807 A DE D48807A DE D0048807 A DED0048807 A DE D0048807A DE 1227896 B DE1227896 B DE 1227896B
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Germany
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sulfonic acid
water
azulene
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Pending
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DED48807A
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English (en)
Inventor
Dr Herward Schindler
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int α.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25
1227 896
D48807IVb/12o
2. Dezember 1965
3. November 1966
Es ist bekannt, daß sich wasserunlösliche Azulene, beispielsweise Guajazulen (= 1,4-Dimethyl-7-isopropylazulen) durch Sulfonierung in 3-Stellung in eine Sulfonsäure überführen lassen, deren Natrium- und Ammoniumsalze etwas wasserlöslich sind und die als antiphlogistisch wirkende Substanzen für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet sind.
Die einzige wasserlösliche Azulenverbindung, die für die Bereitung von Arzneimitteln verwendet wird, nämlich das Natriumsalz der Guajazulensulfonsäure-(3) (Azulen SN), zeigt zwei wesentliche Nachteile, die ihre allgemeine Brauchbarkeit erheblich einschränken:
1. Azulen SN-Substanz ist unter üblichen Lagerungsbedingungen nur begrenzt haltbar. Schon bei normaler Raumtemperatur und unter Lichtabschluß tritt Zersetzung ein unter Abspaltung der Sulfonsäuregruppe und weitergehendem Abbau des Guajazulen zu Bruchstücken bisher nicht bekannter Konstitution.
2. Mit Azulen SN hergestellte Injektionslösungen sind lokal unverträglich; sie rufen erhebliche Gewebeschädigungen hervor.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azulenverbindungen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher stabiler Salze von Azulensulfonsäureamiden
Anmelder:
Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler,
Frankfurt/M., Weißfraüenstr. 9
Als Erfinder benannt:
Dr. Herward Schindler, Frankfurt/M.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R2
SO2 —NH-Alk —n
/R4 (
SO2 · Hal
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem substituierten Diamin der allgemeinen Formel
R4
H2N-Alk —n
in Gegenwart basischer Stoffe in einem Lösungsmittel oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Alk eine Alkylengruppe oder einen Phenylenrest bedeutet, Ri, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome oder gerad- oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, wobei R4 und R5 auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, und Ae einen anorganischen oder organischen Säurerest darstellt.
Der Säurerest kann sich z. B. von folgenden Säuren ableiten: Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Zitronensäure^ Ascorbinsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, ρ - Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure.
R3
SO2-NH-AIk-HaI
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
/R4
HNs
im Überschuß mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O und 1500C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen anschließend in die Salze überfuhrt.
609 709/340
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine sehr hohe Wasserlöslichkeit und sind überraschend unter den üblichen Lagerungsbedingungen stabil und in Form von Injektionen ausgezeichnet verträglich. Gewebeschädigungen werden nicht verursacht. Die antiphlogistische Wirksamkeit übertrifft im Tierversuch diejenige des Azulens SN. So überstehen die Verfahrensprodukte, z. B. eine 6monatige Lagerung in einer mit Glasstopfen verschlossenen Glasflasche bei Raumtemperatur völlig unverändert, während sich das unter den gleichen Bedingungen und über den gleichen Zeitraum gelagerte Azulen SN vollständig zersetzt.
Ebenso zeigte z. B. die Prüfung der lokalen Verträglichkeit einer wäßrigen l,2°/oigen Injektionslösung von N,N - Dimethylaminoäthyl - guajazulen-3-sulfonsäureamid-HCl bei der Injektion in die Ohrvene des Kaninchens gute Verträglichkeit, während bei der Injektion einer 0,8%igen wäßrigen Azulen SN-Injektionslösung örtliche Nekrosen und strangförmige Verdickungen der Ohrvene beobachtet werden.
Bei dem Verfahrensweg a) können als basische Steife z. B. Pyridin, Dimethylanilin, Tributylamin, Triäthylamin, Soda, Pottasche usw. verwendet werden.
Als Lösungsmittel für die Verfahrenswege a) und b) eignen sich indifferente Mittel, beispielsweise Äther, Chloroform, Benzin, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Dimethylsulfoxyd, N-Methyl-pyrrolidon.
Beispiel 1
N-(2-Dimethylaminoäthyl)-guajazulensulfonsäure-(3)-amid-HCl
H3C CH3
CH3 CH
35
40
, Beispiel 2
N-(3-Morpholino-propyl)-guajazulensulfonsäure-(3)-amid-citrat
Für die Umsetzung wird die im Beispiel 1 beschriebene Menge Guajazulensulfonsäurechlorid in ätherischer Lösung verwendet. Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1,3 g N-Aminopropyl-morpholin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird die ätherische Lösung mit destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Aceton gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von Citronensäure in Methanol erfolgt Kristallisation.
Schmelzpunkt: 115,5 0C.
Ausbeute: 1,5 g.
B eispiel 3
N - (2 - Piperidino - äthyl) - guajazulensulfonsäure - (3)-amid-HCl
Für die Umsetzung wird das Guajazulensulfol· säurechlorid in ätherischer Lösung verwendet. Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1,3 g N-Aminoäthyl-piperidin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den Ausführungsbeispielen 1 und 2.
Schmelzpunkt: 199 bis 2000C.
Ausbeute: 1,4 g.
Beispiel 4
N-(3-Dimethylaminopropyl)-guajazulensulfonsäure-(3)-amid-HCl
CH3
SO2 — NH — CH2 — CH2 — N(CHs)2
Die ätherische Lösung des aus 3,6 g Natriumsalz der Guajazulensulfonsäure-(3) in bekannter Weise hergestellten Sulfonsäurechlorids wird mit je einer Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1,3 g Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin in 10 g Chloroform versetzt und 14 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Danach wird die ätherische Lösung mit destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 1 ml mit HCl gesättigtem Isopropanol erfolgt Kristallisation. Das Salz läßt sich aus Methanol—Aceton Umkristallisieren und schmilzt zwischen 188 und 1900C. Ausbeute: 1,6 g.
Für die Umsetzung wird das Guajazulensulfonsäure-(3)-chlorid in ätherischer Lösung verwendet. Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1,3 g 3-Dimethylamino-propylamin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen.
Schmelzpunkt: 164,5°C.
Ausbeute: 1,8 g.
Beispiel 5
Guajazulensulfonsäure-(3)-(p-diäthylaminoanilid)-HCl .
Für die Umsetzung wird das Guajazulensulfonsäure-(3)-amid in ätherischer Lösung verwendet. Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 0,8 g p-Amino-Ν,Ν-diäthylanilin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen.
Schmelzpunkt: 103,50C.
Ausbeute: 0,8 g.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher stabiler Salze von basisch substituierten Azulen-. sulfonsäureamiden der allgemeinen Formel
    R2
    R1,
    IO
    worin Alk eine Alkylengruppe oder einen Phenylenrest bedeutet, Ri, R2, R3, R4 und R5 Wasser-Stoffatome oder gerad- oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, wobei R4 und R5 auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, und A® einen anorganischen oder organischen Säurerest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Azulenverbindung der allgemeinen Formel
    30
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
    H2N-AIk-N
    R4
    Rs
    in Gegenwart basischer Stoffe in einem Lösungsmittel umsetzt oder
    b) eine Azulenverbindung der allgemeinen Formel
    SO2 · Hai
    ^R3
    SO2-NH-AIk-HaI
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNK
    im Überschuß mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O und 15O0C umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.
    609 709/340 10.66 © Bundesdruckerei Berlin
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