AT269107B - Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Azulenderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen Azulenderivaten 
Es ist bekannt, dass sich wasserunlösliche Azulene, beispielsweise Guajazulen (=   1, 4-Dimethyl-7-   isopropylazulen) durch Sulfonierung in 3-Stellung in eine Sulfonsäure überführen lassen, deren Natriumund Ammoniumsalze etwas wasserlöslich sind und die als antiphlogistisch wirkende Substanzen für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet sind. 



   Die einzige wasserlösliche Azulenverbindung, die für die Bereitung von Arzneimitteln verwendet wird, nämlich das Natriumsalz der   Guajazulensulfonsäure- (3)   (Azulen SN), zeigt zwei wesentliche Nachteile, die ihre allgemeine Brauchbarkeit erheblich einschränken :
1. Azulen SN-Substanz ist unter üblichen Lagerungsbedingungen nur begrenzt haltbar. Schon bei normaler Raumtemperatur und unter Lichtabschluss tritt Zersetzung unter Abspaltung der Sulfonsäuregruppe und weitergehendem Abbau des Guajazulen zu Bruchstücken bisher nicht bekannter Konstitution ein. 



   2. Mit Azulen SN hergestellte Injektionslösungen sind lokal   unverträglich ;   sie rufen erhebliche Gewebeschädigungen hervor. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Azulenverbindungen   der allgemeinen Formel 
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 worin Alk eine Alkylengruppe oder einen Phenylenrest bedeutet,   Rl,   R2,   Rg,   R4 und   R.   gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R4 und   Rg   auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, und   A- einen   anorganischen oder organischen Säurerest darstellt. 



   Der Säurerest kann sich z. B. von folgenden Säuren ableiten : Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure,   Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure. 



   Die Herstellung der neuen Azulenderivate erfolgt gemäss der Erfindung in an sich bekannter Weise dadurch, dass man eine Azulenverbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Y die   Gruppe -Alk-NH2   bedeutet, in welchen Formeln   Ri, R , R R , Rg   und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Stoffes mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen   0-150   C   umsetzt und anschliessend die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt. 



   Als basische Stoffe können beispielsweise Pyridin, Dimethylanilin, Tributylamin, Triäthylamin, Soda,   Pottasche usw. verwendet   werden. Als Lösungsmittel eignen sich indifferente Mittel, beispielsweise Äther, Chloroform, Benzin, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Dimethylsulfoxyd, N-Methyl-pyrrolidon. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine sehr hohe Wasserlöslichkeit und sind überraschenderweise unter den üblichen Lagerungsbedingungen stabil und in Form von Injektionen ausgezeichnet verträglich. Gewebeschädigungen werden nicht verursacht. Die antiphlogistische Wirksamkeit übertrifft im Tierversuch diejenige des Azulen SN. So überstehen z. B. die Verfahrensprodukte eine sechsmonatige Lagerung in einer mit Glasstopfen verschlossenen Glasflaschen bei Raumtemperatur völlig unverändert, während sich das unter den gleichen Bedingungen und über den gleichen Zeitraum gelagerte 
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 einer 0,8%igen wässerigen Azulen SN-Injektionslösung örtliche Nekrosen und strangförmige Verdickungen der Ohrvene beobachtet werden. 



   Beispiel1 :N-(2-Dimethylaminoäthyl)-guajazulensulfonsäure-(3)-amid-HCl 
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Die ätherische Lösung des aus dem 3, 6 g Natriumsalz der   Guajazulensultonsäure- (3) in bekannter   Weise hergestellten   Sulfbnsäurechlonds wird mit   je einer Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und   1,   3   g N, N-Dimethyläthylendiamin   in 10 g Chloroform versetzt und 14 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. 



   Danach wird die ätherische Lösung mit destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. 



   Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 1 ml mit   Chlorwasserstoff gt. sättig-   tem Isopropanol erfolgt Kristallisation. Das Salz lässt sich aus Methanol-Aceton umkristallisieren und schmilzt zwischen   188-190  C. Ausbeute : 1, 6g.   



   Beispiel2 :N-(3-Morpholino-propyl)-guajazulensulfonsäure-(3)-amid-citrat
Für die Umsetzung wird die in Beispiel 1 beschriebene Menge Guajazulensulfonsäurechlorid in ätherischer Lösung verwendet. Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1, 3 g   N-Aminopropyl-morpholin   in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird die ätherische Lösung mit destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. 



   Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Aceton gelöst. Nach Zugabe einer Lösung 
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 : 115, 50ätherischen   LÖ3ung   wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1, 3 g   N-Aminoäthyl-   piperidin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den Ausführungsbeispielen   l   und 2. Schmelzpunkt : 199 bis   200  C. Ausbeute : 1, 4g.   
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  Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 1, 3 g 3-Dimethylamino-propylamin in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die 

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 Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen. Schmelz-   punkt : 164, 5    C. Ausbeute   : 1, 8 g.   



   Beispiel5 :Guajazulensulfonsäure-(3)-(p-diäthylamino-anilid)-HCl
Für die Umsetzung wird das   Guajazulensulfonsäure- (3) -chlorid   in ätherischer Lösung verwendet. 



  Zu der ätherischen Lösung wird je eine Mischung aus 5 ml Pyridin in 5 ml Petroläther und 0, 8 g p-Amino-   N, N-diäthylanilin   in 10 g Chloroform gegeben und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung des Umsetzungsproduktes erfolgt in Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen. Schmelz-   punkt : 103, 5    C. Ausbeute   : 0, 8 g.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen wasserlöslichen stabilen Salzen von basisch-substituierten Azulensulfonsäureamiden der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Alk eine Alkylengruppe oder einen Phenylenrest bedeutet, Rj, R, Rg, R und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R4 und Rg auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, und A- einen anorganischen oder organischen Säurerest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Azulenverbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 worin Y die Gruppe -Alk-NH2 bedeutet,

   in welchen Formeln R1, R2, R3, R4, R5 und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Stoffes mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0-150 C umestzt und anschliessend die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.